JPH082795B2 - サイクロスポリン含有経口用医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

サイクロスポリン含有経口用医薬組成物およびその製造方法

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JPH082795B2
JPH082795B2 JP4500525A JP50052592A JPH082795B2 JP H082795 B2 JPH082795 B2 JP H082795B2 JP 4500525 A JP4500525 A JP 4500525A JP 50052592 A JP50052592 A JP 50052592A JP H082795 B2 JPH082795 B2 JP H082795B2
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イュスティン，イシュトヴァーンネー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、進んだ吸収特性を有し、かつ治療のために
経口投与用として適切に使用できる新規なサイクロスポ
リン含有溶液に関する。また本発明は、この溶液の製造
方法にも関する。
サイクロスポリンは、微生物由来の環状オリゴペプチ
ドである。その免疫抑制作用のために、サイクロスポリ
ンは、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、膵臓、皮膚および角膜
においては、移植された臓器の排除防止のために、また
骨髄移植においては、移植された骨髄による宿主有機体
に対する抗体産生抑制のために（移植片対宿主反応）、
さらにリューマチ性関節炎、真性糖尿病Ｉ、全身性紅斑
性狼瘡、鞏皮症、ウェグナー氏肉芽腫症、好酸球性筋膜
炎、原発性肝シローシス、グレーブス病およびクローン
病のような自己免疫疾患の治療のために広く用いられて
いる。重症筋無力症、多発性硬化症および乾癬の治療に
も用いられている。
サイクロスポリンは、疎水性の中性アミノ酸から作ら
れた、水に実質的に不溶の物質である。分子量が大きく
（1000以上）、水に難溶で、吸収されにくい［オー・シ
デイキ（O.Siddiqui）およびA4791−741−PT/KmOワイ．
ダブリュー．チェン（Y.W.Chien）ペプチドおよび蛋白
質性薬剤の経口投与CRC Crit.Rev.Ther.Drug Car.３,19
5−208（1986）］ため、それらは、直接または伝統的な
医薬組成物（錠剤、カプセル等）として投与された場
合、ほんのわずかしか消化管から吸収されない。
かくして、現在開発されつつあるサイクロスポリン含
有医薬組成物の最も重要な目的は、この難問を解決し、
それによって、活性物質の吸収と生体利用性を首尾よく
改善し得るものを見いだすことである。
サイクロスポリン活性物質の吸収と生体利用性を増す
ことができる多くの方法が、文献から知ることができ
る。これらの文献に基づき、経口投与用の溶液を調製す
るために案出された方法を、次に簡単に要約する。
1.胡麻油、または非イオン性界面活性剤および／または
エステル交換化非イオン性トリグリセリド、またはレシ
チン、オレイン酸エチルおよびエステル交換化非イオン
性界面活性剤、または中性オイルに、サイクロスポリン
を溶解する（例えばスイス特許公開公報第636,013号明
細書参照）。
2.植物油とエタノールの混合物、あるいは天然植物油
を、ポリアルキレンポリオール（例えばラブラフィル
（Labrafil）M 1944 CS）でエステル交換した生成物の
混合物に、サイクロスポリンを溶解する（例えばスイス
特許公開公報第641,356号明細書、および米国特許第4,3
88,307号明細書参照）。
上記１の方法は、飲料用溶液または飲料用乳濁液の調
製に適しており、一方、２の方法は、水に分散性の経口
用溶液の調製に有効である。市販されている経口用サン
ディマンＲ（SandimmunR）溶液（スイス、バーゼル サ
ンド リミテッド）は、２の方法に従って調製されてい
るということは特筆すべきであろう。
比較的高い含有量で活性成分を含む組成物は、両方の
方法で調製することができる。これらの組成物の不利な
点は、植物油が担体添加物として用いられるという点に
ある。それは、一方では組成物に不快な油の味を与え、
他方では、これらの組成物は、長期保存中に劣化などに
より不快な匂いを発生させ、また長期保存によって、さ
らに好ましくない変化が組成物の味や匂いに生じるかも
しれない。不快臭発生の程度は、抗酸化剤によって抑え
ることができるが、この過程を完全に除去することはで
きない。
従って、上記の方法で調製された経口用組成物は、比
較的短い使用期間の制限を付してのみ市販できる。
本発明の目的は、公知の溶液における欠点をもたな
い、治療用に有効な経口用サイクロスポリン含有溶液で
あって、公知の溶液とは反対に、化学的にも微生物学的
にも安定な親水性であって、疎水性でない溶媒に溶解さ
れたサイクロスポリン活性成分を含む溶液を提供するこ
とであり、また、水又は水性溶液で希釈した後、消化管
からの活性成分の優れた吸収性を発揮させることであ
る。
研究中に、我々は、驚くべきことに上記目的は、適切
な親水性医薬添加物（溶媒および界面活性剤）を用いる
ことにより完全に達成し得ることを見いだした。
プロピレングリコールおよびポリオキシエチレン／ポ
リオキシプロピレン塊状ポリマーの混合物に、場合によ
ってはエタノールの存在下で、１種または２種以上のサ
イクロスポリンを溶解すると、水または水性溶液（例え
ばフルーツジュース、ミルク、チョコレート飲料）混合
後、サイクロスポリンが微細に分散した粒子として沈殿
する溶液が生じる。サイクロスポリンは、塊状ポリマー
の効果の他に、活性成分の広い表面積の影響により、迅
速に消化管から吸収される。
サイクロスポリン（例えばグリセオフルビン、クロロ
チアジド、ニトロフラントイン、インドキソール等）の
ように疎水性の性質を有する薬剤の消化管吸収は、油質
の溶液または油中水滴乳濁液からの方が、対応する微細
分散水溶液からより、より良好に進行することが知られ
ているので、上記の発見は驚くべきことである。
空の胃での使用と対比して、投与前に脂肪に富む食品
（例えばバターやクリーム）を消化させることにより、
これらの薬剤の血中レベルは、非常に高められる［M.Gi
bald著:Biopharmaceutics and Clinical Pharmaceutic
s,Lea and Febiger刊，フィラデルフィア（1984）］。
疎水性物質の吸収は、脂肪タイプの基質または溶液を
調製、使用することにより、むしろ改善されるというこ
とは、上記の事実によって支持される。同時に、脂質様
物質を除いたとしても、親水性系から、上記と同程度に
吸収が保証されるということは驚くべきことである。
我々の上記の研究結果を証明するために実施された動
物試験を、次に記載する。
被験液：実施例２に従って調製されたサイクロスポリン
Ａを、100mg/mlの濃度で含有する溶液。
試験方法：体重が2.7から3.5kgのニュージーランドラビ
ットのオス６匹を、動物試験に使用した。この動物を、
20±２℃で別々に飼育し、標準のウサギ用飼料（LATI G
ｄll）の他に、任意に水道水を与えた（投与の前
の日の午後から飼料は与えなかった）。被験液を、プロ
ーブで体重1kg当たり25ml投与し、同容量の水道水で洗
浄した。
ウサギの耳静脈から、各々5mlの血液を、投与前と投
与後１、２、３、４、６、12、24時間に採血した。
血液サンプル中のサイクロスポリンＡの濃度をHPLC法
で測定した。得られた結果を図１に示すが、ここで血中
値は、経口投与後の経過時間に対して記入されている。
このデーターから、サイクロスポリンＡは、経口的に
投与された溶液から良く吸収されると言うことができ
る。投与後２時間で最高血中値に達した。24時間後の血
中には、非常に少量のサイクロスポリンしか検出されな
かった。
上記の結果に基づいて、本発明は、親水性溶媒および
界面活性剤との混合物中に、活性成分としてサイクロス
ポリンを含有する、新規で、治療に使用できる経口用溶
液であって、プロピレングリコール４から50容、エタノ
ール０から25容、および重量比0.01から５のポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーの中に溶
解された、質量で１の割合の１種または２種以上のサイ
クロスポリンから成る、均質化され、所望の場合には滅
菌状態にある経口用溶液に関する。
本発明の他の局面によれば、上記の新規な経口用溶液
の製造方法であって、プロピレングリコール４から50
容、エタノール０から25容、重量比0.01から５のポリオ
キシエチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーの中
に、１種または２種以上のサイクロスポリンを質量で１
の割合で溶解させ、得られた溶液を均質化し、所望の場
合には濾過により滅菌することから成る製造方法が提供
される。
本発明の方法を用いることにより、一般の医薬媒体に
不溶または難溶の疎水性サイクロスポリン、例えばサイ
クロスポリンＡおよびサイクロスポリンＧ、または所望
の濃度のそれらのどのような混合物も、親水特性を有す
る溶液とすることができ、続いて、非常に細かい粒子サ
イズの懸濁液を、この溶液から調製できる。
分子量が1000から15,500である合成ポリオキシエチレ
ン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマー［CTFA（化粧品
衛生品香料協会）の命名法：ポロキサマー、Poloxame
r］、好ましくはポリキサマー−124、−184、−185、−
188、−237、−335、−338および−407またはそれらの
混合物を、本発明の組成物の界面活性剤として用いるこ
とができる。これらの塊状ポリマーは、プルロニック
（Pluronic）またはルトロール（Lutrol）なる商標名で
それぞれ市販されている（製造元:BASF Wyandotte Cor
p.Michigan,USAまたはBASF Ludwigshafen,Germany）。
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリ
マーの大きな利点は、無味であり、非常に安定であっ
て、さらに顕著な殺菌または制菌作用を有し、したがっ
て、他の一切の微生物学的な保存料は、これらの塊状ポ
リマーを用いて調製された溶液には不要であるという点
にある［プルロニックポリオールの毒性および刺激性に
関するデータ、第三版、BASF Wyandotte Corp.Wyandott
e,Michigan,USA（1971）］。
本発明のサイクロスポリン含有経口用溶液に用いるこ
とができるプロピレングリコール、エタノールおよび界
面活性剤の比率は、調製されるべき組成物のサイクロス
ポリン濃度により、事例毎に定められる。
したがって、プロピレングリコールは、好ましくは容
量で（４から50）:1の割合で用いられ、エタノールは、
好ましくは容量で（０から25）:1の割合で、ポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーは、使用
されるサイクロスポリンの質量に対して、好ましくは重
量比（0.01から５）:1の割合で用いられる。
本発明の方法の好ましい具体例に従えば、サイクロス
ポリン含有経口用溶液は、質量で１の割合のサイクロス
ポリンと、質量で0.01から５の割合のポリオキシエチレ
ン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーとを、容量で４
から50の割合のプロピレングリコール、および容量で０
から25の割合のエタノールを含む混合物（またはエタノ
ールが使用されない場合は容量で４から50の割合のプロ
ピレングリコール）に、室温（およそ20℃）で溶解する
ことにより調製される。
所望の場合には、得られた溶液を、再生セルロース膜
（ザルトリウスSM116 04、ポァーサイズ0.8μｍ）で濾
過し、必要な用量で適切なガラス瓶に充填する。
上記のようにして調製された医薬組成物は、水または
水性溶液で希釈後投与することができる。この溶液の適
切な用量（重量）を、100から150mlの水、フルーツジュ
ースまたは冷ココア飲料に注ぎ、混合してから経口投与
する。
このように、本発明の方法を用いることによって、吸
収性の良い経口用サイクロスポリン組成物が、治療の実
際において普通に使用されている添加物を用いて、簡単
に調製することができる。このようにして調製された組
成物は、それ自体、無味で安定であり、特別な保存条件
を必要とせず、期間を限定される事なく保存できる。
次に本発明を、非限定的な実施例により詳細に説明す
る。
実施例１ サイクロスポリンＡ含有経口用溶液の調製 100gのサイクロスポリンＡを、室温（およそ20℃）で
撹拌しながら、490mlのプロピレングリコール（USP XXI
I等級）に溶解後、分子量がおよそ2200のポリオキシエ
チレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマー［（CTFA
名：ポロキサマー−124）USNF XVII Suppl.I等級］の5g
を上記の溶液に混合した。プロピレングリコールを加え
て容量を500mlにした後、この溶液を、再生セルロース
膜（ザルトリウスSM 116 04）で、窒素ガス圧により濾
過した。このようにして得られた組成物を、貯蔵のため
に適切なガラス瓶に充填した。
このようにして得られた組成物は、200mg/mlのサイク
ロスポリンＡを含んでいる。
実施例２ サイクロスポリンＡ含有経口用溶液の調製 10gのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン塊
状ポリマー（分子量およそ8400（CFTA名：ポロキサマー
−188）、USNF XVII Suppl.I等級）を、100gのサイクロ
スポリンＡを300mlのエタノール（USP XXII等級）に溶
解した溶液に、室温（およそ20℃）で撹拌しながら加え
た。添加物が溶解するまで同様の条件で撹拌し、それか
ら、プロピレングリコール（USP XXII等級）で、容量を
1000mlとした。溶液を撹拌により均質化し、その後、窒
素ガス圧により、ザルトリウスSM 116 04メンブレンフ
ィルターで濾過した。組成物を貯蔵に適したガラス瓶に
充填した。
このようにして調製した組成物は、100mg/mlのサイク
ロスポリンＡを含んでいる。
実施例３ サイクロスポリンＧ含有経口用溶液の調製 100gのサイクロスポリンＧを、500mlのエタノール（U
SP XXII等級）、2900mlのプロピレングリコール（USP X
XII等級）、および400ml（400g）の分子量が約2900のポ
リオキシエチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマー
（CTFA名：ポロキサマー−184）を含む混合物に、室温
（およそ20℃）で撹拌しながら溶解させた。その後、溶
液をプロピレングリコールで容量を4000mlとした。
混合物を均質化し、その後、実施例２に記載した通り
の手順に従った。
このようにして調製された組成物は、25mg/mlのサイ
クロスポリンＧを含んでいる。
実施例４ サイクロスポリンＡおよびサイクロスポリンＧ含有経口
用溶液の調製 50gのサイクロスポリンＡおよび50gのサイクロスポリ
ンＧを、300mlのエタノール（USP XXII等級）および100
mlのプロピレングリコール（USP XXII等級）を含む混合
物に、室温（およそ20℃）で撹拌しながら溶解させた。
10gの分子量が約7700のポリオキシエチレン／ポリオキ
シプロピレン塊状ポリマー（CTFA名：ポロキサマー−23
7）および5gの分子量約6500のポリオキシエチレン／ポ
リオキシプロピレン塊状ポリマー（CTFA名：ポロキサマ
ー−335）を加えた後、添加物が溶解するまで溶液を撹
拌した。混合物の容量を、プロピレングリコールで1000
mlにし、均質化して、その後、実施例２に記載した通り
の手順に従った。
上記に記載したようにして調製された組成物は、50mg
/mlのサイクロスポリンＡおよび50mg/mlのサイクロスポ
リンＧを含んでいる。
実施例１から４に記載された組成物を、安定性試験に
付した。溶液を加水分解等級の褐色ガラス瓶に充填した
後、それぞれ25、45、60、75および100℃に貯蔵した。
本発明の方法に従って調製された溶液の試験と同時
に、100mg/mlのサイクロスポリンＡを含有する、市販の
サンディマンＲドリンク溶液（サンドリミテッド、バー
ゼル、スイス）の試験も行った。
サイクロスポリンＡの定量的測定は、次の条件のクロ
マトグラフィーでHPLC法を用いて行った。
ポンプ:LKB モデル 2150 コントローラー:LKB 2152 検出器：可変波長LKB モデル 2151、220nmでのUV吸収、
0.64 AB LKB モデル 2140 連続ダイオード検出器 インジェクター:Rheodyne、モデル 7215、10μｌのルー
プインジェクション カラム:BST−Si−100 C 8.7μｍ、25cmx0.4cm、ステン
レススティール製 サーモスタット:LK モデル 2155、分析中カラムを50℃
に維持 溶出液：アセトニトリル／水／メタノール/85％リン酸
（900:525:75:0.075） 溶出液の流速:1ml/分 インテグレーター:LKB モデル 2220 記録計:LKB モデル 2210、10mV 上記の試験によって、本発明の方法に従って調製され
た溶液の安定性は、市販の組成物の安定性と異ならない
ことが確認できた。この性能について、実施例２で調製
された100mg/mlのサイクロスポリンＡ（表ＩではCyAと
記入）含有溶液と、同じ濃度のサンディマンＲドリンク
溶液とを用いて100℃で実施された試験の結果により表
Ｉに例示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｇ (72)発明者 バロッグ，ティボル ハンガリー国 1138 ブダペスト ローベ ルト カー コェルート 12／ツェー (72)発明者 ヤスリツ，ラースロー ハンガリー国 1129 ブダペスト マロシ ュ ウッツア ４ (72)発明者 マラヴチュィック，イムレ ハンガリー国 1095 ブダペスト メシュ テル ウッツァ 38 (72)発明者 コヴァーチュ，イシュトヴァーン ハンガリー国 4028 デブレツェン ベケ チュ ウッツァ 11／ベー (72)発明者 イュスティン，イシュトヴァーンネー ハンガリー国 4028 デブレツェン ナヂ ェルデイ コェルート 30 (72)発明者 イャンチョー，シャーンドル ハンガリー国 4028 デブレツェン カル ドシュ ウッツァ 28 (72)発明者 タカーチュ，エルジェーベト ハンガリー国 4023 デブレツェン ボェ ソェルメーニュイ ウート 119 (72)発明者 キッシュ，タマーシュネー ハンガリー国 4026 デブレツェン ベム テール 11／ツェー (72)発明者 コヴァーチュ，アンタルネー ハンガリー国 4028 デブレツェン レフ コヴィッチュ ヴェー ウッツァ 72 (56)参考文献 特開 平２−255623（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−235817（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−121929（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−85921（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132223（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−502719（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】親水性溶媒および界面活性剤との混合物中
    に、活性成分としてサイクロスポリンを含有する、治療
    に使用できる経口用溶液であって、プロピレングリコー
    ル４から50容、エタノール０から25容、および重量比0.
    01から５のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン
    塊状ポリマーの中に溶解された、質量で１の割合の１種
    または２種以上のサイクロスポリンから成る、均質化さ
    れ、所望の場合には滅菌状態にある上記経口用溶液。
  2. 【請求項２】サイクロスポリンが、サイクロスポリン
    Ａ、サイクロスポリンＧまたはそれらの混合物である、
    請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】分子量が、1000から15,500の間にあるポリ
    オキシエチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーを
    用いることから成る、請求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】親水性溶媒および界面活性剤を用いること
    による、活性成分としてサイクロスポリンを含有する、
    治療に使用できる経口用溶液の製造方法であって、プロ
    ピレングリコールを容量で４から50、エタノールを容量
    で０から25、およびポリオキシエチレン／ポリオキシプ
    ロピレン塊状ポリマーを質量で0.01から５の割合で含む
    混合物中に、１種または２種以上のサイクロスポリンを
    質量で１の割合で溶解させ、得られた溶液を均質化し、
    所望の場合には濾過によりそれを滅菌することから成る
    上記製造方法。
  5. 【請求項５】サイクロスポリンとしてサイクロスポリン
    Ａ、サイクロスポリンＧ、またはそれらの混合物を用い
    ることから成る、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】分子量1000から15,500の間にあるポリオキ
    シエチレン／ポリオキシプロピレン塊状ポリマーを用い
    ることから成る、請求項４または５記載の方法。
JP4500525A 1990-11-27 1991-11-27 サイクロスポリン含有経口用医薬組成物およびその製造方法 Expired - Lifetime JPH082795B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU7653/90 1990-11-27
HU907653A HU208491B (en) 1990-11-27 1990-11-27 Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
PCT/HU1991/000050 WO1992009299A1 (en) 1990-11-27 1991-11-27 Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05503306A JPH05503306A (ja) 1993-06-03
JPH082795B2 true JPH082795B2 (ja) 1996-01-17

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