PT98374A - Dispositivo osmotico para administracao sistemica de nicotina e processo nele baseado - Google Patents

Description

=3=

- - Quando se administra nicotina onalmente.a par tir de uma pastilha elástica (il., pela absorção da droga a- través dos tecidos bucais altamente vascularizados da boca), encontram-se presentes várias condições que tornam difícil a administração de forma eficaz, da nicotina, numa quantidade controlada e terapêuticamente efectiva, durante um período de tempo prolongado (p.p. por períodos de tempo superiores a vários minutos). A taxa e o vigor do mastigar pode variar muito de paciente para paciente, tornando assim a administração con trolada da nicotina quase impossível. Um outro problema com as pastilhas elásticas é de que os maxilares do paciente fican cansados depois .de mastigar durante um tempo prolongado. Isto pode limitar de forma grave o,limite de tempo para a administração da nicotina. A técnica anterior também sugeriu a administração oral usando pastilhas em forma de losango e pastilhas.

Por exemplo, quando é dado a um paciente uma pastilha em forma de losango contendo uma droga, existe uma tendência natural para chupar e mastigar o losango. 0 mastigar pode reduzir muito o tempo que a pastilha em forma de losango permanece na boca do paciente e, deste modo, reduz de forma eficaz o período de tempo durante o qual a droga pode ser administrada o-ralmente pela pastilha em forma de losango. Adicionalmente, a acção de saliva e a absorção pelo paciente reduz de facto a concentração de droga (fármaco) ao longo das membranas bucais da cavidade bucal e leva, ainda a que uma grande parte da dro ga seja absorvida. Muitas drogas (fármacos), umsMvez absorvidas, tornam-se inactivas quando encontram um ambiente no esto mago cora um pH baixo. Enquanto que uma certa percentagem da droga absorviáa é absorvida a partir do tracto gasto-intestinal para a corrente sanguínea, no caso da nicotina, a maior parte da droga absorvida fica inactiva pelo metabolismo hepático de primeira passagem no fígado. ί * =4 \ Em resposta ao problema da curta duração da ad- ministração da droga a partir das pastilhas em forma de losan igo/ pastilhas e pastilhas elásticas, foi sugerido o uso de I1 y

luma bomba osmotica para distribuir a medicaçao aos tecidos da boca. Podem formar-se as bombas osmóticas mais elementares, comprimindo uma pastilha de uma droga osmóticamente activa (ou uma droga osmoticamente inactiva em combinação com um age nte ou um agente osmótico osmoticamente activo) e depois revestindo a pastilha com uma membrana semi-permeável, que seja permeável à saliva, de base aquosa mas impermeável à passagem de droga e/ou agente osmótico. Um ou mais orifícios de distri_ buição são formados através da parede da membrana semi-perme-ável. Na operação, o fluido é assimilado através da parede da membrana semi-permeável e contacta a droga e/ou o sal para for mar uma solução ou uma suspensão de fármaco. A solução ou sus pensão de fármaco é depois bombeada através de um orifício sob a forma de um fluido fresco que é assimilado através da membrana semi-permeável. Apesar de o uso das bombas osmóticas pro varam ser muito bem sucedidas na administração de drogas atra vés do tracto gastro-intestinal (G.I.) (i. é, absorvendo o dispositivo), existem vários problemas com a administração bucal. Tal como com as pastilhas em forma de losango, existe uma tendência natural de o paciente chupar e mastigar a bomba osmótica que contem a droga. Mastigar, em particular, tende a comprimir a parede da membrana deformável, espremendo deste modo a solução ou suspensão da droga para fora do dispositivo numa taxa acelerada, Nalguns casos, o mastigar pode estalar a parede da membrana levando a que a droga seja libertada para dentro da boca numa taxa superior à taxa desejada. A duração da distribuição de droga é, por isso, gravemente encurtada.

Por exemplo, quando a bomba osmótica, destinada a distribuir a droga a uma taxa relativamente constante, durante um período de tempo de 12 a 24 horas no tracto G.I., é colocada na cavidade bucal e submetida ao sugar e mastigar do paciente, o

I !dispositivo liberta a dose inteira de droga com relativa ra-

I jpidez, muitas vezes em menos de uma hora.

II í Assim, houve a necessidade de uma forma de dosa gem oral de nicotina que fosse osmoticamente conduzida, mas que fosse capaz de distribuir continuamente nicotina dentro da boca às membranas bucais e que não fosse relativamente afe ctada pelo sugar e mastigar do paciente no dispositivo. 0 dispositivo osmótico referido no pedido de pa tente série Ns 07/38Θ.229 destina-se especificamente a distribuir droga numa taxa controlada, dentro da boca do paciente quer para a administração local ou sistémica através dos teci^ dos bucais. 0 dispositivo inclui uma camada de droga que contem, e.g., uma base de nicotina, e uma camada de um hidrogel expandível. Na operação, o hidrogel expande-se na presença de um fluido externo que é absorvido para dentro do dispositivo. Da mesma forma, o fluido assimilado forma uma solução ou suspensão da droga, que é distribuida a partir do dispositivo a-través do passadiço à medida que o hidrogel se expande. Este dispositivo opera, de forma bem sucedida para o uso pretendido e distribui muitos agentes benéficos, que são de difícil distribuição, para o fim pretendido.

Uma outra solução proposta para o problema da curta duração da distribuição de droga a partir das pastilhas em forma de losango, das pastilhas e das pastilhas elásticas, tem sido um dispositivo de administração que compreende uma matriz de polímero hidrofílico contendo a droga dispersa na matriz. Quando a matriz é colocada entre a bochecha e a gen-jgiva do paciente, o polímero hidrofílico absorve humidade a partir da saliva e da membrana bucal, aderindo ele próprio, ! eventualmente, à superfície da membrana. Embora seja desejável do ponto de vista do conforto do paciente da conveniência,

que adira à plataforma de distribuição directamente à membra-!lna bucal, isto pode criar um problema quando se administra j:uma droga tal como nicotina. Uma vez que a matriz hidrofilica j;adere à superfície da membrana, as adjacentes à matriz ficam continuamente expostas a concentrações elevadas de droga. No caso da nicotina, estas concentrações elevadas podem causar irritação.

Assim, tem havido necessidade de uma forma de dosagem de nicotina oral que seja capaz de administrar continuamente nicotina transmucosicamente, durante períodos de tem po prolongados, sem causar irritação. A nicotina encontra-se geralmente ou na forma de base livre ou na forma de sal. A base de nicotina é facilmente absorvida através da pele e das membranas da mucosa. Infeliz-mente, a base de nicotina é altamente instável e é difícil de conter, usando materiais de embalagem barreira convencionais. Por exemplo, os sistemas de distribuição transdérmicos que contêm base de nicotina não podem ser embalados em materiais plásticos de embrulho, imperveáveis à água, convencionais, uma vez que a base de nicotina passa facilmente através dos materiais de embalagem de barreira convencionais. Os sais de nicotina, por outro lado, são extremamente estáveis. Os sais de nicotina farmacêuticamente aceitáveis incluem cloridrato de nicotina, dicloridrato de nicotina, sulfato de nicotina, bi-tartarato de nicotina, cloreto de nicotino-zinco monohidrata-do e salicilato de nicotina. Os sais de nicotina, contudo, não são fácilmente absorvidos através da pele ou das membranas da mucosa. Deste modo, os dispositivos de administração de nicotina transdérmicos que armazenaram a nicotina numa forma apropriada para a absorção através da pele (i.e., na forma de base livre), têm uma duração em armazenagem indesejavelmente ! curta e apresentam difíceis problemas de embalagem. Apesar da 1 =7= duraçao em armazenagem e dos problemas de embalamento poderem ser ultrapassados, incorporando um sal de nicotina nos dispo-j| sitivos de libertação transdémica, esse dispositivo teria uma ji taxa de libertação de nicotina indesejávelmente baixa através 1 da pele. Este dilema foi ultrapassado no campo da administração transdémica de nicotina, incorporando um composto activa-nte que converte o sal de nicotina em base de nicotina, in s_i tu. Veja-se as U.S. Patentes N9s 4.781.924 e 4.837.027.

Descrição da Invenção

Deste modo, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico para a administração sistémica controlada de nicotina a um ser humano, dur-^ > ante um período de tempo prolongado.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo de administração capaz de dis. tribuir nicotina à circulação sistémica em níveis suficientes para reduzir a necessidade de fumar.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo osmótico oral util para a adm inistraçio sistémica da nicotina através das membranas mucosa bucal (i.e., bucal) de um paciente.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo terpêutico osmótico oral que possa administrar nicotina para dentro da cavidade bucal durante um período de tempo prolongado, sem causar irritação às membranas da mucosa bucal.

I

I = 8 =

Constitui um outro objecto da presente invenção ji , j|proporcionar um dispositivo osmotico oral util para a admini^ jtração sistemática de nicotina de uma forma que seja fácil-jmente absorvivel através das membranas da mucosa bucal mas que [possa ter uma boa estabilidade, um tempo de armazenagem longo je não apresente sérios problemas de embalagem antes de ser de facto usado.

Outros objectivos, características e vantagens da invenção serão mais evidentes para os perigos na matéria, a partir da descrição permonorizada feita em conjugação com as figuras e as reivindicações.

A presente invenção refere-se a um dispositivo osmótico para a administração sistemática controlada de nicotina através das membranas da mucosa bucal na cavidade bucal de uma pessoa. 0 dispositivo compreende uma parede perfilada que circunda e forma um compartimento contendo um sal de nicca tina que é capaz de reagir na presença de um fluido aquoso, para formar uma base de nicotina. A parede é formada por um material que é permeável à passagem de fluido aquoso presente na cavidade bucal (e.g. saliva). 0 material da parede é substancialmente impermeável à passagem do sal de nicotina. Pro-porcionam-se uma ou mais passagens através da parede para âis tribuir a base de nicotina formada no compartimento para a ca vidade bucal.

Os sais de nicotina pceferidos incluem cloridra^ to de nicotina dicloridrato de nicotina sulfato de nicotina monotartarato de nicotina bitartarato de nicotina, cloreto de zinco e nicotina mono-hidratado e salêcilato de nicotina. 0 monotartarato de nicotina e o bitartarato de nicotina são os mais perferidos. 1 k

=9= || De preferência/ o compartimento contem também ! um sal alcalino, por meio do qual o sal de nicotina e o sal * alcalino são capazes de reagir na presença do fluido aquoso para formar uma base de nicotina. Os sais alcalinos perferi-dos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, trifosfato de sódio , di-hidrogéno^-f osfato de sódio, oxilato de sódio, succi nato de sódio, sitrato de sódio e salicilato de sódio. 0 bicarbonato de sódio é o mais preferido.

Em operaçao, o fluido aquoso presente na cavidade bucal (e.g. saliva) passa através da parede, para dentro do compartimento, iniciando uma reacção quimica com o sal de nicotina, que resulta na formação da base de nicotina. Á med^ da que o fluido fresco passa através da parede, a base de ni^ cotina é "Bombeada" através da passagem na parede, para dentro da cavidade bucal em que é rapidamente absorvido através das membranas da mucosa bucal. 0 compartimento contém ainda de preferência, uma camada de um membro de condução expansível formado por um polimeno hidrofilico, inchável com a água. 0 material da pare de é substancialmente impermeável ao polimeno hidrofilico.

0 polímero hidrofilico absorve o fluido absorvido para dentro do compartimento e pode expandir-se a partir de um estado ini. ciai para um estado dilatado. 0 polímero hidrofilico fica em contacto com a formulação de nicotina/sal alcalino e numa posição distante da passagem. A base da nicotina é libertada a partir do dispositivo pelas acções combinadas do fluido a ser absorvido através da parede para dentro do compartimento e pelo fluido que é absorvido pelo polímero hidrofilico, levando a que se expanda e aumento de volume, exercendo, deste ; modo, uma força contra os sais da reacção/produto reaccional j à base de nicotina que diminui o seu volume respectivo, pelo | = 10

que a base de nicotina é libertada através da passagem numa jjtaxa controlada, pela permebilidade da parede, pela pressão IjOsmotica ao longo da parede e pela taxa de expanção do poli-Ijmero hidrofilico durante um período de administração prolongado. 0 dispositivo tem um tamanho e uma forma que seja com-fortavelmente retido na cavidade bucal, durante um período de tempo prolongado.

Breve descrição dos desenhos

A figura 1 é uma vista de topo de um dispositivo osmótico para administrar sistematicamente a base de nicotina através das membranas da mucosa bucal da cavidade bucal. A figura 2 é uma vista lateral do dispositivo osmótico oral mostrado na figura 1; a figura 3 é uma vista em corte lateral de uma forma de realização do dispositivo osmótico da presente invem ção, que ilustra a estrutura interna do dispositivo;

a figura 4 é uma vista em corte lateral de outra forma de realização do dispositivo osmótico da presente invenção que ilustra uma estrutura interna alternativa perfe-rida; a figura 5 é um gráfico que representa a concentração do plasma sanguineo de nicotina em pacientes humanos tratados com um dispositivo de acordo com a presente invenção .

Nos desenhos (que não são feitos à escala) e na memória, tal como as partes semelhantes em figuras relacio

I = 11 =

—ί nadas são identificadas pelos números semelhantes. !| j| Modos de Realização da Invenção ij

I

Voltando agora aos desenhos, é mostrado nas figuras 1 e 2 um dispositivo osmótico apropriado para a liberta çao sistemática transmucosica controlada da base de nicotina, através de uma membrana da mucosa bucal, sendo indicado pelo número 10. 0 dispositivo 10 tem uma parede 12 que circunda e forma um compartimento 13, tal como se vê nas revistas secci_ onadas das figuras 3 e 4. A parede 12 é formada por um materi_ al polimérico que é substancialmente permeável à passagem da saliva e substancialmente impermeável à passagem do sal de ni_ cotina. O polimero que forma a parede 12 é não toxico e mantém a sua integridade fisica e quimica durante a vida do dis-ositivo 10. 0 dispositivo 10 distribui a base de nicotina atra vés de uma ou mais passagens 17, através da parede 12.

Na forma de realizaçao mostrada na figura 3, o compartimento 13 contém um sal de nicotina 14. De preferência, o compartimento 13 contém um sal de nicotina e um sal al^ calino, sendo ambos identificados pelos pontos 14, que podem ser desde insolúveis a muito solúveis num fluido aquoso exterior (saliva), indicado pelos traços 15. Quando o sal de ni^ cotina ou sal alcalino é solúvel no fluido 15, forma-se uma inclinação gradiente da pressão osmótica ao longo da parede 12 e a saliva de base aquosa 15 será absorvida para o compartimento 13. Alternativamente se o sal de nicotina e o sal alcalino tiverem ambos apenas uma solubilidade limitada ou forem substancialmente insolúveis no fluido 15, podem ser misturados com um agente osmótico que é solúvel no fluido e exibe uma inclinação da pressão osmótica ao longo da parede 12 contra o fluido .

I = 12 = || De acordo com a presente invenção, proporciona-

|| se um dispositivo terapêutico de libertação de nicotina em que || o dispositivo contém inicialmente um sal de nicotina estável |em armazenagem que é convertido em base de nicotina depois de |o dispositivo ser colocado na cavidade bucal. A base de nicotina é a forma preferida de nicotina para o fornecimento sistémico transmucosico, uma vez que é rapidamente através das membranas da mucosa bucal. A conversão do sal de nicotina em base de nicotina é levada a cabo fazendo reagir o sal de nicotina com água a um pH alcalino, i.e., a um pH superior a cerca de 7. Em condições normais, o pH da saliva vai desde cerca de 5,6 a 7,6. Nos indivíduos que tem um pH da saliva superior a cerca de 7 , que pode não ser necessário adicionar um sal alcalino à formulação de nicotina 14. Contudo, a fim de assegurar uma boa conversão de sal de nicotina, em base da nicotina, é altamente preferido adicionar um sal alcalino ao compartimento 13. Os sais alcalinos apropriados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis que tenham um pH superior a cer ca de 7,0 numa solução aquosa 0,5M. De preferência, o sal alcalino é solúvel no fluido de base aquoáo. Exemplos específicos de sais alcalinos preferidos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, trifosfato de sódio, didrogéneo - fosfato de sódio, oxilato de sódio, succinato de sódio, citrato de sódio e sali_ cilato de sódio. Destes , o mais preferido é o bicarbonato de sódio.

Os sais de nicotina apropriados incluem os sais de nicotina farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrae to de nicotina, de dicloridrato de nicotina, sulfato de nicotina, monotartarato de nicotina, bitartarato de nicotina, cloreto de nicotina e zinco monohidratado e salicilato de nicotina. Os mais preferidos são o monotartarato de nicotina e bitartarato de nicotina.

I ? = 13 = I Em operação, o dispositivo 10 é colocado na ca ^vidade bucal de um paciente em que fica exposto aos fluidos |j biológicos aquosos ( é.g., saliva ). A saliva passa através da parede 12, para o equilíbrio osmótico. A medida que o flui^ do aquoso entra no compartimento 13, inicia-se uma reacção quimicacom fluido aquoso, e, de preferncia, entre o sal de nji cotina, o sal alcalino e o fluido aquoso.

Dois exemplos desta reacção quimica, o primeiro envolvendo o sal alcalino e o segundo envolvendo o sal bicarbonato de sódio alcalino são referidos abaixo:

H2O (I) 2C10H14N2.2C4H606 C10h14N2 + 2C4H5°6 + C10H14N2‘' (nicotina de (iões de (iões de (base de bitartarato) nicotina) tartarato) nicotina) + 2C4H606 (ácido tartá-rico) H90 2NaHC03 1 C10H14N2+ 2NaC4H506 +

(II)CxoHx4N2,2c4h6°6 + (bitartarato de (iões de (iões de (base de nicotina) nicotina) tartarato) nicotina) + 2H20 + 2C02 (ácido tartárico)

Tal como se pode verificar acima, o dispositivo 10 contem inicialmente um sal de nicotina (e.g., bitartarato de nicotina). 0 sal de nicotina tem uma excelente estabilida-i

I de. Deste modo, o dispositivo 10 é estável em embalagem e { ) = 14=

—'fácilmente embalado. Uma vez colocado em uso num meio aquoso li i(e.g. na cavidade bucal), o sal de nicotina converte-se em ba jise de nicotina que é distríbuida a partir do dispositivo 10, latravés das passagens 17. Deste modo, o dispositivo 10 forne-|Ce nicotina numa forma que é facilmente absorvível pelas mem-ibranas da mucosa bucal.

De acordo com uma forma de realização preferida mostrada na Figura 4, o compartimento 13 contem também uma camada de um membro 16 de condução expandível composto por um polímero hidrofilico, opcionalmente recticulado, que possui propriedades osmóticas, tais como a capacidade para assimilar o fluido aquoso e exibir uma inclinação "gradiente" da pressão osmótica ao longo da parede 12 contra o fluido. A parede 12 é substancialmente impermeável à passagem do polimero hidrofíli co conduzido na camada 16. A camada 16 absorve o fluido assimilado para dentro do compartimento e incha. A pressão osmóti. ca da rede polimérica hidrofilica constitui a força de condução do inchamento da camada 16 em expanção. Tal como se mostre na Figura 4, a camada 16 fica em contacto com a camada que contem a formulação de nicotina / sal alcalino e na interface 18 forma-se, de preferência, um precipitado fino. O precipitado é especialmente preferido quando o sal de nicotina é solúvel no fluido assimilado. 0 precipitado forma-se na presença de uma solução que contem o sal de nicotina e o sal alcalino, sendo sub£ tancialmente impermeável e restringe a passagem do sal de nicotina, do sal alcalino e da base de nicotina, para dentro da camada 16. 0 precipitado serve ainda como uma membrana formada in situ integral com o polímero hidrofílico para aplicar a pressão contra os sais reaccionais de nicotina / sais alcalinos, durante a operação do dispositivo 10. Quando os sais de nicotina e sais alcalinos são substancialmente insolúveis, a —ι interfase 18 pode ser facilmente atingida mantendo uma dife-Irença nos valores da viscosidade das camadas 14 e 16. Por exeri jiplo, a camada 16 pode ser formulada com um polímero hidrofili^ co tendo um elevado peso molecular e um grau de recticulação elevado. Nesse caso, existe uma penetração sem importância da suspensão insolúvel na camada 16. 0 dispositivo 10 -liberta a base de nicotina a-través do fluido aquoso (e.g.saliva) que é assimilada para dentro do compartimento 13, com uma tendência em direcção ao equilíbrio osmótico numa taxa determinada pela permeabilidade da parede 12 e da inclinação da pressão osmótica ao longo da parede 12. Estas operações incluem a base de nicotina que este a ser bombeada para fora do dispositivo 10 através das passagens 17, devido à passagem contínua do fluido aquoso fresco para dentro do compartimento 13. Nessas formas de realização, que utilizam uma camada 16 de polímero hidrofilico, o dispositivo 10 liberta a base de nicotina por meio de uma combinação do fenómeno de bombeamento acima descrito e pela camada 16 de polímero hidrofilico, que incha, e aplicando a pressão contra o produto reaccional de sais reaccionais / base de nicotina administrando deste modo a base de nicotina para fora do dispositivo 10, através das passagens 17. 0 dispositivo 10 destina-se a administrar a base de nicotina para dentro da cavidade bucal, durante um período de tempo prolongado. Uma vez que o dispositivo se destina a ficar retido na boca por períodos na ordem de cerca de 0,5 a 12 horas, o dispositivo tem que ter uma forma exterior que se ja confortávelmente retida na boca. Descobriu-se que o dispositivo 10 de forma oblonga ou eléptica é preferido do ponto de vista do conforto. Tal como se mostra nas Figuras 1 e 2, o j dispositivo 10 tem um comprimento 1, uma largura W e uma altu-j i _ra h. Descobriu-se que os dispositivos 10 que têm uma propor- !

I = 16 =

A Ο

ção de aspecto, sendo essa proporção de 1:W, de cerca de 1,2: :1 a cerca de 3:1, são mais confortavelmente retidos na boca do paciente. De preferência, o dispositivo 10 tem uma proporção de aspecto 1,3:1 a cerca de 2:1 e, de preferência, de cer ca de 1,5:1 a cerca de 1,7:1. Adicionalmente, a fim de ficar confortavelmente entre os maxilares e as gengivas do paciente, o dispositivo tem uma altura de cerca de 0,5 a cerca de 10 mm, de preferência de 2 a cerca de 8 mm e de preferência ainda, de cerca de 3 a cerca de 5 mm. 0 dispositivo tem também um volume inferior a cerca de 2 cm^, de preferência de

O cerca de 0,1 a cerca de 0,5 cm e de preferencia ainda, de cerca de 0,25 cm^. 0 dispositivo de administração osmótica 10 tem opcionalmente um mecanismo para mostrar a quantidade de formulação 14 de nicotina / sal alcalino que permanece no dispositivo para ser fornecida ao paciente. De acordo com uma forma de realização preferida, mostrada na Figura 2, os meios de revelação compreendem um contraste de cor entre a formulação 14 de nicotina / sal alcalino e a camada de condução 16, em combinação com uma parede transparente 12. Nesta forma de realização, a cor da formulação 14 de nicotina / sal alcalino é escolhida de modo a proporcionar um bom contraste visual com a côr da camada de condução 16. A cor da formulação de sal 14 pode ser atingida usando qualquer numero de técnicas de coloração conhecidas na técnica. Podem ser misturadas várias tintas ou agentes colorantes farmaceuticamente aceitáveis com, ou a formulação de sal 14 e/ou a camada de condução 16, a fim de proporcionar o contraste de cor apropriado. Os agentes de coloração farmacêuticamente aceitáveis apropriados, quer naturais quer sintéticos, são conhecidos na técnica Veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences, 14¾ Ed., pp.1319 1321. = 17 =

De acordo com esta forma de realização, da in-|;venção, o paciente pode facilmente determinar a quantidade de jj formulação 14 de nicotina / sal alcalino que fica no compartimento 13, simplesmente inspeccionando visualmente o disposi tivo 10. Por exemplo, a formulação de sal 14 pode ter uma cor branca e a camada 16 pode ser pintada, para se atingir uma cor vermelha. Quando o dispositivo é- primeiro colocado na boca do paciente, as cores branca e vermelha são claramente visíveis através da parede transparente semipermeável 12. Depois de um período de tempo na boca do paciente, o dispositivo 10 assiird lará fluido aquoso (e.g. saliva) causando deste modo uma reac ção entre a nicotina e os sais alcalinos e água, levando a que se forme base de nicotina e levando a que a camada de hi-drogel 16 se expanda. Devido à camada de formulação de sal e à camada de polímero hidrofilico terem cores contrastantes, o paciente pode facilmente determinar a quantidade relativa de formulação de nicotina / sal alcalino que fica no dispositivo para libertação. Quando apenas fica a camada de polímero hidrofilico vermelho, o paciente é alertado para o facto de o dispositivo 10 ter libertado toda a nicotina. Isto pode ser verificado simplesmente, inspeccionando visualmente o disposjl tivo.

De acordo com outra forma de realização preferi^ da da presente invenção, o mecanismo para"alertar o paciente, compreende um contraste no sabor entre a formulação 14 de nicotina / sal alcalino e a camada de condução do polimero hidrofilico 16. De acordo com esta forma de realização, o sabor da formulação de sal 14 é escolhido de modo a proporcionar um contraste nítido com o sabor da camada de condução 16 do poli mero hidrofilico. De preferência, a formulação de sal contem um agente apaladante que agrada ao paciente, enquanto que a camada de polimero hidrofico contem um agente apaladante que tem um sabor desagradavel. Por exemplo, à nicotina / sais ! i

I

-18= I

wfl 'alcalinos pode-se-lhes dar um sabor com óleo de hortelã pigmenta, enquanto que a camada de polímero hidrofilico pode-se-| lhe dar um sabor com um sal comestível (e.g. Na Cl). 0 sabor I da formulação 'de sal 14 pode ser atingido por várias técnicas japaladantes conhecidas na técnica. Pode ser misturado qualquer número de agentes apaladantes farmacêuticamente aceitá--veis com, ou a formulação de sal 14 e/ou o polimero hidrofiljl co na camada 16, de forma a proporcionar um contraste de sabo](: apropriado. Os agentes apaladantes farmacêuticamente aceitáveis apropriados, quer naturais quer sintécticos, são conhecidos na técnica. Veja-se Remigton's Pharmaceutical Sciences, 14» Ed. pp. 1321-1338. 0 dispositivo de administração osmótica 10 pode ser fabricado com uma parede 12 formada por um material que não afecte de forma adversa os sais 14, o agente osmótico, se encontrar algum presente, e o polímero hidrofilico na camada 16, se se encontrar presenta a camada 16. 0 material que forma a parede 12 também não deverá afectar de forma adversa os tecidos da boca do paciente. Adicionalmente, o material que forma a parede 12 é permeável à passagem dos fluidos biológicos aquosos naturalmente presente na cavidade bucal (e.g. saliva), enquanto permanece essencialmente impermeável à passagem do sal de nicotina, do sal alcalino e do polimero hidro filico. Os materiais selectivamente permeáveis que formam a parede 12 são insolúveis nos fluidos que se encontram natura.1 mente presentes na cavidade bucal. Os materiais típicos para a formação da parede 12 incluem polimeros semi-permeáveis con hecidos na técnica como membranas de osmose e de osmose inver sa, sais como acilato de celulose, triacetato de celulose, acetato de água, triacetato de amilose, acetato de beta-gluca no, acetato de dimetil-acetaldeito acetato, atil-carbonato j de celulose, poliamidas, polieuretanas, poliesterenos sulfumi | dos, acetato de etalato de celulose, acetato metil carbonato !

—jjde celulose, acetato sucsinato de celulose, acetato dimetil-jaminoacetato de celulose, acetato etilcarboanto de celulose, j acetato clorocetato de celulose, dipolmitato de celulose, di-octamoato de celulose, dicaprilato de celulose, dipentanolato de celulose, acetato volerato de celulose, acetato sucinato de celulose, sucinato proprionato de celulose, metil celulose acetato p-tolueno , sulfonato de celulose, acetato butirato de celulose, polímero rectiçulados, selectivamente semiperme-áveis formados pela comprecipitação de um polinião e um poli-catiio tal como descrito nas patentes americanas NQs 3.173. 876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006; e 3.546.142; polímeros semipermeáveis tais como descritos por Lob e Sourirajan na patente americana n§ 3.133.132, derivados de poliestereno le vemente recticulados, poli(estireno sulfonato de sódio) recti. culado, policloreto de vinilbenzil-trimetil-amónio), acetato de celulose, acetato de celulose com um grau de substituição até 1 e um teor acetalino até 212, diacetato de celulose com um grau de substituição de um a dois num teor de acetilo de 21 a 35%, e acetato de celulose com um grau de substituição de 2 a 3 e um teor acetilo de 35 a 44,8%, tal como descrito na patente americana n§ 4.160.020. Em geral, os materiais semipermeáveis uteis para a formação da parede 12, terão uma permeabiliade de fluido de 105a 10-1 (cc. mil / cm2 .HR.ATM) expresso por atmosfera da diferença de pressão hidroestática ou osmótica ao longo da parede semipermeável 12.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, o material que forma a parede 12 é sufecientemente translúcido para permitir a um paciente ver as quantidades relativas de polímero hidrofilico 16 e os sais 14, que permanecem no compartimento 13. Exemplos de materais translúcidos apropriados incluem os polímeros celulósicos mencionados acima. Em geral, a parede 12 conterá uma quantida_' de suficiente de material translúcido para permitir ao paci-

I I! ι =20=

j ente ver a camada de sal 14 e a camada de polímero hidrofili-^ co 16 dentro do compartimento 13. As quantidades apropriadas j de materiais translúcidos dependerão da transparência do material da parede, dos métodos e condições sob as quais os materiais da parede são formados, bem como da quantidade de contraste das cores da droga (fármaco) e das camadas de hidrogel As quantidades apropriadas de materiais translúcidos podem ser facilmente determinadas através de experimentação de roti_ na, usando os exemplos aqui referidos. A fim de resistir às condições de uso dentro da cavidade bucal (i.e., à sucção do paciente e à mastigação do dispositivo de libertação), a camada de sal 14 deverá conter . um agente gelificante ou um agente de suspensão que impeça que a parede 12 exterior se deforme durante o uso. Agentes ge lificantes ou de suspensão representativos incluem goma arábica, agaragar, sal de cálcio de carraginano, ácido algínico, algina, pó de agarose, colagénio, silicato de magnésio coloi-dal, dióxido de silício coloidal, sal de sódio de carbóxime-tilceiulose, ácido poliacrílico parcialmente recticulado, po-livinil-pirrolidona, hidróxietilcelulose, hidróxipropilcelu-lose, hidroxipropilmetilcelulose, polióxido de etileno, pecti. na, gelatina, silicato de cálcio e suas misturas.

Em geral, a camada de sal 14 pode conter desde cerca de 5 a cerca de 90% em peso de um agente gelificante ouj de suspensão, dependendo da carga de sais na camada 14 e da j sua solubilidade no fluido que entre no dispositivo. De_maior preferência, o agente gelificante ou de suspensão é polióxido f de etileno, hidroxipropilmetilcelulose ou suas misturas.

I i

I

Outros agentes que podem opcionalmente ser mis-; turados com os sais 14 incluem agentes ligantes, dispersantesj agentes molhantes e lubrificantes, são representativos destes 1

— |agentes ligantes, tais como a polivinil-pirrolidona e a hidro ^xipropilmetilcelulose, agentes molhantes, tais como as aminas jjgordas e sais de amónio quaternário gordos, e agentes lubri-jficantes tais como estearato de magnésio e ácido esteárico. A fase "formulação de sal", indica que a nicotina e os sais alcalinos podem encontrar-se presentes no compartimento, quer sozinhos quer em mistura com um agente gelificante ou de suspensão, um agente osmótico, um ligante, uma tinta ou semelhan te.

0 dispositivo 10 deverá distribuir nicotina às membranas da mucosa bucal em níveis suficientes para reduzir a necessidade de fumar. Em geral, a velocidade de libertação da nicotina deverá ser suficientemente elevada para saturar os locais de ligação da nicotina nas membranas da mucosa bucal mas não tão elevada de forma a causar irritação do tecido da mucosa ou sensações indesejáveis. Foram levados a cabo vários estudos, a fim de determinar a velocidade de libertação óptima de nicotina para atingir um resultado desejado de redução da necessidade de fumar e também para minimizar a irritação. Optimemente, a libertação de nicotina deverá situar-se na média entre cerca de 250 a 4000 mg/hr, de preferência entre cer l , Λ ca de 500 e 2000 mg/hr e de preferencia ainda de cerca de 1000

mg/hr. Desta forma, pode ser atingido o nível de sangue pretendido para reduzir a necessidade de fumar, que para a maior parte dos fumadores é de cerca de 3 a 20 mg/ml. 0 agente osmótico opcional, presente quando o sal de nicotina e o sal alcalino não são eles próprios osmo-ticamente activos, é um composto osmoticamente efectivo solúvel no fluido que entra no dispositivo e que inibe uma gradiente da pressão osmótica ao longo da parede semipermeável, contra o fluido biolófico aquoso. Os agentes osmóticos efecti^ vos úteis para este fim, incluem sulfato de magnésio, cloreto i

I l

=22= I

,de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de ;potássio, carbonato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de lí^ ijtio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, d-manitol, ureia, Jsorbitol, inositol, rafinose, sacarose, glicose, polímeros !|hidrofílicos tais como polímeros de celulose, suas misturas e I semelhantes. 0 agente osmótico encontra-se usualmente presente: numa quantidade em excesso, podendo encontrar-se em qualquer forma física, tal como sob a forma de partícula, pó, grânulo, e semelhantes. A pressão osmótica em atmosfera dos agentes os móticos apropriados para a invenção, será superior a zero e geralmente até cerca de 500 ctm, ou superior. A camada de polímero hidrofilico opcional 16 é composta por um polímero hidrofilico inchável , que interactu a com água e com os fluidos biológicos aquosos e incha para um estado de equilíbrio. Os polímeros exibem a capacidade de incharem em água e reterem uma porção significativa da água absorvida dentro da estrutura do polímero. Os polímeros incham ou expandem—se para um grau muito elevado, exibindo usu- i almente um aumento do volume de 2 a 50 vezes. Os polímeros | ~ , , 1 podem ser nao-recticulados ou recticulados. Os polímeros hl- j

jdrofílicos incháveis encontram-se numa forma de realização pre sentemente preferida, ligeiramente rectículados, sendo as rect culações formadas por ligações iónicas covalentes ou por ligações de hidrogéneo.

Os polímeros podem ser de origem vegetal, animal ou sintéctica. Os polímeros hidrofilicos apropriados para o fim, incluem poli (metacrilato de hidróxi alquilo) com um pe-jso molécular de 30.000 a 5.000.000; poli (vinilpirrolidona) Jcom um peso molécular de 10.000 a 360.000? hidrogeles anioni-cos e catónicos? complexos de polielectrolito; poli (álcool j vinilico) tendo um baixo residual de acetato rectículados com j .glioxal, formaldeído ou glutaraldeído e tendo um grau de !

= 23 = I

t! //

polimerização de 200 a 30.000; uma mistura de metilcelulose; agar rectículado e carboximetilcelulose; um copolímero insolúvel em água, inchável com água, produzido formando uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrico malei-co com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno rectículado com, de 0,001 a cerca de 0,5 moles de agente rect ículante saturado por mole de copolímero de anidrico maleico; polímeros incháveis em água de N-vinil lactanas e semelhantes

Outros polímeros incluem polímeros que formam hidrogeles tais como o Carbopol, polímeros de carbóxi acídicos tendo um peso molecular de 450000 a 4.000.000; Cyanamer, poliacrilamidas; polímeros de indeno-anidrico maleico rectículados incháveis em água, goodrite, polímeros de ácido acrílico tendo um peso molecular de 80.000 a 200.000; Polyox, polímeros de óxido polietileno com um peso molecular de 100.000 a 5.000.000 e superior; copolímeros de amido enchertados; Agua-Keeps, polis^ sacaridos de polímero de acrilato compostos por unidades de glucose condensados, tais como poliglucano rectículado com diéster e semelhantes. Polímeros representativos que formam hidrogeles são conhecidos na técnica anterior, nas Patentes Americanas NSs 3.865.108, concedida à Hartop; 4.002.173, concedida à Manning; 4.207.893, concedida à Michaels; e em Han-dbook of Common Polymers, por Seott and Roff, publicado pela Chemical Rubber Company, Pleveland, Ohio. 0 dispositivo da invenção pode ser produzido por técnicas padrão. Por exemplo, de acordo com uma forma de realização, comprime-se a formulação de nicotina / sal alcali^ no e, opcionalmente, outros ingredientes num sólido possuindo as dimensões apropriadas do dispositivo final. 0 sal de nicotina, o sal alcalino e os outros ingredientes opcionais podem ser misturados numa forma sólida ou semi-sólida, por meio de métodos convencionais, tais como moagem com bolas, calandragem, agitação ou moinho de rotação, comprimem-se para =24=

a forma pré-seleccionada e depois revestem-se com uma parede fina semipermeável. Nessas formas de realização que utilizam j| a camada de polímero hidrofilico 16/ é colocada uma camada de um polímero hidrofilico em contacto com a camada de formulação da nicotina / sal alcalino e as duas camadas são rodeadas por uma parede semipermeável. A colocação em camada da formulação de sal e o polímero hidrofilico podem ser fabricadas por técnicas de compressão de duas camadas convencionais. A parede pode ser aplicada por moldação, pulverização ou emersão das formas comprimidas numa parede que forma o material. Uma outra técnica presentemente preferida que pode ser usada para aplicação da parede, é o processo de suspensão em ar. ESte processo consiste em se suspender e resolver o agente coi|t primido e o polímero hidrofilico seco numa corrente de ar e uma parede que forma a composição, até a parede estar aplicada ao compósito comprimido. 0 processo suspensão em ar é descrito nas Patentes Americanas NQs 2.799.241; J.Am.Pharm Assos Vol. 48, páginas 451 a 459, 1979; e ibid, Vol. 49, páginas 82 a 84, 1960. Outros processos de fabrico padrão são descritos na Modern Plasties Encyclopedia, Vol. 46, páginas 62'a 70, 1969; e na Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14â edição páginas 1626 a 1678, 1970, publicada por Mack Publishing Com-pany, Easton, Penna.

Exemplos de dissolventes apropriados para a fabricação da parede incluem os dissolventes inorgânicos e orgânicos que não danifiquem de forma adversa o material de for mação da parede e o dispositivo final. Os dissolventes de uma forma geral, incluem membros seleccionados do grupo que consiste em dissolventes aquosos, alcoóis, cetonas, ésteres, éte res, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos, e suas mistiras. Os dissolventefeípicos incluem acetona, álcool diacetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butí- II t = 25 =

I ι jlico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopro-;pilo, acetato de n-butilo, metil-isobutil-cetona, metil-pro-pil-cetona, n-hexano, n-heptano, monoetil éter de etileno-gli^ col, acetato de raonoctilo de etileno-glicol, dicloreto de me-tileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclo-octano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4 - dioxano, tetra hidrofurano, éter de metilo diglicólico, água e suas misturas, tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol, e suas misturas. A expressão "passagem" tal como aqui é usada, compreende os meios e métodos apropriados para a libertação do agente, a partir do distema. A expressão inclui uma ou maisi aberturas, orifícios, buracos ou poros através da parede 12, formados por processos mecânicos ou desgastando um elemento desgastável, tal como uma rolha de gelatina, na cavidade bucal. Uma descrição pormenorizada das passagens osmóticas e das dimensões máximas e minima de uma passagem, estão descritas nas Patentes Americanas N9s 3.845.770 e 3.916.899, que aqui se mencionam por referência. De preferência, colocam-se 1 a 2 passagens 17 no dispositivo 10, tal como se mostra nas Figuras .

As expressões "períodos de tempo prolongado" e "período de libertação prolongada", tal como aqui são usadas, referem-se geralmente a períodos superiores a cerca de 0,5 hora, de mais preferencialmente de cerca de 0,5 a 6 horas, ainda de preferência de cerca de 1 a 4 horas.

Os exemplos seguintes sao meramente ilustrativos da presente invenção e não deverão ser considerados como

limitando de qualquer forma, o âmbito da invenção. EXEMPLO 1

Preparam-se os dispositivos terapêuticos osmó-ticos para a administração sistémica controlada da base de nicotina na cavidade bucal, para a absorção, através das mem branas da mucosa bucal, da seguinte forma: misturam-se 0,73 g de bitartarato de nicotina, 1,50 g de bicarbonato de sódio, 83,27 g de polióxido de etileno (Polyox N-10), 5,00 g de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E-50), 3,00 g de sacarina de sódio, 1,00 g de mentol, 1,00 g de óleo de hortelã pimenta, 3,00 g de óleo de menta, 1,00 g de óleo de erva doce e0,5 g de estearato de magnésio, muito bem e comprimiram-se numa prensa de Carver com um furador oval de 1,27 cm, usando uma cabeça de pressão de cerca de 0,1 ton, para produzir uma camada de formulação de nicotina / sal alcalino. A formulação de nicotina /sal alcalino tinha uma cor branca natural. Os agentes apaladantes (i.e, sacarina mentol, óleo de hortelã pimenta, óleo de menta e óleo de erva doce) foram adicionados para disfarçar o sabor desagradável da base da nicotina.

Em seguida, formuloú-se a camada de condução do dispositivo, misturando 64,5 g de polióxido de etileno (Polyox Coag), 29,0 g de Na Cl, 5,0 g de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E - 5), 0,75 g de tinta amarela FDC NQ 5 e 0, 25 g de tinta azul FDC N2 1, como agentes colorantes, e 0,5 g de estearato de magnésio. Adicionou-se a formulação à Prensa de Carver e prensou-se para cerca de 0,5 ton., para formar uma camada de polimero hidrofilico em contacto com a camada = 27=

—de formulação de nicotina / sal alcalino. Produziram-se assim -pastilhas de 250 mg de camada dupla, em que a camada de formu lilação da droga pesava 150 mg e a camada de polimero hidrofili ! ico pesava 100 mg. Deste modo, cada pastilha continha cerca de \ j1,1 mg, de bitartarato de nicotina. A camada de condução do ipolimero hidrofilico tinha uma cor verde devido às tintas amarelas e azul.

Em seguida> preparou-se o material para a formulação da parede semipermeável, misturando 78,0 g de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8 %, com 3550 ml, de acetona, 320 ml de água e 31,2 g de polietileno glicol (PEG 3350), 13,0 g de sorbitol, 2,6 g de sacarina de sódio, l,3g de óleo hortelã pimenta, 2,6 g de óleo de menta, 0,65 g de mentol e 0,5 g de óleo de erva doce. As pastilhas de camada dupla foram depois revestidas em tabuleiro, com um material celulósico da parede, num revestidor de tabuleiro de 30,48 cm tendo uma carga de 1,2 kg atpe se formar uma parede semiperme ável com uma espessura de 0,09 mm, em cada pastilha de camada dupla. As pastilhas revestidas foram secas durante 24 horas a 322C. Fizeram-se duas passagens de 0,64 mm através da camada semipermeável, do lado das pastilhas revestidas adjacentes à camada de formulação de nicotina / sal alcalino. 0 componente PEG do material da parede , tornou a parede suficientemente transparente para se ver claramente a camàda de formula ção de droga branca e camada de polímero hidrofilico verde. EXEMPLO 2

Prepararam-se da seguinte forma os dispositivos terapêuticos osmóticos para a administração sistemática contínua controlada da base de nicotina na cavidade bucal, para a absorção através das membranas da mucosa bucal: i- ' = 28 = * ο C" ' -j preparam-se 2,30 g de bitartarato de nicotina, 3,75 g de [bicarbonato de sódio, 41,20 g de polióxido de hetileno (POLY jjOX N - 10), 2,50 g de hidroxipropilraetilcelulose (HPMC - 5), 10,25 g de esterato de magnésio, misturando os ingredientes numa mistura omogénea e depois comprimindo-os numa massa sólida. A camada de sal tinha um peso de 150 mg!’e uma cor branca .

Em seguida, adicionaram-se à prensa (prensa de Carver numa dureza de stoke de 7 Kp) 100 mg da mesma composição do polímero hidrofilico, usado no exemplo 1, e comprimiu se para uma massa sólida em contacto com a camada conteúdo sal. de nicotina. A camada de polímero hidrofilico tinha uma cor verde, proporcionando um bom contraste de cor com a camada contendo o sal de nicotina branco.

Preparou-se o material para a formaçao da paredí semipermeável misturando-se 60,0 g de acetato de celulose ten do um conteúdo de acetilo 39,8 %, com 2740 ml de acetona. Em seguida, disolveram-se 40,0 g de hidroxipropilcelulose tendo um peso molecular nominal de 60.000 (KLUCL EP) em 240 ml de

água. As soluções de acetona e água foram depois misturadas para formar uma solução de revestimento. As pastilhas de cama. da dupla foram depois revestidas com um material celulósico, usando o mesmo equipamento e processos descritos acima no exeni pio 1. Efectuaram-se então duas passagens de 0,64 Omm através da parede semipermeável, do lado das pastilhas revestidas adjacentes à camada de formulação de nicotina / sal alcalino. 0 componente KLUCEL do material tornou a parede suficiente-jmente transparente para se ver claramente a camada de formu-Ilação de droga branca e a camada de polimero hidrofilico ver- l 1

I

=29 =

II I ι

I

II íl 1' i Os dispositivos foram testados em três pacien tes. Deu-se a dois dos pacientes um dispositivo simples, para | reterem nas suas uocas, durante um periodo de ensaio ao outro foram-lhe dados dois dispositivos para reter na boca, durante o período de ensaio.

Foram retiradas concentrações de plasma sanguíneo dos três pacientes, nas duas e quatro horas a seguir à colocação inicial na boca. Depois de quatro horas, que foram em seguida testados relativamente ao conteúdo de sal de nicotina residual. 0 dispositivo do primeiro paciente libertou 2,26 mg de nicotina, com base no seu teor de nicotina residual. 0 dispositivo do terceiro libertou 2,77 mg de nicotina, com base no seu conteúdo de nicotina residual. 0 segundo paciente que tinha retido dois dispositivos na sua boca, ao mesmo tempo recebeu 6,8 mg de nicotina, com base no teor de nicotina residual nos dois dispositivos.

Emediatamente a seguir à remoção dos dispositivos, ao fim das quatro horas, deram-se aos dois primeiros pacientes novos dispositivos, que mantiveram nas suas bocas durante mais quatro horas. Novamente, ao primeiro paciente foi dado um único dispositivo enquanto ao segundo foram dados dois. As concentrações do plasma sanguíneo nos dois primeiros pacientes foram medidas ao fim de seis a oito horas. A figura 5 anexa mostra a concentração do plasma sanguíneo da nicotina, nos três pacientes, durante o periodo de ensaio. A figura 5 mostra que os níveis do plasma sanguíneo da nicotina podem dificilmente ser acomulados duas vezes, duplicando o número de dispositivos dados ao paciente. Os peritos na matéria veri ficaram que os níveis de plasma sanguíneo de nicotina podem também ser aumentados, aumentado a carga do sal de nicotina da camada 14. í EXEMPLO 3

Prepararam-se da seguinte forma dispositivos terapêuticos osmóticos para aadministração sistemática da base de nicotina através das membranas da mucosa bucal na cavii. dade bucal: primeiro preparou-se uma composição de 150 mg compreendendo 2,2 % de bitartarato de nicotina, 1,5 % de Na HC03, 81,8 % de polióxido de etileno (POlyox N-10), 5,0 % de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E - 5), 3,0 % de sacarina de Na, 1,0% de mentol, 1,0 % de óleo de hortelã pimenta, 3,0% de óleo de menta, 1,0 % de poleo de erva doce e 0,5 % de esta rato de magnésio , misturando os ingredientes numa mistura homógenea e depois prenáando-os numa massa sólida, numa Prensa de Carver colocada numa dureza de Stoke de 7HP . A camada de sal resultante tinha uma cor branca.

Em seguida, adicionaram-se à prensa, 100 mg da mesma composição de polímero hidrofilico usada no Exemplo 1 e comprimiu-se para uma massa sólida em contacto com uma camada contendo sal de nicotina. A camada de polímero hidrofilico tinha uma cor verde, proporcionando um bom contraste de cor com a camada contendo o sal de nicotina branco. Em seguida, revestiram-se as pastilhas de camada dupla com uma parede pol;L mérica semipermeável, usando a mesma composição de revestimen to e os processos descritos no Exemplo 1. 0 componente PEG do material da parede tornou a parede transparente, tornando possível ver a camada de droga branca e a camada de polímero hidrofilico verde debtro do compartimento interno do disposi-tyivo. Fizeram-se duas passagens osmóticas, tendo cada uma um diâmetro de 0,64 mm, através da parede colocada em frente da camada contendo o sal de nicotina, para libertar a base dej nicotina do dispositivo. |

'•I

jj Prepararam-se, seguindo os processos do Exemplo I1, dispositivos terapêuticos osmóticos orais para a libertação da base de nicotina, com execepção de, neste exmplo, não terem sido usados agentes apaladantes. A camada de formulação.> de droga, em cada uma das pastilhas, pesava 150 mg e continha 0,73 % de bitartarato de nicotina, 92,27% de Polyox N - 10, 5,00 % de HPMC E - 5, 1,50 % de bicarbonato de sódio e 0,50% de estearato de magnésio. A camada de polímero hidrofilico, em cada uma das pastilhas, pesava 100 mg e tinha a mesma composição que a descrita no Exemplo 1. As pastilhas de camada dupla foram revestidas com uma parede semipermeável com uma espessura de 0.09 mm, usando os processos descritos no Exemplo 1. A parede era composta por 60% de acetato de celulose, tendo um conteúdo de acetilo de 39,8 %, e 40% de PEG 3350, formado a partir de um dissolvente consistindo essencialmente em 90 % de acetona e 10 % de água. Fizeram-se duas passagens, tendo cada uma um diâmetro de 0,64 mm, no lado dos dispositivos adjacentes à camada de formulação da droga. ! EXEMPLO 5

Prepararam-se, seguindo os processos do Exemplo 4, dispositivos terapêuticos osmóticos orais para a libertação da base de nicotina. A camada da formulação de droga, de cada uma das pastilhas, pesava 150 mg e continha 2,2 % de bitartara to de nicotina, 90,8% de Plyox N - 10, 5,0 % de HPMC E - 5, 1,5 % de bicarbonato de sódio e 0,5 % de estearato de magnésio A camada de polímero hidrofilico de cada uma das pastilhas, j

g Λ# % J _pesava 100 mg e tinha a mesma composição que a descrità no = 32 =

Exemplo 1. As pastilhas de camada dupla foram revestidas com l uma parede semipermeável, tendo uma espessura de 0/09 mm, |i usando os processos descritos no Exemplo 1. A parede tinha Γ „ j; a mesma composição que a descrita acima no Exemplo 4. Fizeram J-se duas passagens, tendo cada uma um diâetro deO, 64 mm, no lado dos dispositivos adjacentes 'a camada de formulação da droga. EXEMPLO_6

Prepararam-se, seguindo os processos descritos nos Exemplos 4 e 5 acima, dispositivos terpêuticos osmóticos orais para a libertação da base de nicotina, com excepção de, neste exemplo, a parede semipermeável ser composta por uma estrutura laminada de camada dupla, incluindo uma camada de suporte por baixo, e uma camada externa da membrana semiperme vel. A camada de .formulação de droga, em cada uma das pastilh as, pesava 150 mg e continha 20,47 % de bitartarato de nicotina, 66, 53% de Polyox N - 10, 5,00 % de HPMC E - 5, 7,50 % de bicarbonato de sódio e 0,50 % de estearato de magnésio. A camada de polímero hidrofilico, em cada uma das pastilhas, pesava 100 mg e continha 64,3 % de Polyox Coag, 29,2 % de Na Cl, 5,0 % de HPMC E - 5, 1,0 % de óxido férrico e 0,5 % de es tearato de magnésio. A camada de condução de polímero hidrofi' lico tinha uma cor castanha avermelhada, devido ao óxido férri. co.

As pastilhas de camada dupla foram depois reves, tidas usando um revestidor de 30, 48 cm, tendo uma carga de 1,2 Kg. A camada de membrana do suporte era composta por 60% j de Klucel EF e 40 % de acetato de celulose, tendo um teor de | acetal de 39,8 %. Imediatamente a seguir ao revestimento com I = 33 = = 33 =

£ — ia camada de suporte à"£.a'se de acetato de celulose, as pasti- |l !j lhas foram retidas num revestimento semelhante, com uma cama- j da de membrana semipermeável composta por 60 % de acetato de i i celulose, tendo um teor de acetal de 39,8 % e 40 % de Klucel EF. 0 componente de Klucel na camada de suporte e a camada de membrana semipermeável tornaram a parede transparente, tor nando possível ver-se a camada de formulação da droga branca e a camada de polímero hidrofilico castanha avermelhada, dentro do compartimento interior do dispositivo. Fizeram-se i duas passagens osmóticas, tendo cada uma um diâmetro de 0,64 mm através das paredes que estavam em frente da camada conten do o sal de nicotina, e cada um dos dispositivos.

Apesar de se terem descrito e salientado as ca-racterísticas da invenção, conforme aplicada às formas de realização presentemente preferidas, os peritos na matéria ve-reficarão que podem ser feitas várias modificações, alterações adições e omissões nos sistemas ilustrados, e descritos, sem sair do espírito e âmbito da invenção, tal como deferida nas reivindicações anexas.

Claims (4)

1. 34 if I ii ,1

   REIVINDICAÇÕES Ia - Dispositivo osmótico para a administração sistémica por via oral -con-jtrolada duma base de nicotina através de uma membrana da muco- |ísa bucal da cavidade bucal durante um intervalo de adminis-jtração prolongado, que compreendes luma parede semípermeável que rodeia e forma um compartimento I , , , , [contendo um sal de nicotina que e capaz de reagir com um fluido aquoso para formar uma base de nicotina, sendo a parede for [mada por um material que é permeável à passagem do fluído aquo so existente na cavidade bucal, e forma uma passagem através da parede semípermeável para fornecer a base de nicotina formada dentro do compartimento à membrana da mucosa bucal, carac tèreizado pelo facto de, quando em funcionamento dentro da cavidade bucal absorver o fluído aquoso através da parede para dentro do compartimento, iniciando-se assim uma reacçio química entre o sal de nicotina e o fluído aquoso, para produzir a base de nicotina que é fornecida,a partir do compartimento através da referida passagem para dentro da cavidade bucal ao longo do tempo. \ 2â.- Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, ca, racterizado pelo facto de se escolher o sal de nicotina do gru po formado por cloridrato de nicotina, dicloridrato de nicotina, sulfato de nicotina, monotartarato de .nicotina, bitartara-to de nicotina, salicilato de nicotina e cloreto de zinco e ni cotina mono-hidratado. 3â. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se escolher o sal de nicotina do gru jpo formado por monotartarato de nicotina e bitartarato de nicotina.
2. 43. - Dispositivo osmótico de acordo cora a reivindicação 1, ca 'racterizado pelo facto de o referido compartimento conter tam-j 35

   _i'bem um sal de metal alcalino que é capaz de reagir com o sal 'jde nicotina na presença de um fluído aquoso para formar a base :lde nicotina. 5§. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizõ. Ido pelo facto de o sal de m etal alcalino ser osmoticamente activo. 6â. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a solução do sal de metal alcalino ter um pH superior a cerca de 7.
3. 71. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o sal de metal alcali_ no do grupo formado por carbonato de sódáov bicarbonato de só dio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, fosfato de trissódio, hidrogenofosfato de dissódio, oxilato de sódio, succinato de sódio, citrato de sódio e salicilato de sódio. 8¾. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 4, carcterizado pelo facto de o sal de metal alcalino compreender bicarbonato de sódio. 9ã. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser feito com uma forma e dimensões adequadas para a retenção de modo confortável dentro da cavidade bucal durante um intervalo de administração prolongado. 10^τ - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser feito com uma forma oval regular com uma proporção de aspecto compreendida entre cerca de 1,2:1 e cerca de 3:1, uma altura de cerca de 0,5 a cerca de 10 mm e um volume inferior a cerca de 2cm3. I II

   _rj 11â - - Dispositivo osmotico de acordo com a reivindicação 1, jcaracterizado pelo facto de o compartimento conter ainda um jjagente gelificante que impede substancialmente que a parede se deforme nas condições de utilização da cavidade oral. 12a. _ Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se escolher o agente gelificante do grupo formado por goma arábica agar-agar, sal de cálcio de carraginano, ácido alginico, algina, pó de agarose, colagénio, silicato de magnésio coloidal, dióxido de silício coloidal, ácido poliacrílico reticulado, polivinilpirrolidona, sal de sódio de carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polióxido de eti-leno, pectina, gelatina e silicato de cálcio. 13a. _ Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se escolher o agente gelificante do grupo formado por polióxido de etileno e hidroxipropilmetilcelulose . 14a. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado compartimento conter uma camada de polímero hidrofílico. 15a. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o polímero hidrofílico ser um hi-drogel reticulado. 16¾. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de 0 intervalo de tempo de administração prolongada estar compreendido entre cerca de 0,5 hora e 12 horas. i i 17¾. - Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, 1 caracterizado pelo facto de o intervalo de tempo de adminis- j i I ϊ

   !tração prolongada estar compreendido entre cerca de 1 a 6 ho-! i ras.

   j 18¾. - Processo para administrar sistematicamente uma base de j nicotina através de uma membrana mucosa bucal dentro da cavidade bucal durante um intervalo de tempo de administração prolongada, caracterizado pelo facto de compreender a colocação, dentro da cavidade bucal, de um dispositivo osmótico de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, incluindo uma parede semipermeável que rodeia e forma de um compartimen to contendo um sal de nicotina que é capaz de reagir com o fluído aquoso existente na cavidade bucal e formar a base de nicotina, sendo a referida parede permeável ao fluído aquoso, tendo o dispositivo meios de passagem através da parede semi-premeável;

   o fornecimento da base de nicotina formada no compartimen to à membrana da mucosa bucal com uma velocidade controlada durante o intervalo de tempo de administração prolongado, mediante a permeação do fluído aquoso através da parede para dentro do compartimento, iniciando assim a reacção química en ! tre o sal de nicotina e o fluído aquoso para prod.uzir a base de nicotina e o fornecimento da citada base de nicotina desde o compartimento através dos meios de passagem, durante um intervalo de tempo de administração prolongada. 19^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se escolher o sal de nicotina do grupo for mado por cloridrato de nicotina, decloridrato de nicotina, sulfato de nicotina, monotartarato de nicotina, bitartarato de nicotina, salicilato de nicotina e cloreto de zinco e de nicotina mono-hidratado. 20^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- , zado pelo facto de se escolher o sal de nicotina do grupo for: i 38 38 mado por monotartarato de nicotina e bitartarato de nicotina. 21â. - Processo de acordo com areivindicação 18, caracterizadc pelo facto de o referido compartimento conter também um sal de metal alcalino que é capaz de reagir com o sal de nicotina na presença de um fluído aquoso para formar a base de nicotina . 22¾. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza-do pelo facto de o sal de metal alcalino ser osmóticamente ac tivo.
4. 231. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo facto de o sal de metal alcalino ter um pH maior do que cerca de 7. 24¾. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo facto de se escolher o sal de metal alcalino do gru po formado por carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio bicarbonato de potássio, fosfato de tris-sódio, hidrogenofosfato de dissódio, oxilato de sódio, succi-nato de sódio e salicilato de sódio.' 25¾. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo facto de o sal de metal alcalino compreender bicarbonato de sódio. 26¾. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo facto de o dispositivo empregado possuir uma forma oval suave, com uma proporção de aspecto compreendida no intervalo entre cerca de 1,2:1 e cerca de 3:1, uma altura entre cerca., de 0,5 e cerca de 10 mm e um volume inferior a cerca de! 2cm^. 1

   -21-. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri- ii [jzado pelo facto de o intervalo de tempo de administraçao pro- ilongada estar compreendido entre cerca de 0,5 hora a 12 horas. ! 28â. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo facto de o compartimento conter ainda um agente ge-lificante que impede substancialmente que a sua parede se des-morene nas condições de utilização dentro da cavidade bucal.

   29^. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteri-zado pelo facto de se escomher o agente gelificante do grupo formado por goma arábica, agar-agar, sal de cálcio de carra-ginano, ácido algínico, algina, pó de agarose, coiagénio, sili cato de magnésio coloidal, dióxido de silício coloidal, ácido poliacrílico reticulado, polivinilpirrolidona, sal de.sódio de carboxemetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulo se, polióxido de etileno, pectina, gelatina e silicato de cálcio . 30ã. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteri-zado pelo facto de se escolher o agente gelificante do grupo formado por polióxido de etileno e hidroxipropilmetilcelulose.

   31^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo facto de o citado compartimento conter uma camada de polímero hidrofílico. 32^. - Processo de acordo com a^reivindicação 31, caracteri-zado pelo facto de o polímero hidrofílico ser um hidrogel reticulado . 33^. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo facto de o intervalo de tempo de administração prolongada estar compreendido entre cerca de 0,5 hora e 12 horas. I I I

   = 4Φ = 34§. - Processo de acordo com a reivindicaçã< u :ldo pelo facto de o intervalo de tempo de adm jjgada setar compreendido entre cerca de 1 e 6 Lisboa» 18 de Julho de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade -— L· L AMÉRICO DA SíLVA CARVALHO gente Oficial de Propriedade Indtisfrial Soe Marquês de Fronfeiro, N.· 127-2· 1000 LISBOA 1, caracteriza-Lnistração prolon-horas. Industri al