KR100607742B1 - 안정한 액상 현탁제, 및 이를 함유하는, 생체 이용율이 증진된 항진균성 조성물 - Google Patents

Abstract

본원에는 항진균적 유효량의 다음 화학식 I의 미분된 화합물, 하나 이상의 증점제, 비-이온성 표면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는 액상 현탁제가 기재되어 있다:

화학식 I

액상 현탁제, 포사코나졸, 생체 이용율 증강, 미분된 입자, 증점제

Description

안정한 액상 현탁제, 및 이를 함유하는, 생체 이용율이 증진된 항진균성 조성물{Antifungal composition with enhanced bioavailability}

본 발명은 항진균 유효량의 다음 화학식 I의 미분된 화합물, 하나 이상의 증점제, 비-이온성 표면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 함유하는 안정한 액상 현탁제; 및 이러한 현탁제를 사용하여 진균 감염증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:

미국 특허 제5,661,151호에는 화학식 I의 화합물, 및 광범위한 진균, 예를 들어, 아스페르길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 크립토코커스(Cryptococcus), 푸사륨(Fusarium) 및 기타 기회감염 진균(opportunistic fungi)에 대한 상기 화합물의 강력한 항진균 활성이 기재되어 있다.

미국 특허 제5,834,472호 및 제5,846,971호에는 결합제와 함께 불활성 비드 상에 피복된 화학식 I의 화합물의 경구용 약제학적 캅셀제 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 고도로 친지성이므로, 수 용해도가 극히 낮다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 수성 조성물은 아마도 이러한 화합물의 극히 낮은 수 용해도로 인해 항진균 활성 및/또는 생체 이용율(bioavailability)이 저하되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 생체 이용율이 증진되고 안정성 특징이 개선된 화학식 I의 화합물의 경구용 약제학적 조성물에 대한 필요성이 대두되고 있다.

발명의 요약

본 발명자들은 선행 기술에 비해 상당한 이점을 제공해주는, 다음 화학식 I의 화합물인 포사코나졸(posaconazole)의 미분된 입자(micronized particles), 하나 이상의 증점제, 비-이온성 표면활성제 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는, 경구 투여용으로 적합한 액상 현탁제 형태의 약제학적 조성물을 밝혀내었다:

화학식 I

본 발명의 액상 현탁제의 이점으로는 해당 현탁제의 균질성이 개선되고 이의 분산성이 용이하다는 것을 들수 있다. 본 발명의 액상 현탁제에 침전되는 고형물은 재분산되기 어려운 고형 케이크를 형성하지 않는다. 본 발명의 재구성되지 않은 액상 현탁제에서는 3일 이상의 기간 동안 고형물의 침강이 사실상 일어나지 않았다. 이러한 놀라운 특징으로 인해, 진균 감염증에 걸려 본 발명의 액상 현탁제를 복용한 환자에게는 항진균 유효량의 포사코나졸이 제공될 것으로 확신한다. 본 발명의 액상 현탁제는 저장 수명이 보다 길다. 부가적으로, 본 발명의 액상 현탁제는 재구성시, 초기에 제조된 현탁제와 실질적으로 동일한 항진균 유효량의 포사코나졸을 제공해준다. 이러한 본 발명의 액상 현탁제의 특징들은 약제학, 약제학자, 의사, 및 진균 감염증에 걸린 환자들에게 이롭다.

따라서, 본 발명은 다음 화학식 I의 미분된 포사코나졸, 하나 이상의 증점제, 비-이온성 표면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는 액상 현탁제를 제공한다:

화학식 I

또한, 본 발명은 항진균 유효량의 다음 화학식 I의 미분된 포사코나졸, 유효량의 하나 이상의 증점제, 시스템의 pH를 약 4.0 내지 약 6.0의 범위로 유지시키는데 유효한 양의 완충제 시스템, 유효량의 비-이온성 표면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는 액상 현탁제를 제공한다:

화학식 I

본 발명은 추가로, 항진균 유효량의 다음 화학식 I의 미분된 포사코나졸(여기서, 상기 미분된 화합물은, 평균 입자 크기가 약 1200nm 내지 약 1600nm의 범위이다), 유효량의 포화 또는 불포화 C₁₂ 내지 C₁₈ 산의 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, pH를 약 4.0 내지 약 6.0의 범위로 유지시키는데 충분히 유효한 양의 완충제 시스템, 유효량의 2개의 증점제의 조합물(2개 중의 하나가 액상 당이다), 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는 액상 현탁제를 제공한다:

화학식 I

도 1 및 2는 포사코나졸 정제 및 본 발명의 실시예 1의 액상 현탁제의 평균 혈장 농도-시간 프로필을 그래프로 도시한 것이다. 도 1은 다음 4가지 처리물 A 내지 D를 투여한 후 시간(시간)에 대한 화학식 I의 화합물의 혈장 농도(ng/ml)의 선형:선형 그래프 프로필이다: 표준화시킨 고-지방 아침식사와 함께, 미국 특허 제5,834,472호의 정제 공-침전 제형 중의 화학식 I의 화합물 2 x 100mg 단일 - 처리물 D 및 부호 - ●-; 10시간 단식시킨 후 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg - 처리물 A 및 부호 - □ -; 표준화시킨 고-지방 아침식사와 함께, 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg - 처리물 B 및 부호 - △ -; 및 표준화시킨 비-지방 아침식사와 함께, 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg - 처리물 C 및 부호 - ○-.

도 2는 도 1에 제시된 데이터에 대해, 시간(시간)에 대한 화학식 I의 화합물 의 혈장 농도(ng/ml)의 log:선형 그래프 프로필이다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 액상 담체 중의 항진균성 화합물 포사코나졸의 미분된 입자의 안정한 현탁제를 제공한다. 본 발명의 현탁제는 25℃에서 3일 이상 동안 교란되지 않고 저장될 경우에 전혀 침강되지 않으면서 침전되는 것에 안정적이다(하기 표 1 참조).

하기 표 2는 본 발명의 현탁제 중의 포사코나졸의 농도가 12개월 이하의 기간 동안에는 초기 농도(HPLC로써 측정된 바와 같음)와 비교해서 실질적으로 동일(±2%)하다는 점에서 본 발명의 액상 현탁제 제형이 안정적이라는 것을 제시해주고 있다.

본 발명자들은 또한, 본 발명의 안정한 현탁제와 포사코나졸의 미분된 입자의 최적화된 경구용 정제를 각각 고지방 아침식사와 동시에 피검자에게 투여하였을 때, 본 발명의 안정한 현탁제가 상기 최적화된 경구용 정제와 비교해서 생체 이용율이 현저하게 높다(23 내지 36% 증가)는 사실을 밝혀내었다(표 3 및 4, 및 도 1 & 2 참조).

본 발명의 한 국면은 포사코나졸의 미분된 입자를, 정제수 등의 약제학적으로 허용되는 액상 담체에서 용이하게 분산될 수 있는, 하나 이상의 증점제, 바람직하게는 크산탄 검과 액상 당의 조합물 및 비-이온성 표면활성제, 예를 들면, 소르비탄 에스테르와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공해준다. 본 발명의 약제학적 조성물은 3일 이상 동안 침전되지 않는 안정된 현탁제를 제공해줌으로써, 환자가 유효 투여량의 포사코나졸을 복용할 수 있게 해준다. 본 발명의 안정화된 현탁제의 또 다른 특징은 포사코나졸을 용액으로부터 침전시키지 않으면서 아구창(oral thrush)을 수반한 HIV-1 감염증에 걸린 환자를 치료하는데 유용하다는 것이다. 본 발명의 또 다른 국면은 본 발명의 현탁제가 분산시키기 어려운 고형 케이크를 형성하지 않는다는 것이다.

본 발명의 현탁제에 사용된 화학식 I의 화합물은 공급원[Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey]로부터 입수 가능하고, 미국 특허 제5,661,151호 및 WO 95/17407의 실시예 24 및 32에 따라서 제조하였다.

포사코나졸의 미분된 입자는, 평균 입자 크기 범위가 바람직하게는 약 1000나노미터(nm) 내지 약 1800nm, 보다 바람직하게는 약 1200nm 내지 약 1600nm, 가장 바람직하게는 약 1400nm이다. 이러한 입자 크기는 화학식 I의 항진균 화합물의 제조 동안 최종 단계로써 수득하거나 또는 통상적인 결정화 과정(들) 후에 통상적인 미분화 기술을 사용함으로써 수득할 수 있다.

포사코나졸을 목적하는 평균 입자 크기 범위로 미분시키는데 이용되는 바람직한 미분화 기술은 미세유동화(microfluidization) 기술이다. 미세유동화 기술은 훨씬 더 균일한 입자 크기 분포도(Microfluidics International Co.에 따름)와 약 1200nm 내지 1600nm의 보다 작은 평균 입자 크기를 생성시키기 위해 고압에서 2개의 생성물 스트림의 충돌(collision)을 활용하는 전통적인 균질화 과정의 대체 기술이다. 미세유동화 기술에 사용된 공정 및 장치가 미국 특허 제4,533,254호에 기 재되어 있다.

본 발명의 미분된 포사코나졸은 결정성 형태로 존재할 수도 있다. 실질적으로 화학적 및 광학적으로 순수한 것이 바람직하고, 이는 이의 광학 이성체, 에난티오머 또는 기타 부분입체이성체를 약 10% 미만 함유하고 있다. 광학적으로 순수한 좌선성(levorotatory) 또는 우선성(dextrarotatory) 이성체가 99%일 수 있다. 이러한 광학적으로 순수한 화학식 I의 화합물은 기타 광학 이성체의 혼합물이 지니고 있는 바람직하지 못한 많은 부작용을 피해야만 한다.

포사코나졸 액상 현탁제는 당해 조성물 중에, 관심있는 진균을 억제시키는데 유효한 항진균 양으로 이용된다. 이러한 항진균 유효량은 본 발명의 액상 현탁제 제형중의 화학식 I의 화합물 약 10mg/ml 내지 약 100mg/ml 농도의 범위일 수 있고, 보다 바람직하게는 약 20mg/ml 내지 약 60mg/ml, 및 가장 바람직하게는 약 40mg/ml일 수 있다.

본 발명은 또한, 진균 감염증을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양의 미분된 포사코나졸을 함유하는 액상 현탁제의 일정 량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 포유류에게서 진균 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공해준다. 화학식 I의 화합물을 40mg/ml 함유하는 본 발명의 액상 현탁제의 항진균 유효량은 5ml의 투여량(화학식 I의 화합물을 200mg 함유함)으로 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 경구 투여되거나, 또는 10ml 용량(화학식 I의 화합물을 400mg 함유함)으로 1일 2회(BID) 경구 투여된다. 물론, 담당의는 환자의 연령, 건강 및 성별 뿐만 아니라 진균 감염증의 중증도에 의거하여 상기 투여량과 용량 섭생을 변화시킬 수 있다.

다음 용어들은 본 발명의 약제학적 조성물, 이의 제형화에 이용될 수 있는 성분, 및 해당 화합물의 생체활성 또는 생체 이용율을 평가하기 위한 방법을 기술하기 위해 사용된 것이다.

비-이온성 표면활성제는 순이온 전하(net ionic charge)가 결여되어 있고 수성 매질 중에서 감지 가능한 정도로 해리되지 않는 표면활성제를 지칭한다. 비-이온성 표면활성제의 특성은 해당 분자 내의 친수성 및 소수성 그룹의 비율에 크게 좌우된다. 친수성 그룹으로는 옥시에틸렌 그룹(-OCH₂CH₂-) 및 하이드록시 그룹이 있다. 지방산의 에스테르와 같은 소수성 분자 중의 이들 그룹의 수를 다양하게 함으로써, 강력하게 소수성이며 수불용성인 화합물, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트에서 부터 강력하게 친수성이고 수용성인 화합물, 예를 들면, 마크로졸(macrogol) 까지 범위의 물질이 수득된다. 이들 2가지 양극단 유형 사이에는 친수성 그룹과 소수성 그룹의 비율이 보다 균일하게 균형을 맞춘 물질, 예를 들면, 마크로졸 에스테르 및 에테르 및 소르비탄 유도체가 포함된다. 적합한 비-이온성 표면활성제는 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, 1982, The Pharmaceutical Press, London, Great Britain, pp. 370 to 379].

이러한 적합한 비-이온성 표면활성제에는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 글리콜 또는 글리세릴 에스테르, 바람직하게는 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 및 포화 또는 불포화 C₁₀ 내지 C₂₀ 산의 폴리비닐알코올 또는 소르비탄 에스테르가 포함된다. 바람직하게는, 비-이온성 표면활성제는 포화 또는 불포화 C₁₀ 내지 C₂₀ 산의 소르비탄 에스테르이고, 보다 바람직하게는, 소르비탄 에스테르가 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 소르비탄의 지방산 에스테르이다.

적합한 소르비탄 에스테르에는 예를 들어, 폴리솔베이트(Polysorbate) 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 85, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포함된다. 가장 바람직한 비-이온성 표면활성제는 대략 20몰의 에틸렌 옥사이드와 축합된, 주로 모노에스테르로 이루어진, 솔비톨의 올레에이트 에스테르와 솔비톨 무수물의 혼합물인 폴리솔베이트 80[ICI Americas로부터 Tween 80이란 상표명으로 입수 가능함]이다.

에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 적합한 블록 공중합체는 총칭적으로 "폴록사머(Poloxamer)"로 지칭되고, 이에는 다음 식의 화합물이 포함된다:

상기식에서,

a는 약 10 내지 약 110, 바람직하게는 약 12 내지 101, 보다 바람직하게는 약 12 내지 80 범위의 정수이고;

b는 약 20 내지 약 60, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 56 범위의 정수이고, 또한 약 20 내지 27의 정수이다.

지방산의 적합한 글리콜 및 글리세릴 에스테르에는 글리세릴 모노올레에이트 및 유사한 수용성 유도체가 포함되고;

지방산의 적합한 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로졸 에스테르)에는 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 수소화 피마자유 유도체가 포함되며;

지방산의 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르(마크로졸 에테르)에는 세토마크로겔(Cetomacrogel) 1000, 라우로마크로졸(Lauromacrogol)(쇄 길이가 상이한 마크로졸의 라우릴 에스테르의 시리즈), 예를 들면, 라우레드(Laureth) 4, 라우레드 9 및 라우로마크로졸 400이 포함된다.

본 발명의 조성물 중의 비-이온성 표면활성제의 유효량은 당해 제형중의 약 5mg/ml 내지 약 50mg/ml, 보다 바람직하게는 약 5mg/ml 내지 약 25mg/ml, 가장 바람직하게는 10mg/ml의 농도 범위일 수 있다.

본 발명에 적합한 것으로 밝혀진 증점제에는 이러한 목적에 유용한 모든 시 판용 제제가 포함된다. 크산탄 검, 액상 당, 전분, 셀룰로즈 및 이의 혼합물이 바람직한 증점제이다. 보다 바람직한 것은 크산탄 검과 액상 당의 조합물이고, 가장 바람직한 것은 크산탄 검, NF 및 글루코즈, NF의 조합물이다. 바람직하게는, 크산탄 검이 약 1mg/ml 내지 약 5mg/ml의 양으로 존재하고, 보다 바람직하게는, 크산탄 검이 약 3mg/ml의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 글루코즈 NF가 약 200 내지 약 500mg/ml, 보다 바람직하게는 약 350mg/ml의 양으로 존재한다. 본 발명의 증점제의 유효량은 약 1 내지 약 500mg/ml, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 500mg/ml, 가장 바람직하게는 약 353mg/ml일 수 있다. 본 발명의 증점제는 최소한도로 진탕시키면서 구성한 후에 제형의 현탁을 촉진시켜 주고, 해당 현탁제가 신속하게 침전되고 시간이 지남에 따라 케이크화되는 것을 방지시켜 준다.

약제학적으로 허용되는 담체에는 당해 분야에 널리 공지된 것들이 포함되며, 이의 예로는 정제수 USP, 액상 글루코즈, NF, 및 무수 글리세롤이 있다. 가장 바람직한 것은 정제수 USP 및 액상 글루코즈, NF이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 약 10 내지 약 500mg/ml, 보다 바람직하게는 약 200mg/ml 내지 약 400mg/ml, 가장 바람직하게는 약 350mg/ml의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 제형에 적합한 완충제 시스템은 당해 액상 현탁제의 pH를 약 4 내지 약 6, 바람직하게는 4.5 내지 5.0, 가장 바람직하게는 약 4.5로 유지시켜 주는 것이다. 나트륨 시트레이트, USP 및 시트르산, USP의 완충제 시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 목적하는 pH 범위 4 내지 6을 유지시켜주는 기타 적합한 완충제 시스템을 사용할 수도 있다. 이러한 완충제는 약 0.4 내지 약 1.5mg/ml, 보다 바 람직하게는 약 0.7 내지 약 1.5mg/ml, 가장 바람직하게는 약 1.1mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.

본 발명에 적합한 것으로 밝혀진 소포제에는 이러한 목적에 유용한 모든 시판용 제제가 포함되며, 이의 예로는 디메티콘 및 시메티콘과 같이 트리메틸실록실 단위로 말단 차단된 메틸화 선형 실록산 중합체 뿐만 아니라 디메티콘과, 평균 쇄 길이가 200 내지 250인 디메틸실록산 단위 및 실리카 겔의 혼합물이 있다. 소포제의 유효량은 약 2mg/ml 내지 약 4mg/ml, 바람직하게는 약 3mg/ml의 농도를 제공해주기에 충분한 양이다.

본 발명에 유용한 것으로 밝혀진 수용성 방부제에는 나트륨 벤조에이트, 나트륨 시트레이트 및 벤즈알코늄 클로라이드 뿐만 아니라 기타 약제학적으로 허용되는 수용성 방부제가 포함된다. 방부제로서 나트륨 벤조에이트를 사용하는 것이 바람직하다. 수용성 방부제의 유효량은 약 0.5mg/ml 내지 약 3mg/ml, 가장 바람직하게는 약 2mg/ml의 농도를 제공하기에 충분한 양이다.

본 발명에 적합한 것으로 밝혀진 유백화제에는 약제학적으로 허용되는 금속 산화물, 특히 이산화티탄이 포함된다. 유백화제의 유효량은 약 2mg/ml 내지 약 6mg/ml, 가장 바람직하게는 약 4mg/ml의 농도를 제공하기에 충분한 양이다.

전형적인 향미제는 감미된 약제, 음식물, 캔디, 음료수 등에 사용하도록 FDA에 의해 승인된 것이며; 이들 물질은 포도, 체리, 감귤, 배, 딸기, 풍선 검, 페퍼민트 및 기타 향을 제공해준다. 향미제의 유효량은 약 0.01mg/ml 내지 약 6mg/ml, 보다 바람직하게는 약 5mg/ml의 농도를 제공하기에 충분한 양이다.

다음 실시예는 포사코나졸을 함유하는 본 발명의 조성물을 기재하고 있지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.

상기 성분 범위는 당업자에게 명백한 바와 같이 다양할 수 있다.

본 발명의 범위 내의 조성물의 구체적인 실시예가 다음에 제시된다.

실시예 1

본 실시예는 다음과 같이 제조한다: 대략 5%의 최종 배치 용적의 정제수를 20±3℃에서, 혼합기 프로펠러가 장착된 적합한 용기에 채운다. 40%의 폴리솔베이트 80을 단계 1 중의 정제수에 가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 40%의 시메티콘을 가하고, 이것이 분산될 때까지 혼합한다. 단계 3 중의 혼합물을, 약 30,000±5000 psi에서 작동하는 미세유동화기 내로 대략 5주기 동안 재순화시킨다. 대략 7%의 최종 배치 용적의 정제수를 약 20±3℃에서 가하고, 대략 5분 동안 혼합 시킨다. 포사코나졸을 일정하게 혼합하면서 단계 5 중의 용기에 가한다. 이것이 완전히 분산될 때까지 연속적으로 혼합한다. 단계 6으로부터의 현탁액 부분을, 약 30,000±5000 psi의 압력에서 작동하는 미세유동화기 내로 재순환시킨다. 당해 분야에 공지되어 있는 레이저 회절 기술을 통하여 측정한 경우의 입자 평균치가 약 1.4±0.2㎛의 입자 크기를 나타낼 때까지 상기 농축물을 처리한다.

상기 입자 크기를 달성시키면, 현탁액을 미세유동화기 내로 통과시키고, 적합한 크기의 용기에 수집한다. 대략 8 내지 10%의 최종 배치 용적의 정제수를 20±3℃에서 상기 피드(feed) 용기에 가하고, 대략 30,000 psi에서 작동하는 미세유동화기 내로 통과시킨다. 농축액을 함유하는 용기에 세정액을 수집한다. 대략 22%의 최종 배치 용적의 정제수를 20±3℃에서, 상기 농축액을 갖는 용기에 가하고, 대략 5분 동안 혼합한다. 폴리솔베이트 80과 시메티콘의 나머지를 가하고, 대략 5분 동안 혼합한다.

나트륨 벤조에이트, 나트륨 시트레이트 및 시트르산을 가하고, 대략 5분 동안 혼합한다. 크산탄 검을 일정하게 혼합하면서 서서히 가한다. 크산탄 검을 가한 후 연속적으로 혼합한다. 30분 동안 혼합하지 않으면서 상기 크산탄 검을 수화시킨다. 글리세린을 일정하게 혼합하면서 가한다. 액상 글루코즈를 일정하게 혼합하면서 서서히 가한다. 5분 동안 혼합하거나 또는 이것이 용해될 때까지 혼합한다. 이산화티탄을 가하고, 성분이 완전히 분산될 때까지 적합한 균질화기를 사용하여 혼합한다. 인공 체리향을 가하고, 대략 5분 동안 혼합한다. 정제수를 20±3℃에서 최종 용적이 되기에 충분량으로 가하고, 균일한 현탁제가 획득될 때까지 혼 합한다. 현탁제의 pH 측정과 물리적 관찰을 위해 대략 20ml 샘플을 수집한다. 실시예 1의 현탁제의 pH는 5.0이다.

실시예 2

실시예 2는 실시예 1의 과정을 사용하여 제조된 본 발명의 범위 내에 있는 제형의 또 다른 예이고 pH는 4.5이다.

본 발명의 액상 현탁제의 침강률은 다음에 제시된 바와 같이 결정되었다.

본 발명의 현탁제를 함유하는 2개의 병을 진탕시킨 다음 정치시켜 둔다. 이어서, 상기 병을 진탕시킨 후 즉시 샘플링(0 시간)한 다음, 5분 후, 10분 후, 30분 후, 60분 후 및 72시간 후(3일)에 샘플링한다. 이들 샘플 중의 포사코나졸의 수준과 방부제(나트륨 벤조에이트)의 수준을 HPLC로써 평가하였다. HPLC 탐지 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

상기 방부제와 포사코나졸에 대한 검정 결과는 일관되었고 변하지 않았다. 이들 범위는 활성 성분에 대해서는 39.8 내지 40.2mg/ml(99.5 내지 101%)이고, 방부제에 대해서는 1.99 내지 2.02mg/ml(99.5 내지 101%)이다. 본 실험 결과가 상기 표 1에 제시되어 있다.

나트륨 벤조에이트는 침강되지 않는 것으로 예상되었다. 놀랍게도, 포사코나졸은 3일 후에도 침강되지 않았다.

따라서, 본 발명의 조성물은 표 1에서의 샘플의 안정성에 의해 입증된 바와 같이 분산 용이성과 균질성 모두를 나타낸다.

다음에는, 본 발명의 액상 현탁제를 대상으로 하여, 가속 균질성 시험을 수행하였다.

*진탕시키고 환자 지침에 따라서 투여량을 투여함.

이들 데이터(침강률 실험)는 표 2에 제시되어 있는 실시간 안정성 데이터(40℃/75%RH에서 6개월 이하 및 25℃/60%RH에서 24개월 이하)와 일치하였다. 검정 균질성 결과는 놀랍게도, 지속적으로 균질하였고 실제적으로 변하지 않았다.

40℃/75%RH에서 6개월 후, 균질성 결과는 활성물에 대해서는 40.7 내지 40.8mg/ml(101%)이고, 방부제에 대해서는 2.01 내지 2.03mg/ml(101 내지 102%)의 범위이다. 이들 결과는 검정 분석된 병의 부위, 즉 병의 상단 또는 하단에 상관없이 수득된 것이다. 따라서, 본 발명의 현탁제는 가속된 안정성 조건에 비교적 장 시간 노출된 후일지라도 병 전반에 걸쳐 균질한 것으로 결론지을 수 있다.

25℃/60%RH에서 24개월 후, 균질성 결과는, 각각 활성물에 대해서는 41.5 내지 41.6mg/ml(104%)이고, 방부제에 대해서는 2.01mg/ml(101%)의 범위이다. 이들 결과는 검정 분석된 병의 부위, 즉 병의 상단 또는 하단에 상관없이 수득된 것이다. 따라서, 본 발명의 현탁제는 25℃/60%RH에 장시간(24개월) 노출된 후일지라도 병 전반에 걸쳐 균질한 것으로 결론지을 수 있다.

생체 이용율은 활성 약물 성분 또는 치료학적 잔기가 표준물 또는 대조군과 비교해서 투여된 용량 형태로부터 전신 순환계 내로 흡수되는 속도 및 정도로서 정의된다.

Cmax 값은 혈장 혈청 중에서 측정된 항진균성 화합물의 최대 농도(즉, "피크")로서 정의된다.

본 발명의 제형은 기존의 제형 보다 생체 이용율이 증가되고 가변성이 낮다는 잇점을 지니고 있다.

포사코나졸 경구용 현탁제의 상대적인 생체 이용율을 건강한 피검자에게서 포사코나졸의 고형 용량 형태와 비교하였다.

제1 목적은 고-지방 아침식사와 함께 투여되었을 때, 경구용 고형 제형과 비교해서 경구용 현탁제로서 제공된 포사코나졸의 상대적 생체 이용율을 결정하는 것이다. 제2 목적은 경구용 현탁제로서 제시된 경우, 화학식 I의 화합물의 경구 생체 이용율에 대한, 단식 조건과 비교한 고-지방 및 비-지방 음식물의 효과를 결정하는 것이다.

20명의 건강한 피검자를 대상으로 하여, 상기와 같이 포사코나졸을 무작위로, 오픈-라벨의 4-방식 교차, 단일 투여량 생체 이용율과 음식물 효과에 관한 연구를 완결하였다. 피검자들에게 다음 4가지 처리물 각각을 적어도 7일 간의 세척 기간 만큼 간격을 두고 투여하였다:

처리물 A: 10시간 동안 단식시킨 후, 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg.

처리물 B: 표준화시킨 고-지방 아침식사와 함께, 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg.

처리물 C: 표준화시킨 비-지방 아침식사와 함께, 본 발명의 경구용 현탁제(5ml) 중의 화학식 I의 화합물 200mg.

처리물 D: 표준화시킨 고-지방 아침식사와 함께, 미국 특허 제5,834,472호의 정제(공-침전 제형) 중의 화학식 I의 화합물 2 x 100mg.

피검자를 대상으로 무작위로, 단식시키거나(처리물 A), 표준화시킨 고-지방 아침식사(처리물 B 또는 D)를 제공하거나, 또는 표준화시킨 비-지방 아침식사(처리물 C)를 제공하였다. 오전 약물 투여하기 20분 전에 식사를 하도록 하고, 아침식사를 완료한지 5분 이내에 피검자에게 적당한 처리물을 투여하였다.

투여하기 직전(0 시간), 및 투여한지 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 및 72시간 후에 각 처리물용으로 혈액 샘플(6ml)을 헤파린 처리된 튜브 내로 수집하였다. 혈액을 4℃에서 원심분리시키고, 혈장을 검정할 때까지 -20℃ 이하에서 저장하였다. 인증된 고성능 액체 크로마토그래피 검정을 사용하여 포사코나졸의 혈장 농도를 LOQ(ng/ml)으로 검정하였다.

개개의 혈장 농도-시간 데이터를, 모델-독립적인 방법을 사용하여 약동학적 분석에 사용하였다. 최대 농도(Cmax) 및 최대 농도 시간(Tmax) 값이 관찰되었다. 0 시간에서부터 최종 정량 가능한 샘플링 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적[AUC(tf)]을, 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 산정하고, 이를 다음과 같이 무한대(I)에 외삽하였다:

상기식에서, C(tf)는 시간 tf에서 선형 회귀로부터 결정된 농도 예상치이다.

총 신체 클리어런스(clearance)는 다음과 같이 산정하였다:

CL = 용량/AUC(I)

외견상 분포 용적(Vdarea/F)은 종말 상 속도 상수(K)에 대한 총 신체 클리어런스의 비율로부터 산정하였다.

요약 통계치는, 각 시점 및 유도된 약동학적 파라미터에서 선행 기술의 정제 제형 농도-시간 데이터와 비교해서, 본 발명의 혈장 현탁제 제형에 대해 산정하였다. 분산 분석(ANOVA)을 사용하여, 본래 등급 및 log-변환된 Cmax 및 AUC 값을 분석하였다. 피검자, 상 및 처리물로 인한 효과를 추출하였다.

화학식 I의 화합물에 대한 혈장 농도-시간 데이터 및 약동학적 파라미터가 표 3 & 4에 열거되어 있고, 도 1 및 2에 그래프로 도시되어 있다.

모든 피검자는 LOQ(5ng/ml) 이하로서 보고된 1일째의 0-시간 농도를 가지는데, 단 처리물 B 및 A에 대해 0-시간에서 각각 8.5 및 22.5ng/ml의 정량 가능한 포사코나졸 수준을 갖는 상 3 및 4에서의 피검자 20은 제외된다. 이들 수준은 앞서 투여량으로부터의 축적으로 인한 이월(carry-over) 효과때문인 것으로 예상된다.

평균^a 약동학적 파라미터에 관한 요약이 다음 표에 제공되어 있다:

a: 발란스된 평균, n=20, 단 AUC(I) 및 t1/2, n=15 제외.

포사코나졸은 서서히 흡수되었고; 평균 Tmax 값은 4.1 내지 5.5시간의 범위였다. 포사코나졸은 처리물과 독립적으로 약 22시간의 평균 종말 t1/2로 서서히 제거되었다. 이러한 연구는 둘 다 고-지방 음식물과 함께 제공된, 정제 제형(처리물 D)과 비교한 포사코나졸 경구용 현탁제(처리물 B)의 생체 이용율을 평가하기 위해 수행되었다. log-변환된 데이터에 근거한 상기 결과가 다음 표에 제시되어 있다:

a: AUC(tf)는 통계적 비교를 위해 사용되었는데, 이는 모든 피검자에 대한 모든 처리물에 대해 산정될 수 있었기 때문이다.

b: 정제와 비교한 현탁제.

평균적으로, 본 발명의 현탁제 제형은 선행 기술의 정제와 비교해서 Cmax가 23% 증가하였고 AUC(tf)가 36% 증가하였다.

본 연구의 부차적인 목적은 경구용 현탁제로서 투여된 포사코나졸의 경구 생체 이용율에 대한, 단식(처리물 A)과 비교한 고-지방 음식물(처리물 B) 및 비-지방 음식물(처리물 C)의 효과를 평가하기 위한 것이다. log-변환된 데이터에 근거한 상기 결과가 다음 표에 제시되어 있다:

a: 처리물 A의 %로서 표현됨 - 현탁제/단식.

고-지방 아침식사로 인해, 현탁제 중에 제공된 포사코나졸의 생체 이용율이 4배나 증가하였다. 이는, 음식물이 정제와 캅셀제 제형 모두에 대해 포사코나졸의 생체 이용율을 3 내지 5배 정도로 상당히 증가시켰다는 앞서의 연구 결과에 부합된다. 단식(처리물 A)와 비교해서 비-지방 아침식사(처리물 C)의 효과는 덜하였지만, 생체 이용율이 2.5 내지 3배 증가하였다.

본 발명의 많은 변형 및 변화가 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 특정 양태는 단지 예일 뿐이며, 본 발명이 첨부된 청구의 범위와, 이와 등가의 전체 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (37)

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7. 평균 입자 크기가 1000nm 내지 1800nm인, 항진균적 유효량의 다음 화학식 I의 미분된 화합물; 하나 이상의 증점제; 하나 이상의 비-이온성 표면활성제; 및 약제학적으로 허용되는 액상 담체를 포함하는 액상 현탁제:

   화학식 I

   
8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 글리콜 또는 글리세릴 에스테르, 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 포화 또는 불포화 C₈ 내지 C₂₀ 산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 또는 포화 또는 불포화 C₁₀ 내지 C₂₀ 산의 폴리비닐알코올 또는 소르비탄 에스테르인 액상 현탁제.
9. 제7항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 포화 또는 불포화 C₁₀ 내지 C₂₀ 산의 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 액상 현탁제.
10. 제7항에 있어서, 하나 이상의 증점제가 크산탄 검, 액상 당, 전분, 셀룰로즈 및 2개 이상의 이들의 혼합물 중에서 선택되는 액상 현탁제.
11. 제7항에 있어서, 크산탄 검과 액상 당의 혼합물이 하나 이상의 증점제로서 사용되는 액상 현탁제.
12. 제7항에 있어서, 화학식 I의 미분된 화합물이, 평균 입자 크기가 1200nm 내지 1600nm인 액상 현탁제.
13. 제7항에 있어서, 완충제 시스템의 pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시키는데 효과적인 양의 완충제 시스템을 추가로 포함하는 액상 현탁제.
14. 제7항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 포화 또는 불포화 C₁₀ 내지 C₂₀ 산의 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 액상 현탁제.
15. 제14항에 있어서, 소르비탄 에스테르가 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 소르비탄의 하나 이상의 지방산 에스테르인 액상 현탁제.
16. 제7항에 있어서, 하나 이상의 증점제가 크산탄 검, 액상 당, 전분, 셀룰로즈 및 2개 이상의 이들의 혼합물 중에서 선택된 액상 현탁제.
17. 제7항에 따른 액상 현탁제를 포함하는, 포유동물에서 진균 감염을 예방하기 위한, 경구용 액상 현탁제 형태의 약제학적 조성물.
18. 제7항에 있어서, 하나 이상의 증점제가 크산탄 검과 액상 당의 혼합물인 액상 현탁제.
19. 제17항에 있어서, 단일 투여량 투여 후의 혈장 혈청내 포사코나졸의 최대 농도 (Cmax)가 485ng/ml 내지 512ng/ml인, 경구용 액상 현탁제 형태의 약제학적 조성물.
20. 제7항에 있어서, 증점제가 크산탄 검과 액상 글루코즈의 혼합물인 액상 현탁제.
21. 제7항에 있어서, 완충제 시스템이 나트륨 시트레이트 및 시트르산을 포함하는 액상 현탁제.
22. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 액상 담체가 정제수, 글루코즈 및 글리세린의 혼합물인 액상 현탁제.
23. 제7항에 있어서,

    유효량의 포화 또는 불포화 C₁₂ 내지 C₁₈ 산의 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체;

    pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시키기에 충분한 유효량의 완충제 시스템; 및

    유효량의 2개(여기서, 하나는 액상 당이다)의 증점제의 혼합물을 추가로 포함하는 액상 현탁제.
24. 제23항에 있어서, 화학식 I의 미분된 화합물의 평균 입자 크기가 1200nm 내지 1600nm의 범위인 액상 현탁제.
25. 제7항에 있어서, 하나 이상의 증점제가 크산탄 검인 액상 현탁제.
26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 표면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트인 액상 현탁제.
27. 제18항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트인 액상 현탁제.
28. 제27항에 있어서, 완충제 시스템의 pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시키기에 효과적인 완충제 시스템을 추가로 포함하는 액상 현탁제.
29. 제28항에 있어서, 완충제 시스템이 나트륨 시트레이트 및 시트르산을 포함하는 액상 현탁제.
30. 제19항에 있어서, Cmax가 단일 투여량 투여 후 4 내지 5시간의 범위내의 최대 농도 시간(Tmax)에서 측정되는 약제학적 조성물.
31. 제19항에 있어서, 시간에 따른 포사코나졸의 혈장 농도의 플롯(plot)이, 13141ng-hr/ml 내지 13885ng-hr/ml의 포사코나졸의 72시간에 걸친 곡선하 영역(Area Under the Curve)[AUC(0-72 시간)] 값을 생성하는 약제학적 조성물.
32. 제19항에 있어서, 포사코나졸의 Cmax가 485ng/ml이고 포사코나졸의 72시간에 걸친 곡선하 영역[AUC(0-72 시간)] 값이 13141ng-hr/ml인 약제학적 조성물.
33. 제19항에 있어서, 포사코나졸의 Cmax가 512ng/ml이고 포사코나졸의 72시간에 걸친 곡선하 영역[AUC(0-72 시간)] 값이 13885ng-hr/ml인 약제학적 조성물.
34. 제19항에 있어서, 경구용 액상 현탁제가 고-지방 식이와 함께 투여되어 포사코나졸 200mg을 전달하는 약제학적 조성물.
35. 제17항에 있어서, 10시간 단식후 투여된 것과 비교하여 고-지방 식이 또는 비-지방 식이와 함께 투여되는 경우 2.6 내지 4배 더 큰 혈장 혈청중 포사코나졸의 최대 농도(Cmax)를 제공하는 약제학적 조성물.
36. 제35항에 있어서, 10시간 단식후 투여된 것과 비교하여 고-지방 식이와 함께 투여되는 경우 혈장 혈청중 포사코나졸의 최대 농도(Cmax)가 4배 더 큰 약제학적 조성물.
37. 제35항에 있어서, 경구 액상 현탁제가 포사코나졸 200mg을 전달하도록 투여되는 약제학적 조성물.

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