CN1148224C - 含环孢菌素的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，按该组合物总重量计，含有1.0到40wt%的环孢菌素A，0.1或30wt%的乳化剂和5到80wt%的多孔糊精，该组合物可显著地提高溶解速度并具有优良的生物利用度。

Description

含环孢菌素的组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种含环孢菌素的组合物及其制备方法。
现有技术的描述
环孢菌素是一组包含11个氨基酸如结构式(I)的环状多肽，作为一免疫抑制剂，可抑制在动物包括人类的器官移植时可能发生的同种异基因移植排斥作用。
环孢菌素A：R＝CH2CH3；
环孢菌素B：R＝CH3；
环孢菌素C：R＝CH(OH)-CH3；
环孢菌素D：R＝CH(CH3)2；和
环孢菌素G：R＝CH2CH2CH3。
尽管它们有用，然而，含环孢菌素的药用配方因其在水中溶解度极低(20-30μg/ml)，应用有限。
美国专利号4,388,307描述了含环孢菌素的药用组合物(SANDIMMUN或SANDIMMUNE)，以溶液形式注射或口服给药、或以充满该溶液的软胶囊的形式。溶液的制备是将环孢菌素分散于植物油中，利用乙氧化蓖麻油(由天然或被还原的蓖麻油与环氧乙烷反应获得)或天然植物油甘油三酯的酯交换产物和聚亚烷基多元醇作为乳化剂，并以乙醇作为溶剂。然而，该方法有一定的缺点，例如，当油性组合物与嘴或肠中的水溶液接触时，药物组分经常被作为固体分离出来，因而使其生物利用度降低到某一水平，例如低于30％，甚至在其长期贮存时，由于蒸发降低了乙醇含量，环孢菌素常常结晶出来，病人要忍受乙氧化蓖麻油令人不愉快的臭味。
因此，人们一直在努力寻找一种稳定性高，并且生物利用度高的含环孢菌素的组合物。例如，日本专利80-38029介绍了一种方法，将环孢菌素与一种表面活性剂一起溶于有机溶剂中，然后干燥生成物；德国专利295765和295766提供一种方法，将环孢菌素与一种表面活性剂一起溶于乙醇中，并将生成物冷冻干燥；PCT国际公开号WO90-00389揭示了一种方法，用脂质体溶解环孢菌素并将生成物冷冻干燥；德国专利293,499提供一种方法，将环孢菌素溶解于丙二醇中，用聚多糖悬浮该溶液，并用一种固态载体使该悬浮液固化。
即使上面的方法通过使其中乙醇组分的含量最小化，在改善制剂稳定性方面可能取得了某些成功，但仍存在各种缺点。例如，具有复杂组分的表面活性剂的使用在制备制剂时几乎是不实用的或不必要的；脂质体使整个方法复杂化，使颗粒大小或包合速度的可重现性难以控制，聚合多糖的使用，使制剂的整体体积变得太庞大不适于给药，而且，现有技术的方法生产的含环孢菌素的组合物在水溶液中的溶解速度不令人满意。
发明概述
因此，本发明的目的是提供一种含环孢菌素的组合物，该组合物具有较高的稳定性和较高的溶解速度和环孢菌素的血液浓度。
本发明的另一个目的是，提供一种制备本发明的组合物的方法。
本发明的一个方面是提供一种组合物，该组合物包含：以组合物的总重量计，1.0-40wt％的环孢菌素A，0.1-30wt％的乳化剂以及5-80wt％的多孔糊精(Porous dextrin)。
本发明的另一方面是提供一种方法，用于制备含环孢菌素的组合物，包括如下步骤：将环孢菌素A与乳化剂一起溶于乙醇，向其中加入多孔糊精使之形成一混合物，以及干燥该混合物。
附图概述
图1显示在一定的时间间隔下，本发明组合物(●)和SANDIMMUN(○)的环孢菌素A的血液浓度。
本发明的详细描述
多孔糊精具有较高的孔率，用于本发明的组合物中可能是有利的，它可溶于水，但不溶于乙醇。当多孔糊精被加入到含环孢菌素和乳化剂的乙醇溶液(ethanolic solution)中时，溶液被吸入到多孔糊精的孔中，从而将环孢菌素和乳化剂分散到多孔糊精中。如果用大量的水稀释多孔糊精和含环孢菌素及乳化剂的乙醇溶液的混合物，将会发生微乳化(microemulsified)作用，形成一乳状液，这适用于将混合物给药于具有水溶性环境的身体的情况。也可将这种多孔糊精作为一水溶液加入到含环孢菌素和乳化剂的乙醇溶液中，通过乳化剂的作用，混合物微乳化，形成均相溶液。也就是说，本发明的含环孢菌素的组合物表现出的微乳化作用，可增加药物在体内的扩散性并减缓其在体内的析晶过程，从而加速环孢菌素的溶解。此外本发明的组合物尚可调制成固体形态，其有较高的稳定性和较高的溶解速度。
本发明的含环孢菌素的组合物可按下面详细描述的方法制备。
首先，环孢菌素A与乳化剂一起溶于乙醇，多种药物学上可接受的表面活性剂，优选泰洛沙泊(Tyloxapol)，泊洛沙姆(Poloxamer)，吐温，Labrafil和Cremophor可用作乳化剂。以组合物总重量计，乳化剂的用量可在0.1到30wt％，优选1到15wt％的范围内。环孢菌素A的用量可在1.0到40wt％的范围内，优选在8到15wt％的范围内。乙醇可用足够的量以溶解环孢菌素A和乳化剂。
然后，向含环孢菌素A和乳化剂的乙醇溶液中加入多孔糊精，用量可占该组合物总重量的5到80wt％，多孔糊精可以其水溶液形式加入。水溶液中环孢菌素A的浓度优选在20到50％(wt/wt)之间变化。
然后，干燥生成的混合物，得到本发明的含环孢菌素的组合物，例如，以细粉末或颗粒形式的组合物。可用任何常规的方法进行干燥，优选为喷雾干燥或减压干燥。例如，用多孔糊精的水溶液，而后进行喷雾干燥除去水和乙醇，可有效地制备细粉末形式的本发明组合物。
另一方面，用多孔糊精粉末，然后减压干燥可制备本发明的颗粒形式的组合物。
如果需要，本发明的含环孢菌素的组合物可以常规方式与其它药用载体一起调制成片剂或胶囊。药物学上可接受的载体可以包括：分解剂(disintegrator)，例如淀粉，藻酸，微晶纤维素等等；粘合剂，例如淀粉浆糊(从10到80％)，明胶溶液(从10到20％)，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮等等；润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸等等；和赋形剂，例如乳糖，糖，氯化钠，硫酸钙，碳酸钙，甘露醇，山梨糖醇，滑石，矿物油等；和其他药物学上可接受的着色剂，香料，甜味剂，包衣材料和防腐剂。
如上所述，当体内给药时，本发明的含环孢菌素组合物可发生微乳化作用；结果环孢菌素A的扩散性增加，体内析晶减少，溶解速度显著加快。此外，本发明的组合物几乎不含乙醇，因此，基本没有因乙醇蒸发所致的稳定性问题。此外，本发明组合物的优势在于它可以很容易地制成固体形式。
本发明的组合物或许优选口服给药。环孢菌素A在治疗上的有效剂量是公知的，如每日从约2mg/kg到约14-17.5mg/kg。
下面的实施例和试验用于更加详细地说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
4g环孢菌素A(PINEFLOW，Matsutani Chemical Co.(日本)，比容：8.5cm3/g)和2g泊洛沙姆407溶于20g乙醇中。将10克多孔糊精溶于40克净化水的溶液加入到该乙醇溶液中，混合物搅拌10分钟。生成物用喷雾干燥机干燥(进口温度：105℃，出口温度：75℃，空气喷雾压力：3kg/cm2)，得到本发明粉末状的组合物，粉末中乙醇的含量以高压液相色谱(HPLC)测定，结果如下表1所示。
实施例2-5
重复实施例1中的方法，只是将环孢菌素A，泊洛沙姆407，乙醇，多孔糊精和净化水的量按表2所示变化，得到粉末剂型的本发明组合物。物测定它们的乙醇含量，结果列于下面的表1中。
                              表1
组合物 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
环孢菌素A(g) 4  6  8  8  8
泊洛沙姆407(g) 2  3  4  5  6
多孔糊精(g) 10  10  10  10  10
乙醇(g) 20  20  20  20  20
净化水(g) 40  40  40  40  40
干燥后的乙醇含量(％) 8.5  5.82  0.85  1.11  1.19
实施例6
4g环孢菌素A和用作乳化剂的泰洛沙泊2g和泊洛沙姆3g溶于乙醇中。往该乙醇溶液中加入10g多孔糊精，生成物以常规方式调制成颗粒。用HPLC法测定颗粒中乙醇含量，结果列于下面的表2中。
实施例7
重复实施例6中的方法，只将环孢菌素A，泊洛沙姆407，乙醇和多孔糊精的量按表2所示变化，得到颗粒状的本发明混合物。用HPLC法测定其中的乙醇含量，结果列于下面的表2中。
                  表2
组合物     实施例6     实施例7
环孢菌素A(g)     4     4
泰洛沙泊(g)     2
泊洛沙姆407(g)     3     4
多孔糊精(g)     10     10
乙醇(g)     5     5
干燥后的乙醇含量(％)     0.01     0.03
试验1溶解试验(1)
将实施例1-5中的粉末充填硬胶囊，而后在下面的条件下对胶囊进行试验。结果列于下面的表3中。环孢菌素A，乳化剂和多孔糊精的简单混合物和
SANDIMMUN软胶囊用作对照物。
溶解试验条件：
试验溶液：人造胃液(pH1.2)900ml
温    度：37±0.5℃
方    法：搅槽法(Paddle Method)
对照物：
对照物1：
    环孢菌素A∶泊洛沙姆407∶多孔糊精＝2∶1∶5
对照物2：
    环孢菌素A∶泊洛沙姆407＝2∶1
对照物3：
    SANDIMMUN软胶囊
                                  表3
时间(分钟)                                       浓度(μg/ml)
                     实施例            比较例
  1   2   3   4   5   1   2   3
  5   5.0   3.0   5.5   4.0   2.6   0.5   0.4   0.25
  10   7.2   4.6   7.7   6.0   3.8   0.7   0.7   0.65
  20   8.8   6.3   9.3   7.4   5.0   1.0   1.0   1.00
  30   9.7   7.3   9.7   8.3   5.9   0.9   0.9   1.50
  60   11.3   8.6   10.8   9.7   7.7   1.6   1.6   2.00
  120   13.4   9.5   11.5   10.9   8.9   2.2   2.2   2.95
试验2溶解试验(2)
将实施例6和7中的颗粒充入硬胶囊中，而后在下面条件下试验，结果列于下面的表4中。环孢菌素A，乳化剂和糊精的简单混合物和SANDIMMUN软胶囊用作对照物。
溶解试验条件：
试验溶液：人造胃液(pH1.2)900ml
温    度：37±0.5℃
方    法：搅槽法
对照物：
对照物1：
    环孢菌素A∶泊洛沙姆407∶多孔糊精＝2∶1∶5
对照物2：
    环孢菌素A∶泊洛沙姆407＝2∶1
对照物3：
    SANDIMMUN软胶囊
                                     表4
  时间(分钟)                              浓度(μg/ml)
        实施例                     比较例
    6     7     1     2     3
    5     5.8     9.0     0.5     0.4     0.25
    10     7.3     10.6     0.7     0.7     0.65
    20     8.4     11.5     0.8     1.0     1.00
    30     8.9     11.7     0.9     0.9     1.50
    60     9.7     12.1     1.2     1.6     2.00
    120     8.7     11.8     1.3     2.2     2.95
试验3生物利用度试验.
将实施例7中制备的颗粒充入硬胶囊中，然后进行试验.SANDIMMUN软胶囊用作对照物。
每个试验胶囊和对照囊给比哥猎狗(Beagle Dog)(9-12kg)口服给药，剂量为每公斤体重服环孢菌素A10mg。给药前16小时到给药后4小时狗禁食不禁水，给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12和24小时分别取血样10μl。用RIA(放射免疫分析)试剂盒测定环孢菌系A的血液浓度，结果列于下面的图1中。
如图1所示，据本发明所制备的组合物的最大血液浓度(Cmax)要高出对照组约1.5倍，曲线下面积(AUC)比对照组多出约1.3倍。
上面的结果很清楚，本发明的组物合物可显著地改进溶解速度和具有优良的生物利用度。
虽然，本发明是用上面的具体实施方案来描述的，应该信识到可在下面本发明的权利要求所定义的范围之内进行各种改变和变化。

Claims (11)

1、一种组合物，按该组合物总重量计，其含有1.0-40wt％的环孢菌素A，0.1-30wt％的乳化剂，和41.5-80wt％的多孔糊精。
2、如权利要求1的组合物，其中所述的乳化剂为泰洛沙泊，泊洛沙姆，或其混合物。
3、制备含环孢菌素A的组合物的方法，包括如下步骤：将环孢菌素A和乳化剂一起溶于乙醇中，向其中加入多孔糊精形成一混合物，以及干燥该混合物。
4、如权利要求3的方法，其中所述的乳化剂为泰洛沙泊，泊洛沙姆，或其混合物。
5、如权利要求3的方法，其中所述的乳化剂的加入量占该组合物总重量的0.1到30wt％。
6、如权利要求3的方法，其中所述的多孔糊精的加入量占该组合物总重量的41.5到80wt％。
7、如权利要求3的方法，其中所述的多孔糊精是以其水溶液的形式加入的。
8、如权利要求7的方法，其中所述的多孔糊精水溶液的浓度为20wt％。
9、如权利要求3的方法，其中所说的干燥方法是通过喷雾干燥或减压干燥进行的。
10、一种包含权利要求1的组合物和一种药理学上可接受的载体的药用制剂。
11、如权利要求10的制剂，该制剂为硬胶囊。
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