RU2119351C1 - Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения - Google Patents

Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2119351C1
RU2119351C1 RU96120199A RU96120199A RU2119351C1 RU 2119351 C1 RU2119351 C1 RU 2119351C1 RU 96120199 A RU96120199 A RU 96120199A RU 96120199 A RU96120199 A RU 96120199A RU 2119351 C1 RU2119351 C1 RU 2119351C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclosporin
composition
emulsifier
porous dextrin
ethanol
Prior art date
Application number
RU96120199A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96120199A (ru
Inventor
Ким Хьюн-Су
Чой Дзае-Юн
Ли Хье-Веон
Парк Янг-Кеун
Чой Сунг-Вук
Original Assignee
Юхан Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юхан Корпорейшн filed Critical Юхан Корпорейшн
Application granted granted Critical
Publication of RU2119351C1 publication Critical patent/RU2119351C1/ru
Publication of RU96120199A publication Critical patent/RU96120199A/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Иммуносупрессорную композицию получают путем растворения циклоспорина А в этаноле с эмульгатором, добавления пористого декстрина, перемешивания и сушки полученной смеси. Полученная композиция обладает улучшенной стабильностью, высокой скоростью растворения и высокой концентрацией выделяемого циклоспорина в крови. 3 н.п., 8 з.п.ф-лы, 4 табл., 1 ил.

Description

Данное изобретение относится к композиции, содержащей циклоспорин, и к способу ее получения.
Описание предшествующего уровня
Циклоспорины, группа циклических полипептидов, включающих II аминокислот и имеющих структурную формулу (I), полезны в качестве иммуносупрессоров, подавляющих отторжение алогенного трансплантата, которое может иметь место при трансплантации органов животных, включая человеческие особи.
Figure 00000002

Циклоспорин A : R = CH2CH3;
Циклоспорин B : R = CH3;
Циклоспорин C : R = CH(OH)-CH3;
Циклоспорин D : R = CH(CH3)2; и
Циклоспорин G : R = CH2CH2CH3.
Однако, несмотря на полезность этих соединений, фармацевтические рецептуры, содержащие циклоспорины, имеют ограниченную применимость ввиду их экстремально низкой растворимости в воде (20-30 мкг/мл).
Ближайшим аналогом заявляемой композиции являются описанные в публикации международной заявки WO94/05312 фармацевтические композиции, содержащие N-метилированные циклические ундекапептиды, главным образом для внутреннего применения, в которых присутствует от 0,1 до 20 частей по массе соединения из группы циклоспоринов (A), от 0,3 до 60 частей по массе эмульгатора (B), содержащего ангидроманит олеиновый эфир и/или лактоглицерид и/или цитроглицерид, от 0,1 до 10 по массе эмульсионного стабилизатора (C), содержащего алюминиево-магниевый гидроксистеарат в виде липогеля и от 0,2 до 40 частей по массе растворителя (D), состоящего из 1,4:3,6-диангидро-2,5-0-метил-D-глюцита и/или 1,3-диметил-2-имидазолидона и/или этанола, в соотношении A:B, равном 1:0,5-1:30.
В патенте США N 4388307 описываются фармацевтические композиции, содержащие циклоспорины (SANDIMMUN или SANDIMMUNE) в форме раствора для инъекции или для перорального введения или в форме мягких капсул, наполненных этим раствором. Раствор получают диспергированием циклоспорина в растительном масле при использовании этоксилированного касторового масла (полученного при взаимодействии натурального или гидрированного касторового масла и окиси этилена) или продукта переэтерификации триглицерида натурального растительного масла и полиалкиленполиола в качестве эмульгатора и этанола в качестве солюбилизирующего вещества. Однако этот способ имеет некоторые недостатки. Например, когда маслянистая композиция контактирует с водным раствором во рту или кишечнике, компонент лекарства часто выделяется в виде твердого вещества, в результате чего его биологическая доступность снижается до уровня, например, менее 30%. Кроме того, при длительном хранении циклоспорины имеют склонность к кристаллизации при уменьшении содержания этанола в результате испарения; и пациенты страдают из-за неприятного запаха этоксилированного касторового масла.
В связи с этим было предпринято много попыток разработать циклоспоринсодержащую рецептуру с улучшенной стабильностью и биологической доступностью. Например, в патенте Японии N 89-38029 описывается способ растворения циклоспорина в органическом растворителе с поверхностно-активным веществом с последующей сушкой продукта; в патентах Германия NN 295765 и 295766 заявляется способ растворения циклоспоринов в этаноле с поверхностно-активным веществом с лиофилизацией полученного продукта; в Международной заявке PCT N WO 90-00389 раскрывается способ солюбилизации циклоспоринов с помощью липосом с лиофилизацией полученного продукта; в патенте Германии N 293499 описывается способ растворения циклоспоринов в пропиленгликоле, суспендирование раствора полимерным полисахаридом и нанесение суспензии на твердый носитель.
Но несмотря на то, что с помощью указанных выше способов можно достичь некоторого улучшения стабильности рецептуры при минимальном содержании в ней этанола, они обладают некоторыми недостатками. Например, применение поверхностно-активных веществ, имеющих сложное строение, не является практически приемлемым или необходимым для получения рецептуры; липосома усложняет процесс в целом, и воспроизводимость размера частицы или скорость включения трудно контролировать; применение полимерного полисахарида может привести к тому, что общий объем рецептуры станет слишком большим для введения. Кроме того, разработанные ранее способы не приводят к получению циклоспоринсодержащих композиций, обладающих удовлетворительной скоростью растворения в водном растворе.
Краткое описание изобретения
В связи с вышеизложенным целью данного изобретения является циклоспорин-содержащая композиция, которая обладает улучшенной стабильностью, а также высокой скоростью растворения и высокой концентрацией циклоспорина в крови.
Другой целью данного изобретения является способ получения композиции данного изобретения.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения предлагается композиция, включающая от 1,0 до 40 вес.% циклоспорина A, от 0,1 до 30% вес. эмульгатора и от 5 до 80% вес. пористого декстрина - из расчета на общий вес композиции.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения предлагается способ получения циклоспоринсодержащей композиции, который включает следующие стадии: растворение циклоспорина A в этаноле с эмульгатором, добавление в раствор пористого декстрина для получения смеси и сушка смеси.
Краткое пояснение рисунка
На рисунке 1 показано изменение концентрации в крови циклоспорина композиции данного изобретения (0) и препарата SANDIMMUN (0) во времени.
Подробное описание изобретения
Пористый декстрин, который может преимущественно использоваться в композиции данного изобретения, обладает высокой пористостью. Он растворим в воде, но нерастворим в этаноле. Когда пористый декстрин добавляют в этанольный раствор, содержащий циклоспорин и эмульгатор, раствор абсорбируется в поры пористого декстрина, диспергируя таким образом циклоспорин и эмульгатор в пористый декстрин. В том случае, когда смесь пористого декстрина и этанольного раствора, содержащего циклоспорин и эмульгатор, разбавляют большим количеством воды, она микроэмульгируется с образованием эмульсии, которую применяют в том случае, когда смесь вводят в организм, содержащий водную среду. Такой пористый декстрин можно также добавлять в виде его водного раствора в этанольный раствор, содержащий циклоспорин и эмульгатор, затем смесь микроэмульгируется в результате действия эмульгатора с образованием гомогенного раствора. То есть композиция данного изобретения, содержащая циклоспорин, микроэмульгируется, что повышает способность лекарства к распределению, препятствует от его кристаллизации in vivo и таким образом ускоряет растворение циклоспорина. Кроме того, композиция данного изобретения может быть получена в твердой форме, которая обладает повышенной стабильностью и высокой скоростью растворения.
Циклоспоринсодержащая композиция данного изобретения может быть получена в соответствии с методикой, подробно описанной ниже.
Сначала циклоспорин A растворяют в этаноле вместе с эмульгатором. В качестве эмульгатора можно использовать различные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, предпочтительно Тилоксапол (Tyloxapol), Полоксамер (Poloxamer), Твин (Tween), Лабрафил (Labrafil) и Кремофор (Cremopfor). Эмульгатор можно применять в количестве от 0,1 до 30% вес., предпочтительно от 1 до 15% вес., из расчета на общий вес композиции. Количество циклоспорина A может заключаться в интервале от 1,0 до 40% вес., предпочтительно от 8 до 15% вес. - из расчета на общий вес композиции. Этанол можно применять в количестве, достаточном для растворения циклоспорина A и эмульгатора.
Затем в этанольный раствор циклоспорина A и эмульгатора добавляют пористый декстрин в количестве от 5 до 80% вес. из расчета на общий вес композиции. Пористый декстрин можно добавлять в форме водного раствора. Концентрация циклоспорина A в водном растворе заключается предпочтительно в интервале от 20 до 50% (вес./вес.).
После этого полученную смесь сушат для получения циклоспоринсодержащей композиции данного изобретения, например в форме тонкоизмельченного порошка или мелкозернистых гранул. Сушку можно проводит с помощью общепринятого способа, предпочтительно распылительной сушкой или сушкой под пониженным давлением. Например, композиция данного изобретения в форме тонкоизмельченного порошка может быть получена с хорошим выходом при применении водного раствора пористого декстрина с последующим удалением воды и этанола посредством распылительной сушки.
С другой стороны, композиция данного изобретения в форме гранул может быть получена при применении порошка пористого декстрина с последующей сушкой продукта под пониженным давлением.
Циклоспоринсодержащая композиция данного изобретения при необходимости может быть получена общеизвестным способом в форме таблеток или капсул с другими фармацевтическими носителями. Фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой: дезинтегрирующее вещество, такое как крахмалы, альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза и т.д.; связующее вещество, такое как крахмальная паста (от 10 до 80%), желатиновый раствор (от 10 до 20%), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, поливинилпиролидон и т.д.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота и т.д.; наполнитель, такой как лактоза, сахар, хлорид натрия, сульфат натрия, карбонат кальция, маннит, сорбит, тальк, минеральное масло и т.д.; и другие фармацевтически приемлемые красители, корригенты, вкусовые добавки, покрытия и консерванты.
Как описано выше, композиция данного изобретения, содержащая циклоспорин, при введении в организм может микроэмульгироваться; следовательно, повышается способность циклоспорина A распределяться, понижается кристаллизационная способность in vivo, и скорость растворения заметно возрастает. Кроме того, композиция данного изобретения содержит очень небольшое количество этанола, и следовательно, по существу не имеет недостатков, обусловленных испарением этанола. Композиция данного изобретения обладает преимуществом также в том, что она может быть легко получена в твердой форме.
Композиция данного изобретения предпочтительно может вводиться перорально. Терапевтически эффективные количества циклоспорина A, которые следует вводить, хорошо известны, например ежедневная доза составляет от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 14-17,5 мг/кг.
Приведенные далее примеры и опыты даны для иллюстрации данного изобретения более конкретно, без ограничения его области.
Пример 1
4 г циклоспорина A (PINEFLOW, Matsutani Chemical Co. (Япония), удельный объем: 8,5 см3/г и 2 г полоксамера 407 растворяют в 20 г этанола. Раствор 10 г пористого декстрина в 40 г очищенной воды добавляют в этанольный раствор, смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученный продукт сушат распылительной сушкой (температура на входе 105oC, температура на выходе 75oC, давление распыляющего воздуха 3 кг/см2) с получением композиции данного изобретения в форме порошка. Содержание этанола в порошке определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЖХ), результаты представлены в таблице 1 ниже.
Примеры 2-5
Композиции данного изобретения в виде порошкообразных рецептур получают по методике примера 1, используя циклоспорин A, полоксамер 407, этанол, пористый декстрин и очищенную воду в количествах, указанных в таблице 1. Измеряют содержание этанола, результаты представлены в таблице 1 ниже.
Пример 6
4 г циклоспорина A, 2 г тилоксапола и 3 г полоксамера 407, которые используются в качестве эмульгаторов, растворяют в этаноле. 10 г пористого декстрина добавляют в этанольный раствор, из полученного продукта традиционным способом изготавливают гранулы. Содержание этанола в гранулах определяют методом ВЖХ, результаты представлены в таблице 2 ниже.
Пример 7
Композиции данного изобретения в виде гранул получают по методике примера 6, используя циклоспорин A, поликсамер 407, этанол, пористый декстрин и очищенную воду в количествах, указанных в таблице 2. Измеряют содержание в них этанола, результаты представлены в таблице 2 ниже.
Испытание 1. Тест на растворение (1)
Порошки, полученные в примерах 1-5, помещают в твердые капсулы, капсулы испытывают в описанных далее условиях. Результаты представлены в таблице 3 ниже. В качестве образца для сравнения используют простые смеси циклоспорина A, эмульгатора и декстрина, а также мягкие капсулы SANDIMMUN.
Условия проведения оценки растворения:
Раствор для испытания: искусственный желудочный сок (pH 1,2) 900 мл;
Температура: 37 ± 0,5oC.
Метод: метод размешивания (paddle method).
Сравнительные образцы:
Сравнительный образец 1:
Циклоспорин A: Полоксамер 407: пористый декстрин = 2 : 1 : 5.
Сравнительный образец 2:
Циклоспорин A: Полоксамер 407 = 2 : 1.
Сравнительный образец 3:
Мягкие капсулы SANDIMMUM.
Испытание 2. Тест на растворение (2)
Гранулы, полученные в примерах 6 и 7, помещают в твердые капсулы, капсулы испытывают в условиях, описанных далее. Результаты представлены в таблице 4 ниже. В качестве образцов для сравнения используют образец смеси циклоспорина A, эмульгатора и декстрина, а также мягкие капсулы SANDIMMUN.
Условия проведения испытания на растворение:
Раствор для испытания: искусственный желудочный сок (pH 1,2) 900 мл;
Температура: 37 ± 0,5oC.
Метод: метод размешивания (paddle method).
Сравнительные образцы:
Сравнительный образец 1:
Циклоспорин A: Полоксамер 407 : пористый декстрин = 2 : 1 : 5.
Сравнительный образец 2:
Циклоспорин A: Полоксамер 407 = 2 : 1.
Сравнительный образец 3:
Мягкие капсулы SANDIMMUN.
Испытание 3. Оценка биологической доступности.
Гранулы, полученные в примере 7, помещают в твердые капсулы, которые подвергаются испытанию. В качестве сравнительного образца используются мягкие капсулы SANDIMMUN.
Испытываемые капсулы и сравнительные капсулы вводят перорально собакам (Beagl Dog) (9-12 кг) в дозе 10 мг/кг циклоспорина A. Собак выдерживают без пищи в течение 16 часов перед введением и 4 часа после введения лекарства, давая только воду. Пробы крови берут в количестве по 10 мкл через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 часов и через 24 часа после введения лекарства. Концентрацию циклоспорина A в крови измеряют способом радиоиммунооценки, результаты представлены на рисунке 1.
Как видно из рисунка 1, максимальная концентрация в крови (Cmax) композиции, полученной в соответствии со способом данного изобретения, выше концентрации сравнительного образца приблизительно в 1,5 раза и площадь под кривой (ППК) композиция данного изобретения больше площади под кривой сравнительного образца приблизительно в 1,3 раза.
Из представленных выше результатов видно, что композиция данного изобретения обладает значительно улучшенной скоростью растворения, а также лучшей биодоступностью.
Следует учитывать, что в пределах области данного изобретения, определенной в приведенной далее формуле изобретения, могут быть внесены различные модификации и изменения.

Claims (10)

1. Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин А, эмульгатор, отличающаяся тем, что дополнительно содержит пористый декстрин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Циклоспорин А - 1,0 - 40
Эмульгатор - 0,1 - 30
Пористый декстрин - 5,0 - 80
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве эмульгатора Тилоксапол, Полоксамер или их смесь.
3. Способ получения иммуносупрессорной композиции путем растворения циклоспорина в этаноле с эмульгатором, отличающийся тем, что к раствору прибавляют пористый декстрин, перемешивают и сушат полученную смесь.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанным эмульгатором является Тилоксапол, Полоксамер или их смесь.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный эмульгатор добавляют в количестве от 0,1 до 30 мас.% из расчета на общую массу композиции.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный пористый декстрин добавляют в количестве от 5 до 80 мас.% из расчета на общий вес композиции.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный пористый декстрин добавляют в форме его водного раствора.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что концентрация указанного пористого декстрина в водной растворе составляет от 20 до 50%.
9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанную сушку осуществляют способом распылительной сушки или сушкой под пониженным давлением.
10. Иммуносупрессорная композиция в виде фармацевтической рецептуры, содержащая циклоспорин А, эмульгатор и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно 5,0 - 80 мас.% пористого декстрина, циклоспорин А - в количестве 1,0 - 40 мас.%, эмульгатор в количестве 0,1 - 30 мас.% из расчета на общий вес композиции.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что она находится в виде твердой капсулы.
RU96120199A 1994-06-01 1995-05-19 Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения RU2119351C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19940012288 1994-06-01
KR94-12288 1994-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2119351C1 true RU2119351C1 (ru) 1998-09-27
RU96120199A RU96120199A (ru) 1999-01-10

Family

ID=19384450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96120199A RU2119351C1 (ru) 1994-06-01 1995-05-19 Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5739105A (ru)
EP (1) EP0756489B1 (ru)
JP (1) JP2936209B2 (ru)
KR (1) KR0163212B1 (ru)
CN (1) CN1148224C (ru)
AT (1) ATE183398T1 (ru)
AU (1) AU2577295A (ru)
DE (1) DE69511539T2 (ru)
DK (1) DK0756489T3 (ru)
ES (1) ES2137516T3 (ru)
GR (1) GR3031568T3 (ru)
RU (1) RU2119351C1 (ru)
WO (1) WO1995032726A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011070363A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Mast Carbon International Ltd Carbon and its use in blood cleansing applications

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9618952D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
KR100241652B1 (ko) * 1997-07-07 2000-03-02 김충섭 이푸리플라본의 경구 투여용 제제의 제조 방법
AU748334B2 (en) 1997-10-16 2002-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with NF-AT3 function
TW581681B (en) * 1998-02-20 2004-04-01 Nektar Therapeutics Liquid crystal forms of cyclosporin
US7026290B1 (en) 1998-12-30 2006-04-11 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin
EP1058539A1 (en) * 1999-01-06 2000-12-13 Korea Research Institute Of Chemical Technology Method of preparing pharmaceutical active ingredient comprising water-insoluble drug and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
DK1142566T3 (da) * 2000-04-07 2004-02-09 Medidom Lab Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AR036852A1 (es) * 2001-10-19 2004-10-06 Isotechnika Inc Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion
US6979672B2 (en) * 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
US7151085B2 (en) 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
EP1843724B1 (en) 2005-02-02 2018-07-25 Össur hf Sensing systems and methods for monitoring gait dynamics
JP6200698B2 (ja) * 2013-06-18 2017-09-20 ニュートリー株式会社 嚥下造影検査食
EP4241760A1 (en) * 2020-11-09 2023-09-13 Scai Therapeutics Co., Ltd. Solid material and dispersion composition containing same
WO2022098122A1 (ko) * 2020-11-09 2022-05-12 주식회사 스카이테라퓨틱스 고상의 사이클로스포린 a 및 이를 포함하는 분산 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807505D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combinations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011070363A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Mast Carbon International Ltd Carbon and its use in blood cleansing applications

Also Published As

Publication number Publication date
ES2137516T3 (es) 1999-12-16
ATE183398T1 (de) 1999-09-15
KR960000247A (ko) 1996-01-25
EP0756489B1 (en) 1999-08-18
CN1148224C (zh) 2004-05-05
GR3031568T3 (en) 2000-01-31
WO1995032726A1 (en) 1995-12-07
EP0756489A1 (en) 1997-02-05
JP2936209B2 (ja) 1999-08-23
CN1149834A (zh) 1997-05-14
DK0756489T3 (da) 1999-12-06
US5739105A (en) 1998-04-14
AU2577295A (en) 1995-12-21
KR0163212B1 (ko) 1998-12-01
JPH09510733A (ja) 1997-10-28
DE69511539T2 (de) 2000-03-30
DE69511539D1 (de) 1999-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2119351C1 (ru) Иммуносупрессорная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения
US6306434B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
FI97524C (fi) Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
US5543393A (en) Cyclosporin containing powder composition
JP2001505928A (ja) シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物
HU215966B (hu) Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
FR2643262A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines
GB2139892A (en) Solid pharmaceutical preparation containing nifedipine
FR2807658A1 (fr) Compositions pharmaceutiques
JPH02121929A (ja) シクロスポリン含有医薬組成物
JPH11508592A (ja) シクロスポリンからなる生物活性組成物
JP3519414B2 (ja) サイクロポリン含有軟質カプセル製剤
RU2216342C2 (ru) Раствор циклоспорина
AU741923B2 (en) Pharmaceutical compositions
AU753018B2 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
JP2002504087A (ja) サイクロスポリン製剤
MXPA99004517A (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin and an anionic surfactant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060520