JPH10513481A - 医薬製剤 - Google Patents
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- JPH10513481A JPH10513481A JP9519364A JP51936497A JPH10513481A JP H10513481 A JPH10513481 A JP H10513481A JP 9519364 A JP9519364 A JP 9519364A JP 51936497 A JP51936497 A JP 51936497A JP H10513481 A JPH10513481 A JP H10513481A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、活性薬物化合物;低分子量ポリエチレンオキシド;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;錠剤化賦形剤;及び、任意に、1種以上の腸溶性ポリマーから本質的になる、経口投与のための徐放性医薬製剤を提供する。本発明による製剤は、消化管のイン・ビトロモデルにおいて薬物の一定の放出速度をもたらす。
Description
【発明の詳細な説明】
医薬製剤
本発明は徐放性経口医薬製剤に関する。
徐放性経口医薬製剤は公知である。それらの目的は、薬物の放出速度を変更し
て、例えば、患者の消化管への薬物の放出速度を一定にし、又は患者の消化管へ
の薬物の放出を遅らせることにある('Sustained and Controlled Release Drug
Delivery Systems',pp 3-6,edited by J R Robinson,published by Marcel Dek
ker Incを参照)。
米国特許4,765,989号には、とりわけニフェジピン又はドキサゾシンを送達す
るための浸透圧送達装置が開示されている。これは、オスモポリマーを含む医薬
組成物及び第2のオスモポリマーを含む押圧組成物を収容する穿孔処理された半
透性壁を有する。この従来技術の装置の性能は満足のいくものであるが、それが
非常に複雑で高い製造コストをもたらすという不都合がある。
英国特許出願2,123,291号には二層錠であるスロクチジルの徐放製剤が開示さ
れており、その第1層は即時放出部であり、第2層は遅放部であるが、これは生
体の侵食を促進する表面活性剤を含まなければならない。
米国特許5,393,765号には、ゼロオーダーの徐放性プロフィールを示す、低粘
性ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む受食性医薬組成物が開示されてい
る。
本発明によると、本質的には、活性薬物化合物;低分子量ポリエチレンオキシ
ド;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;錠剤化賦形剤;及び任意に1種以上
の腸溶性ポリマーからなる、経口投与のための徐放性医薬製剤が提供される。
“経口投与”は、主として、口への投与とそれに続く嚥下を意味する。しかし
ながら、本発明の製剤は頬に投与(すなわち、上唇の背後に入れて溶解させる)
してもよく、この用語はそのような製剤も含む。
“本質的に〜からなる”は、その製剤の少なくとも95重量%が列挙される成分
で構成されることを意味する。非被覆製剤及び被覆製剤の核の少なくとも99
重量%は、好ましくは、列挙される成分で構成される。
100,000未満の数平均分子量を有する重合エチレンオキシドは、しばしば、“
ポリエチレングリコール”と呼ばれる。しかしながら、簡単にするため、“低分
子量ポリエチレンオキシド”という用語は、関心のある数平均分子量範囲、すな
わち15,000ないし750,000の重合エチレンオキシドを指すのに用いられる。
本発明の製剤を構成する錠剤化賦形剤は通常の錠剤化賦形剤、例えば、二塩基
性リン酸カルシウム、乳糖及びステアリン酸マグネシウムであればよい。
本発明による製剤における投与に特に適する薬物化合物には3つのクラスがあ
る。第1のクラスは弱塩基性化合物である。このクラスの例には、ジピリダモル
、ノスカピン、パパベリン、ドキサゾシン、シルデナフィル及びプラゾシンが含
まれる。ドキサゾシン及びその薬学的に許容し得る塩はとりわけ関心のあるもの
である。
第2のクラスは水性媒体中で高い溶解度を有する化合物である。このクラスの
例には、サルブタモル、メトプロロール、プロパノロール、アミノフィリン、イ
ソソルバイド一及び二硝酸塩、グリセリル三硝酸塩、ベラパミル、カプトプリル
、ジルチアゼム、モルヒネ、クロルフェニラミン、プロメタジン、エレトリプタ
ン、ダリフェナシン及びフルコナゾールが含まれる。
第3のクラスは水性媒体中での溶解度が低い化合物である。このクラスの例に
は、ニフェジピン、グリセオフルビン、カルバマゼピン、フェロジピン、ニモジ
ピン及びメゲストロールが含まれる。
“水性媒体中での高い溶解度”及び“水性媒体中での低い溶解度”という用語
は、当該技術分野における熟練者によって理解されるであろう。しかしながら、
前者は水中で>1mg/mlの溶解度として定義し、後者は水中で<1mg/mlの溶解
度として定義することができる。
化合物の中には上述のクラスの2以上に分類することができるものがあり、例
えば、特定の化合物が弱塩基性で、かつ水性媒体中で高い溶解度を有するもので
あり得ることは、当該技術分野における熟練者には明らかであろう。
本発明による製剤には、それらが消化管のイン・ビトロモデルにおいて弱塩基
性であり、及び/又は水性媒体中で高い溶解度を有する薬物の一定の放出速度を
もたらし、それが患者の消化管内でのその薬物の一定の放出速度をもたらすもの
と期待されるという利点がある。投与される薬物が水性媒体中での溶解度が低い
場合、本発明の製剤は、それらが薬物の放出の遅延又は脈動をもたらすという利
点を有する。しかしながら、これらの製剤は非常に単純なものであり、比較的低
コストで製造することができる。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは80,000−250,000の範囲
の数平均分子量を有する。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは
19−30%の範囲のメチル置換度を有する。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは4−12%の範囲のヒドロキシ置換度を有する。多くのヒドロキシ
プロピルメチルセルロースがメトセルR(MethocelR)の商品名で市販されており
、本発明による製剤における使用に適するそれらのうちの幾つかが下記表に示さ
れている。
メトセルRK4Mは特に重要な特徴を有する。
好ましくは、低分子量ポリエチレンオキシドは20,000ないし500,000、より好
ましくは100,000−300,000の範囲の数平均分子量を有する。100,000を上回る数
平均分子量を有するポリエチレンオキシドは粉末であり、これは、より融点が低
いより低分子量のポリエチレンオキシドよりも取扱いを容易にする。例えば、数
平均分子量が6000のポリエチレンオキシドの融点は60−63℃である。
ポリエチレンオキシドは鎖長が異なる分子からなり得るが、その平均鎖長が既
に述べた範囲の分子量をもたらすことは当該技術分野における熟練者には明らか
であろう。同じことはヒドロキシプロピルメチルセルロースにも言える。
本発明による製剤は、この製剤の他の成分と混合されている腸溶性ポリマーを
含んでいてもよい。これに加えて、もしくはこれに代えて、本発明による製剤は
好ましくは腸溶性ポリマーのコーティングを備えて提供される。言及することが
できる腸溶性ポリマーはフタレート塩誘導体(セルロースアセテートフタレート
、ポリビニルアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートを含む)、ポリアクリル酸誘導体(メタクリル酸共重合体を含む)、並
びにビニルアセテート及びクロトン酸共重合体である。メタクリル酸共重合体が
特に重要なものである。
好ましくは、この製剤は50重量%までの、例えば1−20%の活性薬物化合物
を含む。
本発明の製剤は5−30%重量%、例えば8−10%の低分子量ポリエチレンオキ
シドを含むことが好ましい。
好ましくは、本発明の製剤は10−60重量%、例えば25−35%のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含む。
その製剤の他の成分と混合されている腸溶性ポリマーを有する製剤は、好まし
くは、10−40重量%、例えば25−35%の混合された腸溶性ポリマーを含む。
本発明の製剤において、低分子量ポリエチレンオキシド:ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの質量比は2:1−1:5の範囲にあることが好ましい。
混合された腸溶性ポリマーを含む本発明による製剤において、(低分子量ポリ
エチレンオキシド+ヒドロキシプロピルメチルセルロース):混合された腸溶性
ポリマーの質量比は1:2−6:1の範囲にあることが好ましく、より好ましくは
1:2−2:1である。好ましくは、腸溶性コーティング(それが存在する場合)
はその製剤の2−15重量%、より好ましくはその製剤の5−10重量%を構成する
。
本発明の別の側面によると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリック
スを有する経口徐放性医薬製剤における、その製剤の患者への投与の予め決めら
れた期間の後のマトリックスの侵食を高めるための低分子量ポリエチレンオキシ
ドの使用が提供される。典型的には、この予め決められた期間は6時間である。
このようにすることで、患者の消化管における一定速度の薬物放出を、その長さ
に沿って存在する条件が変化するにもかかわらず、達成することが可能である。
製剤中のポリエチレンオキシドの割合を変えることにより、マトリックス侵食
の増進の開始を制御し、それにより患者に製剤を投与した後の増大した薬物の放
出の開始を制御することが可能である。
本発明のさらなる側面によると、請求項1に定義される医薬製剤の製造方法で
あって、活性薬物化合物;低分子量ポリエチレンオキシド;ヒドロキシプロピル
メチルセルロース;錠剤化賦形剤;及び、任意に、1種以上の腸溶性ポリマーを
混合し、次いで打錠することを包含する方法が提供される。
本発明による製剤の薬物放出特性は、USP22、1578頁、方法1(バスケット)
の装置1のような消化管のモデルにおいて測定することができる。
本発明を添付の図面に関して以下の例により説明する。これらの図面において
、 図1は、[実施例1(a)及び1(b)において調製される]本発明による製
剤から放出される薬物化合物の時間に対するパーセンテージを、[実施例6にお
いて調製される]対照と比較して、単純な溶解試験を用いて示し、かつ、
図2は、[実施例2(a)において調製される]本発明による製剤から放出さ
れる薬物化合物の時間に対するパーセンテージを、最初に酸性溶解媒体、次いで
中性溶解媒体を用いる溶解試験を用いて示す。実施例1 ドキサゾシンメシレートの徐放性製剤
(a)
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分をタービュラ(Turbula)ブレン
ダーで10分間配合した。次に、この混合物を30メッシュ(500μm開口)の篩に
かけ、さらに10分間再配合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを30メッ
シュ(500μm開口)の篩にかけてこの混合物に添加した後、さらに5分間配合
した。その後、この配合物を、8mm丸型通常凸面器具を用いる打錠機で圧縮して
必要とされる数の200mgの量の錠剤を作製した。
(b)
(a)の方法により200mg錠剤を調製した。
(c)
(a)の方法により200mg錠剤を調製した。実施例2 腸溶性ポリマーを含むドキサゾシンメシレートの徐放性製剤
(a)
実施例1(a)の方法により200mg錠剤を調製した。
(b)
実施例1(a)の方法により200mg錠剤を調製した。実施例3 腸溶性コートを有するドキサゾシンメシレートの徐放性製剤
(a)
錠剤を除く全ての成分をメタクリル酸共重合体が分散するまで混合した。次に
、この混合物を噴霧によって錠剤に塗布し、通常の手段を用いて必要とされる重
量のコーティングを得た。
(b)
(a)の方法によって錠剤をコートした。
(c)
(a)の方法により錠剤をコートした。実施例4 臭化水素酸ダリフェナシンの徐放性製剤
(a)
実施例1(a)の方法により200mg錠剤を調製した。実施例5 (頬投与に適する)フルコナゾールの徐放性製剤
(a)
実施例1(a)の方法により100mg錠剤を調製した。
(b)
実施例1(a)の方法により100mg錠剤を調製した。実施例6(比較) ポリエチレンオキシドを含まないドキサゾシンメシレートの徐放性製剤
実施例7 溶解分析
実施例1(a)、1(b)及び6の錠剤をUSP 22、1578頁、方法1(バスケット
)の装置1を用いて溶解した。溶解液は37℃の水900ml、バスケットの回転速度
は100rpmであり、放出された薬物化合物は波長246nmでのUV分光法により検出し
た。各錠剤型についての放出された薬物化合物の時間に対するパーセンテージを
図1に示す。
実施例2(a)の錠剤をUSP 22、1578頁、方法1(バスケット)の装置1を用
いて溶解した。溶解液は、900mlの酸性媒体[1M HCl、100ml;NaCl、70.2g;
水、10リットルまで;pH=2]を37℃で2時間用い、次いでこれを中性pH媒体[
KH2PO4、8.7g;KCl、47.4g;NaCl、20.3g;1M NaOH、52ml;水、10リットルま
で]に置き換えて実験の残りに用いた。バスケットの回転速度は200rpmであり、
放出された薬物化合物は波長246nmでのUV分光法により検出した。放出された薬
物の時間に対するパーセンテージを図2に示す。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AU,BG,BR,BY,CA,
CN,CZ,HU,IL,IS,JP,KR,KZ,L
K,LV,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG
,SI,SK,TR,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 スミス,ジャネット・サラー
イギリス国 ケント シーティー13・9エ
ヌジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲー
ト・ロード,ファイザー・セントラル・リ
サーチ内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 活性薬物化合物;低分子量ポリエチレンオキシド;ヒドロキシプロピルメ チルセルロース;錠剤化賦形剤;及び、所望により、1種以上の腸溶性ポリマー から本質的になる、経口投与のための徐放性医薬製剤。 2. 活性薬物化合物が弱塩基性である請求項1に記載される製剤。 3. 活性薬物化合物がドキサゾシン又はそれらの薬学的に許容し得る塩である 、請求項1又は請求項2に記載される製剤。 4. 活性薬物化合物が水性媒体中で高い溶解度を有する、請求項1に記載され る製剤。 5. 活性薬物化合物が水性媒体中での溶解度が低い、請求項1に記載される製 剤。 6. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが80,000−250,000の範囲の数平均 分子量を有する、先行する請求項のいずれか1項に記載される製剤。 7. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが19−30%の範囲のメチル置換度を 有する、先行する請求項のいずれか1項に記載される製剤。 8. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが4−12%の範囲のヒドロキシ置換 度を有する、先行する請求項のいずれか1項に記載される製剤。 9. ポリエチレンオキシドが20,000−500,000の範囲の数平均分子量を有する 、先行する請求項のいずれか1項に記載される製剤。 10. ポリエチレンオキシドが100,000−300,000の範囲の数平均分子量を有する 、請求項9に記載される製剤。 11. 腸溶性ポリマーが製剤の他の成分と混合されている、先行する請求項のい ずれか1項に記載される製剤。 12. 腸溶性ポリマーを含むコーティングを有する、先行する請求項のいずれか 1項に記載される製剤。 13. 腸溶性ポリマーがメタクリル酸共重合体である、請求項11又は請求項12に 記載される製剤。 14. 活性薬物化合物を50重量%まで含む、先行する請求項のいずれか1項に記 載される製剤。 15. 低分子量ポリエチレンオキシドを5−30重量%含む、先行する請求項のい ずれか1項に記載される製剤。 16. ヒドロキシプロピルメチルセルロースを10−60重量%含む、先行する請求 項のいずれか1項に記載される製剤。 17. 製剤の他の成分と混合されている腸溶性ポリマーを10−40重量%含む、先 行する請求項のいずれか1項に記載される製剤。 18. 低分子量ポリエチレンオキシド:ヒドロキシプロピルメチルセルロースの 質量比が2:1−1:5の範囲にある、先行する請求項のいずれか1項に記載され る製剤。 19. (低分子量ポリエチレンオキシド+ヒドロキシプロピルメチルセルロース ):混合された腸溶性ポリマーの質量比が1:2−6:1の範囲にある、請求項11 −18のいずれか1項に記載される製剤。 20. (低分子量ポリエチレンオキシド+ヒドロキシプロピルメチルセルロース ):混合された腸溶性ポリマーの質量比が1:2−2:1の範囲にある、請求項19 に記載される製剤。 21. 腸溶性コーティングが製剤の2−15重量%を構成する、請求項12−20のい ずれか1項に記載される製剤。 22. 腸溶性コーティングが製剤の5−10重量%を構成する、請求項21に記載さ れる製剤。 23. ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスを有する経口徐放性医 薬製剤における、該製剤の患者への投与の予め決められた期間の後のマトリック スの侵食を高めるための低分子量ポリエチレンオキシドの使用。 24. 予め決められた期間が6時間である請求項23に記載される使用。 25. 請求項1に定義される医薬製剤の製造方法であって、活性薬物化合物;低 分子量ポリエチレンオキシド;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;錠剤化賦 形剤;及び、任意に、1種以上の腸溶性ポリマーを混合し、次いで打錠すること を包含する方法。
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