JPH0778016B2 - 徐放性を有する新規医薬製剤 - Google Patents

徐放性を有する新規医薬製剤

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JPH0778016B2
JPH0778016B2 JP62087250A JP8725087A JPH0778016B2 JP H0778016 B2 JPH0778016 B2 JP H0778016B2 JP 62087250 A JP62087250 A JP 62087250A JP 8725087 A JP8725087 A JP 8725087A JP H0778016 B2 JPH0778016 B2 JP H0778016B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非常に溶解度の低い活性化合物、特に置換ジヒ
ドロピリジンの放出が持続された医薬製剤、およびかか
る製剤の製法に関する。
本発明の目的は、生物学的利用能の度合いが高くかつ通
常は非常に溶解度が低い活性化合物の持続的放出を有す
る固形製剤を得ることにある。
水溶性が非常に低い薬剤は溶解速度が遅いゆえに製剤上
問題がある。それらの効力はかなり限定されそして個体
間の吸収度に大きな変動が存在しうる。非常に溶解度の
低い薬物の例をあげれば幾つかの置換されたジヒドロピ
リジン化合物例えばニフエジピン（nifedipine）および
フエロジピン（felodipine）である。ここに記載したジ
ヒドロピリジン類は普通カルシウム拮抗剤として分類さ
れ、これらは虚血性心疾患および動脈高血圧のような心
臓血管障害の治療に広く使用される。前記ジヒドロピリ
ジンの１種、すなわちフエロジピンは水中に0.5mg/の
溶解度しか有しない。溶解度が非常に低い薬物の他の例
をあげればグリセオフルビン、ジゴキシン、オキサゼパ
ム、フエニトイン（phenytoin）およびシクロスポリン
（cyclosporine）である。
薬物の吸収を増大させる幾通りかの方法が従来文献に記
載されている。一つの方法は西ドイツ特許Ａ−3024858
号に記載されており、そこではやや溶けにくい置換ジヒ
ドロピリジンであるニカルジピン（nicardipine）が腸
からの活性化合物の吸収を増大させるためにその無定形
形態で使用される。もう一つの方法はヨーロツパ特許Ａ
−47899号に記載されており、そこでは生物学的利用能
の度合いを高めるために実際上不溶性のジヒドロピリジ
ンであるニフエジピンの非常に小さな結晶が使用されて
いる。これらおよびその他の方法はS.H.Yalkowsky氏
編、「Drugs and the pharmaceutical sciences」第12
巻“Techniques of solubilization of drugs"にも記載
されている。本発明に特別に関連するのは界面活性剤で
ある可溶化剤が非常に溶解度の低い薬物の生物学的利用
能を高めるために使用されうるということである。吸収
性質の改善は３種の工程に帰せられると記述されてい
る。すなわち（１）湿潤増大、（２）膜透過性増大、お
よび（３）可溶化、である。前記引用した刊行物には数
例の記載がありそして、特に非常に溶解度が低い薬物の
生物学的利用能を増大させるための薬物の可溶化に関す
る現在技術状況の良好な概説として役立つものである。
西ドイツ特許Ａ−3400106号の記載から、１種またはそ
れ以上の天然か、部分合成かまたは合成重合体、１種ま
たはそれ以上の親脂性および／または親水性溶媒または
濃厚化剤を１種またはそれ以上の医薬上活性な化合物と
一緒に含有する放出制御された製剤が知られている。実
施例においては可溶化剤対活性化合物重量比が1:1より
はるかに低い可溶化剤を使用すると記載されている。
種々の疾患の医学的療法、例えば心臓血管、胃腸および
化学療法の分野においては、投与された薬物が血液中に
一定の濃度を有することが好都合である。このように医
薬製剤から薬物が持続的に放出されることが望まれる。
持続的放出を有する製剤が全治療投薬間隔にわたり充分
でかつ均一な効果を維持するに必要な量の薬物を放出す
ることが重要である。このことは通常薬物が血液中に平
均した薬物濃度を生ずるために一定の速度で放出される
べきであることを意味する。これは治療指数の低い薬
物、すなわち有効濃度と毒性濃度との間の差が小さい薬
物にとつて特に重要である。薬物の延引した、一定した
放出は、それが高い局所濃度で存在した場合に胃腸障害
を惹起する危険性のある局所刺激性薬物にとつて、また
は短い消失半減期しか有しない薬物にとつて重要であろ
う。後者の場合、慣用の投薬形態物に比較してより低頻
度の投与したがつてより良好な患者の受容（Hayes R.B.
氏他、「Clin.Pharm.Ther.」（1977）22,125〜130参
照）は放出が持続された製剤を用いた場合に得られう
る。
持続的放出形態をした薬物は一般に経口ルートにより投
与される。これら製剤は好ましくは持続性でかつ再現可
能な薬物放出をもたらしそして再現可能な吸収を来たす
のに寄与せねばならず、何ら有毒または刺激性成分を有
してはならずそして薬用量の高い薬物にも適せねばなら
ない。慣用的には、持続性放出は投薬形態物からを薬剤
の溶解および／または拡散を制御することにより達成さ
れる。数種の物質、例えばワツクス、脂肪性物質、重合
体、天然、合成および半合成ゴムがこの目的に用いられ
る。ゴム状物質のうち、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（HPMC）がそのpH−非依存性質ならびに半合成起
原ゆえに重要な種類を構成する。経口用の放出制御性投
薬形態物のための親水性マトリツクス中におけるセルロ
ースエーテルに関する概説はAlderman D.A.氏のInt.J.P
harm.Tech.＆ Prod.Mfr（1984）,5（３）１〜９に記載
されている。所望の構成を生成させるためのHPMCの化学
的処理およびこれら品質の利用は米国特許第3,087,790
号、同第4,226,849号、同第4,357,469号および同第4,36
9,172号に記載されている。スウエーデン特許SE−Ａ−8
008646−５号には医薬上活性な化合物の放出速度を制御
するのに使用されるHPMCとヒドロキシプロピルセルロー
スとの組み合せ物について記載されている。
親水性マトリツクスが使用される場合、可溶性重合体は
錠剤が胃腸液または唾液に露出された後にその錠剤の周
囲にゼラチン様の層を形成する。薬物の放出はその形成
されたゲル中への水の浸透、およびそのゲルを通つての
薬物の拡散の速度により限定される（Bamba氏他、「In
t.J.Pharm.」（1979）,2,307）。ゲル構造の侵食もその
系からの薬物の重要な放出メカニズムである。使用され
る重合体は錠剤が急速に溶解するのを防ぐために速やか
に水和しなければならない（Alderman氏、1984）。
非常に溶解度が抵い薬物が腸管から循環系に吸収される
速度は溶解速度と密接に関連している。溶解速度が低い
と一般に生物学的利用能の度合いが低くなるので、生物
学的利用能の度合いを同時に低下させることなく吸収速
度を低下させる、すなわち持続期間を高めることは困難
である。
長期間にわたり延長されかつほとんど一定した薬物吸収
速度を示し、そして同時に高い度合いの生物学的利用能
を保持する、非常に溶解度の低い薬物の製剤を提供する
ことが本発明の目的である。この目的は可溶化剤を使用
してこれを非常に溶解度の低い薬物と混合することによ
り達成される。本発明に適する可溶化剤は以下に定義さ
れる。活性化合物は好ましくは可溶化剤中に溶解または
分散される。活性化合物（薬物）と可溶化剤との混合物
は溶解された薬物を有意に沈澱させることなく水または
腸液で希釈されうる。溶液中においては薬物は可溶化剤
により形成されたミセル構造中に包含される。他の普通
に用いられる可溶化剤または補助溶媒では希釈により薬
物の沈澱を生じうる。薬物と可溶化剤との混合物が医薬
製剤中にとり込まれ、それにより放出延長が得られる。
本発明による持続性放出を有する製剤に適する薬物は非
常に溶解度が低い、すなわち水中に0.1重量％以下の溶
解度しか有しないことを特徴とする化合物である。さら
に、それらは可溶化剤中にまたは可溶化剤と水との混合
物中に溶解されうる。本発明による適当な薬物の例をあ
げれば、幾種かの置換ジヒドロピリジン、例えばニフエ
ジピン（nifedipine）およびフエロジピン（felodipin
e）である。フエロジピンは４−（2,3−ジクロロフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジン
ジカルボン酸エチルメチルエステルである。ニフエジピ
ンは1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチルエス
テルである。フエロジピンおよびニフエジピンはいずれ
も実際上不溶性の化合物でありそれゆえこれらは可溶化
させるのに特に適する。非常に溶解度が低い薬物の他の
例はグリセオフルビン、ジゴキシン、オキサゼパム、フ
エニトインおよびシクロスポリンである。
本発明による製剤に適する可溶化剤は半固形または液状
の非イオン系界面活性剤、特にポリエチレングリコール
をエステルまたはエーテルとして含有するものである。
これらはポリエトキシル化脂肪酸、ヒドロキシル化脂肪
酸および脂肪族アルコールから選択されるのが好まし
い。可溶化剤はポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキ
シル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油からのポリエトキシ
ル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油からのポリエトキシ
ル化脂肪酸から選択されるのが特に好ましい。
商業的に入手しうる使用できる可溶化剤はクレモフオア
（Cremophor）、ミルジ（Myrj）、ポリオキシル（Polyo
xyl）40ステアレート、エメレスト（Emerest）2675、リ
パール（Lipal）395およびHCO50なる商品名の下に知ら
れている。特に好ましい可溶化剤はクレモフオア（Crem
ophor） RH40（BASF）である。
可溶化剤と混合した活性化合物は、種々の種類の知られ
た放出制御系、例えば親水ゲル系、拡散遅延性コーテイ
ングまたは崩壊性コーテイングでありうる速度制御膜で
被覆されたビード、または不活性の多孔質マトリツクス
を有する錠剤中にとり込まれる。本発明によれば、可溶
化された薬物は好ましくは親水性ゲル系、すなわち親水
性の膨潤性マトリツクス例えばHPMCと組み合わされる。
この形態の放出制御メカニズムが薬物と可溶化剤のミセ
ルの放出を制御するのに適当な方法である。技術的性質
は良好でそしてまた生体内性能も良好である。試験され
た種種の親水性物質のうちで、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであるHPMCが最良のゲル形成性物質であ
る。親水性ゲル系から活性化合物を放出させる他の適当
な化合物例は、グアールガム、キサンタンガム、カルボ
キシポリメチレン、種々のセルロース性物質例えばカル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプ
ロピルセルロース、ラクトースおよび珪酸アルミニウム
である。
本発明による製剤は20〜80重量％、好ましくは30〜50重
量％の親水性ゲル系を含有する。
親水性ゲル系の主要部分は100cpsより低い粘度を有す
る。ヒドロキシプロポキシル含量４〜12重量％、特に約
8.5重量％、そして100cpsより下、例えば6.15および／
または50cpsの粘度を有するHPMCを用いるのが特に好ま
しい。粘度は例えば米国第XXI薬局方1985年第672頁記載
の標準化された方法で測定される。
最終的な製剤は例えばゲル錠剤の形態をしている。充填
剤および結合剤、のみならずゲル形成性物質を注意深く
選択することにより製剤は商業的に受容されうる形態、
例えば活性化号物の吸収が予想外に良好でありかつ延長
された作用期間を示す錠剤、またはゲル形成性顆粒を含
有する硬質ゼラチンカプセルに製造されうる。本発明に
よる製剤においては活性化合物対可溶化剤の割合は1:1
〜1:10好ましくは1:1〜1:6の範囲である。
他の型の放出制御された製剤例えば不活性の多孔質マト
リツクスを有する錠剤、または拡散遅延性コーテイング
または崩壊性コーテイングを有する顆粒を含有するカプ
セルも本発明により使用されうる。
不活性の多孔質マトリツクスを有する錠剤は薬物および
可溶化剤を水不溶性重合体またはワツクスとおよび充填
剤および結合剤と混合することにより得られる。ポリ酢
酸ビニル、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、パラフ
インおよび酢酸フタル酸セルロースが適当な拡散遅延性
重合体として使用できた。充填剤および結合剤はラクト
ース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまた
は他の適当な担体のような固形の粉末状担体である。こ
の混合物を溶媒例えば水またはエタノール、または例え
ば水とポリビニルピロリドンのような重合体からなる溶
液を用いて湿らせる。潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリル
ナトリウムおよびポリエチレングリコールワツクスも添
加されうる。次にこの混合物を錠剤に形成させる。
持続性放出特性を有する顆粒を含有するカプセルは充填
剤と共に薬物および可溶化剤からなるコア物質を製造す
ることにより得られる。次にコアの表面を拡散遅延性の
水不溶性重合体またはワツクスで被覆する。次にこの顆
粒を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。このコア物質
は例えば薬物および可溶化剤を、ラクトース、ソルビト
ール、澱粉、セルロース誘導体または他の適当な充填剤
のような注意深く選択された充填剤と混合することによ
り製造できた。この混合物を溶媒例えば水またはエタノ
ール、または例えば水とポリビニルピロリドンのような
重合体からなる溶液を用いて湿らせる。この塊を例えば
押出しおよび球状化により顆粒形成させる。形成された
コアの表面を溶媒例えばメチレンクロライドおよび／ま
たはイソプロピルアルコールと水不溶性重合体例えばエ
チルセルロースとからなる溶液で被覆する。この顆粒を
硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例 １ ｇ フエロジピン 10 クレモフオアRH40 90 燐酸カルシウム 250 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 6 cps 250 キサンタンガム 25 グアールガム 25 フマル酸ステアリルナトリウム 13 実施例１記載の組成物は１錠当り10mgのフエロジピンを
含有する親水性マトリツクス錠に形成した。この錠剤は
下記方法で製造された。
フエロジピンをクレモフオアRH40中に溶解させそして得
られた溶液を担体物質であるHPMC、キサンタンガム、グ
アールガムおよび燐酸カルシウムと注意深く混合した。
その混合物をエタノールを用いて顆粒形成させて乾燥し
た。フマル酸ステアリルナトリウムを潤滑剤として添加
し、そして錠剤機で圧縮することにより錠剤を製造し
た。
実施例 ２ ｇ フエロジピン 10 クレモフオアRH60 90 珪酸アルミニウム 100 パラフイン 80 ヒドロキシプロピルセルロース 7.4 フマル酸ステアリルナトリウム 5.0 実施例２記載の組成物を１錠当り10mgのフエロジピンを
含有する不活性多孔質マトリツクス型の放出制御錠剤に
形成した。この錠剤は次のようにして製造された。
フエロジピンをクレモフオアRH60中に溶解させそして得
られた溶液を担体物質である珪酸アルミニウムおよびパ
ラフインと注意深く混合した。この混合物をエタノール
中のヒドロキシプロピルセルロースの溶液を用いて顆粒
形成させて乾燥した。フマル酸ステアリルナトリウムを
潤滑剤として添加し、そして錠剤機で圧縮することによ
り錠剤を製造した。生体外結果によればフエロジピンの
放出制御が得られており、２時間後で50％そして６時間
後で100％が放出された。
実施例 ３ ｇ フエロジピン 20 クレモフオアRH40 100 ポリビニルピロリドン 66.5 微晶状セルロース 62 コーンスターチ 29.5 ラクトース 157 エチルセルロース 36 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 6 cps 12 ゼラチンカプセル 実施例３記載の組成物は１カプセル当り20mgのフエロジ
ピンを含有する放出制御されたカプセルに形成した。こ
のカプセルは下記方法で製造された。
フエロジピンをクレモフオア中に溶解させそして得られ
た溶液を担体物質であるポリビニルピロリドン、セルロ
ース、コーンスターチおよびラクトースと注意深く混合
した。この混合物を水で湿潤させそして球状となした。
得られた顆粒を乾燥し篩にかけ、0.71〜1.12mmのフラク
シヨンを使用した。このコアをメチレンクロライドとエ
タノールからなる混合物中に溶解したエチルセルロース
で被覆した。被覆された顆粒を硬質ゼラチンカプセル中
に充填した。
実施例 ４ ｇ フエロジピン 20 ミルジ51 120 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 50 cps200 微晶状セルロース 20 ラクトース 167 フマル酸ステアリルナトリウム 10.5 実施例４記載の組成物を１錠当り20mgのフエロジピンを
含有する放出制御錠剤に形成させた。錠剤は実施例１の
記載と同様の方法で製造した。
実施例 ５ ｇ ニフエジピン 20 クレモフオアRH40 50 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 50 cps 70 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 6 cps 160 微晶状セルロース ６ ラクトース 56 珪酸アルミニウム 94 フマル酸ステアリルナトリウム 10 実施例５記載の組成物を１錠当り20mgのニフエジピンを
含有する親水性マトリツクス錠剤に形成させた。錠剤は
実施例１の記載と同様の方法で製造された。
本発明の最良の実施様式は現在のところ実施例５である
とみられる。
以下の例により生体内研究に使用される参考錠剤につい
て説明する。
参考例 Ａ ｇ フエロジピン 25 ラクトース 250 メチルセルロース 0.5 ポリビニルピロリドン 1.5 ステアリン酸マグネシウム ３ 参考例Ａの組成物を１錠当り25mgのフエロジピンを含有
する急速溶解性の慣用の錠剤に形成した。錠剤は下記方
法で製造された。
フエロジピンを微粉化しそしてラクトースおよびメチル
セルロースと混合した。この混合物を水を用いて顆粒形
成させて乾燥した。ポリビニルピロリドンおよびステア
リン酸マグネシウムを加え、その塊を圧縮して錠剤とな
した。
参考例 Ｂ ｇ フエロジピン 66 メチルセルロース 13 マンニトール 870 ポリビニルピロリドン 30 微晶状セルロース 40 エチルセルロースN10 34 ポリエチレングリコール6000 41.8 参考例Ｂ記載の組成物を１カプセル当り10mgのフエロジ
ピンを含有する放出制御カプセルに形成した。カプセル
は下記方法で製造した。
フエロジピンを微粉化し、担体であるマンニトール、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびセルロー
スと注意深く混合した。この混合物を水で湿らせて球状
となした。得られた顆粒を乾燥して篩にかけ、0.71〜1.
12mmのフラクシヨンを使用した。コアをメチレンクロラ
イドおよびイソプロピルアルコールの混合物中に溶解し
たエチルセルロースおよびポリエチレングリコールで被
覆した。被覆された顆粒を硬質ゼラチンカプセル中に充
填した。
生物薬剤学的研究 フエロジピン 添附の第１図には、実施例１、４および参考例Ａによる
組成物についての平均血漿値（ｎモル／）が示されて
いる。本発明による放出制御製剤中のフエロジピン20mg
量を６匹の健康を雄被験体に１回投与した。このフエロ
ジピンの血漿濃度を、フエロジピン25mgを含有する急速
溶解性錠剤の１回量投与後の血漿濃度と比較した。図か
ら判るとおり本発明による製剤は血漿濃度のピークがよ
り低いが一方急速溶解性錠剤は望ましからぬ高いピーク
を生じた。
時刻０から無限までの血漿濃度曲線下の面積（AUC）を
示せば次のとおりである。
この表から判るとおりフエロジピンの生物学的利用能は
放出制御製剤で低下しなかつた。
添附の第２図では実施例３および参考例Ｂによる組成物
についての平均血漿値（ｎモル／）が示されている。
本発明による放出制御製剤中のフエロジピン20mg量を５
匹の健康な雄の被験体に１回投与した。このフエロジピ
ンの血漿濃度を、慣用の放出制御製剤、すなわち可溶化
剤なしの、フエロジピン10mgを含有する製剤の１回量投
与後の血漿濃度と比較した。図から判るとおり、本発明
による製剤は血漿濃度のピークが低く、かなりの程度の
生物学的利用能を示した。参考例では何ら検出しうる血
漿濃度を示さず、このことは明らかにもし放出制御効果
が望まれる場合は可溶化剤を必要とすることを示してい
る。
ニフエジピン 添附の第３図には、実施例５における組成物およびニフ
エジピンであるアダラート（Adalat ）（Bayer社製）1
0mgを含有する参考製剤（参考例Ｃ）についての平均血
漿値（ｎモル／）が示されている。アダラートは市場
にある急速放出製剤である。本発明による放出制御製剤
中のニフエジピン20mg量を６匹の健康を雄被験体に１回
投与した。このニフエジピンの血漿濃度を、ニフエジピ
ン10mgを含有する参考製剤の１回量投与後の血漿濃度と
比較した。図から判るとおり本発明による製剤は血漿濃
度のピークがより低いが、一方参考製剤はその薬用量が
半分であるという事実にも拘らず望ましからぬ高いピー
クを示した。参考例Ｃを実施例５と比較した場合生物学
的利用能の実質的な減少は何ら見られなかつた。
時刻０から無限までの血漿濃度曲線下の面積を示せば次
のとおりである。
前出実施例および添附の第１、２および３図により、可
溶化剤を含有しないがすべてが同じ活性化合物を含有す
る慣用の製剤または放出制御製剤と比較した本発明によ
る放出制御製剤の利点が示される。非常に溶解度の低い
活性化合物を可溶化することにより、より一定した血漿
濃度プロフイルを有し、かつ何ら望ましからぬ高いピー
クを示さない錠剤を得ることが可能である。長時間にわ
たる効果も得られた。非常に溶解度が低い薬物を製剤化
した場合、しばしば生物学的利用能の低下が存在する。
しかしながら本発明により、前記利点を有しかつ生物学
的利用能の度合いにおける何ら実質的な低下を伴うこと
なしに、非常に溶解度の低い薬物の放出制御製剤を製造
する技術が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１、４および参考例Ａによる組成物につ
いての平均血漿値（ｎモル／）を示す。 第２図は実施例３および参考例Ｂによる組成物について
の平均血漿値（ｎモル／）を示す。 第３図は、実施例５による組成物およびニフエジピンで
あるアダラート（Adalat ）（Bayer社製）10mgを含有
する参考製剤（参考例Ｃ）についての平均血漿値（ｎモ
ル／）を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｇ 47/44 Ｇ (72)発明者 ヨーン・アルベルト・シエーグレン スウエーデン国エス−435 00 ミヨルン リツケ・ヒヨーネクツラヴエイエン 47 ホー (56)参考文献 特開 昭61−８（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−95721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−109412（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】置換ジヒドロピリジンから選択された、水
    への溶解度が0.1重量％以下である活性化合物が半固形
    または液状の非イオン系可溶化剤中に溶解または分散し
    て含有されており、可溶化剤の重量は少なくとも前記活
    性化合物の重量に等しいことを特徴とする、前記活性化
    合物の放出が持続された固形製剤。
  2. 【請求項２】非イオン系可溶化剤がポリエチレングリコ
    ールのエステル類および／またはエーテル類から選択さ
    れる特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. 【請求項３】非イオン系可溶化剤がポリエトキシル化脂
    肪酸、ヒドロキシル化脂肪酸または脂肪族アルコールか
    ら選択される特許請求の範囲第１または２項記載の製
    剤。
  4. 【請求項４】非イオン系可溶化剤がポリエトキシル化ヒ
    マシ油、ポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油
    からのポリエトキシル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油
    からのポリエトキシル化脂肪酸から選択される特許請求
    の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の製剤。
  5. 【請求項５】非イオン系可溶化剤が水素添加されたヒマ
    シ油脂肪酸とオキシエチル化グリセリンとのエステル、
    特にクレモフオアRH40（BASF）である特許請求の範囲第
    ４項記載の製剤。
  6. 【請求項６】活性化合物対可溶化剤の割合が1:1〜1:1
    0、好ましくは1:2〜1:6である特許請求の範囲第１項記
    載の製剤。
  7. 【請求項７】置換ジヒドロピリジンがニフェジピンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  8. 【請求項８】置換ジヒドロピリジンがフエロジピンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  9. 【請求項９】放出が不活性の多孔質マトリツクス、拡散
    遅延化コーティングまたは崩壊性コーティングにより制
    御される特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載
    の製剤。
  10. 【請求項１０】放出が親水性ゲル系により制御される特
    許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の製剤。
  11. 【請求項１１】親水性のゲル形成成分がその製剤の20〜
    80重量％を構成する特許請求の範囲第10項記載の製剤。
  12. 【請求項１２】親水性のゲル系がヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースからなる特許請求の範囲第10項または11
    項記載の製剤。
  13. 【請求項１３】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
    ヒドロキシプロピル含量４〜12重量％を有する特許請求
    の範囲第12項記載の製剤。
  14. 【請求項１４】親水性のゲル系がカルボキシポリメチレ
    ンを含有する特許請求の範囲第10〜12項のいずれか１項
    記載の製剤。
  15. 【請求項１５】置換ジヒドロピリジンから選択された水
    への溶解度が0.1重量％以下である活性化合物を、該活
    性化合物と少なくとも当重量の半固形または液体の非イ
    オン系可溶化剤中に溶解または分散させ、次にこの混合
    物を既知方法で適当な放出制御系中に配合しそして錠剤
    に成型するかまたはカプセルに充填することからなる、
    前記活性化合物の放出が持続された固形錠剤の製法。
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
DE3738236A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Euro Celtique Sa Beisskapsel
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US4946684A (en) * 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5006344A (en) * 1989-07-10 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fosinopril tablet formulations
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
WO1993011668A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Methods and compositions for reducing multi-drug resistance
US5681812A (en) * 1991-12-10 1997-10-28 Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center Methods and compositions for reducing multidrug resistance
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
ATE147619T1 (de) 1992-05-13 1997-02-15 Sandoz Ag Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
PL175026B1 (pl) * 1992-09-18 1998-10-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu
JP3598049B2 (ja) * 1992-09-18 2004-12-08 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
ES2168271T3 (es) 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
JP3148256B2 (ja) 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
DE29824679U1 (de) 1997-01-30 2002-03-28 Novartis Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
AR017512A1 (es) 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
SE9902742D0 (sv) * 1999-07-20 1999-07-20 Astra Ab New pharmaceutical formultion
DE60038536T2 (de) * 1999-09-30 2009-06-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
GB0001449D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
WO2001076598A1 (fr) * 2000-04-11 2001-10-18 Sankyo Company, Limited Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant des bloqueurs des canaux calcium
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
WO2002056883A1 (en) * 2001-01-18 2002-07-25 Wockhardt Limited Preparation of micron-size felodipine particles by microfluidization
CN1610551A (zh) * 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
MXPA04002980A (es) * 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US6726931B2 (en) * 2002-04-08 2004-04-27 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Process for preparing oral sustained-release formulation of felodipine
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
WO2003084517A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline
US20030211149A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Sherman Bernard Charles Extended release tablets comprising felodipine
JP4563642B2 (ja) * 2002-05-31 2010-10-13 ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド 医薬製剤
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
ATE359777T1 (de) * 2002-12-17 2007-05-15 Abbott Gmbh & Co Kg Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate
US7259186B2 (en) * 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20050032879A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-10 Temple Okarter Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
DK1915137T3 (da) * 2005-08-10 2013-11-04 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd Oralt præparat med kontrolleret frisætning
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
CN101103964B (zh) * 2006-07-14 2010-09-29 海南盛科生命科学研究院 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
EP2700158B1 (en) 2011-04-20 2018-10-10 NXP USA, Inc. Amplifiers and related integrated circuits
CN104997750B (zh) * 2015-07-30 2018-03-20 杭州康恩贝制药有限公司 一种非洛地平缓释片及其制备方法
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
CN109200026B (zh) * 2017-07-03 2021-01-05 北京四环科宝制药有限公司 一种非洛地平缓释片及其制备方法
EP3807892A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714065A1 (de) * 1977-03-30 1978-10-12 Boehringer Mannheim Gmbh Instillationszubereitung
JPS5495721A (en) * 1978-01-11 1979-07-28 Nippon Kayaku Co Ltd Nifedipine preparation
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS58109412A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk ニフエジピン固形製剤
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3400106A1 (de) * 1984-01-04 1985-07-11 Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung
KR850700212A (ko) * 1984-03-21 1985-12-26 죠지 드모트 서방성 약제학적 캼셀제
JPS618A (ja) * 1984-06-09 1986-01-06 Sawai Seiyaku Kk ニフエジピン含有製剤
IT1178511B (it) * 1984-09-14 1987-09-09 Pharmatec Spa Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute

Also Published As

Publication number Publication date
DK173033B1 (da) 1999-11-29
CN1025150C (zh) 1994-06-29
IE59419B1 (en) 1994-02-23
MY101553A (en) 1991-12-17
HUT43786A (en) 1987-12-28
FI871585A (fi) 1987-10-12
PH22494A (en) 1988-09-12
IE870925L (en) 1987-10-11
EG18265A (en) 1992-12-30
NO871199D0 (no) 1987-03-23
KR950002147B1 (ko) 1995-03-14
NO174795B (no) 1994-04-05
UA12336A (uk) 1996-12-25
FI871585A0 (fi) 1987-04-10
CN87102758A (zh) 1987-10-21
DK154987D0 (da) 1987-03-26
ATE76288T1 (de) 1992-06-15
AU602677B2 (en) 1990-10-25
NO174795C (ja) 1994-07-13
DZ1067A1 (fr) 2004-09-13
FI91826C (fi) 1994-08-25
KR890001521A (ko) 1989-03-27
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