TWI311464B

TWI311464B - Antifungal composition with enhanced bioavailability

Info

Publication number: TWI311464B
Application number: TW091106644A
Authority: TW
Inventors: Sharpe Stefan; Sequeira Joel; Harris David; Mahashabde Shashank
Original assignee: Schering Corporatio
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2009-07-01
Also published as: HUP0400856A2; NO20034419L; JP2008120836A; US8263600B2; CN1499930A; CA2443089C; KR20030087052A; JP2004527525A; EP2090165A3; PL212985B1; US20110244004A1; EP2090165A2; NO20034419D0; AU2002257104B2; CA2443089A1; PL363965A1; MXPA03009021A; WO2002080678A1; EP1372394A1; CN100415234C

Description

A7 B7 ΤΉ 1¾¾¾06644號專利申請案 #説明書替換頁(97年12月）五、發明説明（發明之背景本發明係關於安定之液體懸浮劑，該懸浮劑包含抗真菌有效量由下列化學式I所代表之微米尺寸化化合物：

至少一種稠化劑，一種非離子性介面活性劑，及/種醫藥上可接受之液體載劑，以及利用該懸浮劑用於治療或預防真菌感染之方法。美國專利案第5,661，151號揭示該式I化合物及其對廣泛範圍之真菌諸如麴菌，念珠菌，囊球菌，梭黴菌，及其他機會性真菌之強效抗真菌活性。美國專利案第5,834,472及5,846,971號揭示將結構式I化合物以一種黏著劑塗覆至惰性小粒之口服醫藥膠囊組合物。然而’該式I化合物係高度親脂性，而且其水溶性非常低。所以，該種式I化合物之水性組合物被發現其抗真菌活性及/或生體利用率會降低。據此，有必要存在—種式I化合物之口服醫藥組合物具有增強之生體利用率及改善之安定特性。 -4- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公着） A7 B7 "Π 1 06644號專利申請案 iji丄仲貌明書替換頁(97年12月) 五、發明説明（2 ) 一發明之.综論丫 . ··*<*% «*· 1 — 吾又發現適合口服給予為液體懸浮劑形式含有微米尺寸化顆粒之婆沙康納諾（posaconaz〇le)，該化合物具有化學結構式I :

至少一種稠化劑，一種非離子性介面活性劑，及一種醫藥上可接受液體載劑之醫藥組合物具有較前人技藝為佳之優點。一本發明液體懸浮劑之優點包括改善之懸浮劑均一度及懸汗劑之易分散性。沉降於本發明液體懸浮劑之固體並不會形成固體餅塊而無法再度使其分散。而且實際上未加水之本發明液體懸浮劑在至少三天的期間内均未有固體沉降之情形。此令人驚訝之特性可以確保罹患真菌感染之病患在服用本發明液體懸浮劑時可以得到抗真菌有效量之婆沙康納諾。本發明之液體懸浮劑具有較長之儲架期。此外該液體懸浮劑在加水之後與原先製備之懸浮劑提供實質上相 =有效抗菌量之婆沙康納諾。本發明液體懸浮劑之該等特性對藥局’藥師，醫生及罹患真菌感染之病患均有禅益。 -5- 了 Ή 1¾¾¾06644號專利申請案號明書雜胃(97年12月}

五、發明説明（3 ) rr'r 據此，本發明提出一種液體懸浮劑其中包含具有下列化學結構式I之微米尺寸化婆沙康納諾：

至J -種稠H 一種非離子性介面活性劑及一種醫藥上可接受之液體載劑。 β本發明亦提出一種液體懸浮劑，其中包含一種有效抗菌量之具有下列化學結構式I之微米尺寸化婆沙康納諾：

:::4之。?60一:二化：’有效量足以維持系統_範介“：種:::::二::…非離子性本發明"提心其:包含一種有效

ΤΉ 1¾¾^06644號專利申請案朽傲明書替換頁(97年12月) --------- 五、發明説明（4 抗菌量之具有下列化學結構式I之微米尺寸化婆沙康納諾：

其中該微米尺寸化化合物之平均顆粒大小在約1200 nm至約1600 nm之範圍，有效量之c丨2至C18飽和或不飽和酸之

山梨糖酯之聚氧乙烯衍生物，有效量足以維持系統的pH 範圍在約4.0至6.0之間的緩衝系統，有效量之兩種稠化劑之組合，而其中一種稠化劑為液體糖，及一種醫藥上可接受之液體載劑。给圖之簡述圖1及2係描圖表示婆沙康納諾錠劑及本發明實例丨液體懸浮劑之平均血漿濃度對時間之作圖。圖丨係式〗化合物灰黎濃度（ng/ml)對下列四種處理a - d後時間（小時）的線性·線性作圖：處理D及符號表示_·_為標準高脂肪早餐後一次服用兩粒劑量1〇〇 mg在美國專利案第5,834,472號共沉澱調配物錠劑内之式I化合物；處理A及符號_〇·為禁食j 〇小時之後服用在本發明口服懸浮劑（5 ml)内之2〇〇 mg式I 化合物；處理B及符號表示-△-為標準高脂肪早餐後一次 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311464 A7 --------B7 __ 五、發明説明（5 ) 服用在本發明口服懸浮劑（5 ml)内之200 mg式I化合物；處理C及符號表示-□·為標準無脂肪早餐後一次服用在本發明口服懸浮劑（5 ml)内之200 mg式I化合物。圖2係圖1中所呈現之數據將式I化合物血漿濃度（ng/lnl) 對時間（小時）的對數：線性作圖。本發明之詳細說明本發明提出在一種在醫藥上可接受液體載劑内之微米尺寸化抗真菌化合物婆沙康納諾顆粒之安定懸浮劑。本發明懸浮劑之安定性可以在2 5 °C不經打擾的儲放情況下放置3 天以上不發生沉降。（見下表〖）。下表2說明在儲放達1 2個月之後，比較懸浮劑内婆沙康納諾之濃度（以HPLC測量）與開始時之濃度實質上相同 (± 2%)’顯示本發明液體懸浮劑調配物係安定的。吾人亦發現本發明之安定懸浮劑與一種微米尺寸化顆粒婆沙康納结之最適化口服錠劑相比較，在同時進食高脂肪早餐的情況下有明顯較高之生體利用率（增加23_36〇/〇)。見表3及4以及圖1&2。本發明之一個層面係提出一種醫藥组合物其中含有婆沙康納諾之微米尺寸化顆粒與一種諸如山梨糖酯之非離子性介面活性劑及至少一種稠化劑（較佳者為三仙膠及液體糖之组合）組合，該等可輕易地分散於一種醫藥上可接受之液體載劑諸如水中。本醫藥組合物提出一種安定之懸浮劑至少可以維持3天不沉降，藉以確保病患可以獲得有效量之婆沙康納諾。本發明安定懸浮劑之另一個層面係其可用 -8 - 1311464 A7 B7 五、發明説明（6 ) 於治療經HIV-1感染病患之鵝口瘡而不會有婆沙康納諾由溶液中沉澱出來。本發明之另一個層面係本發明之懸浮劑可避免形成固體餅塊而變得不易分散。用於本發明懸浮液之式I化合物係得自先靈公司，肯牛渥斯，新澤西，依照美國專利案第5,661，151號及 W0 95/17407之實例2 4及3 2製得。微米尺寸化大小之婆沙康納諾顆粒較佳之平均顆粒大小範圍為約1〇〇〇奈米（nm)至約1800 nm，較佳者為約1200 nm至約1600 nm，最佳者約為1400 nm。此大小之顆粒可以經由在製備抗真菌式I化合物之最終步騾製得，或是在傳統之結晶過程之後利用習用之微米尺寸化技術製得。用來將婆沙康納諾微米尺寸化成所需大小之較佳微米尺寸化技術為微流體技術（microfluidization )。微流體技術用來替代傳統之均質法，係利用兩個產物之氣流在高壓下撞擊而獲得更均勻之顆粒大小分佈（Microfluidic International Co.之說法）以及得到更小的平均顆粒大小達約1200 nm至 1600 nm。用於微流體之設備及方法係描述於美國專利案第 4,533,254 號。本發明之微米尺寸化婆沙康納諾可以為結晶形式存在。較佳者，其為實質化學上及光學上純化合物，且其所包含之光學異構物，鏡相異構物或其對映異構物必須少於約 10%。其光學純度必須為99%純的左旋或是右旋異構物。此光學上純的結構式I化合物可以避免其他光學異構物混合物所帶來不欲得之副作用。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝訂

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在組合物中係使用抗真菌有效量之婆沙康納語液體懸浮劑來控制感興趣之真菌。該等抗真菌有效量之範圍可以為濃度自約10 mg/ml至約100 mg/ml之本發明液體懸浮劑調配物，更佳者係自約20 mg/ml至約60 mg/ml，而最佳者係 40 mg/ml之式I化合物。本發明亦提出一種治療及/或預防哺乳類真菌感染之方法’該方法在於給予該哺乳類之液體懸浮劑含有可有效治療及/或預防該等真菌感染數量之微米尺寸化婆沙康納諾。抗真菌有效量之本發明液體懸浮劍含有40 mg/ml之式 I化合物係以5 ml之劑量（含200 mg之式I化合物）每日給予三次（TID )或給予四次（QID )，或是以10 ml之劑量（含400 mg之式I化合物）每曰給予二次（BID)。當然，臨床醫師可以根據病患之年齡，健康情沉，及性別以及真菌感染之嚴重度來改變劑量及給藥療程。下列術語係用來描述本醫藥組合物，賦型劑可以用於其調配物中以及方法用來評估該化合物之生體活性及生體利用率。非離子性介面活性劑係指在水性介質中沒有淨離子電荷以及近乎不會解離。非離子性介面活性劑之性質大多視分子内親水性及疏水性基團之比例而定。親水性基團包括氧乙基（-OCH2CH2-)及羥基。藉由在一種疏水性分子諸如一種脂肪酸酯内改變該等親水性基團之數量即可獲得範圍自強疏水性水不溶之化合物諸如單硬脂酸甘油酯，至強親水性水可溶之化合物諸如聚乙二醇（macrogol)。介於此二極 -10- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1311464 A7 B7 五、發明説明（8 ) 端類型者包括彼等其親水性及疏水性基團更均勻的平衡者，諸如聚乙二醇酯類或醚類及山梨糖之衍生物。適當之非離子性介面活性劑可以參見Martindale之The Extra Pharmacopoeia，28 版 ’.1982，The Pharmaceutical Press， London，Great Britain，第 370 至 379 頁。該等適當之非離子性介面活性劑包括環氧乙烷及環氧丙 •fe之異共聚物’飽和或不飽和Cg至C2Q脂肪酸之乙二醇或甘油酯類’較佳者，飽和或不飽和C 8至C 2Q脂肪酸之聚氧乙缔酯類，飽和或不飽和c8至c20脂肪酸之聚氧乙烯醚類’及飽和或不飽和C1()至c20脂肪酸之聚乙烯醇類或山梨糖黯類。較佳者，該非離子性介面活性劑係一種飽和或不飽和c10至c20脂肪酸之山梨糖酯，而更佳者，該山梨糖酯係選自山梨糖單月桂酸酯，山梨糖單油酸酯，山梨糖一個半油酸酯’山梨糖三油酸酯，山梨糖單棕櫚酸酯，山梨糖單硬脂酸酯及山梨糖三硬脂酸酯之山梨糖脂肪酸酯，’或是其混合物。適當之山梨糖酯類包括例如聚山梨酯（Polysorbate) 20 ’聚山梨酯40 ’聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯 80，聚山梨酯85，山梨糖單月桂酸酯，山梨糖單油酸酯’山梨糖單棕櫚酸酯，山梨糖單硬脂酸酯，山梨糖一個半油酸酯’山梨糖三油酸酯，及山梨糖三硬脂酸酯〇最佳之非離子性介面活性劑係聚山梨酯8 〇 (得自icI Americas ’商品名為Tween 80)，其為山梨醇及山梨醇酐之油酸酯類混合物（主要為單酯）’再與大約2 〇莫耳之環氧乙虎縮 -11 - 本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1311464

合。適當（環氧乙烷與環氧丙烷之異共聚物（俗稱為 "Poloxaxners”）包括彼等由下列結構式1所代表者： CH3

H0(CH2CH20)a(dl2CH0)b(CH2CH20)aH 其中a係範圍約1 〇至約！丨〇之整數，較佳者自约1 2至 1 0 1，而最佳者係約1 2至8 〇 ;以及 b係範圍約20至約60之整數，較佳者自約“至“，而較佳者亦為約2 0至2 7。裝適當之脂肪酸乙二醇酯類或甘油酯類包括甘油單油酸酯及類似之水溶性衍生杨；適當足脂肪酸聚氧乙烯酯類（聚乙二醇酯類）包括聚氧乙缔篦麻子油及氫化篦麻子油衍生物；訂

適當之脂肪酸聚氧乙埽醚類（聚乙二醇醚類）包括 Cetomacrogel 1000，Lauromacr〇g〇ls ( _ 系列不同鏈長聚乙二醇之月桂基醚類），例如Laureth 4，Laureth 9及月桂基聚乙二醇4 0 0。在組合物中有效量之非離子性介面活性劑係範圍自約 5mg/m丨至約50mg/mlg5方濃度’更佳者係約5mg/mi至約 25 mg/ml，而最佳者係 1〇 mg/ml。適用於本發明之稠化劑包括任何可用於本目的之市佳品。三仙膠（Xanthan gum)，液體糖，澱粉，纖維素及& 混合物均為較佳之網化劑。更佳者係三仙膠與一種液髀糖 -12-

1311464 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 之組合，而最佳者係三仙膠N F及葡萄糖N F之組合《較佳者’該二仙膠之存在量係約1 mg/m丨至約5 mg/ml，而更佳之存在量係約3 mg/ml。較佳者’該葡萄糖N F之存在量係約200 mg/mi至約5〇〇 mg/ml，而更佳者係約35〇 mg/mi。本發明之稠化劑之有效量可為約1至約500 mg/ml，較佳者為約200至約500 mg/mi ’最佳者約353 mg/mi。本發明中之稠化劑可以在最小的攪動下幫助調配物之懸浮而且可以在一段時間内避免快速沉降以及懸浮劑產生餅塊。醫藥上可接受載劑包括彼等此技界所熟悉者，包括純水 u s P ’液體葡萄糖N F ’及無水甘油。最佳者係純水u S P 及液體葡萄糖NF ^醫藥上可接受載劑之較佳量係約1〇至約500 mg/ml ’更佳者約200 mg/ml至約400 mg/ml，而最佳者係約350 mg/ml β 適用於本發明調配物之緩衝系統係彼等可維持液體懸浮劑之pH範圍在約4至約6之間，較佳者在4.5至5.0之間，而最佳者在約4.5。較佳者係使用檸檬酸鈉^ S p及檸檬酸 U S P之緩衝系統。其他適當之緩衝系統亦可用來維持所需之pH 4至6之範圍。緩衝劑所存在之濃度為約〇 4至約i 5 mg/ml，更佳者係約〇·7至約I] mg/ml，最佳者係約 1.1 mg/ml。適用於本發明之抗泡劑包括任何市售用於本目的之藥劑包含末端以三甲基矽氧基單位阻斷之甲基化直鏈型矽烷聚合物諸如二甲碎綱及碎甲碎酮，以及平均鏈長2〇〇至250 二甲基矽氧烷單位之二矽酮與矽凝膠之混合物。抗泡劑 -13 - 本紙張尺度_中國國家標準(CNS) A4規格(2Ϊ^Γ297公爱〉裝訂線 1311464 A7 發明説明之有效量係足以提供濃度達約2 mg/ml至約4 mg/w，較佳者為約3 mg/rnl。適用於本發明之水溶性防腐劑包括苯甲酸鈉，檸檬酸鈉及氯化笮二甲烴銨以及其他醫藥上可接受之水溶性防腐劑。較佳者係使用苯甲酸鈉為防腐劑。防腐劑之有效量係足以提供濃度達約〇 5 mg/m丨至約3 mg/mi，最佳者為 2 mg/ml。適用於本發明之阻光劑（opacifier)包括醫藥上可接受之金屬氧化物’特別是二氧化鈦。該阻光劑之有效量係足以 k供濃度達約2 mg/ml至約6 mg/ml ’最佳者為約4 mg/ml。典型之橋味劑係彼等F D A核准使用於加甜味醫藥品，食物’糖果’飲料等等；彼等物質提供葡萄，櫻桃，檸檬，水蜜桃’草某’ 口香糖，薄荷及許多其他之風味。績味劑之有效量係足以提供濃度達約〇.〇 1 mg/ml至約6 mg/ml，更佳者為約5 mg/ml。下列實例描述本發明含婆沙康納語之组合物，但是並不能解讀用於限制本發明之範圍。成份濃度範圍 (mg/ml) 婆沙康納据 (微米尺寸化） 10-100 聚山梨糖酯8 0 5-50 檸檬酸納’ u S P，單水合物 0.4-0.8 檸檬酸’ u S P ’ 0.36-0.6 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公爱) 裝訂

線 1311464 A7 B7 五、發明説明（12 ) 單水合物矽甲矽酮，U S P 2-4 三仙膠，N F 1-5 苯甲酸鋼，N F 0.5-3 液體葡萄糖，N F 200-500 甘油，U S P 50-150 人工櫻桃香料 2-10 二氧化鈦 2-6 純水，U S P，酌量 — 彼等精於此技人士均之明瞭上述各成份之範圍可以不同。在本發明範圍内之特定組合物之實例陳列於下。實例1 成份濃度範圍 (mg/ml) 婆沙康納諾 (微米尺寸化） 40 聚山梨糖酯8 0 10 檸檬酸鈉，USP，單水合物 0.6 檸檬酸，USP，單水合物 0.48 矽甲矽酮，U S P 3 三仙膠，N F 3 苯甲酸鈉，N F 2 液體葡萄糖，N F 350 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !311464

本貝例之製法如下：將大约5 %最終批量體積之土31 純水故到配置有攪拌槳之適當容器内。將40%之聚山梨糖酿8〇加到步驟1之純水内再混合至溶解。加入40%之矽^ 矽酮並混合直至其分散。將步驟3之混合物經由通過—個微流體器再循環，在約3()，_±5，_㈣下操作循環大約$ 回。加入大約7%最終批量體積之2〇± 3純水，混合大約 )刀叙°在持續攪拌下將婆沙康納諾加到步驟5之容器内。持續攙拌直到其完全分散。將步驟6之懸浮劑部分在約 30’000±5，GGG psi下操作循環。將濃縮物處理到以此技界所知之雷射繞射法測量其平均顆粒粒徑達約丨·4 士〇 2 為止0 當達到所需粒徑時，將懸浮液經由微流體器收集於適當大小之容器内，將大約8-1〇%最終批量體積之純水（2〇±3。〇加到給料容器内，在大約30,000 psi下操作使其通過微流體器。收取該萃洗液於含濃縮劑之容器内。將大約22%最 '·、批量體積之純水（2 0 土 31：)加到含漢縮劑之容器内，混 s大5刀；|里。將剩下之聚山梨糖酿8〇及碎甲罗_加入， •展合大約5分鐘。將笨甲酸鈉’檸檬酸鈉及檸檬酸加入後混合5分鐘。在持續搜拌下緩緩加入三仙膠。加完三仙勝之後繼續彳覺拌。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1311464 A7 B7 五、發明説明（14 ) 然後停止攪拌3 0分鐘使三仙膠完成水合。在持續檀拌下加入甘油。在持續攪拌下緩緩加入液體葡萄糖。混合5分鐘或直到完全溶解3加入二氧化鈥後以適當之均質機混合直到所有成份完全分散。加入人工櫻桃香料，混合大約5 分鐘。加入20 ± 3 °C純水酌量至最終體積，然後混合直到獲得均勻之懸浮劑。收集大約20 ml樣品工量測p Η並觀察懸浮劑之外觀。實例1懸浮劑之ρ Η為5.0。實例2 實例2係本發明範'^内調配物之另一個實例，係利用實例1之步騾製備且其ρ Η為4.5。成份濃廋範圍 (mg/ml) 婆沙康納諾 40 (微米尺寸化）聚山梨糖酯8 0 10 檸檬酸鈉，USP， 0.6 單水合物檸檬酸，U S Ρ， 1.5 單水合物矽甲矽酮，US Ρ 3 三仙膠，N F 3 苯甲酸鈉，NF 2 液體葡萄糖，N F 350 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)

裝訂

線 1311464 A7 B7 五、發明説明（15 ) 甘油，U S Ρ 100 人工櫻桃香料 5 二氧化钦 4 _純水’ U S Ρ，酌晋 1 ml 本發明液體懸浮劑之沉降速率經測量後陳列於下。表1

婆沙康納諾口服懸浮劑40 mg/ml 沉降速率瓶號時間婆沙康納諾 %標示效苯甲酸納 mg/ml %標示效 1 〇分鐘 me/ml 39.9 K 99.8 2.00 jn 100 1 5分鐘 40.0 100 1.99 99.5 1 10分鐘 40.0 100 2.00 100 1 30分鐘 40.0 100 2.00 100 1 60分鐘 40.2 101 2.01 101 訂 1 3天 40.2 101 2.02 101 2 0分鐘 39.8 99.5 2.01 101 b 2 5分鐘 39.9 99.8 2.00 100 2 10分鐘 40.2 101 2.01 101 k 2 30分鐘 39.8 99.5 1.99 99.5 2 60分鐘 40.2 101 2.02 101 2 3天 40.1 100 2.01 101 將兩瓶含有本發明懸浮劑之瓶子經過振搖後靜置。然後立即採樣（0時）’接著分別於振搖5分鐘，1 〇分鐘，3 0分鐘，6 0分鐘及7 2小時（3天）之後採樣。樣品中所含婆沙康納諾及苯甲酸鈉之含量則以Η P L C進行檢測分析。HPLC 之债測方法係精於此技人士所知悉。

_- 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1311464 A7 B7 五、發明説明（16 ) 防腐劑及婆沙康納諾之檢測分析的結果仍然恆定並未改變。分別為有效成份範圍自39.8至40.2 mg/ml (99.5至 101%)而防腐劑範圍為 1.99 至 2.02 mg/ml (99.5 至 101%)。試驗之結果顯示於上表1。苯甲酸鈉並不預期會沉降。令人訝異的是婆沙康納諾在 3天之後仍未沉降。因此，本發明之組合物由表1樣品之安定性證據顯示具有易分散及易均質之特性。接著再對本發明液體懸浮劑進行均質性之加速試驗。表2 婆沙康納諾口服懸浮劑40 mg/m 均質性加速婆沙康納諾苯甲酸鈉條件時間點 %標示效價 %標示效價開始開始 103; 102; 104 105; 102; 103 30 H (30〇C/60% RH) 3個月 103; 105; 104 103; 107; 105 RH4 (40〇C/75% RH) 3個月 102; 104; 103 104; 106; 106 30 H 6個月 102; 101; 102 103; 101; 102 RH4 6個月 102; 102; 102 101; 101; 102 25 H 12個月 104; 104; 104 101; 100; 100 25 H 24個月 104; 104; 104 101; 101; 101 *依病患指示上振搖及使用之劑量。該等數據（沉降速率試驗）與表2顯示之實際時程安定性 (40°C/75%RH達6個月及25°C/60%RH達24個月）數據相符合。令人謗異的是該均質性檢測分析之結果依然悝定地均勻而且實際上未改變。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1311464 A7 ______B7 __ 五、發明説明（17 ) 在40°C /75%RH 6個月之後有效成份及防腐劑之均質性結果範園分別為自40_7至40.8 mg/ml ( 101%)及2.01至2.03 mg/ml ( HH至1〇2%) »該等結果之取得與檢測瓶子内容物之部位（即瓶子之上層或是底部）無關。因此結論為儘管瓶子長時間的放置於加速安定性條件下，該懸浮劑在整個瓶子内係均勻的。在25 °C /60%RH 24個月之後有效成份及防腐劑之均質性結果範圍分別為自41.5至41_6 mg/ml ( 104%)及2.01 mg/ml (101% )。該等結果之取得與檢測瓶子内容物之部位（即瓶子之上層或是底部）無關。因此結論為儘管瓶子長期放置 (2 4個月）於25 °C /60%RH條件下，該懸浮劑在整個瓶子内係均勻的。生體利用率係定義為與標準品或對照品比較，在給予一個劑型後該有效藥物成份或是具療效之部分被全身性循環系統吸收之速率及程度。

Cmax係定義為在血漿之血清内測得該抗真菌化合物之最高濃度（即"波峰’’）。本發明調配物之優點為相較於先前之調配物其生體利用率增加以及有較低的差異性。婆沙康納諾口服懸浮劑之相對生體利用率係在一個健康受試者身上與一種婆沙康納諾之固體劑型比較。第一個目標係比較在咼脂膀早餐下給予口服懸浮劑及口服固體調配物量測婆沙康納諾之相對生體利用率。第一目標係比較高脂肪飲食與無脂肪飲食相對於空腹情卜给 -20 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ΐ〇χ 297公爱） 1311464 A7 B7 五、發明説明（π ) 予口服懸浮劑時，對式I化合物口服生體利用率之效果。 24個受試者完成此隨機’公開標示，向交互，單一劑量之婆沙康納諾生體利用率及食物效應之研究。受試者接受下列四種處理，每一種處理之間間隔至少7天之靡清期：處理A : 經過1 0小時禁食後服用本發明懸浮劑 (5 ml)中之200 mg式I化合物處理B : 與標準高脂肪早餐一起服用本發明懸浮劑（5 ml )中之200 mg式I化合物處理C : 與標準無脂防早餐一起服用本發明懸浮劑（5 ml)中之200 mg式I化合物處理D : 與標準高脂肪早餐一起服用在鍵劑（美國專利案第5,834,472號之共沉澱調配物）中之2 X 1〇〇 mg式I化合物受試者隨機分配成空腹（處理A)，接受標準高脂肪早餐 (處理B或D)或接受標準之無脂肪早餐（處理c)。在服藥前先花20分鐘時間吃完早餐’隨後在服用早餐後5分鐘之内接受適當之處理。每一種處理給藥前（0小時），及服藥後0.5，1，1.5 , 2’3 ，4’5 ，6，8 ’ 10， 12， 16，24，36，48及72 小時收取血液樣品（6 ml)到添加肝素之試管内。在4。〇將 jfe液離心後將血衆儲放於-20 C或更低溫直到要檢測分析。婆沙康納語之血漿濃度則採用確效過可偵測至L 〇 Q 達ng/ml之高效能液態層析檢測分析法進行檢測分析。 _ -21 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311464 A7 ____B7 五、發明説明（19 ) 各別之血漿濃度-時間數據則利用模式-獨立法進行藥物動力學分析。最高血漿濃度（Cmax)及達到最高濃度之時間 (Tmax)為觀察之值。在血漿濃度-時間曲線由零時至最低可定量採樣時間所積出之面積[AUC(tf)]可以利用線性梯形法計算得’而外差至無限（I)如下： can

AUC(I) = AUC(tf) K 其中C(tf)係由線性迴歸在時間點t f所推估之濃度。總身體廓清率係由下法計算： CL =劑量/AUC(I) 大約分布體積（Vdarea/F )則由總身體廓清率對末段相速率常數（K)之比值算出。综合統計分析計算係針對本發明懸浮劑調配物與先前技藝之錠劑調配物在各個時間點的血漿濃度_時間數據及其衍生之藥物動力學參數。原始刻度及對數轉換之Cmax及 AUC值則利用變異分析法（ANOVA)分析。因為受試者，相及處理之效應則排除。式I化合物之血漿濃度-時間數據及藥物動力學參數表列於表3 & 4，而據以繪圖於圖1 & 2。所有受試者在第1天之0 -小時的結果均報告為低於L〇q (5 ng/ml) ’惟獨地20為受試者在第3相及第4相進行處理 B及處理A時，在〇 -小時之婆沙康納諾可定量漢度分別為 8.5及22.5 ng/ml。這些量極有可能是肇因於先前劑量累積所造成之殘留效應（carry-over effect)。下表提供平均3藥物動力學參數： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1311464 A7 B7 五、發明説明（20 ) 表3 錠劑懸浮劑南脂肪D 10小時禁食高脂肪B 無脂肪c 參數單位平均％cv 平均 %cv 平均 %cv 平均 %cv Cmax ng/ml Hr 413 33 132 50 512 34 37.8 43 Tmax 5.5 32 5.01 49 4.8 9 4.1 21 AUC (tf) ng-hr/ml 10304 41 3553 36 13885 41 9511 38 AUC (I) ng-hr/ml 11832 39 4179 31 15059 26 10753 35 tl/2 hr 21.0 15 23.5 25 23.0 19 22.2 18 a:平衡平均值，η = 20 除了 AUC(I)及 tK，n=15。 _ 装訂

線婆沙康納諾被緩慢地吸收；平均Tmax值範圍自4.1至5.5 hr。婆沙康納諾在末段以平均t %約22 hr缓慢地排除，而且與處理方式無關。進行本試驗係評估婆沙康納諾口服懸浮劑（處理B )與錠劑調配物（處理D )比較之生體利用率，該二處理均進食高脂肪食物。該結果以對數轉換之數據為準顯示於下表：表4 參數在給予高脂肪早餐後之處理幾何平均相對生體利用率(％)b 90%信賴區間 Cmax 懸浮劑錠劍 485 ng/ml 394 ng/ml 123.3 104-146 AUC(tf)a 懸浮劑錠劑 13141 ng.hr/ml 9624 ng.hr/ml 136.5 119-156 a : AUC(tf)被用於統計比對因為其可供在所有處理之所有受試者身上計算。 b :懸浮劑相對於錠劑。平均而言，本發明之懸浮劑調配物比先前技藝之錠劑在 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1311464 A7 B7 五、發明説明（21 )

Cmax 增加 23%，在 AUC(tf)增加 36%。本試驗之第二個目的在於評估給予口服懸浮劑形式之婆沙康納諾時，高脂肪飲食（處理B )及無脂肪飲食（處理C ) 相較於空腹（處理A )對口服生體利用率之效應。該結果以對數轉換之數據為準顯示於下表：表5 參數懸浮劑處理幾何平均相對生體利用率（％)a 90% 信賴區間 Cmax 高脂肪 485 417 352-493 (ng/ml) 無脂肪 345 296 250-350 空腹 116 -- -- AUC(tf)a 高脂肪 13141 392 343-448 (ng.hr/ml) 無脂肪 8857 264 23 1-302 空腹 3352 -- -- a :以處理A —懸浮劑/空腹之百分比表示。當給予懸浮劑時，高脂肪早餐可增加婆沙康納諾生體利用率達4倍。這點與先前的研究結果一致，其結果顯示食物可以顯著的增加錠劑或膠囊劑型調配物之婆沙康納諾生體利用率達3 - 5倍。無脂肪早餐（處理C )相較於空腹（處理 A )之效應則較低，僅增加生體利用率達2.5-3倍。彼等精於此技人士均明瞭對本發明進行許多改質或是變化均不離本發明之精神及範疇。在此所述之具體實施例僅作為實例說明而已，本發明僅可以下文中附帶之申請專利範圍以及其相等性條文所涵蘊之完全範圍所限制。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

1 Μ®#06644號專利申請案 as 中文申請專利範圍替換本(97土 u月、1發…一 "1六、申請專利範園 ---'---告~^ LUf^r^Jr 修正丨補 1. 一種用於治療及/或預防直万異菌感染之液體懸浮劑，其包各抗真菌有效量之由化舉社进々τ化学、、·°構式1所代表之微米尺寸化化合物，該懸浮劑包含：

其中該微来尺寸化之式j化合物具有1〇〇〇 nm至1800 n m之平均粒徑，至J 一種稠化劑，至少一種非離子性介面活性劑，及一種醫藥上可接受之液體载劑。 2. 根據申請專利範圍第丨項之液體懸浮劑，其中該至少一種非離子性介面活性劑係一種環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物’飽和或不飽和Cs至c2C酸之乙二醇或甘油酯類’飽和或不飽和C8至c2G酸之聚氧乙烯酯類，飽和或不飽和C8至Cm酸之聚氧乙烯醚類，及飽和或不飽和Cl〇至Cm酸之聚乙烯酵類或山梨糖酯類。 3. 根據申請專利範圍第1項之液體懸浮劑，其中該至少一種非離子性介面活性劑係一種飽和或不飽和ClQ至C2〇酸之山梨糖酯類之聚氧乙烯衍生物。 4_根據申請專利範圍第1項之液體懸浮劑，其中該至少一種稠化劑係選自三仙膠，液體葡萄糖，澱粉，纖維素及 77149-97J20|.doc 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公楚) 1311464 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其混合物。根據申請專利範圍第μ之液體懸浮劑，其中三仙膠及液體葡萄糖之組合係作為該至少一種稠化劑。 6·根據申請專利圍第β之液體懸浮劑，其中該微米尺寸化式I化合物之平均粒徑約為12〇〇 nm至16〇〇。 7. —種用於治療及/或預防真菌感染之液體懸浮劑，其包含： ' (a)抗真菌有效量之由下列化學結構式〗所代表之微米尺寸化化合物：

其中該微米尺寸化之式I化合物具有1〇〇〇 nm 至1800 nm之平均粒徑， (b )有效量之至少一種稠化劑； (c )量足以維持該系統p Η範圍在約4.0至約6.〇之緩衝系統； (d) 有效量之至少一種非離子性介面活性劑；及 (e) 醫藥上可接受之液體載劑。 8·根據申請專利範圍第7項之液體懸浮劑，其中該至少一本紙張尺度逍用中國固家標準(CNS) A4規格(210X 297公资) 1311464

A8 B8 C8 D8 H $1 M性介面活性劑係一種飽和或不飽和ClG至C2〇酸之山梨糖醋類之聚氧乙稀衍生物。酸 9. 根據申請專利範圍員之液體懸浮劑，其中該山梨糖酉曰係選自山梨糖單月一伽主、i缺t 桂醆知，山梨糖單油酸酯，山梨糖個半油酸醋，山组献_ I 呆糖二油酸酯，山梨糖單棕櫚酸酯，硬脂酸醋及山梨糖三硬脂酸酿之山梨糖脂肪酸 S曰’或疋其混合物之山梨糖脂肪酸酯。 10. 根據申請專利範圍第7 < 乐項之液體懸洋劑，JL中該至少一種稠化劑係選自三仙膠， '、 ^ 膠，液體葡萄糖，澱粉，纖維素及其混合物。 11. 根據f請專利範圍第7項之液體m & _三仙膠及液體葡萄糖之組合係作為該至少一種祠化劑。 12. 根據申清專利範圍第7 地μ 一第項之液體懸洋劑，其中三仙膠及液體葡萄糖之組合係作為稠化劑。 13. 根據申請專利範圍第7 jg夕&糖Μ 因乐，項之液體懸洋劑，其中該緩衝系統包含檸檬酸鈉及檸檬酸。 Μ.根據申請專利範圍第7項之液體懸浮劑，其中該醫藥上可接受液體載劑係純水，葡萄糖及甘油之組合。 15. 根據申請專利範圍第7項之液體懸浮劑，其中該微米尺寸化之式I化合物之平均粒徑約為12〇〇 nmii6〇〇 nm。 16. 根據申請專利範圍第！ 5項之液體懸浮劑，包含： (a)有效量之飽和或不飽和^2至Cu酸之山梨糖酯類之聚氧乙烯衍生物；及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）裝訂線 8 8 8 8 A BCD 1311464 六、申請專利範園 (b )有效量之兩種稠化劑之組合，其中一種係液體葡萄糖。 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)