CN1823771B - 一种fk506的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种FK506的口服药物组合物，此组合物含有FK506和一种环糊精。此组合物可大大提高FK506在水中的溶解度，进而提高其生物利用度。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，更确切地，本发明涉及一种含有FK506的药物组合物。
背景技术：
FK506(藤霉素或他克莫司，tacrolimus)是一种强效免疫抑制剂。1984年，日本藤泽制药有限公司从筑波山的土壤中分离出一株放线菌(Streptomycestsukubaensis No.9993株)，在其发酵培养基中发现了FK506。通过吸附树脂和有机溶媒萃取、提纯、精制，进而分离出了FK506，并且以乙腈反应成功的使之结晶化，EP184162中叙述了FK506的制法。(周吉海，FK506的发现和应用开发。日本医学介绍，1994，15(6)，267-268)
FK506是一种中性大环内酯类抗生素，标准产品为无色棱形结晶，分子量844，分子式C44H69NO12，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，几乎不溶于水。结构式如下：(张炜，新型免疫抑制剂FK506。临床皮肤科杂志，1995，1，47-49)
FK506是一种高效大环内酯类免疫抑制剂，其免疫抑制作用是环孢素A的10～100倍，而毒副反应与环A比较发生率低，程度也轻。临床上，它已被成功地用于治疗移植(肝、肾、骨髓移植等)排斥反应和自身免疫性疾病；另外，FK506局部应用还有抗炎活性，可用于治疗炎症性皮肤病。(张炜，新型免疫抑制剂FK506。临床皮肤科杂志，1995，1，47-49)。
但是，由于FK506在水中几乎不溶(溶解度为1～2ug/ml)，故口服生物利用度很低，口服1mg后的最高血药浓度仅为0.4ng/ml。(Kazunari Yamashita et al.Establishment of new preparation method for solid dispersion formulation oftacrolimus.Int.J.Pharm.2003，267，79-91)专利EP0240773中也提到了这一点。
提高FK506在水中的溶解度，进而提高其生物利用度一直是本领域的技术人员着力解决的问题。
发明内容：
本发明公开了FK506与环糊精形成的具有高溶出度及高生物利用度的包合物形式的药物组合物。在此包合物中，FK506分子全部或部分嵌入环糊精分子穴内，利用环糊精的羟基亲水性可增加FK506的溶解度和溶解速度，从而提高其生物利用度。
本发明公开了一种含FK506和一种环糊精的包合物的口服药物组合物，其在0.4％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中30分钟的溶出度可达到95％以上，且重现性良好。
本发明公开的药物组合物为一种包合物形式的含有FK506和一种环糊精的口服药物组合物，其中的环糊精优选羟丙基-β-环糊精；
本发明公开的药物组合物，其中FK506与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：0.5至1：5，优选为1：1；
本发明公开的药物组合物，还含有一种表面活性剂，此表面活性剂优选泊洛沙姆188；
本发明公开的药物组合物，FK506与泊洛沙姆188的重量比为1：0.05至1：0.5，优选1：0.1；
本发明公开了药物组合物的制备过程：
(1)将FK506溶于有机溶媒中；
(2)将一种环糊精加至上述(1)溶液中，搅拌；
(3)将一种表面活性剂溶于(2)中；
(4)将崩解剂、赋形剂等辅料混悬于上述(3)溶液中；
(5)将上述(4)混悬液中的有机溶媒挥干；
(6)将挥干物研细，过筛，即可。
本发明所述的FK506可以是任何一种FK506类化合物。FK506有许多衍生物、拮抗剂、激动剂与同型物都是已知的，它们具有FK506的基本结构和至少一种生物学的性质(例如免疫学性质)。在许多专利中都叙述过这类化合物，例如EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088等。这些化合物一起称作FK506类化合物。
在上述步骤(1)中所采用的有机溶媒为任何一种可以溶解FK506的溶媒，包括但不限于醇类(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)，乙酸乙酯，乙醚等，优选的为低级烷醇。
本发明中所述的环糊精为一种水溶性环糊精，可以为：羟丙基-β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟乙基环糊精、支链环糊精、环糊精聚合物等。优选为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CYD)。HP-β-CYD为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大。无溶血反应，毒性低，可用于注射剂。FK506与所用的环糊精的摩尔比可以为1：0.5至1：5，优选地为1：1。
本发明中所述的表面活性剂可以是非离子或离子表面活性剂。适用的表面活性剂有：
—聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(商品名称是Poloxamer，中文名为泊洛沙姆)，一种优选的泊洛沙姆是可以从BASF公司购得的Poloxamer188；
—乙氧基化的胆甾醇，已知的商品名称为Solulan，如Amerchol公司的SolulanC24；
—维生素衍生物如维生素E衍生物，有Eastman公司的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；
—聚山梨醇类，即吐温类，如吐温-20、吐温-60、吐温-80等；
—十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠。
如果在本发明的组合物中应用表面活性剂，则FK506与其重量比为1：0.05至1：0.5，优选1：0.1；
本发明中应用的崩解剂、赋形剂为药物制剂生产中常规应用的辅料。常用崩解剂有交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠等；常用赋形剂有乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等。上述崩解剂或赋形剂可分别单独使用，也可合并使用。上述崩解剂或赋形剂与FK506的重量比可以从0.5：1至20：1，优选的为1：1至10：1。
另外，本包合物还可采用下列药剂书中常提到的其他方法进行制备：共沉淀法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。
上述过程制备的固体分散体可单独作为制剂使用，也可再与其他辅料采用常规制剂工艺制成粉剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等等剂型。在此过程中，如果需要，还可加入着色剂、甜味剂、矫味剂、稀释剂、润滑剂等辅料，如阿斯巴甜、蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等。
按上述过程制备出的FK506环糊精包合物的溶解度比FK506原粉显著提高，以此包合物与其他辅料制备成的各种剂型，其溶出度比用FK506原粉直接配制成的制剂提高很多，口服后生物利用度也有大幅度提高。另外，根据本发明制备的FK506环糊精包合物稳定性良好，在进行加速试验(《中国药典》规定的考察药物制剂稳定性的方法，条件为40℃、相对湿度75％，六个月后，外观、含量、溶出度均无明显变化，提示本药物组合物的有效期可达两年以上。
附图说明：
附图1：FK506不同样品的溶出曲线；
附图2：狗口服FK506不同剂型后的药时曲线。
具体实施方式：
以下实施例、实验例仅是对本发明的进一步说明，不应理解为对本发明的限制。
仪器设备：
FA2004型电子天平(上海精科天平厂)
79—3型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)
ZK—82β型电热真空干燥箱(上海市实验仪器总厂)
8210E—MTH型超声波清洗器(美国BRANSON公司)
原料来源：
FK506 华北制药集团新药研究开发有限责任公司
HP-β-CYD 西安德立生物技术有限公司
泊洛沙姆188 BASF公司
其他均为市售。
实施例1
FK506 1g
HP-β-CYD 1.8g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙醇中，加入HP-β-CYD，搅拌一段时间后加入交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实施例2
FK506 1g
HP-β-CYD 3.6g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙醇中，加入HP-β-CYD，搅拌一段时间后加入交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa；室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实施例3
FK506 1g
羟乙基环糊精 1.7g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙醇中，加入羟乙基环糊精，搅拌一段时间后加入交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa；室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实施例4
FK506 1g
HP-β-CYD 1.8g
泊洛沙姆188 0.05g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙醇中，加入HP-β-CYD，搅拌一段时间后加入泊洛沙姆188、交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa；室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实施例5
FK506 1g
HP-β-CYD 1.8g
泊洛沙姆188 0.1g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙醇中，加入HP-β-CYD，搅拌一段时间后加入泊洛沙姆188、交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa；室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实施例6
FK506 1g
HP-β-CYD 1.8g
十二烷基硫酸钠 0.05g
交联羧甲基纤维素钠 1g
乳糖 2g
将FK506溶于乙酸乙酯中，加入HP-β-CYD，搅拌一段时间后加入十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和乳糖。将上述溶液的有机溶媒挥净，剩余物在真空干燥箱中干燥(真空度：-0.1Mpa；室温)12小时后，研细，过筛即制成FK506环糊精包合物。
实验例1：溶出试验
(1)仪器
ZRS—8G型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
WATERS2010型高效液相色谱仪(515型泵，2487型检测器，717型自动进样器；美国WATERS公司)
EXTEND—C18柱(406×250mm；安捷伦公司)
(2)试验样品
A 按实施例1制备的包合物
B 按实施例4制备的包合物
C 按实施例5制备的包合物
D FK506原粉
(3)试验方法
本试验采用《中国药典》2000版附录XC《溶出度测定法》中第三法(因药物剂量小，采用小杯桨法)。由于药物难溶，为达到漏槽条件，采用0.4％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质，转速为100转/分。分别于试验进行到15min、30min、60min时取样，测量浓度并计算累积溶出度。
(4)检测方法
见下述文献：Establishment of new preparation method for solid dispersionformulation of tacrolimus.Int.J.Pharm.2003，267，79-91
(5)试验结果见表1
表1FK506不同样品的溶出度结果
溶出曲线见附图1，由结果可知，FK506固体分散体的溶出度明显高于原粉。
实验例2：生物利用度试验
(1)仪器
WATERS2010型高效液相色谱仪(美国WATERS公司)
EXTEND—C18柱(406×250mm；安捷伦公司)
(2)试验样品
a FK506原粉
b 按实施例5制备的包合物
(3)试验方法
采用随机交叉试验设计方法，分别给予6只Beagle狗(购自广州市医药工业研究所)样品a与样品b(剂量为1mg)。Beagle狗禁食过夜(12小时)，随机分成两组于次日早晨空腹口服给药。给药前取空白血5ml，给药后2小时方可饮水，4小时后方可喂食。给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8hr取血5ml，肝素抗凝，立即3000r/min离心5min，分离出血浆于—20℃保存备用。洗净期为一周，之后给另一制剂进行交叉试验。
(4)检测方法
见下述文献：Evaluation of a rapid micro-scale assay for tacrolimus by liquidchromatography-tandem mass spectrometry.Ann Clin Biochem.2002Sep；39(Pt5)：487-92.
(5)试验结果见表2
表2狗服用FK506原粉及固体分散体后的药物动力学参数
| 样品 | 药时曲线下面积AUC(ng h/ml) | 最大血药浓度Cmax(ng/ml) | 达峰时间Tmax(h) |
| a | 1.0 | 0.3 | 3.0 |
| b | 10.8 | 4.1 | 0.8 |
药时曲线见附图2，由结果可知，FK506固体分散体的生物利用度(药时曲线下面积可定性表示)明显高于原粉。
Claims (13)
1.一种FK506的口服药物组合物，含有FK506、羟丙基-β-环糊精和表面活性剂，其中FK506与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.5～5，FK506与表面活性剂的重量比是1∶0.05～0.5。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中FK506与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中FK506与表面活性剂的重量比是1∶0.1。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其为FK506包合物。
5.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中表面活性剂是泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
7.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，还含有与FK506重量比为1∶1的崩解剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1的药物组合物，含有1g FK506、1.8g羟丙基-β-环糊精、0.05g泊洛沙姆188、1g交联羧甲基纤维素钠、2g乳糖。
10.根据权利要求1的药物组合物，含有1g FK506、1.8g羟丙基-β-环糊精、0.1g泊洛沙姆188、1g交联羧甲基纤维素钠、2g乳糖。
11.根据权利要求1的药物组合物，含有1g FK506、1.8g羟丙基-β-环糊精、0.05g十二烷基硫酸钠、1g交联羧甲基纤维素钠、2g乳糖。
12.一种权利要求1-3任一所述的药物组合物的制备方法，包括：
(1)将FK506溶于有机溶媒中；
(2)将羟丙基-β-环糊精加至(1)溶液中，搅拌；
(3)将表面活性剂溶于(2)中；
(4)将崩解剂和/或赋形剂混悬于上述(3)溶液中；
(5)将上述(4)混悬液中的有机溶媒挥干；
(6)将挥干物研细，过筛，即可。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中有机溶媒为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚之一。
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| 俞益丰等.FK506缓释系统在角膜移植中的应用.江西医学院学报43 3.2003,43(3),119-120. |
| 俞益丰等.FK506缓释系统在角膜移植中的应用.江西医学院学报43 3.2003,43(3),119-120. * |
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