CN100415234C

CN100415234C - 生物利用度提高的抗真菌组合物

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Publication number: CN100415234C
Application number: CNB028077407A
Authority: CN
Inventors: S·夏普; J·塞奎拉; D·哈里斯; S·马哈沙布德
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-01
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2022-04-01
Also published as: KR20030087052A; BR0208626A; NZ528363A; JP2008120836A; WO2002080678A1; JP2004527525A; ZA200307684B; MXPA03009021A; CA2443089A1; US20030055067A1; TWI311464B; AR033096A1; CA2443089C; PL363965A1; CN1499930A; EP2090165A2; AU2002257104B2; EP2090165A3; US8263600B2; NO20034419D0

Abstract

一种液体混悬剂，其中含有抗真菌有效量的微粉化的化学结构式(I)表示的化合物，至少一种增稠剂，非离子表面活性剂和一种药学上可接受的液体载体。

Description

生物利用度提高的抗真菌组合物

发明背景

本发明涉及稳定的液体混悬剂和利用该混悬剂治疗或防止真菌感染的方法，该混悬剂含有抗真菌有效量的微粉化的化学结构式为I的化合物、至少一种增稠剂、非离子表面活性剂和药学上可接受的液体载体。

美国专利No.5,661,151公开了结构式I化合物及它的有效的广谱抗真菌(例如曲霉菌、假丝酵母、隐球酵母、镰刀霉菌和其它机会病原真菌)的活性。

美国专利No.5,834,472和5,846,971公开了含结构式I化合物口服药用胶囊组合物，其中结构式I的化合物用粘合剂包被在惰性微球上。然而，结构式I化合物具有高亲脂性和极低的水溶性。这样，含结构式I化合物的组合物抗真菌活性和/或生物利用度降低，推测可能是因为化合物的水溶性低引起的。因此，需要一钟能增加生物利用度和改善稳定性的含结构式I化合物的口服药用组合物。

发明概要

我们发现了以液体混悬剂的形式存在、适于口服的药用组合物，该组合物与先有技术相比有显著的优点，它含有微粉化的泼康唑颗粒、至少一种增稠剂、非离子表面活性剂和药学上可接受的液体载体，泼康唑是化学结构式I表示的化合物。

本发明的液体混悬剂的优点包括混悬剂具有改进的均一性和易分散性。本发明液体混悬剂的固体沉淀时不形成难再分散的固体饼块。本发明非再造的液体混悬剂在至少三天内几乎不生成固体沉淀。这种意外的特征确保感染真菌的患者服用本发明的液体混悬剂后能吸收抗真菌有效量的泼康唑。本发明的液体混悬剂有较长的贮藏期。此外，液体混悬剂再造后能提供与初始制备的混悬剂基本上相同抗真菌有效量的泼康唑。本发明的液体混悬剂的这些特点为药房、药剂师、医生和感染真菌的患者提供了许多益处。

因此，本发明提供了一种液体混悬剂，该液体混悬剂含有微粉化的具有化学结构式I

的泼康唑、至少一种增稠剂、非离子表面活性剂和药学上可接受的液体载体。

本发明还提供了一种液体混悬剂，该液体混悬剂含有抗真菌有效量的化学结构式I的微粉化泼康唑：

有效量的至少一种增稠剂、一定量的能维持体系的pH在约4.0-约6.0的缓冲体系、有效量的非离子表面活性剂和药学上可接受的液体载体。

本发明进一步提供了一种液体混悬剂，该液体混悬剂含有抗真菌有效量的微粉化的具有化学结构式I：

的泼康唑(其中微粉化的化合物的平均粒径在1200nm-1600nm之间)、有效量的饱和或不饱和C₁₂-C₁₈酸脱水山梨糖醇酯聚氧乙烯衍生物、足以能维持pH在约4.0-约6.0的有效量的缓冲体系、有效量的两种增稠剂(其中一种是液体糖)的结合物和药学上可接受的液体载体。

附图的简要描述

图1和图2以图表的方式表示泼康唑片剂与本发明中实施例1液体混悬剂的平均血浆浓度时间图。图1为运用了下列四种治疗方案A-D给药后结构式I的化合物的血浆浓度(ng/ml)对时间(小时)的线性：线性图，四种治疗方案：治疗方案D为2×100mg的式I的化合物按美国专利No.5,834,472公开的共沉淀的方法制成的片剂随标准的高脂早餐服用，以——表示；治疗方案A为禁食10小时后服用200mg的式I的化合物制成的本发明口服混悬剂(5ml)，以-O-表示；治疗方案B为200mg的式I的化合物制成的本发明口服混悬剂(5ml)随标准的高脂早餐服用，以--表示；治疗方案C为200mg的式I的化合物制成本发明口服混悬剂(5ml)随标准的无脂早餐服用，以--表示。

图2为根据图1提供的数据将式I的化合物的血浆浓度(ng/ml)取对数后对时间(小时)作的图。

发明的详细描述

本发明提供了一种微粉化的抗真菌化合物泼康唑颗粒在药学上可接受的液体载体中制成的稳定混悬剂，本发明的混悬剂是稳定的，在25℃不受干扰的情况下贮存三天以上不产生沉淀(见下面的表1)。

下面的表2表示本发明的液体混悬制剂是稳定的，贮存12个月后泼康唑的浓度与初始浓度(用HPLC测定)基本相同(±2％)。

我们还发现随高脂早餐服用后，与最好的微粉化泼康唑制成的口服片剂相比，本发明的稳定混悬剂有明显更高的生物利用度(增加23-36％)。见表3和表4及图1和图2。

一方面，本发明提供一种含有微粉化的泼康唑颗粒的药物组合物，其中泼康唑与非离子表面活性剂例如脱水山梨糖醇酯、至少一种增稠剂优选黄原胶与液体糖的结合物混合，该组合物在药学上可接受的载体例如净化水中易于分散。该药物组合物提供了一种至少三天不会产生沉淀的稳定的混悬剂，从而确保患者能获得有效量的泼康唑。本发明混悬剂的另一特点是它可用于治疗感染HIV-1的患者的霉菌性口炎，在治疗过程中不产生泼康唑沉淀。另一方面，本发明混悬制剂能避免难以分散的固体饼块的形成。

用于本发明混悬剂的式I化合物从Schering Corportion，Kenilworth，NewJersey获得，它是按美国专利No.5,661,151及WO95/17407实施例24和32公开的方法制备。

微粉化的泼康唑颗粒的平均粒径为约1000nm至约1800nm，优选约1200nm至约1600nm，最优选约1400nm。该粒径可在制备抗真菌的式I化合物的最后一步获得，或者在传统的结晶步骤之后用常规的微粉化技术获得。

用于将泼康唑微粉化至期望的平均粒径的微粉化技术优选微流化技术。微流化技术代替了传统的匀化技术，它是利用在高压下两股产物流碰撞产生均匀得多的粒径分布(根据Microfluidics Intemational Co.和约1200-1600nm的较小的平均粒径)。用于微流化的方法和设备在美国专利No 4,533,254中作了描述。

本发明中的微粉化的泼康唑也可以晶体的形式存在。优选基本上化学纯和旋光纯，含有低于10％的光学异构体、对映异构体和其他非对映异构体。可以是99％旋光纯的左旋或右旋异构体。这种化学结构式I旋光纯的化合物会避免其它光学异构体混合物的多种不适当的副作用。

泼康唑液体混悬剂应用时泼康唑在组合物中应达到控制有关真菌的有效量。本发明液体混悬制剂中式I化合物的抗真菌有效量可以是浓度范围在约10mg/ml至约100mg/ml之间，更优选约20mg/ml至约60mg/ml之间，最优选是约40mg/ml。

本发明也提供了一种治疗和防止哺乳动物真菌感染的方法，该方法包括将含有治疗和防止哺乳动物真菌感染有效量的微粉化的泼康唑液体混悬剂施用于哺乳动物。将含有40mg/ml式I化合物的本发明液体混悬剂一天三次(TID)或一天四次(QID)每次5ml(含200mg式I化合物)，或每天两次每次10ml(含400mg式I化合物)口服给药。当然主治医生可根据患者的年龄、身体状况、性别和感染真菌的严重程度来调整剂量和给药方案。

下面的术语用来描述本发明的药物组合物、可用于制剂中的组分以及评价化合物生物活性或生物利用度的方法。

非离子表面活性剂是指没有净离子电荷且在水性介质中没有离解到可察觉的程度的表面活性剂。非离子表面活性剂的性质在很大的程度上依赖于分子中亲水性和疏水性基团的比例。亲水性的基团包括氧乙烯基团(-OCH₂CH₂-)和羟基基团。通过变化疏水性分子如脂肪酸酯中这些基团的数目，可获得从强疏水性和水不溶性的化合物如单硬脂酸甘油酯到强亲水性和水溶性的化合物如聚乙二醇。在两个极端型的化合物之间有一些亲水性和疏水性基团的比例较为均衡的化合物，例如聚乙二醇的酯和醚以及脱水山梨糖醇的衍生物。在Martindale主编的1982年英国伦敦药学出版社出版的第28版《临时药典(The ExtraPharmacopoeia)》的第370-379页可找到合适的非离子表面活性剂。

这些合适的表面活性剂包括环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，乙二醇或甘油的饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的酯，优选饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的聚氧乙烯酯，饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的聚氧乙烯醚，以及聚乙烯醇或脱水山梨糖醇的饱和或不饱和C₁₀-C₂₀酸酯。非离子表面活性剂优选脱水山梨糖醇的饱和或不饱和C₁₀-C₂₀酸酯，更优选的脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单硬酸酯，脱水山梨糖醇三硬酸酯或其混合物。

合适的脱水山梨糖醇酯包括聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单硬酸酯，，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇三硬酸酯。最优选的表面活性剂是聚山梨酯80，它可从ICI Americas获得，其商品名为吐温80，是山梨醇油酸酯与失水山梨醇油酸酯的混合物，主要是单酯，缩合了20摩尔的环氧乙烷。

合适的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物通称为“泊洛沙姆”(Poloxamers)，包括下面化学结构式I代表的化合物：

这里a是约10-约110的整数，优选约12-约101；更优选约12-约80；

b是约0-约60的整数，更优选约20-约56；也可以是约20-约27。

合适的乙二醇和甘油脂肪酸酯包括甘油单油酸酯和类似的水溶性衍生物。

合适的聚氧乙烯的脂肪酸酯(聚乙二醇酯)包括聚氧乙烯蓖麻油和氢化的蓖麻油衍生物；

合适的脂肪酸的聚氧乙烯醚(聚乙二醇醚)包括Cetomacrogel1000，Lauromacrogols(一系列的不同碳链长的聚乙二醇的月桂醇醚)例如Laureth4，Laureth 9和Lauromacrogol 400。

组合物中非离子表面活性剂的有效量的浓度范围为约5mg/ml至约50mg/ml，更优选的是约5mg/ml至约25mg/ml，最优选的是10mg/ml。

适合于本发明的增稠剂包括任何商业上可获得的适于本发明目的的试剂。黄原胶、液体糖、淀粉、纤维素和其混合物是优选的增稠剂，更优选的是黄原胶与液体糖的结合物，最优选的是黄原胶NF与葡萄糖NF的结合物。黄原胶的优选用量是约1mg/ml至约5mg/ml，更优选的是黄原胶约3mg/ml。葡萄糖NF的优选用量是约200mg/ml至约500mg/ml，更优选的是约350mg/ml。本发明中增稠剂有效量可以为约1mg/ml至约500mg/ml，更优选的是约200mg/ml至约500mg/ml，最优选的是353mg/ml。本发明的增稠剂能使各组分配制后以最小的搅动形成混悬剂，并能阻止混悬剂随时间迅速沉降和结块。

药学上可接受的载体为本领域已知的载体，包括净化水USP，液体葡萄糖NF，和无水甘油。最优选的是净化水USP和液体葡萄糖NF。药学上可接受的载体的量为约10-约500mg/ml，更优选的是约200mg/ml至约400mg/ml，最优选的是约350mg/ml。

适合于本发明制剂的缓冲体系是那些能维持液体混悬剂的pH在约4-约6，更优选是4.5-5.0，最好是约4.5的缓冲体系。优选的缓冲体系是柠檬酸钠USP和柠檬酸USP。也可用其它合适的缓冲体系维持pH在期望的4-6之间。缓冲试剂的浓度为约0.4-约1.5mg/ml，更优选为约0.7-1.5mg/ml，最好是约1.1mg/ml。

适合于本发明的消泡剂包括任何商业上可获得的用于该目的的试剂，包括以三甲基硅氧基封端的甲基化直链硅氧烷聚合物，例如二甲聚硅氧烷和聚二甲硅氧烷、和带有平均链长为200-250的二甲基硅氧烷单元的二甲聚硅氧烷与硅胶的混合物。消泡剂的有效量为约2mg/ml-约4mg/ml，优选约3mg/ml的浓度。

用于本发明的水溶性的防腐剂包括苯甲酸钠、柠檬酸钠、苯扎氯胺和其它药学上可接受的水溶性的防腐剂。优选使用苯甲酸钠作为防腐剂。水溶性防腐剂的有效量为约0.5mg/ml-约3mg/ml，优选约2mg/ml的浓度。

适合于本发明的遮光剂包括药学上可接受的金属氧化物，尤其是二氧化钛。遮光剂的有效量为约2mg/ml-约6mg/ml，优选约4mg/ml的浓度。

典型的调味剂是那些由FDA批准的用于加甜药品、食品、糖果、饮料和类似的产品的试剂；这些物质能使产品具有葡萄、樱桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷和许多其它味道，调味剂的有效量为约0.01mg/ml-约6mg/ml，优选约5mg/ml的浓度。

下面的实施例用来描述含有泼康唑的本发明的组合物，但它们不能解释为对本申请权利要求范围的限制。

组分	浓度范围(mg/ml)
组分	浓度范围(mg/ml)	泼康唑(微粉化)	10-100
聚山梨酯80	5-50	泼康唑(微粉化)	10-100
聚山梨酯80	5-50	柠檬酸钠，USP，(一水合物)	0.4-0.8
柠檬酸，USP，(一水合物)	0.36-0.6	柠檬酸钠，USP，(一水合物)	0.4-0.8
柠檬酸，USP，(一水合物)	0.36-0.6	聚二甲硅氧烷，USP	2-4
黄原胶，NF	1-5	聚二甲硅氧烷，USP	2-4
黄原胶，NF	1-5	苯甲酸钠，NF	0.5-3
液体葡糖，NF	200-500	苯甲酸钠，NF	0.5-3
液体葡糖，NF	200-500	甘油，USP	50-150
人造樱桃调味剂	2-10	甘油，USP	50-150
人造樱桃调味剂	2-10	二氧化钛	2-6
净化水，USP加至适量		二氧化钛	2-6

上述试剂的浓度范围可以变化，这一点对于本领域的技术人员来说是显而易见的。

下面列举本发明组合物一些特定的例子。

实施例1

组分	浓度(mg/ml)
组分	浓度(mg/ml)	泼康唑(微粉化)	40
聚山梨酯80	10	泼康唑(微粉化)	40
聚山梨酯80	10	柠檬酸钠，USP，一水合物	0.6
柠檬酸，USP，一水合物	0.48	柠檬酸钠，USP，一水合物	0.6
柠檬酸，USP，一水合物	0.48	聚二甲硅氧烷，USP	3
黄原胶，NF	3	聚二甲硅氧烷，USP	3
黄原胶，NF	3	苯甲酸钠，NF	2
液体葡糖，NF	350	苯甲酸钠，NF	2
液体葡糖，NF	350	甘油，USP	100
人造樱桃调味剂	5	甘油，USP	100
人造樱桃调味剂	5	二氧化钛	4
净化水，USP加至适量	1ml	二氧化钛	4

该实施例按下面的步骤制备：在装有混合器浆片的合适容器中装入净化水(20±3℃)最终体积的5％。将40％的聚山梨酯80加入步骤1的净化水中，混合直到溶解。加入40％的聚二甲硅氧烷，混合直到分散。将步骤3得到的混合物通过微流化器再循环，在30,000±5000psi的压力下循环约5次。加入净化水(20±3℃)最终体积的7％，混合大约5分钟。在恒定的搅拌下将泼康唑加入步骤5的容器中，继续混合直到完全分散。将步骤6中的混悬剂通过微流化器再循环，在约30,000±5000psi的压力下操作。处理该浓缩液直到用本领域已知的激光衍射技术测得颗粒的平均粒度为约1.4±0.2um。

当获得大小合适的粒径后，将混悬剂通过微流化器并用大小合适的容器收集。将净化水(20±3℃)最终体积的约8-10％加入供料容器，通过在约30,000psi压力下操作的微流化器。收集装有浓缩液的容器中的洗液。加入净化水(20±3℃)最终体积的约22％到装有浓缩液的容器中，混合约5分钟。加入剩下的聚山梨酯80和聚二甲硅氧烷，混合约5分钟。

加入苯甲酸钠、柠檬酸钠和柠檬酸混合约5分钟。缓慢加入黄原胶，边加边恒速混合。加完黄原胶后继续混合。在不混合的情况下静置30分钟让黄原胶水化。加入甘油，边加边恒速混合。缓慢加入液体糖，边加边恒速混合，混合5分钟或直到溶解。加入二氧化钛并用合适的匀化器混合直到该组分完全分散。加入人造樱桃调味剂，混合约5分钟。加入20±3℃的净化水适量至最终体积，混合直到获得均匀的混悬剂。收集约20ml的样品用于pH检测和混悬剂的物理观察。实施例1混悬剂的pH值为5.0。

实施例2

实施例2是本发明范围内制剂的另一个例子，它按实施例1的步骤制备，pH值为4.5。

组分	浓度(mg/ml)
组分	浓度(mg/ml)	泼康唑(微粉化)	40
聚山梨酯80	10	泼康唑(微粉化)	40
聚山梨酯80	10	柠檬酸钠，USP(一水合物)	0.6
柠檬酸，USP(一水合物)	1.5	柠檬酸钠，USP(一水合物)	0.6
柠檬酸，USP(一水合物)	1.5	聚二甲硅氧烷，USP	3
黄原胶，NF	3	聚二甲硅氧烷，USP	3
黄原胶，NF	3	苯甲酸钠，NF	2
液体葡糖，NF	350	苯甲酸钠，NF	2
液体葡糖，NF	350	甘油，USP	100
人造樱桃调味剂	5	甘油，USP	100
人造樱桃调味剂	5	二氧化钛	4
净化水，USP，加至适量	1ml	二氧化钛	4

本发明的液体混悬剂的沉降速率的测定值列于下表。

表1

40mg/ml的泼康唑口服液体混悬剂的沉降速率

瓶号时间泼康唑％标示量苯甲酸钠％标示量

mg/ml mg/ml

1 0min 39.9 99.8 2.00 100

1 5min 40.0 100 1.99 99.5

1 10min 40.0 100 2.00 100

1 30min 40.0 100 2.00 100

1 60min 40.2 101 2.01 101

1 3天 40.2 101 2.02 101

2 0min 39.8 99.5 2.01 101

2 5min 39.9 99.8 2.00 100

2 10min 40.2 101 2.01 101

2 30min 39.8 99.5 1.99 99.5

2 60min 40.2 101 2.02 101

2 3天 40.1 100 2.01 101

将两瓶本发明的混悬剂振摇后静置。然后立即取样(0时间)，随后，在振摇后5分钟、10分钟、30分钟、60分钟和72小时(3天)分别取样。样品中泼康唑和防腐剂(苯甲酸钠)用HPLC检测。HPLC的检测方法为本领域技术人员熟知的方法。

防腐剂和泼康唑的检测结果保持不变。活性成分的浓度在39.8-40.2mg/ml(99.5-101％)的范围内，防腐剂的浓度在1.99-2.02mg/ml(99.5-101％)的范围内。实验结果列在上面的表1中。

苯甲酸钠预期不会沉降。出乎意料的是，泼康唑放置三天后不沉降。

这样，本发明的组合物具有易分散性和均一性，这为表1显示的样品的稳定性实验结果所证明。

接下来，进行本发明混悬剂的加速均一性实验。

表2

40mg/ml的泼康唑口服混悬剂的均一性

加速条件时间点泼康唑的％标示量苯甲酸钠的％标示量

初始初始 103；102；104 105；102；103

30H(30℃/60％RH) 3个月 103；105；104 103；107；105

RH4(40℃/75％RH) 3个月 102；104；103 104；106；106

30H 6个月 102；101；102 103；101；102

RH4 6个月 102；102；102 101；101；102

25H 12个月 104；104；104 101；100；100

25H 24个月 104；104；104 101；101；101

^*振摇并取出说明书建议患者使用的剂量

这些数据(沉降速率实验)与表2中显示的实时稳定性数据(在40℃/75％RH下存放达6个月与25℃/60％RH下存放24个月)一致。均一性检测结果意外地一直保持均一性，实际上没有变化。

在40℃/75％RH条件下保存6个月后，均一性实验结果是：活性成分与防腐剂的含量范围分别为40.7-40.8mg/ml(101％)和2.01-2.03mg/ml(101-102％)。取样时不分瓶的部位，即不分瓶的顶部或底部。因此，可以得出这样的结论：即使在加速的稳定性实验的条件下保存较长的时间，整瓶混悬剂也保持均一性。

在25℃/60％RH条件下保存24个月后，均一性实验结果是：活性成分与防腐剂的含量范围分别为41.5-41.6mg/ml(104％)和2.01mg/ml(101％)。取样时不分瓶的部位，即不分瓶的顶部或底部。因此，可以得出这样的结论：即使在25℃/60％RH的条件下长期保存(24个月)，整瓶混悬剂也保持均一性。

生物利用度可定义为活性药物成分或治疗部分从服用的剂量形式到被吸收进入体系的循环系统相对于标准品或对照品吸收的速率和程度。

Cmax值定义为测得的抗真菌化合物的最高血浆浓度(即“峰值”)。

本发明制剂的优点是它与以前的制剂相比生物利用度提高和易变性降低。

比较本发明的泼康唑口服混悬剂与泼康唑的固体剂型在健康受试者体内的相对生物利用度。

实验的目的之一是确定泼康唑随高脂早餐服用后口服混悬剂相对于口服固体剂型的生物利用度。目的之二是确定当以口服混悬剂给药时相对于禁食条件来说高脂和无脂食物对式I化合物生物利用度的影响。

二十个健康受试者完成了这种随机的、开放式标号、4种方式交叉给药、单一剂量的泼康唑生物利用度实验和食物对生物利用度影响的实验。受试者接受下列四种治疗，中间有至少7天的间歇期：

治疗方案A	禁食10小时后给予含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)
治疗方案A	禁食10小时后给予含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)	治疗方案B	随标准化的高脂早餐服用含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)
治疗方案C	随标准化的无脂早餐服用含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)	治疗方案B	随标准化的高脂早餐服用含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)
治疗方案C	随标准化的无脂早餐服用含200mg式I化合物的本发明的口服混悬剂(5ml)	治疗方案D	随标准化的高脂早餐服用含2×100mg式I化合物的片剂(按美国专利No.5834472公开的共沉淀制剂制成)

受试者被随机分组，或禁食(治疗方案A)，或进食标准高脂早餐(治疗方案B或D)，或进食标准的无脂早餐(治疗方案C)，在早晨服用药物前用20分钟吃早餐，受试者早餐后5分钟内接受适当的治疗。

接受每种治疗前(0小时)以及治疗后0.5、1、1.5、2、3、4、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48和72小时立即抽取血液样品(6ml)，收集到肝素管中。血液样品在4℃离心，血浆样品检测前在-20℃或低于-20℃的温度下贮存。泼康唑的血浆浓度用具有ng/ml的检测限(LOQ)的HPLC检测。

各个血药浓度-时间数据用于采用模型无关法的药代动力学分析。最高血药浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)为观察值。从零时间到最终可测量的取样时间的血药浓度-时间曲线下面积[AUC(tf)]通过梯形面积方法计算，并按下面的公式推算到无穷值(I)：

AUC (I) = AUC (tf) \frac{C (tf)}{K}

这里C(tf)是用线性回归计算出的在时间tf的估计浓度。

总体清除率按下面的公式计算：

CL＝剂量/AUC(I)

表观分布体积(Vdarea/F)由总体清除率与末阶段速率常数之比计算。

通过与现有技术中的片剂在各时间点上的浓度-时间数据和其衍生的药代动力学参数比较、计算出本发明混悬剂的的主要统计学指标。用方差分析(ANOVA)对原始数据和对数转换的Cmax和AUC值进行分析，可将受试主体、阶段及治疗方案对结果的影响分析出来。

式I化合物的血药浓度-时间数据和药代动力学参数列于表3和表4并在图1和图2作了描述。

除了20号受试者在第3阶段和第4阶段的治疗方案B和A中0-小时的血药浓度分别为8.5和22.5ng/ml外，所有的受试者在第1天0-小时的血药浓度均在检测限(5ng/ml)以下。这很可能是先前给药累积的后遗作用引起的。

药代动力学参数的均数^a总结在下表：

表3

a：平衡均数，n＝20，但对于AUC(I)和t_1/2，n＝15。

泼康唑吸收缓慢，平均Tmax在4.1-5.5小时之间。泼康唑的清除缓慢，平均终末t_1/2约为22小时，与治疗方案无关。进行该研究的目的在于通过与片剂(治疗方案D)比较，评价口服混悬剂(治疗方案B)泼康唑的生物利用度，两者均随高脂食物服用。以对数转换数据为基础的结果列在下表：

表4

参数	高脂早餐后给予的治疗	几何平均数	相对生物利用度(％)<sup>b</sup>	90％的置信区间
参数	高脂早餐后给予的治疗	几何平均数	相对生物利用度(％)<sup>b</sup>	90％的置信区间	Cmax	混悬剂片剂	485ng/ml394ng/ml	123.3	104-146
AUC(tf)<sup>a</sup>	混悬剂片剂	13141ng.hr/ml9624ng.hr/ml	136.5	119-156	Cmax	混悬剂片剂	485ng/ml394ng/ml	123.3	104-146

a：用AUC(tf)进行统计学比较，因为对于所有的受试者的所有治疗方案都能计算出AUC(tf)

b；混悬剂相对于片剂的值

与现有技术中的片剂比较，本发明的混悬剂Cmax平均增加23％，AUC(tf)平均增加36％。

该研究的目的之二在于通过与禁食条件(治疗方案A)比较来评价高脂食物(治疗方案B)和无脂食物(治疗方案C)对泼康唑口服混悬剂生物利用度的影响。其结果是建立在对数转换的数据基础上，显示在下表：

表5

参数	混悬剂治疗	几何平均数	相对生物利用度(％)<sup>a</sup>	90％的置信区间
参数	混悬剂治疗	几何平均数	相对生物利用度(％)<sup>a</sup>	90％的置信区间	Cmax(ng/ml)	高脂无脂禁食	485345116	417296-	352-493250-350-
AUC(tf)(ng.hr/ml)	高脂无脂禁食	1314188573352	392264-	343-448231-302-	Cmax(ng/ml)	高脂无脂禁食	485345116	417296-	352-493250-350-

a：表示相对于治疗方案A的百分数-混悬剂/禁食。

高脂早餐使混悬剂的泼康唑生物利用度增加4倍。该结果与先前的研究结果(对于片剂和胶囊剂食物能显著增加泼康唑的生物利用度3-5倍)一致。无脂早餐(治疗方案C)的影响小，与禁食条件(治疗方案A)比较其生物利用度增加2.5-3倍。

在不背离本发明的精神和范围的前提下对本发明可进行修改和变化，这一点对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这里描述的特定的实施例仅仅是提供示范的例子，本发明只受所附的权利要求及权利要求授权的全面等价物的限制。

Claims

1. 一种液体混悬剂，含有抗真菌有效量的微粉化的化学结构式I表示的化合物、至少一种增稠剂、至少一种非离子表面活性剂以及药学上可接受的液体载体：

其中微粉化式I化合物的平均粒径为1000nm-1800nm。

2. 权利要求1中的液体混悬剂，其中至少一种非离子表面活性剂是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的乙二醇或甘油酯、饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的聚氧乙烯酯、饱和或不饱和C₈-C₂₀酸的聚氧乙烯醚、饱和或不饱和C₁₀-C₂₀酸的聚乙烯醇或脱水山梨糖醇酯。

3. 权利要求2中的液体混悬剂，其中至少一种非离子表面活性剂是饱和或不饱和C₁₀-C₂₀酸的脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物。

4. 权利要求1中的液体混悬剂，其中至少一种增稠剂选自黄原胶、液体糖、淀粉、纤维素和其中两种或多种的混合物。

5. 权利要求4中的液体混悬剂，其中至少一种增稠剂为黄原胶与液体糖的结合物。

6. 权利要求1中的液体混悬剂，其中微粉化式I化合物的平均粒径为1200nm-1600nm。

7. 权利要求1中的液体混悬剂，其还含有缓冲体系，该缓冲体系的量有效地维持体系的pH在4.0至6.0之间。

8. 权利要求3中的液体混悬剂，其中脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇的一种或多种脂肪酸酯，选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。

9. 权利要求5中的液体混悬剂，其中增稠剂为黄原胶与液体葡萄糖的结合物。

10. 权利要求7中的液体混悬剂，其中缓冲体系含有柠檬酸钠与柠檬酸

11. 权利要求1中的液体混悬剂，其中药学上可接受的液体载体为净化水、葡萄糖与甘油的结合物。

12. 权利要求1中的液体混悬剂，其含有：

-有效量的饱和或不饱和C₁₂-C₁₈酸的脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物；

-有效量的足以维持体系的pH在4.0-6.0之间的缓冲体系；

-有效量的两种增稠剂的结合物，其中一种是液体糖。

13. 权利要求12中的液体混悬剂，其中微粉化式I化合物的平均粒径为1200nm-1600nm。

14. 权利要求1中的液体混悬剂，其含有至少一种增稠剂，以及其中至少一种增稠剂是黄原胶。

15. 权利要求14中的液体混悬剂，其含有至少一种非离子表面活性剂，以及其中至少一种非离子表面活性剂是脱水山梨糖醇单油酸聚氧乙烯酯。

16. 权利要求1中的液体混悬剂，其含有黄原胶和液体糖，以及脱水山梨糖醇单油酸聚氧乙烯酯。

17. 权利要求7中的液体混悬剂，其含有黄原胶和液体糖的结合物、脱水山梨糖醇单油酸聚氧乙烯酯，以及有效地维持体系的pH在4.0至6.0之间的缓冲体系。

18. 权利要求17中的液体混悬剂，其中缓冲体系含有柠檬酸钠与柠檬酸。

19. 权利要求1中的液体混悬剂的用途，其特征在于该液体混悬剂用于制备治疗和/或预防哺乳动物的真菌感染的口服混悬剂形式的药物。

20. 权利要求19中的用途，其中泼康唑的Cmax是485ng/ml，以及泼康唑的72小时的曲线下面积[AUC(0-72小时)]值是13141ng-hr/ml。

21. 权利要求19中的用途，其中泼康唑的Cmax是512ng/ml，以及泼康唑的72小时的曲线下面积[AUC(0-72小时)]值是13885ng-hr/ml。

22. 权利要求19中的用途，其中所述液体口服混悬剂随高脂食物服用，以给予200mg泼康唑。