JPH06502622A - ニコチンを投与するための口腔浸透デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二Ｐ土ンを投１ｊす一ゲＪ所１反牽ム鼠各１、技術分野 本発明は患青にニコチンを全身投与するための浸透デノくイスに関する。さらに 詳しくは、本発明は患ｎの［１内粘膜を通してニコチン塩基を全身投与するため の浸透デバイスに関する。

２、従来技術 ニコチンの全身投与は喫煙中止のための治療法として提案されている。“喫煙習 性の中止における経皮ニコチン置換の長期間効果（■、ｏｎｇｔｅｒｍ　Ｅｆｆ ｃａｔｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓ−ｄｃｒｍａｌ　Ｎ１ｃｏｔｉｎｅ　５ｕｂｓｔｉ ｔｕｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｓｍｏｋｉｎｇ　Ｃｅ５ｓｉｏｎ ）−、Ｇ、Ｂｕｃｈｋｒｅｍｅｒ等、第６回喫煙と健康に関する世界会議（１９ ８７年１１月９−１２０、［１本、東京で開催）要約集と、“ニコチン置換−血 中ニコチンレベルの役割、それらの変化速度とニコチン耐性（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ 　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ：Ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｎ１ｃｏＬ ｉｎｅ　Ｌｅｖｅｌｓ、Ｔｈｃｉｒ　Ｒａｔｅ　ｏｒ　Ｃｈａｎｇｅ＋ａｎｄ　 Ｎ１ｅｏｔｉｎｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｃ）−１Ｍ、Ｒｕ５ｓｅｌｌ著、Ｎｉｃｏ ＬｉｎｃＲｃｐｌａｃｅｍｃｎｔ：Ａ　Ｃｒ１ｔｉｃａｌ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏ ｎ。

７９〜８３［（１９８８）とを撃照のこと。現在まで、喫煙中止のためのニコチ ン置換は２形式　ニコチン含ｆ■チコーインガムと経皮ニコチン投与系とを取っ ている。例えば、米国特許第３．８４５．２１７号：第３．９０１．２４８号、 第４．５９７．９６１号及び第４．７５８．４３４号を替照のこと。要約すると 、先行技術は喫煙中止の手段として、ニコチンの経皮投与とチューインガムから のニコチンの経［］内粘膜投与との両方を教えている。

ニコチンをチューインガムから頬を通して（ｂｕｃｃａｌｌｙ）（すなわち、口 内の非常に血管の多い頬組織を通しての薬物の吸収によって）投与する場合には 、制御された治療ａ効晴で長期間（例えば、数分間より長い期間）ニコチンを有 効に投与することを困難にする、多くの条件が存在する。引明の速度と激しさと は患者によって非常に異なるので、ニコチンを制御投与することは殆ど不可能で ある。チューインガムに関する他の問題は長時間引明した後に患者の顎が疲れる ことである。これはニコチン投与時間をひどく限定する。

先行技術はトローチ剤及び菱形製剤（ｐａｓｔ口１ｅ）を用いた、薬剤の経口投 与をも提案している。例えば、患者に薬物３有トローチ剤を投与する場合に、ト ローチ剤を吸ったり、噛んだりする自然の傾向がある。引明はトローチ剤が患者 の口内に留まる時間を非常に減じ、それによって薬剤が頬を通してトローチ剤に よって投与される期間を効果的に減する。さらに、唾液の作用と患者による暁下 とは［口腔の順設に沿っての薬物濃度を効果的に減じて、さらに薬物の大部分の 唖下を生ずる。多くの薬物は、一度暁下されたならば、胃の低ｐＨ環境に遭遇し て不活性にされる。唖下された薬物のある一定の割合は胃腸管から血流中に吸収 され、ニコチンの場合には、吸収された薬物の殆どが肝臓内における肝−次通過 代謝によって不活性にされる。

トローチ剤、菱形製剤及びチューインガムからの薬物投与が短時間であるという 問題に答えて、頬組織に薬剤を投与するための浸透圧ポンプの使用が提案されて いる。最も基本的な浸透圧ポンプは浸透活性薬物（又は浸透活性剤すなわちオス マゲシト（ｃ）ａｍａｇｅｎ　ｔ）と組み合わせた浸透不活性薬物）の錠剤を圧 縮し、この錠剤を水性唾液に対して透過性であるが薬物及び／又はオスマゲシト の通過に対しては不透性である半透膜で被覆することによって製造することがで きる。半透膜壁を通して１つ以ヒのオリフィスが形成される。作用時に、流体が 半透膜壁を通って吸収され、薬物及び／又は塩と接触して薬物の溶液又は懸濁液 を形成する。次に、新鮮な流体が半透膜を通って吸収されると、該薬物溶液又は 懸濁液はオリフィスを通って汲み出される。浸透圧ポンプの使用は胃腸（Ｇり管 を通しての（すなわち、デバイスの唖下による）薬物投与に非常に有望であると 判明しているが、頬を通しての投与に伴う幾つかの問題がある。薬物含有トロー チ剤に関すると同様に、患者が薬物含有浸透圧ポンプを吸ったり、噛んだりする 自然の傾向がある。引明は特に変形可能な膜壁を圧縮して、それによ１て薬物溶 液又は懸濁液をデバイスから加速された連関で圧搾する傾向があるコ場合によっ ては、明嘴か膜壁を破壊して、薬物を所望の速度よりも高い速度で口腔内に放出 させる。薬物投与期間はこれによってひどく短縮される。例えば、薬物を比較的 定常な速度で１２〜２４時間の期間にわたってＧｌ管内に投与するように設計さ れた、浸透圧ポンプを口腔内に入れ、患者に吸ったり噛んだりさせる場合には、 デバイスは総薬物投与ｑを比較的迅速に、時には１時間未満に投与する。

従って、浸透圧によって駆動されるが、ニコチンを口腔内の順設に連続的に投与 することができ、患青かデバイスを吸ったり噛んだりすることによって比較的妨 害されない口腔ニコチン投与形が必要とされている。

同時継続出願第０７／３８０．２２９号に開示されている浸透デバイスは特に、 頬組織を通して局部没′テ又は全身投与するために、患者の口腔内に制御された 速度で投与するように設計されている。このデバイスは例えばニコチン塩基を含 む薬物層と膨張性ヒドロゲル層とを含む。作用時に、ヒドロゲルはデバイス中に 吸収される外部流体の存在下で膨張する。同様に、吸収された液体は薬物の溶液 又は懸濁液を形成し、これはヒドロゲルが膨張すると、デバイスから通路を通っ て分散される。このデバイスはその所定の用途のために上首尾に作用し、投与が 困難な多くの有効剤をそれらの所定の目的のために投与する。

トローチ剤、菱形製剤及びチューインガムからの薬物投与が短時間であるという 問題の他の提案された解決策は、マトリックス中に分散された薬物を含む親水性 ポリマーマトリックスから成る投与デバイスであった。該マトリックスを患者の 頬と歯肉との間に配置すると、親水性ポリマーが唾液と順設とから水分を吸収し 、結局はそれ自体を膜表面に粘着させる。患者の快適さと便利との見地から、投 与プラットフォームを順設に直接接着させることは望ましいが、これは例えばニ コチンのような薬物を投与する場合には問題を生ずることがありうる。親水性マ トリックスは膜表面に粘着するので、マトリックスに粘着する膜は連続的に高濃 度の薬物に暴露される。ニコチンの場合には、これらの高濃度は刺激を誘発する ことがある。

従って、ニコチンを経粘膜的に長期間にわたって刺激を誘発せずに連続投与する ことができる口腔ニコチン投与形か必要とされている。

ニコチンは一般にａｌｌ塩基形又は塩形のいずれかである。ニコチン塩基は皮膚 及び粘膜を通して容易に吸収される。残念なことには、ニコチン塩基は非常に不 安定であるので、通常のバリヤー包装材料を用いて内包することか困難である。

ニコチン塩基は通常のバリヤー包装材料を通して容易に浸透するので、例えば、 ニコチン塩基含有経皮投与系を通常の水不透性プラスチックラッピング材料中に 包装することはできない。一方、ニコチン塩は非常に安定である。薬剤学的に受 容されるニコチン塩には、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、酒石 酸水素二コチン、ニコチン塩化亜鉛■水和物（ｎｉｃｏｔｉｎｅ　ｚｉｎｃｃｈ Ｉｏｒｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、及びサリチル酸ニコチンかある。し かし、ニコチン塩は皮膚又は粘膜を通して容易には吸収されない。従って、皮膚 を通しての吸収に適した形（すなわち遊離塩基形）でニコチンを貯蔵する経皮ニ コチン投与デバイスは好ましくなく短い貯蔵寿命を有し、困難な包装問題を有し ていた。この貯蔵寿命と包装問題とはニコチン塩を経皮投与デバイスに組み入れ ることによって克服されることができたが、このようなデバイスは皮膚を通して の好ましくなく低いニコチン投与速度を有すると考えられる。経皮ニコチン投与 分野ではこのジレンマは、ニコチン塩を現場でニコチン塩基に転化させる活性作 用（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）化合物を組み入れることによって解決されている。

米国特許第４．７８１．９２４号と第４．８３７．０２７号とを参照のこと。

兄灰囚開示 従って、ヒトに長時間にわたってニコチンを制御全身投与するための浸透デバイ スを提供することが、本発明の目的である。

喫煙への衝動を減するために充分なレベルで全身循環にニコチンを投与すること ができる投与デバイスを提供することが、本発明の他の目的である。

患者の口内粘膜（即ち順調１１１１）を通してニコチンを全身投与するために有 用な口腔浸透デバイスを提供することが、本発明の他の目的である。

口内粘膜への刺激を生ずることなく、長時間にわたってニコチンを口腔に投与す ることができる口腔浸透治療デバイスを提供することが、本発明の他の目的であ る。

口内粘膜を通して容易に吸収可能であるか、良好な安定性、長い貯蔵寿命を有し 、実際の使用前に申入な包装問題をｆｆさない形状で、ニコチンを全身投与する ためにａｍな口腔浸透デバイスを提供することが、本発明の他の目的である。

本発明の他の目的、特徴及び利点は、図面と添付の請求の範囲とに関連づけた下 記の詳細な明細書から当業呑により明らかになるであろう。

本発明はヒトの口腔に口内粘膜を通してニコチンを制御全身投与するための浸透 デバイスに関する。該デバイスは、水性流体の存在下で反応してニコチン塩基を 形成することができるニコチン塩を含むコンパートメントを囲み、形成する成形 壁を含む。該壁は口腔内に存在する水性流体（例えば唾液）の通過に対して透過 性である物質から形成される。壁物質はニコチン塩の通過に対して実質的に不透 性である。コンパートメント内で形成されたニコチン塩基を口腔に投与するため に壁を口通する１つ以上の通路か備えられる。

好ましいニコチン塩には、塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、−酒 石酸ニコチン、酒石酸水素二コチン、ニコチン塩化亜鉛ｌ水和物及びサリチル酸 ニコチンがある。−酒石酸ニコチンと酒石酸水素二コチンが最も好ましい。

該コンパートメントかアルカリ塩をも含み、それによって該ニコチン塩と該アル カリ塩とが水性流体の存在下で反応してニコチン塩基を形成することができるこ とが好ましい。好ましいアルカリ塩には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリ ウム、ナトリウムオキシレート（ｓｏｄｉｕｍ　ｏｘｙｌａｔｅ）、ｒハタ酸ナ トリウム、クエン酸ナトリウム及びサリチル酸ナトリウムがある。二炭酸ナトリ ウムが最も好ましい。

作用時に、口腔内に存在する水性流体（例えば唾液）が壁を通ってコンパートメ ント中に浸透し、ニコチン塩との化学反応を開始して、ニコチン塩基の形成を生 ずる。新鮮な流体が壁を通って浸透すると、ニコチン塩基は壁の通路を通って［ 口腔内にン汲み出される”、そして口腔内で口内粘膜を通して迅速に吸収される 該コンパートメントは水膨張性の親水性ポリマーがら形成される膨張性駆動要素 の層をさらに含むこ乏が好ましい。この壁物質は該親水性ポリマーに対して実質 的に不透性である。該親水性ポリマーはコンパートメント内に吸収された流体を 吸収して、静止（ｒｅｓｔｅｄ）状態から膨張状態まで膨張することができる。

親水性ポリマーはニコチン／アルカリ塩組成物（ｆｏｒｍｕｒａｔ　１ｏｎ）＜ ！：接触して、通路から離れた位置にある。ニコチン塩基は壁からコンパートメ ント中に吸収された流体の複合作用によってデバイスから放出される、親水性ポ リマーによって吸収される液体は該ポリマーを膨張させ、体積を増加させ、それ によって反応する塩／ニコチン塩基反応生成物に対してそれらの各体積を減する ような力を及ぼし、それによってニコチン塩基か壁の透過性と、壁を横切る浸透 圧勾配と、駆動親水性ポリマーの膨張速度とによって制御される速度で長い投与 期間にわたって通路を通って放出される。該デバイスはそれを口腔内に快適に長 期間保持されることを可能にするようなサイズと形状を有する。

副面０匝里を説明 図１は口腔の口内粘膜を通してニコチン塩基を全身投与するための浸透デバイス の平面図である。

図２は図１に示した口腔浸透デバイスの側面図である：図３はデバイスの内部構 造を説明する、本発明の浸透デバイスの１実施態様の側断面図である： 図４は好ましい代替え内部構造を説明する、本発明の他の実施態様の側断面図で ある： 図５は本発明によるデバイスによって治療されたヒト被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ） におけるニコチンの血漿濃度を説明するグラフである。

図面（一定の尺度で描かれていない）と明細書では、関連する図面における同じ 部品は同じ数字によって確認される。

本尺■グ実施形式 次に図面を説明すると、口内粘膜を通してニコチン塩基を制御された経粘膜全身 投与するために適した浸透デバイスを図１と２に示し、数字１０によって表す。

デバイス１０は図３と４の断面図に見られるように、コンパートメント１３を囲 み、形成する壁１２を有する。壁１２は唾液の通過に対しては実質的に透過性で あるが、ニコチン塩の通過に対しては実質的に不透性であるポリマー物質から形 成される。壁１２を形成するポリマーは無毒であり、デバイス１０の寿命中にそ の物理的及び化学的一体性を維持する。デバイス１０はニコチン塩基を壁１２の １個以上の通路Ｉ７を通（７て段ｔｊする。

図３に示した実施態様では、コンパートメント１−３はニコチン塩１４を含む。

好ましくは、コンパートメント１３は、トソト１４によって確認されるニコチン 塩とアルカリ塩との両方を含み、この両方はダッシュ１５によって表される外部 水性流体（唾液）中に不溶から易溶までであることができる。ニコチン塩又はア ルカリ塩のいずれかか流体１５中に溶解性である場合には、壁１２を横切る浸透 圧勾配か形成され、水性（ａｑｕｅｏｕｓ　ｂａｓｅｄ）唾液がコンパートメン ト１３中に吸収される。或いは、ニコチン塩とアルカリ塩の両方が限定された溶 解度のみを有するならば、流体１５中に溶解性であり、該流体に対して壁１２を 横切る浸透圧勾配を示すオスマゲシトをこれらに混合することができる。

本発明によると、デバイスか最初は貯蔵安定性のニコチン塩を含むが、デバイス を口腔内に配置した後に該ニコチン塩がニコチン塩基に転化する治療用ニコチン 投与デバイスを提供する。ニコチン塩基は迅速に口内粘膜を通して吸収されるの で、ニコチンを経粘膜全身投与するための好ましい形状である。ニコチン塩から ニコチン塩基への該転化はニコチン塩を水とアルカリ性ｐＨにおいて、すなわち 約７を越えるｐＨにおいて反応させることによって達成される。通常の条件下で は、唾液のｐ　）Ｉは約５６〜７．６の範囲内である。約７を越える唾液ｐＨを 有するような個人では、ニコチン組成物Ｉ４にアルカリ塩を加える必要なない。

しかし、ニコチン塩からニコチン塩基への良好な転化を保証するために、コンパ ートメント内にアルカリ塩を加えることが非常に好ましい。適当なアルカリ塩に は、０．５Ｍ水溶液中で約７．０より大きいｐｏを有する薬剤学的に受容される 塩がある。該アルカリ塩が水性流体中に可溶であることが最も好ましい。好まし いアルカリ塩の特定の例には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ ウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナト リウムオキシレート、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びサリチル酸 ナトリウムがある。これらの中で炭酸水素ナトリウムが最も好ましい。

適当なニコチン塩には、例えば塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、 −酒石酸ニコチン、酒石酸水素二コチン、ニコチン塩化亜鉛１水和物及びサリチ ル酸ニコチンのような、薬剤学的に受容されるニコチン塩がある。−酒石酸ニコ チンと酒石酸水素二コチンが最も好ましい。

作用時に、デバイス１０を患者の口腔に入れると、デバイス１０は水性生物学的 流体（例えば唾液）に暴露される。水性流体がコンパートメント１３に入ると、 水性流体によって、好ましくはニコチン塩と、アルカリ塩と、水性流体との間で 反応か開始される。このような化学反応の２例、第１例はアルカリ塩を含まない が、第２例はアルカリ塩の炭酸水素ナトリウムを含む、を以下に示す：ニコチン ）を含む。該ニコチン塩は優れた安定性を有する。従って、デバイス１０は貯蔵 安定性であり、容易に包装される。使用時に一度水性環境（例えば口腔内）に配 置されたならば、ニコチン塩はニコチン塩基に転化され、デバイス１０から通路 １７を通って投与される。従って、デバイス１０はニコーチンを口内粘膜によっ て容易に吸収される形状で投与する。

図４に示した好ましい実施態様では、コンパートメント１３は例えば水性流体吸 収能力のような浸透性を有し、該流体に対して壁１２を横切る浸透圧勾配を示す 、任意に架橋された、親水性ポリマーから成る膨張性駆動要素の層１６をも含む 。壁１２は駆動層１６中の親水性ポリマーの通過に対して実質的に不透性である 。層重６は該コンパートメント内に吸収された流体を吸収して、膨張する。親水 性ポリマーネシトワークの浸透圧は、膨潤し、膨張する層１６の駆動力である。

図Ａに示すように、層１６はニコチン／アルカリ塩組成物を含む層と接触し、界 面１８において好ましくは薄い沈殿が形成される。ニコチン塩が吸収される流体 に可溶である場合には沈殿が特に好ましい。該沈殿はニコチン塩とアルカリ塩と を含む溶液の存在下で形成され、実質的に不浸透性であり、ニコチン塩、アルカ リ塩及びニコチン塩基の層１６中への通過を制限する。該沈殿はさらに、デバイ ス１０の作用中に反応するニコチン塩／アルカリ塩に対して圧力を及ぼすための 親水性ポリマーと一体である現場形成膜として作用する。デバイス１ｏの作用中 にニコチン塩／アルカリ塩か存在する時に。ニコチン塩／アルカリ塩が実質的に 不溶である時に、層】４と１６との粘匣値に差異を維持することによって、界面 １８を簡単に形成することができる。例えば、層１６は高分子量と高い架橋度と を有する親水性ポリマーによって形成することができる。このような場合に、不 溶性懸濁液の層１６への無視できる／ｊ２Ｊ！１が生ずる。

デバイス１０は、壁１２の透過性と壁１２を横切る浸透圧勾配とによって決定さ れる速度で、浸透圧平衡への傾向で、コンパートメント１３中に吸収される水性 流体（例えば呻Ｐｌりによってニコチン塩基を放出する。これらの操作は、コン パートメント１３中への新鮮な水性流体の連続浸透による、ニコチン塩基の通路 １７を通ってのデバイス１０からの汲み出しを含む。親水性ポリマー層１６を用 いる実施態様では、デバイス１０は上記汲み出しくｐｕｍｐ　ｉ　ｎｇ）現象の 組合せによって、また親水性ポリマー層１６が膨張して、反応するニコチン塩／ アルカリ塩反応生成物に対して圧力を及ぼし、それによってニコチン塩基をデバ イス１０から通路１７を通して投与することによって、ニコチン塩基を放出する 。

デバイス１０はニコチン塩基を長時間かけて口腔中に投与するように設計される 。該デバイスは約０．５〜１２時間のオーダーの時間、口内に保持されるように 設計されるので、デバイスは口中に快適に保持される外形を有さなければならな い。快適さの観点から長方形又は楕円形状のデバイス１ｏが好ましい。図１と２ に示すように、デバイス１０は長さ　１と、幅　Ｗと、高さ　ｈとを有する。

約１．２：Ｌから約３１までの１　ｗ比であるアスペクト比を何するデバイス１ ０がヒドロ内に最も快適に保持されることが判明している。デバイス１０は好ま しくは約１．３１から約２１まで、最も好ましくは約１．５１から約１．７・１ までのアスペクト比を有する。さらに、患者の頬と歯肉との間に快適に嵌合する ために、デバイスは約０．５〜約１０ｍｍ、好ましくは約２〜約８ｍｍ、最も好 ましくは約３〜約５ｍｍの高さを有する。デバイスはまた、約２ｃｍ３未満、好 ましくは約０．１〜約０．５ｃｍ３、最も好ましくは約０．２５ｃｍ’の体積を 有する。

浸透投与デバイス１０は任意に患者に投与するためのデバイス中に残留するニコ チン／アルカリ塩組成物１４の量の表示機構を有する。図２に示す、好ましい１ 実施態様では、表示手段はニコチン／アルカリ塩組成物１４と駆動層１６との間 の色対比を、半透明壁１２と組合せて含む。この実施態様では、ニコチン／アル カリ塩組成物１４の色は駆動層１６の色との良好な目視対比をなすように選択さ れる。塩組成物１４の色は技術上公知の幾つかの着色方法を用いて得ることがで きる。適当な色対比を与えるために、幾つかの薬剤学的に受容される染料又は着 色剤を塩組成物１４及び／又は駆動層１６と混合することができる。天然と合成 の両方の、適当な薬剤学的に受容される着色剤が技術上公知である。Ｒｅｍｉｎ ｇＬｏｎのＰｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１４版、１３ １９〜１３２１頁参照のこと。

本発明のこの実施態様によると、デバイス１０を簡単に目視検査することによっ てコンパートメント１３中に残留するニコチン／アルカリ塩組成物１４量を容易 に知ることができる。例えば、塩組成物１４は白色を有し、層１６は赤色を得る ように染色することができる。デバイスＩＯを最初に患者の口内に配置した時に 、半透明壁１２を通して白色と赤色とが明確に目視可能である。患者の日中でて ニコチン塩とアルカリ塩と水との反応を生じさせ、ニコチン塩基を形成させ、ヒ ドロゲル層１６を膨張させる。塩組成物層と親水性ポリマー層とは対照的な色を 有するので、患者は投与デバイス中に残留するニコチン／アルカリ塩組成物の相 対的な量を容易に知ることができる。赤色親水性ポリマー層のみが残留する場合 には、患者はデバイスｌＯかニコチンの全てを投与したと警告される。このこと はデバイスを［１視検査することによって筒中にチェックすることができる。

本発明の他の好ましい実施態様によると、患者への表示機構はニコチン／アルカ リ塩組成物１４と親水性ポリマー駆動層１６との間の味覚の対比を含む。この実 施態様では、塩組成物１４の風味（ｒｌａｖｏｒ）を親水性ポリマー駆動層１６ の風味と明確な対比をなすように選択する。好ましくは塩組成物は患者によって 好まれる風味剤を含み、親水性ポリマー層は不快な味を有する風味剤を含む。

例えば、ニコチン塩／アルカリ塩にはっか油によって風味をつけ、親水性ポリマ ー層には食塩（例えばＮａＣＩ）によって風味をつける。塩組成物１４の風味付 けは技術上公知の幾つかの風味付は方法によって達成することかできる。適当な 味覚対比を与えるために、層１６中の塩組成物１４及び／又は親水性ポリマーに 幾つかの薬剤学的に受容される風味剤を混合することができる。天然と合成の両 方の、適当な薬剤学的に受容される風味剤が技術上公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔ ＯｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１４版、１３２１ 〜１３３８頁参照のこと。

浸透投与デバイス１０は塩１４に不利な影響を与えない物質から形成される壁１ ２と、存在する場合のオスマゲシトと、層１６が存在する場合の層１６中の親水 性ポリマーとによって製造することができる。壁１２形成物質も患者の頬組織に 不利な影響を与えてはならない。さらに、壁１２形成物質は口腔中に自然に存在 する水性生物学的流体（例えば唾液）の通過には透過性であるが、ニコチン塩と 、アルカリ塩と、親水性ポリマーとの通過に対しては不透性である。壁１２を形 成する選択的透過性物質は口腔中に自然に存在する流体中に不溶である。壁１２ を形成する典型的な物質には、浸透膜及び逆浸透膜として技術上公知の半透膜が あり、例えばセルロースアシレート、セルロースジアジレート、セルローストリ アシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリ アセテート、寒天アセテート、　アミローストリアセテート、ベータグルカンア セテート、アセトアルデヒドツメチルアセテート、セルロースアセテートエチル カルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロー スアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロー スアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミンアセテート、 セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロルアセテ ート、セルロースアセテートスクシネ−ト、セルロースジオクタノエート、セル ロースジアジレート、セルロースジベンタンレート、セルロースアセテートバレ レート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネ−トスクン ネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、 セルロースアセテートブチレート、米国特許第３．１７３．８７６号、第３．２ ７６．５８６号、第３．５４１．００５号、第３．５４１．００６号及び第３． ５４６．１４２号に開示されているような、ポリアニオンとポリカチオンとの同 時沈殿によって形成される架橋選択的半透性ポリマー、Ｌｏｅｂと５ｏｕｒｉｒ ａｊａｎによって米国特許第３．１３３．１３２号に開示されているような半透 性ポリマー、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン 酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米 国特許第４．１６０．０２０号に開示されているような、１までの置換度と２１ ％までのアセチルａｌとを有するセルロースアセテート、１〜２の置換度と２１ ％〜３５％のアセチル含量とを有するセルロースジアセテート、２〜３の置換度 と３５％〜４４，８％までのアセチル含量とを有するセルローストリアセテート がある。一般に、壁１２の形成に有用な半透性物質は、半透壁１２を横切る静水 圧差又は浸透圧差の気圧（ａｔｍｏｓｐｂｅｒｅ）あたりで表現して１０−’− １０−’　（ｃｃ−ｍｉ　１７ｃｍ”時・ａｔｍ）の流体透過度を有する。

本発明の好ましいｌ実施態様によると、壁１２形成物質はコンパートメント１３ 中に残留する親水性ポリマー１６と塩１４との相対的量を患者が知ることができ るように充分に半透明である。適当な半透明物資の例には、上記セルロースポリ マーがある。一般に、壁１２はコンパートメント１３中の塩層１４と親水性ポリ マー層１６とを患者が知ることができるように充分な量の半透明物質を含む。

半透明物質の適当な量は壁物質の半透明度、壁物質が形成される方法と条件、並 びに薬物層とヒドロゲル層との色の対比度に依存する。半透明物質の適当な量は ここに述べる例を用いてルーチン天験によって容易に決定することができる。

口腔内の使用条件（すなわち、患者が投与デバイスを吸ったり、噛んだりするこ と）に耐えるために、塩層［４は外壁１２が使用中に崩壊することを防止するゲ ル化剤又は懸濁化剤を含むべきである。代表的なゲル化剤又は懸濁化剤には、ア ラビアゴム、寒天、カルシウム力ラゲーニン、アルギン酸、アルギン、アガロー ス粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素 、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、部分架橋ポリアクリル酸、ポリビニ ルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ゼラ チン、ケイ酸カルシウム及びこれらの混合物がある。

一般に、塩層１４は層１４中の塩の負荷と、デバイス中に入る流体中のゲル化剤 と懸濁化剤との溶解間とに依存して、約５〜約９０重量％のゲル化剤又は懸濁化 剤を含む。最も好ましくは、ゲル化剤又は靜濁化剤はポリエチレンオキシド、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース又はこれらの混合物である。

塩１４と任意に混合することができる他の作用剤には、バインダー、分散剤、湿 潤剤及び滑剤がある。これらの中の代表的なものは、ポリビニルピロリドンとヒ ドロキノプロピルメチルセルロースのようなバインダー、例えば脂肪アミンと脂 肪第四アンモニウム塩のような湿潤剤、及び例えばステアリン酸マグネシウムと ステアリン酸のような滑剤である。塩組成物なるフレーズは、ニコチン塩とアル カリ塩とがコンパートメント内に単独で、又はゲル化剤もしくは懸濁化剤、オス マゲシト、バインダー、染料等との混合物として存在することができることを示 す。

デバイス１０は口内粘膜に喫煙への衝動を減するために充分なレベルでニコチン を投与すべきである。一般に、ニコチン投与速度は口内粘膜におけるニコチン結 合部位を飽和させるほど充分に高くあるへきであり、しかも粘膜組織の刺激又は 不快感を惹起するほど高くあってはならない。喫煙への衝動を減する好ましい結 果を得るように、また刺激を最少にするように最適のニコチン投与速度を決定す るために幾つかの研究がなされている。最適には、ニコチン投与は約２５０〜４ ０００μｇ／時の範囲内、好ましくは約５００〜２０００μｇ／時、最も好まし くは約１０００μｇ／時であるへきである。このようにして、大抵の喫煙者では 約３〜２０ｎｇ／ｍｌである、喫煙への衝動を減するための目標血液レベルに達 することができる。

ニコチン塩とアルカリ塩の両方がそれら自体では浸透活性でない場合に存在する 、任意のオスマゲシトはデバイスに入る流体に可溶な浸透有効性化合物であり、 水性生物学的流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す。本発明の目的に有用な 、浸透有効性オスマゲシトには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナ トリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫 酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビ トール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グリコース、例えばセルロ ースポリマーのような親水性ポリマー、これらの混合物等がある。オスマゲシト は通常過剰量で存在し、例えば粒子、粉末、顆粒等のような物理的形状でありう る。本発明に適したオスマゲシトの気圧での浸透圧は零よりも大きく、一般に約 ５００ａｔｍまで、又はそれ以上である。

任意の親水性ポリマー層１６は、水及び水性生物学的流体と相互作用して、平衡 状態まで膨張する、膨張性親水性ポリマーから構曜される。該ポリマーは水中で 膨張する能力を有し、ポリマー構造内に吸収された水のかなりの部分を保持する 。該ポリマーは非常に高度に膨潤又は膨張して、通常は２〜５０倍の体積増加を 示す。該ポリマーは架橋しない又は架橋したのいずれのポリマーでもよい。本発 明の好ましい１実施態様では、膨張性親水性ポリマーは軽度に架橋しており、こ のような架橋は共有イオン結合又は水素結合によって形成される。該ポリマーは 植物起源、動物起源又は合成起源のいずれでもよい。本発明の目的に適した親水 性ポリマーには、３０．０００〜５．０００．０００の分子量を有するポリ（ヒ ドロキシアルキルメタクリレート）；１０．ｏｏｏ〜３６０．０００の分子量を 有するポリ（ビニルピロリドン）：アニオンヒドロゲルとカチオンヒドロゲル、 ポリ電解質複合体、低いアセテート残基をａし、グリオキサル、ホルムアルデヒ ド又はグルタルアルデヒドによって架橋し、２００〜３０．０００の重合度を有 するポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロースの混合物、架橋寒天とカルボ キンメチルセルロース、ＦＭ水マレイン酸コポリマー１モルにつきＬ！相架橋剤 ０．００１〜約０５モルによって架橋した、無水マレイン酸とスチレン、エチレ ン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの微粉状コポリマーの分散液を形 成することによって製造される、水不溶性の水膨潤性コポリマー、Ｎ−ビニルラ クタムの水膨潤性ポリマー等がある。他のポリマーには、４５０．０００〜４゜ ｏｏｏ、ｏｏｏの分子量を有するＣａｒｂｏｐｏｌ”酸性カルボキシポリマー。

Ｃｙａｎａｍｅｒ”ポリアクリルアミド、架橋した水膨潤性インデン−無水マレ イン酸ポリマー、８０．０００−２００．０００の分子量を有するＧｏｏｄ　ｒ 　ｉｔｅ”ポリアクリル酸ポリ？−＋　１００．０００−５．０００．０００以 上の分子量を有するＰｏ１ｙｏｘ”ポリエチレンオキシドポリマー；澱粉グラフ トコポリマー：例えばジエステル架橋ポリグルカンのような縮合グルコース単位 から成るＡｑｕａ−ｋｅｅｐｓ”アクリレートポリマー多糖類等のような、ヒド ロゲル形成ポリマーがある。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Ｈａｒ ｔｏｐに発行された米国特許第３．８６５．１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに発行さ れた第４．００２．１７３号；Ｍｉｃｈａｃｌｓに発行された第４．２０７．８ ９３号、及び５ｃｏｔｔとＲａｆｔによる［Ｉａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍ ｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ（ オハイオ州、クリーブランド）発行において先行技術に公知である。

本発明のデバイスは標雫方法によって装造されることができる。例えば、１実施 態様では、ニコチン／アルカリ塩組成物と任意の他の成分とを最終デバイスの大 体の寸法を有する固体に圧縮成形する。ニコチン塩とアルカリ塩と他の任意成分 とを例えばボール粉砕、カレンダーリング、攬住又はロール粉砕のような通常方 法によって混合して、固体又は半固体形にして、所定の形状に圧縮成形し、次に 薄い半透壁によって被覆する。親水性ポリマー層１６を用いた実施態様では、親 水性ポリマー層をニコチン／アルカリ塩超成物層と接触させ、２層を半透壁で囲 む。塩組成物と親水性ポリマーとの積層体（Ｉ　ａｙｃ　ｒ　ｉ　ｎｇ）は通常 の２層プレス方法によって製造することができる。膣壁は成形、吹き付は又は圧 縮成形体の壁形成物質中への浸漬によって形成されることができる。壁形成に用 いることかできる、本発明に好ましい、他の方法はエアサスペンション（ａｉｒ 　５ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）方法である。この方法は空気と壁形成組成物との流れ 中に圧縮成形した作用剤と乾燥親水性ポリマーとを吊るし、圧縮成形複合体に壁 が塗布されるまで回転させることから成る。このエアサスペンション方法は米国 特許第２．７９９．２４１号と：去、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、、４８巻 、４５１〜４５９頁、１９７９と：同文献、４９巻、８２〜８４頁、１９６０と に述べられている。他の標準製造方法はＭｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｎ ｃ　ｃ土立且盈４±１．４６巻、６２−７ＯＮと；ＲｅｍｉｎｇＬｏｎによるＰ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１４版、１６２６〜１６７ ８頁。

１９７０、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルレバニ ア州、イーストン）によって出版とに述べられている。

壁製造に適した典型的な溶剤には、壁形成物質と最終デバイスとを不利に損なう ことのない無機溶剤と有機溶剤とがある。該溶剤には広範囲に、アルコール、ケ トン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、水素化溶剤、脂環式溶剤、芳香族 溶剤、複素環式溶剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される要素がある 。典型的な溶剤には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルア セテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチル ケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−へ牛サン、ｎ−へブタン、エチレングリコ ールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレン ジクロリド、エチレンンクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、ニトロ エタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピル エーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１ ．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ングリコールメチルエーテル、水、及 びこれらの混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとこ こで用いる１通路（ｐａｓｓａｇｅｗａｙ）″なる表現は、系から作用剤を放出 するために適した手段及び方法を含む。該表現は、機械的方法によって又は口腔 中で例えばゼラチンプラグのような侵食性要素を侵食することによって形成され た、壁１２を通る１つ以上の開口、オリフィス、孔もしくは複数の孔を含む。浸 透通路と通路の最大及び最小の寸法との詳細な説明は、米国特許第３．８４５． ７７０号と第３．９１６．８９９号とに開示されており、これらの特許の開示は ここに参考文献として関係する。好ましくは、図面に示すように、１〜２個の通 路１７をデバイス１０に設ける。ここで用いる“長時間（ｅｘｔｅｎｄｅｄｐｅ ｒｉｏｄ　ｏｒ　Ｌｉｍｃ）”及び“長い投与時間（ｅｘｔｅｎｄｅｄｄｅｌｉ ｖｅｒｙ　ｐｅｒｉｏｄ）”なる表現は、約０．　５時間より長い時間、好まし くは約０．　５〜１２時間、より好ましくは約０．５〜６時間、最も好ましくは 約１〜４時間を意味する。

下記実施例は本発明をｌｌｉに説明するものであり、決して本発明の範囲を限定 するものと見なすべきではない。

実施例↓ 口内粘膜を通しての吸収のためにニコチン塩基を口腔に制御連続全身投与するた めの浸透治療デバイスを下記のように製造した：酒石酸水素二コチン０．７３ｇ と、炭酸水素ナトリウム１．５０ｇと、ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙｏｘＮ −１０）８３．２７ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ− ５）５．ＯＯｇと、ナトリウムサッカリン３．ＯＯｇと、メントール１．。

Ｏｇと、はっか油］、、ＯＯｇと、オランダハツカ油３．００ｇと、アニス油１ ゜００ｇと、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇとを完全に混合し、約１トンの 加圧ヘッドを用いる１７２インチ長円形パンチ付きＣａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓで 圧縮して、ニコチン／アルカリ塩組成物層を製造した。ニコチン／アルカリ塩組 成物は自然の白色を有した。風味剤（すなわち、サッカリン、メントール、はっ か油、オランダハツカｉｂ及びアニス油）を加えて、ニコチン塩基の不快な味を 遮蔽した。

次に、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ　Ｃｏａｇ）６４．５ｇと、ＮａＣ ｌ２９．０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ−５）５． ００ｇと、着色剤としてのＦＤＣイ１０−染料Ｎｏ、５　０．７５ｇ及びＦＤＣ ブルー−染料Ｎｏ、１　０．２５ｇと、ステアリン酸マグネシウム０．　５ｇと を混合することによって、デバイスの駆動層を調合した。この組成物をＣａｒｖ ｅｒ　Ｐｒｅｓｓに加えて、約０．５トンで圧縮して、ニコチン／アルカリ塩組 成物層に接触する親水性ポリマー層を形成した。このようにして、二層状２５０ ｇ錠剤を製造し、この錠剤では薬物組成物層は？５０ｍｇの重用であり、親水性 ポリマー層は１００ｍｇの重量であった。従って、各錠剤は酒石酸水素二コチン 約１．１ｍｇを含有した。親水性ポリマー駆動層は黄色染料と青色染料とによっ て緑色を有した。

次に、アセチル含量３９．８％を有するセルロースアセテート７８．０ｇにアセ トン３５５０ｍｌと、水３２０ｍ１と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５ ０）３１．２ｇと、ソルビトール１３．０ｇと、ナトリウムサッカリン２．６ｇ と、はっか油１．３ｇと、オランダハツカ油２．６ｇと、メントールｏ、６５ｇ と、アニス油０．５ｇとを配合することによって、半透壁形成物質を製造した。

次に、二層状錠剤を１．２ｋｇの装入材料を有する１２インチ　パンコーター（ ｐａｎ　ｃｏａｔｅｒ）内で、各二層状錠剤に３．５ｍｍ厚さの半透壁が囲むま で、セルロース壁物質をパン塗装した。ニコチン／アルカリ塩組成物層に隣接す る被覆錠剤の側で半透壁を通して２個の２５ｍ１１通路を開けた。壁物質のＰＥ Ｇ成分は白色薬物組成物層と緑色親水性ポリマー層とを明確に見るために、壁を 充分に半透明にした。

実施例１ 口内粘膜を通しての吸収のためにニコチン塩基を口腔に制御連続全身投与するた めの浸透治療デバイスを下記のように製造した：酒石酸水素二コチン２，３０ｇ と、炭酸水素ナトリウム３．７５ｇと、ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙｏｘＮ −１０）４１．２０ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ− ５）２．５０ｇと、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇとを、成分の配合によ って、均質なブレンドに調製してから、圧縮成形して固体塊状物にした。この塩 層は１５０ｍｇの重量であり、白色であった。

次に、実施例１に用いたものと同じ親水性ポリマー組成物１００ｍｇをプレス（ ストークス硬度７ｋｐにセントしたＣａｒｖｅｒ　Ｉ’ｒｅｓｓ）に加え、ニコ チン塩含有層と接触した固体塊状物に圧縮成形した。

アセチル含量３９．８％を何するセルロース６０．０ｇに、アセトン２７４０ｍ １を配合することによって゛ｌ′−透壁形城壁形成物質した。次に、公称分子量 ６０．０００　（Ｋｌｕｃｅｌ　ＥＦ）を有するヒドロキシプロピルセルロース ４０゜Ｏｇを水２４０ｍ１中に溶解した。次に、アセトンと水溶液を配合して、 塗料溶液を形成した。次に、実施例１にＪ二連したものと同じ装置と方法とを用 いて、該二層状錠剤にセルロース物質をパン塗装した。次に、ニコチン／アルカ リ塩組成物層に隣接する被覆錠剤の側で半透壁を通して２個の２５ｍ１１通路を 開けた。

壁物質のＫｌｕｃｅｌ成分は白色薬物組成物層と緑色親水性ポリマー層とを明確 に見るために、壁を充分に半透明にした。

デバイスを３人のヒト被験者において試験した。被験者の２人にはそれぞれ単一 デバイスを投与して、試験期間にわたってかれらの日中に保持させた。他の被験 者には２個のデバイスを投与し、試験期間にわたってかれの［１中に保持させた 。３人の被験者の全てから血漿濃度を口中への最初の配置から２時間目と４時間 目とに測定した。４時間後に、３人の被験者の全てがデバイスを取り出し、デバ イスの残留ニコチン塩含量を調へた。第１被験者のデバイスはその残留ニコチン 含量に基づくとニコチン２．２６ｍｇを投与した。第３被験者のデバイスはその 残留ニコチン含量に基づくとニコチン２．７７ｍｇを投与した。第２被験者（こ の被験者は一度に２個のデバイスをその口中に保持させられた）は２個のデバイ ス中の残留ニコチン含量に基づくとニコチン６．８ｍｇを摂取した。

４時間の終了時のデバイスの除去直後に、最初の２人の被験者には新たなデバイ スを投与し、さらに４時間かれらの口中に保持させた。再び、第１被験者には単 一デバノ゛スを投与し、第２被験者には２個のデバイスを投与した。最初の２被 験者の血漿濃度は再び６時間目と８時間目とに測定した。添付した図５は試験期 間中の３被験者のニコチン血漿濃度を示す。図５は、患者に投与するデバイス数 を二倍にすると、ニコチン血漿濃度レベルが約二倍に上界しうろことを説明する 。層１４中のニコチン塩の負荷を増加させることによって、ニコチン血漿レベル も上界しうろことは、当業者によって理解されるであろう。

実施外ａ 口内粘膜を通しての吸収のためにニコチン塩基を口腔に制御連続全身投与するた めの浸透治療デバイスを下記のように製造した　最初に、酒石酸水素二コチン２ ．２％と、ＮａＨＣＯ３１，５％と、ポリエチレンオキシド（ＰｏｌｙｏｘＮ− １０）８１　８％と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ−５） ５．０％と、ナトリウムサッカリン３．０％と、メントール１．　０％と、はっ か油１．０％と、オランダハツカ油３．　０％と、アニス油１．　０％表、ステ アリン酸マグネシウム０，５％とを、成分の配合によって、均質なブレンドに調 製してから、ストークス硬度７ｋｐにセットしたＣａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓで圧 縮成形して固体塊状物にした。生成した塩層は白色を有した。

次に、実施例１に用いたものと同じ親水性ポリマー組成物１００ｍｇをプレスに 加え、ニコチン塩含有層と接触した固体塊状物に圧縮成形した。該親水性ポリマ ー層は緑色を有し、白色のニコチン塩含有層と良好な色対比を示した。次に、実 施例１に述べたものと同じ塗料組成物と方法とを用いて、二層状錠剤を半透性ポ リマー壁によってｌ！ｌｌｉした。壁物質のＰＥＧ成分は壁を不透明にし、デバ イスの内部コンパートメント内の白色薬物層と緑色親水性ポリマー層との両方を 見ることを可能にした。デバイスからニコチン塩基を投与するために次に、ニコ チン塩含有層に面する壁を通して、それぞれ直径２５ｍ１　Ｉを有する２個の浸 透通路を開けた。

実施例４ 実施例１の方法に従って、ニコチン塩基を投与するための口腔浸透治療デバイス を製造した、但しこの実施例では、風味剤を用いなかった。各錠剤中の薬物組成 物層は１５０ｍｇの重量であり、酒石酸水素二コチン０．７３％、Ｐｏ１ｙ。

ｘ　Ｎ−１０９２，２７％、ＩＩＰＭＣＥ−５５，００％、炭酸水素ナトリウム １．５０％、及びステアリン酸マグネシウム０．５０％を含有した。各錠剤中の 親水性ポリマー層はｌｏＯｍｇの中量であり、実施例１に述べたものと同じ組成 を有した。二層状錠剤を実施例１に述べた方法を用いて３．５ｍ１ｌ厚さの半透 壁でｖｉｆｌｉｉした。膣壁はアセチル３揖３９．８％を存するセルロースアセ テート　６０％とＰＥＧ３３５０　４０％とから成り、本質的にアセトン９０％ と水１０％とから成る溶剤から成形された。薬物組成物層に隣接するデバイスの 側に、それぞれ直径２５ｍ１ｌを有する２個の通路を開けた。

実施健立 実施例４の方法に従って、ニコチン塩基を投与するための口腔浸透治療デバイス を製造した。各錠剤中の薬物組成物層は１５０ｍｇの重量であり、酒石酸水素二 コチン２．２％、ｌ’ｏｌｙｏｘＮ−１０９０，８％、ＩＴｒ’ＭＣＥ−５５， ０％、炭酸水素ナトリウム１５％、及びステアリン酸マグネシウム０．５％を含 有した。各錠剤中の親水性ポリマー層は１００ｍｇの重量であり、実施例４に述 べたものと同じ組成を有した。二層状錠剤を実施例４に述べた方法を用いて３． ５ｍ１ｌ厚さを有する半透壁で被覆した。膣壁は実施例４に述べたものと同じ組 成を有した。薬物組成物層に隣接するデバイスの側に、それぞれ直径２５ｍ１１ を有する２個の通路を開けた。

実施例１ 実施例５で上述した方法に従って、ニコチン塩基を投与するための口腔浸透治療 デバイスを製造した、但しこの実施例では、半透壁は基礎をなす支持層と外側半 透膜層とから構成される。各錠剤中の薬物組成物層は１５０ｍｇの重量であり、 酒石酸水素二コチ＞２０．４１％、Ｉ’ｏｌｙｏｘ　Ｎ−１０６６，５３％、１ １ＰＭＣＥ−５５，００％、炭酸水素ナトリウム７．５０％、及びステアリン酸 マグネシウム０．５０％を含有した。各錠剤中の親水性ポリマー層は１００ｍｇ の重量であり、Ｐｏ１ｙｏｘ　Ｃｏａｇ　６４．３％、ＮａＣｌ　２９．２％、 ＨＰＭＣＥ−５５，０％、酸化第二鉄　１．０％及びステアリン酸マグネシウム ０．　５％を含有した。親水性ポリマー駆動層は酸化第二鉄のために赤褐色を有 した。

次に、二層状錠剤を１．．２ｋｇ装人材料を有する１２インチ　パンコーターを 用いて被覆した。該膜支持層はＫｕｃｃｌ　ＥＦ６０％と、アセチル３看３９゜ ８％を有するセルロースアセテート４０％己から構成された。セルロースアセテ ートヘースド（ｂ　ａ　ｓ　ｅ　ｄ）支持層による被覆直後に、該錠剤を同じパ ンコーターにおいてアセチル含１３９．８％を有するセルロースアセテート６０ ％とＫｕｃｅｌ　ＥＦ４０％とから構成される半透膜層で被覆した。支持層と半 透膜層との中のＫｌｕｃｅｌ成分は壁を不透明にし、デバイスの内部コンパート メント内の白色薬物組成物層と赤褐色の親水性ポリマー層との両方を見ることを 可能にした。各デバイスにおいてニコチン塩含有層に面する壁を通して、それぞ れ直径２５ｍ１ｌを有する２個の浸透通路を設けた。

本発明の好ましい実施態様に関して本発明の詳細な説明し、指摘してきたが、図 示し、説明した系の種々な変更、変化、付加及び削除が添付した請求の範囲で定 義される本発明の要旨及び範囲から逸脱せずになされうろことは、当業者に自明 であろう。

ＦＩＧ、　Ｉ　ＦＩＧ、２ 国際調査報告 ↑さ表子ｅ−５ｏ２ｅ２２（９） 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　バークレイ、プライアン・エルアメリカ合衆国カリフォルニア 用９４０８７゜サニーヴエイル、ロイス・アベニュー （７２）発明者　チャイルダース、シェリー・エルアメリカ合衆国カリフォルニ ア用９４０８６．　−サニーヴエイル、アヤラ・ドライブ １２５９　、ナンバー２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．口腔の口内粘膜を通して長い投与時間にわたってニコチン塩基を制御全身投 与するための浸透デバイスにおいて、水性流体と反応してニコチン塩基を形成す ることができるニコチン塩を含むコンパートメントを囲み、形成する半透壁であ って、口腔中に存在する水性流体の通過に対して透過性である物質から形成され る壁と、該コンパートメント内で形成されるニコチン塩基を口内粘膜に投与する ための半透壁を貫通する通路とを含み、口腔中での作用時に該壁を通して該コン パートメント内に水性流体を吸収し、それによってニコチン塩と水性流体との間 の化学反応を開始させ、ニコチン塩基を形成し、ニコチン塩基を該通路から口腔 中に時間をかけて投与する浸透デバイス。 ２．ニコチン塩が塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、一酒石酸ニコ チン、酒石酸水素ニコチン、サリチル酸ニコチン及びニコチン塩化亜鉛・１水和 物から成る群から選択される請求項１記載の浸透デバイス。 ３．ニコチン塩が−酒石酸ニコチン及び酒石酸水素ニコチンから成る群から選択 される請求項１記載の浸透デバイス。 ４．コンパートメントが、水性流体の存在下でニコチン塩と反応して、ニコチン 塩基を形成することができるアルカリ塩をも含む請求項１記載の浸透デバイス。 ５．アルカリ塩が浸透活性である請求項４記載の浸透デバイス。 ６．アルカリ塩が約７より大きいｐＨを有する請求項４記載の浸透デバイス。 ７．アルカリ塩が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナトリウムオキシ レート、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びサリチル酸ナトリウム から成る群から選択される請求項４記載の浸透デバイス。 ８．アルカリ塩が炭酸水素ナトリウムを含む請求項４記載の浸透デバイス。 ９．長い投与時間、口腔中に快適に保持されるために適したサイズと形状とを有 する請求項１記載の浸透デバイス。 １０．約１．２：１から約３：１までの範囲内のアスペクト比と、約０．５〜約 １０ｍｍの高さと、約２ｃｍ３未満の体積とを有する平滑な長円形を有する請求 項１記載の浸透デバイス。 １１．コンパートメントがさらに、口腔内での使用条件下で壁が破壊することを 実質的に阻止するゲル化剤を含む請求項１記載の浸透デバイス。 １２．ゲル化剤がアラビアゴム、寒天、カルシウムカラゲーニン、アルギン酸、 アルギン、アガロース粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、コロ イド状二酸化ケイ素、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、 ペクチン、ゼラチン、及びケイ酸カルシウムから成る群から選択される請求項１ １記載の浸透デバイス。 １３．ゲル化剤がポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロー スから成る群から選択される請求項１１記載の浸透デバイス。 １４．コンパートメントが親水性ポリマー層を含む請求項１記載の浸透デバイス 。 １５．親水性ポリマーが架橋ヒドロゲルである請求項１４記載の浸透デバイス。 １６．長い投与時間が約０．５〜１２時間である請求項１記載の浸透デバイス。 １７．長い投与時間が約１〜６時間である請求項１記載の浸透デバイス。 １８．口腔の口内粘膜を通して長い投与時間にわたってニコチン塩基を全身投与 する方法であって、 口腔中に存在する水性流体と反応してニコチン塩基を形成することができるニコ チン塩を含むコンパートメントを囲み、形成する半透壁であって、該水性流体に 対して透過性である壁と、半透壁を貫通する通路とを含む浸透デバイスを口腔中 に配置する段階と； 該壁を通して該コンパートメント内に水性流体を吸収し、それによってニコチン 塩と水性流体との間の化学反応を開始させ、ニコチン塩基を形成し、ニコチン塩 基を該通路を通して該コンパートメントから長い投与時間をかけて投与すること によって、コンパートメント内で形成されるニコチン塩基を口内粘膜に制御され た速度で長い投与時間にわたって投与する段階とを含む方法。 １９．ニコチン塩が塩酸ニコチン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、一酒石酸ニ コチン、酒石酸水素ニコチン、サリチル酸ニコチン及びニコチン塩化亜鉛・１水 和物から成る群から選択される請求項１８記載の方法。 ２０．ニコチン塩が一酒石酸ニコチン及び酒石酸水素ニコチンから成る群から選 択される請求項１８記載の方法。 ２１．コンパートメントが、水性流体の存在下でニコチン塩と反応して、ニコチ ン塩基を形成することができるアルカリ塩をも含む請求項１８記載の方法。 ２２．アルカリ塩が浸透活性である請求項２１記載の方法。 ２３．アルカリ塩が約７より大きいｐＨを有する請求項２１記載の方法。 ２４．アルカリ塩が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナトリウムオキ シレート、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びサリチル酸ナトリウ ムから成る群から選択される請求項２１記載の方法。 ２５．アルカリ塩が炭酸水素ナトリウムを含む請求項２１記載の方法。 ２６．デバイスが約１．２：１から約３：１までの範囲内のアスペクト比と、約 ０．５〜約１０ｍｍの高さと、約２ｃｍ３未満の体積とを有する平滑な長円形を 有する請求項１８記載の方法。 ２７．長い投与時間が約０．５〜１２時間である請求項１８記載の方法。 ２８．コンパートメントがさらに、口腔内での使用条件下で壁が破壊することを 実質的に阻止するゲル化剤を含む請求項１８記載の方法。 ２９．ゲル化剤がアラビアゴム、寒天、カルシウムカラゲーニン、アルギン酸、 アルギン、アガロース粉末、コラーゲン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、コロ イド状二酸化ケイ素、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、 ペクチン、ゼラチン、及びケイ酸カルシウムから成る群から選択される請求項２ ８記載の方法。 ３０．ゲル化剤がポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロー スから成る群から選択される請求項２８記載の方法。 ３１．コンパートメントが親水性ポリマー層を含む請求項１８記載の方法。 ３２．親水性ポリマーが架橋ヒドロゲルである請求項３１記載の方法。 ３３．長い投与時間が約０．５〜１２時間である請求項１８記載の方法。 ３４．長い投与時間が約１〜６時間である請求項１８記載の方法。