ES2219709T3 - Un comprimido farmaceutico caracterizado porque presenta un gran aumento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biologicos. - Google Patents

Un comprimido farmaceutico caracterizado porque presenta un gran aumento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biologicos.

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ES2219709T3
ES2219709T3 ES97102567T ES97102567T ES2219709T3 ES 2219709 T3 ES2219709 T3 ES 2219709T3 ES 97102567 T ES97102567 T ES 97102567T ES 97102567 T ES97102567 T ES 97102567T ES 2219709 T3 ES2219709 T3 ES 2219709T3
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Ubaldo Conte
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Abstract

SE DESCRIBE UNA FORMA FARMACEUTICA DE ADMINISTRACION ORAL QUE CONSISTE EN UN COMPRIMIDO DE DOS O TRES CAPAS, EN DONDE AL MENOS UNA CAPA PUEDE AUMENTAR DE VOLUMEN RAPIDAMENTE AL ENTRAR EN CONTACTO CON FLUIDOS BIOLOGICOS Y/O ACUOSOS, EN DONDE DICHO AUMENTO DE VOLUMEN DA COMO RESULTADO UN AUMENTO CONSIDERABLE DEL VOLUMEN DEL COMPRIMIDO. DICHO FENOMENO DETERMINA UNA PERMANENCIA PROLONGADA DE LA FORMA FARMACEUTICA EN EL NIVEL GASTRICO Y POR TANTO PERMITE UNA LIBERACION LENTA DEL INGREDIENTE ACTIVO DE DICHA FORMA FARMACEUTICA AL ESTOMAGO Y/O EL PRIMER TRACTO DEL INTESTINO.

Description

Un comprimido farmacéutico caracterizado porque presenta un gran aumento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biológicos.
Un comprimido farmacéutico caracterizado porque presenta un gran aumento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biológicos.
Técnica anterior
El desarrollo de sistemas aún más perfeccionados de liberación de ingredientes activos, capaces de liberar dichos ingredientes activos de acuerdo con una cinética de liberación y procedimientos diseñados de manera adecuada para producir efectos medicinales óptimos, ha progresado últimamente de manera considerable en la tecnología farmacéutica.
En comparación con las formas farmacéuticas convencionales, casi todos los sistemas de liberación controlada (o formas de depósito) contienen una cantidad mucho mayor de fármaco. De ello se deduce que el número de administraciones diarias se puede reducir drásticamente y que el esquema posológico se puede simplificar, es decir, en lugar de dos, tres o incluso más administraciones por día, una sola administración diaria de una forma farmacéutica (o sistema terapéutico) que contiene una dosis mucho mayor de ingrediente activo puede satisfacer los requisitos diarios de fármaco.
Durante un largo período de tiempo se han usado preparaciones de este tipo y se pueden encontrar fácilmente en el mercado: entre ellas, se pueden mencionar los cronoides, microcápsulas, comprimidos definidos generalmente como de tipo de "liberación sostenida", comprimidos con recubrimiento entérico y preparaciones más complejas, tales como matrices hidrófilas erosionables y/o hinchables.
Recientemente se han desarrollado sistemas terapéuticos más sofisticados, tales como los denominados sistemas de "depósito", los sistemas de "vaivén", bombas osmóticas ("OROS") como las descritas en la patente de Estados Unidos Nº 4.160.020 (1979), y sistemas Geomatrix como los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 4.839.177 (1989) y Nº 5.422.123 (1995). Dichos sistemas terapéuticos se han estudiado minuciosamente y se han usado ampliamente en el campo farmacéutico.
El documento GB-A-2203338 describe un sistema de liberación de fármaco laminado que contiene al menos un 30 por ciento en peso de éter de celulosa en una primera lámina y en una segunda lámina. El documento EP-A-0598309 describe un sistema de liberación de fármaco de múltiples capas que comprende al menos una capa hinchable y al menos una capa erosionable y/o soluble. El documento WO-A-9406416 describe un comprimido farmacéutico capaz de suministrar fármacos a diferentes velocidades de liberación.
Actualmente, la mayor parte de dichos nuevos sistemas pueden liberar el ingrediente activo contenido en su interior a una velocidad constante (es decir, de acuerdo con cinéticas de orden cero), hasta su liberación completa, independientemente del pH del tracto gastrointestinal. De aquí se deduce que dichos sistemas pueden encontrar una amplia aplicación sólo si los fármacos se pueden absorber uniformemente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, pueden surgir serios problemas cuando los ingredientes activos contenidos en dichos sistemas presentan una pequeña ventana de absorción en dicho tracto. En este caso, sólo se puede absorber una cantidad extremadamente pequeña de ingrediente activo y, por lo tanto, producir la acción medicinal deseada, mientras que la mayor parte del fármaco liberado no se puede absorber ya que en algunas porciones del tracto gastrointestinal, el substrato encargado generalmente de la absorción no deja que el fármaco pase a través de las barreras biológicas.
En general, para una absorción uniforme y prologada de fármaco, una formulación de liberación controlada tiene que liberar uniformemente el ingrediente activo en las diversas porciones del tracto gastrointestinal, incluyendo el intestino delgado y el intestino grueso. El conocimiento de las características biofarmacéuticas del ingrediente activo y del tiempo de tránsito gastrointestinal de la forma farmacéutica tiene una gran importancia para proporcionar formulaciones que garanticen los efectos medicinales deseados in vivo.
En efecto, la liberación controlada de ingredientes activos que presentan una pequeña ventana de absorción en la primera porción del tracto gastrointestinal, es decir, de substancias que se pueden absorber con más eficacia sólo en el estómago, el duodeno y en la primera porción del intestino delgado, provoca una gran dificultad, ya que dichos ingredientes activos se liberarán sólo en la porción capaz de absorberlos.
Resumen
La forma farmacéutica de la presente solicitud de patente está diseñada para una liberación controlada de los ingredientes activos que presentan una pequeña ventana de absorción en la primera porción del tracto gastrointestinal, es decir, de las substancias que se pueden absorber más eficazmente en el estómago, duodeno y en la primera porción del intestino delgado, o de ingredientes activos que ejercen su acción principalmente al nivel gástrico.
El comprimido reivindicado en este documento consta básicamente de dos, tres o más capas, es decir:
a) una capa obtenida por compresión que, opcionalmente, puede contener un ingrediente activo que generalmente esta compuesto por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables. Además de actuar como una barrera para el control de liberación de fármacos, esta capa se caracteriza porque se puede hinchar rápidamente, es decir, puede aumentar notablemente y rápidamente de volumen. Además, dicha capa puede tener propiedades bioadhesivas particulares que permiten la adherencia de la forma farmacéutica a la mucosa del tracto gastrointestinal o, mediante hinchamiento, también puede hacer que la forma farmacéutica flote sobre el jugo gástrico;
b) una capa que contiene el ingrediente activo que se va a administrar. Esta capa, aplicada por compresión a la capa a), se obtiene a partir de materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y de otros adyuvantes, con lo que la formulación se puede formar por compresión y el ingrediente activo se puede liberar dentro de un intervalo de tiempo que se puede predeterminar mediante ensayos apropiados in vitro;
c) una tercera capa, cuando hay alguna, aplicada por compresión a una de las capas mencionadas anteriormente. Dicha tercera capa que, opcionalmente, puede contener ingredientes activos, está compuesta generalmente por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, y actúa como una barrera, es decir, es parcialmente impermeable al ingrediente activo contenido en la capa b).
Como se ilustrará con detalle en los ejemplos indicados más adelante en este documento, las capas a) y c) pueden tener una composición idéntica y características funcionales idénticas, es decir, pueden tener las propiedades de hinchamiento descritas en el apartado a) y, al mismo tiempo, las propiedades de modulación de la liberación de fármaco descritas en el apartado c). El rápido hinchamiento de la capa (a) hinchable se ayuda por el uso de adyuvantes clasificables como tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos seleccionados entre el grupo compuesto por lauril sulfato sódico, ricinoleato sódico, tetradecil sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato, cetomacrogol, poloxámero, monoestearato de glicerilo, polisorbatos, monolaurato de sorbitán y lecitinas.
Una característica de la presente invención es que, debido al rápido y considerable hinchamiento de la capa a) y opcionalmente también de las capas c) y b), la forma farmacéutica, por contacto con el jugo gástrico, aumenta de volumen, lo cual aumenta su tiempo de residencia a nivel gástrico. De ello se deduce que la mayor parte del ingrediente activo contenido en su interior se puede liberar a una velocidad controlada en esta porción del tracto gastrointestinal, donde la eficacia de absorción es la más alta.
La forma farmacéutica reivindicada, diseñada para una liberación controlada de los ingredientes activos, preferiblemente es de forma cilíndrica o lenticular y está compuesta por 2, 3 o más capas, de las cuales al menos una contiene el ingrediente activo, mientras que la otra o las otras capas no contienen generalmente ingredientes activos, pero están compuestas por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, solos o asociados con otros adyuvantes, con lo que dicha forma farmacéutica se puede hinchar rápidamente.
La formulación de dichas capas también puede incluir substancias poliméricas que permiten la bioadherencia de la forma farmacéutica al estómago o al tracto digestivo superior, o que permiten que el comprimido flote en el jugo gástrico, lo que provoca un aumento del tiempo de residencia del comprimido en el estómago.
Al menos una de las dos capas a) y c) actúa como una barrera, es decir, es parcialmente impermeable, durante un tiempo predeterminable, al ingrediente activo contenido en la capa b), y al menos una de las dos capas a) y c) se caracteriza porque se puede hinchar rápidamente, es decir, puede aumentar rápidamente su volumen, y tener propiedades bioadhesivas particulares que permiten la colocación y adherencia de la forma farmacéutica a la mucosa de la primera porción del tracto gastrointestinal.
De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el comprimido de tres capas está compuesto por una capa b), que contiene una dosis de ingrediente activo, por una capa a) como la descrita anteriormente, y por una capa c) que contiene una dosis de ingrediente activo formulada para la liberación inmediata por contacto con el jugo gástrico.
Una ventaja de la presente invención es que dicho comprimido farmacéutico de dos capas o de tres capas se obtiene mediante procedimientos de compresión establecidos, bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Descripción de las figuras
La figura 1 representa una vista frontal de un comprimido cilíndrico de tres capas y una vista en perspectiva de un comprimido convexo de tres capas, en el que las capas a) y c) contienen polímeros muy hinchables;
la figura 1A representa una vista frontal del comprimido cilíndrico de tres capas y una vista en perspectiva del comprimido convexo de la figura 1 después del hinchamiento;
la figura 2 representa una vista frontal de un comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva del comprimido convexa, en el que la capa a) contiene polímeros muy hinchables y la capa b) contiene polímeros hinchables;
la figura 2A representa una vista frontal del comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva del comprimido convexo de la figura 2 después del hinchamiento;
la figura 3 representa una vista frontal de un comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva de un comprimido convexo, en el que la capa a) contiene polímeros muy hinchables y las capas b) y c) contienen polímeros esencialmente erosionables;
la figura 3A representa una vista frontal del comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva del comprimido convexo de la figura 3 después del hinchamiento;
la figura 4 representa una vista frontal de un comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva de un comprimido convexo, en el que la capa a) contiene polímeros muy hinchables, la capa b) contiene polímeros erosionables e hinchables, y la capa c) contiene el principio activo y diluentes hidrófilos que favorecen la fácil disgregación de esta capa;
la figura 4A representa una vista frontal del comprimido cilíndrico y una vista en perspectiva del comprimido convexo de la figura 4 después del hinchamiento.
Descripción detallada de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un tipo particular de comprimido obtenido por compresión que, por contacto con fluidos biológicos, aumenta considerablemente de volumen y presenta un alto tiempo de residencia en el estómago y/o en la primera porción del tracto gastrointestinal, como se define en la reivindicación 1. El comprimido reivindicado, destinado para la administración oral a seres humanos y animales, está compuesto por dos, tres o más capas, de las cuales al menos una contiene un ingrediente activo que presenta una pequeña ventana de absorción en el tracto gastrointestinal o que tiene que ejercer su acción principalmente a nivel gástrico.
Una característica fundamental del sistema es que al menos una de las capas tiene una composición tal que, cuando la forma farmacéutica entra en contacto con el jugo gástrico, se produce un aumento considerable del volumen del comprimido.
La estructura de la nueva forma farmacéutica se representa esquemáticamente en las figs 1 - 4 y se puede describir como se indica a continuación:
a) una primera capa que generalmente está compuesta por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y al menos parcialmente hinchables, opcionalmente en combinación con otros adyuvantes. Esta capa, que se forma comprimiendo los ingredientes en forma pulverizada o granular, se puede hinchar rápidamente, es decir, aumentar rápidamente su volumen, y puede tener propiedades bioadhesivas que garantizan una adherencia prolongada a la mucosa de la primera porción del tracto gastrointestinal. Por otra parte, mediante hinchamiento, esta capa puede hacer opcionalmente que la forma farmacéutica flote sobre el jugo gástrico, o puede posponer la transferencia de la forma farmacéutica al duodeno a través del píloro hasta que el volumen aumentado de la capa esté compensado al menos parcialmente por la disolución parcial y/o la erosión del comprimido;
b) una segunda capa, adyacente a la primera, y que contiene el ingrediente activo, que está hecha de materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes, con lo que la formulación se puede formar por compresión y el ingrediente activo se puede liberar dentro de un intervalo de tiempo que se puede predeterminar por ensayos preliminares in vitro;
c) una tercera capa opcional formada por compresión y adyacente a la segunda capa b). Esta capa está compuesta generalmente por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables y, al ser inicialmente impermeable al ingrediente activo, actúa como una barrera que modula la liberación del ingrediente activo contenido en la capa b) adyacente.
La capa c) puede ser idéntica a la capa a) en lo que se refiere a la composición y a las características funcionales, es decir, se puede hinchar considerablemente por contacto con el jugo gástrico y, por lo tanto, puede contribuir al aumento de volumen de la forma farmacéutica.
La capa c) también puede contener el ingrediente activo, cuya liberación difiere de la de la capa b) principal, a la que por lo tanto es complementaria la capa c).
Una característica de todas las realizaciones posibles de la invención es que la forma farmacéutica aumenta considerablemente de volumen por contacto con el jugo gástrico, debido al hinchamiento rápido y notable de al menos una de las capas anteriormente mencionadas a) y c), y al hinchamiento opcional de la capa b).
Esto tiene como resultado un tiempo de residencia mucho mayor del comprimido en el estómago y la optimización de la absorción del ingrediente activo.
La forma farmacéutica reivindicada, diseñada para una liberación controlada de los ingredientes activos, tiene preferiblemente una forma cilíndrica o lenticular y está compuesta por 2, 3 o más capas, de las cuales al menos una contiene el ingrediente activo, mientras que las otras capas no contienen generalmente los ingredientes activos, pero están compuestas por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, solos o asociados con otros adyuvantes, con lo que dicha forma farmacéutica se puede hinchar rápidamente en al menos un 50% y preferiblemente en un 100% de su volumen inicial. La formulación de dichas capas también puede incluir substancias poliméricas que permiten la bioadherencia del comprimido al estómago o su flotación sobre el jugo gástrico, lo que da como resultado un mayor tiempo de residencia en el estómago y, por lo tanto, una liberación mejorada del ingrediente activo a nivel gástrico.
Al menos una de las dos capas, a) y c), puede actuar como una barrera, es decir, puede ser inicialmente impermeable al ingrediente activo contenido en la capa b), y al menos una de las dos capas, a) y c), se puede hinchar rápidamente, es decir, puede aumentar rápidamente y considerablemente su volumen, y puede tener propiedades bioadhesivas que garantizan una adherencia prolongada a la mucosa de la primera porción del tracto gastrointestinal.
Se puede favorecer un efecto medicinal más rápido por medio de otra forma farmacéutica de la invención, compuesta por la capa b), que contiene una dosis de ingrediente activo a liberar dentro de un intervalo de tiempo que se puede predeterminar mediante ensayos preliminares in vitro, la capa a), como se ha descrito anteriormente, que tiene la función de aumentar rápidamente el volumen de la forma farmacéutica, y una tercera capa que contiene una dosis de ingrediente activo combinada con excipientes adecuados para su liberación inmediata por contacto con el jugo gástrico.
El comprimido de dos capas o de tres capas de la invención se obtiene por procedimientos de compresión bien establecidos, conocidos por los especialistas en la técnica.
En cualquier caso, la forma farmacéutica descrita anteriormente, cuando entra en contacto con el jugo gástrico y/o con los fluidos del tracto gastrointestinal, aumenta rápidamente de volumen y se estructura como se representa en las figs. 1A - 4A.
Este aumento de volumen puede implicar a una o más capas del comprimido. El aumento de tamaño y la velocidad de este aumento de tamaño se pueden seguir y evaluar con precisión por mediciones directas o por un videomicroscopio conectado a un ordenador personal. La imagen se procesa mediante un programa apropiado dedicado al análisis de imágenes de vídeo.
De hecho, dicha técnica hace que sea posible estudiar el comportamiento in vitro de las formulaciones y, por consiguiente, hace que sea posible diseñar con precisión formas farmacéuticas capaces de satisfacer los requisitos morfológicos, así como también optimizar la formulación de cada capa para obtener un comportamiento morfológico que responda al objetivo fijado. Por lo tanto, mediante dicha técnica es posible predeterminar con precisión cual es el comportamiento in vivo de la forma farmacéutica que entra en contacto con los fluidos orgánicos. Además, basándose en ensayos apropiados in vitro, es posible programar la liberación del ingrediente activo contenido en dicha forma farmacéutica en un intervalo prefijado de tiempo.
En efecto, la determinación de las variaciones morfológicas y del perfil de liberación del ingrediente activo (que se puede obtener, por ejemplo, mediante ensayos previstos en farmacopeas) permite una predicción muy precisa del comportamiento in vivo de la forma farmacéutica.
Las substancias poliméricas usadas para preparar las capas a) y c) - que sin embargo también pueden estar incluidas en la capa b) - son hidrófilas y lentamente solubles y/o lentamente gelificables y/o erosionables y/o al menos parcialmente hinchables, bien rápidamente o a velocidades diferentes, en fluidos acuosos y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa con peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropil celulosa con peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros de carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, quitosanas, mananos, galactomananos, gomas xantanas, carragenina y carragenanos, amilosa, ácido algínico y sales y derivados del mismo, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil vinil éteres/anhídrido maleico, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, etilcelulosa, metilcelulosa y derivados de celulosa en general.
La cantidad de dichas substancias poliméricas, con respecto al peso total de la capa, es de un 5% a un 90% en peso y preferiblemente de un 20% a un 85% en peso.
La capa a) y algunas veces, pero no necesariamente, la capa c) comprenden substancias poliméricas hidrófilas que facilitan la interacción entre los componentes de la capa y los fluidos biológicos con los que dicha capa entra contacto, favoreciendo de esta manera un aumento rápido y considerable del volumen de la forma farmacéutica.
Estas substancias poliméricas hidrófilas se seleccionan entre el grupo compuesto por los denominados "polímeros superdisgregantes", es decir, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa con pesos moleculares de hasta 150.000, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, alcoholes polivinílicos, amilosa, amilosa reticulada, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina y derivados de dextrina en general.
Con respecto al peso total de la capa, estas substancias constituyen desde un 1% hasta un 90% en peso y, preferiblemente, desde un 5% hasta un 70% en peso.
Como se define en la reivindicación 1, se usan substancias del grupo de tensioactivos (aniónicos, catiónicos y no iónicos) seleccionadas entre el grupo compuesto por lauril sulfato sódico, ricinoleato sódico, tetradecil sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato, cetomacrogol, poloxámero, monoestearato de glicerilo, polisorbatos, monolaurato de sorbitán y lecitinas. Al facilitar la humectabilidad, dichas substancias permiten una interacción más inmediata entre el medio de disolución (o jugo gástrico) y el comprimido, es decir, provocan una humectabilidad y un hinchamiento más rápidos de la forma farmacéutica y especialmente de la capa que las contiene.
La formulación de dichas capas puede incluir substancias hidrófilas absorbentes, tales como sílice coloidal, almidón, etc. que, debido a su afinidad por el agua o los fluidos, aumentan la humectabilidad y el rápido hinchamiento de la estructura que las contiene.
También es posible usar las denominadas mezclas efervescentes capaces de producir una rápida interacción del comprimido o, en casos específicos, de la capa con fluidos acuosos y, preferiblemente, con el jugo gástrico con el que entran en contacto.
Dichas substancias se clasifican en varios grupos, incluyendo los carbonatos y bicarbonatos de sodio y de otros metales alcalinos o alcalinotérreos, el glicol carbonato sódico y otras sales, solos o combinados con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos cítrico, tartárico, adípico y ascórbico, que son capaces de provocar efervescencia cuando dichas mezclas entran en contacto con fluidos acuosos o con un medio ácido. Por contacto con el jugo gástrico y dependiendo del porcentaje de la cantidad del agente disgregante (o de otro adyuvante) y del porcentaje de la cantidad del polímero hidrófilo gelificable y/o erosionable presente en la composición de la capa, dicha efervescencia provoca un aumento rápido y considerable de volumen de la capa.
También es posible usar otros adyuvantes seleccionados entre el grupo que incluye clases de substancias usadas normalmente en el campo farmacéutico, tales como diluentes, substancias deslizantes, tampones, agentes aglutinantes, adsorbentes, etc., y en particular, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico, manitol, lactosa, xilitol, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa microcristalina; agentes aglutinantes, tales como gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, solución de almidón, etilcelulosa, goma arábiga y goma de tragacanto; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílice coloidal, monoestearato de glicerilo, polietilenglicoles con peso molecular de 400 a 60.000, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, ceras y glicéridos mono-, bi-, y tri-substituidos.
Por ejemplo, se usan diluentes hidrófobos tales como monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ceras y glicéridos mono-, bi-, y tri-substituidos, cuando se tiene que disminuir la velocidad de penetración de agua y/o fluidos acuosos en las capas medicadas o de tipo de barrera, o, como alternativa, los comprimidos de tres capas de la presente invención pueden contener diluentes hidrófilos que favorecen la penetración de agua tales como manitol, lactosa, almidón de diversos orígenes, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina y sílice coloidal.
La capa de tipo de barrera puede contener, por ejemplo, adyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por monoestearato de glicerilo y derivados del mismo, triglicéridos semisintéticos, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino hidrogenado, glicerilpalmitoestearato, behenato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, glicerina, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato sódico, ácido bórico, polioxietilenglicoles, sílice coloidal y plastificantes usados para proporcionar a dichas capas de tipo de barrera la elasticidad requerida y para mejorar la compresibilidad, adherencia, y cohesión del comprimido, tales como aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, ácidos grasos, glicéridos y triglicéridos como están o substituidos de diversas formas, polioxietilenglicoles y derivados de los mismos con un peso molecular que varía desde 400 hasta 60.000.
La segunda capa b) del comprimido farmacéutico de acuerdo con la presente invención puede contener polímeros hidrófilos y solubles y/o gelificables y/o erosionables y/o hinchables a una velocidad diferente, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa con un peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros de carboxivinilo, quitosanas, mananos, galactomananos, gomas xantanas, carragenina y carragenanos, amilosa, ácido algínico y sales y derivados del mismo, pectinas, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil vinil éteres/anhídrido maleico, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, etilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Estos materiales están contenidos en dicha segunda capa en una cantidad que generalmente está comprendida entre un 5 y un 90%, preferiblemente, entre un 20 y un 85%.
Entre los ingredientes activos que se pueden administrar ventajosamente con la forma farmacéutica de la presente invención se pueden mencionar todos los ingredientes activos que presentan una pequeña ventana de absorción, preferiblemente en la primera porción del tracto gastrointestinal, tales como por ejemplo: los bloqueantes de calcio: prazosin, ketanserin, acetato de guanabenz, captopril, clorhidrato de captopril, enalapril, maleato de enalapril, lisinopril, hidralazida, metildopa, clorhidrato de metildopa, levodopa, carbidopa, benserazida, amlodipina, nitrendipina, nifedipina, nicardipina, verapamil, o substanciasque ejercen una acción antivírica, tales como aciclovir, inosina, pranobex, tribavirina, vidarabina, zidovudina o AZT.
Además, la forma farmacéutica de la invención también puede contener ingredientes activos que ejercen una acción medicinal a nivel gástrico, tales como antiácidos (hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio), sucralfato, carbenoxolona sódica, pirenzepina, loperamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, misoprostol, omeprazol.
Los comprimidos de la invención se pueden preparar partiendo de mezclas en polvo y/o granulares, mediante técnicas convencionales: por lo tanto, su producción a escala industrial es fácilmente asequible.
Por ejemplo, dichos comprimidos se pueden obtener mediante prensas giratorias adecuadas para producir comprimidos multi-capa, por ejemplo, Layer-Press, Manesty, Liverpool, UK.
El espesor de las capas puede variar de 0,2 mm a 8 mm y preferiblemente de 1 mm a 4 mm, dependiendo de la cantidad de ingrediente activo contenido en su interior. Las prensas anteriormente indicadas normalmente funcionan a una presión de 1.000 a 5.000 kg/cm^{2} y producen, dependiendo de los procedimientos adoptados, que se ilustrarán con detalle en los ejemplos indicados más adelante en este documento, comprimidos de tres capas con forma cilíndrica, lenticular, esferoidea u ovoide, adecuados para administrarse y tragarse fácilmente.
Además, la forma farmacéutica se puede recubrir con una película polimérica simplemente para proporcionar protección o para disminuir la velocidad de liberación del ingrediente activo en la fase de inicio. Dicho recubrimiento puede ser soluble en un medio ácido o puede ser permeable para permitir la activación del sistema (liberación del ingrediente activo) sólo después de que haya transcurrido un intervalo de tiempo que se puede predeterminar mediante ensayos in vitro.
Ejemplo 1 - Preparación de un conjunto de 5.000 comprimidos obtenidos por compresión, según la fig. 3, que contienen zidovudina (o AZT) como ingrediente activo (100 mg) 1.a - Preparación de la masa granular para la capa hinchable (capa a)
La cantidad de masa granular preparada era la necesaria para la producción de 5.000 capas hinchables de tipo de barrera (capa a) de la fig. 3), y tenía la siguiente composición en porcentaje:
Escleroglucano (Actigum CS 11b, Sanofi, París, F) 86,0
Carboximetilcelulosa sódica reticulada (AcDiSol, Tipo SD 711, FMC Corp., Philadelphia, USA) 7,5
Laurilsulfato sódico (calidad USP, C. Erba, Milán, I) 1,0
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32, ISP, Wayne, NY, USA) 3,5
Estearato de magnesio (calidad USP, C. Erba, Milán, I) 1,0
Sílice coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,0
Total 100,0
La masa granular se preparó mezclando escleroglucano, carboximetilcelulosa sódica reticulada y laurilsulfato sódico en un mezclador de tipo sigma, Mod. Erweka, tipo K5, Frankfurt a. M., D. La mezcla en polvo homogénea se humedeció con una solución alcohólica al 10% p/v de polivinilpirrolidona y la masa uniformemente humedecida se hizo pasar a través de una gasa de malla 25 (710 \mum) para proporcionar gránulos de tamaño uniforme. La masa granular se secó en un horno de aire a 40-45ºC hasta que tuvo un peso constante, se introdujo en un mezclador de polvo (Turbula, Mod. T2A), se le añadió estearato de magnesio y sílice coloidal y se mezcló durante 20 minutos. La masa granular se comprimió como se describe más adelante en este documento.
1.b - Preparación de la masa granular que contenía el ingrediente activo
Se preparó una masa granular para la capa b) de la fig. 3) de acuerdo con el procedimiento descrito más adelante en este documento. Cada capa contenía 100 mg de ingrediente activo y tenía la siguiente composición unitaria:
Zidovudina (o AZT) 100,0 mg
Manitol (calidad USP, C. Erba, Milán, I) 100,0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel® K4M, Colorcon, Orpington, UK) 50,0 mg
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K30, ISP, Wayne, NY, USA) 15,0 mg
Estearato de magnesio (calidad USP, C. Erba, Milán, I) 2,5 mg
Sílice coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5 mg
Total 268,0 mg
La masa granular se preparó mezclando cantidades apropiadas de ingrediente activo, manitol e hidroxipropil metilcelulosa en un mezclador de tipo sigma, Mod. Erweka, tipo K5, (Frankfurt a. M., D.). La mezcla de polvo homogénea se humedeció con una solución alcohólica al 10% p/v de polivinilpirrolidona y la masa uniformemente humedecida se hizo pasar a través de una gasa de malla 25 (710 \mum) para proporcionar gránulos de tamaño uniforme. La masa granular se secó en un horno de aire a 40-45ºC hasta que se obtuvo un peso constante, se introdujo en un mezclador de polvo (Turbula, Mod. T2A, Bachofen, Basel, CH), se le añadió estearato de magnesio y sílice coloidal y se mezcló durante 20 minutos. Se analizó la masa granular para determinar el contenido de ingrediente activo y se comprimió como se describe más adelante en este documento.
1.c - Preparación de la masa granular para la capa de tipo de barrera (capa c)
Se preparó la cantidad de masa granular necesaria para la producción de 5.000 capas de tipo de barrera (capa c) de la fig. 3), y tenía la siguiente composición en porcentaje:
Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel® E5 Premium, Colorcon, Orpington, UK) Lactosa 26,7
(calidad USP, C. Erba, Milán, I)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO-Gattefossé, FR) 56,7
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32, ISP, Wayne, NY, USA) 10,0
Laca amarilla (Eingemann Veronelli, Milán, I) 5,0
Estearato de magnesio (calidad USP, C. Erba, Milán, I) 0,1
Sílice coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5
Total 100,0
La masa granular se preparó mezclando hidroxipropil metilcelulosa (Methocel®E5, con una viscosidad aparente de 5 cps), lactosa, behenato de glicerilo y laca amarilla en un mezclador de tipo sigma, Mod. Erweka, tipo K5, Frankfurt a. M., D. La mezcla en polvo homogénea se humedeció con una solución al 10% p/v de polivinilpirrolidona en una mezcla 1:1 de agua/etanol y la masa uniformemente humedecida se hizo pasar a través de una gasa de malla 25 (710 \mum) para proporcionar gránulos de color amarillo pálido de tamaño uniforme. La masa granular se secó en un horno de aire a 40-45ºC hasta que tuvo un peso constante, se introdujo en un mezclador de polvo (Turbula, Mod. T2A), se le añadió estearato de magnesio y sílice coloidal y se mezcló durante 20 minutos. La masa granular se comprimió como se describe más adelante en este documento.
1.d - Preparación de comprimidos de tres capas (por compresión)
Las masas granulares obtenidas según se ha indicado en las secciones anteriores y de acuerdo con esquemas bien conocidos por los especialistas en la técnica se introdujeron en tres tolvas de suministro de una prensa giratoria ajustada para producir comprimidos de tres capas (por ejemplo, una prensa Layer-Press, Manesty, Liverpool, UK). En particular, en la primera tolva se suministró la masa granular indicada en el punto 1.a, en la segunda tolva se suministró la masa granular indicada en el punto 1.b y en la tercera tolva se suministró la masa granular indicada en el punto
1.c.
La prensa estaba equipada con punzones planos circulares de 10 mm de diámetro y se ajustó para producir comprimidos de tres capas, es decir, una primera capa de tipo de barrera de 150 mg (siendo ésta la cantidad necesaria para obtener un espesor de aproximadamente 1,3 mm), una segunda capa compuesta por 268 mg de masa granular que contenía el ingrediente activo (100 mg de ATZ), y una tercera capa de tipo de barrera de 100 mg (siendo ésta la cantidad necesaria para obtener un espesor de aproximadamente 1,0 mm). Los comprimidos de tres capas obtenidos actuando como se ha descrito anteriormente, a una presión de 2.000 kg/cm^{2}, tenían un peso medio de 518 mg y contenían 100 mg de ingrediente activo.
1.e - Ensayo de disolución
Las características de liberación del comprimido se evaluaron por medio del aparato 2 (rueda de paletas) descrito en la USP XXIII, funcionando a 100 rpm. El fluido de disolución era agua desionizada a 37ºC. La liberación del fármaco se controló mediante un espectrofotómetro UV ajustado a 266 nm, usando un sistema de muestreo automático y de lectura (Spectracomp 602, Advanced Products, Milán, Italia).
Los resultados obtenidos se indican en la tabla 1.
TABLA 1
Tiempo (horas) Liberación (%)
1 13,6
2 27,2
3 40,3
4 52,0
5 62,2
6 72,1
7 81,5
8 90,8
9 98,6
10 100,1
Los datos anteriores proporcionan evidencia de una liberación controlada de fármaco desde los sistemas preparados de esta manera durante un periodo de aproximadamente 9-10 horas.
1.F - Ensayo de hinchamiento
El ensayo se realizó en las mismas condiciones experimentales adoptadas para el ensayo de disolución. A intervalos adecuados de tiempo, los comprimidos se recogieron del medio de disolución. Se midió el volumen de los comprimidos y los tamaños de las diferentes capas mediante un videomicroscopio (VS-90, conectado a un sistema dedicado a análisis de imágenes de vídeo, CV 9000, FKV, Sorisole, Bergamo, I). Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2.
TABLA 2
Tiempo (horas) Volumen de núcleo + barrera Volumen de capa hinchable
(capas 1.b+1.c) %* (capa 1.a) %*
0 100,0 100,0
0,5 213,8
1 124,9 241,4
1,5 139,5 253,5
2 178,5 287,8
2,5 184,7 322,3
3 190,9 346,8
4 209,6 363,1
5 232,8 408,2
6 257,0 436,9
7 255,2 461,5
8 259,1 478,9
* % en volumen del volumen inicial
Como se puede observar, en los sistemas preparados, el tamaño de la capa hinchable aumenta considerablemente, es decir, hasta 5 veces su volumen inicial.
Este fenómeno es particularmente evidente por comparación con el aumento de volumen de las otras dos capas: el hinchamiento total del núcleo y de la barrera llega hasta dos veces y media el volumen inicial.
Además, en comparación con las otras dos capas, la capa hinchable aumenta su volumen a una velocidad mucho mayor. Dicho comportamiento satisface completamente los objetivos de la presente invención.

Claims (15)

1. Un comprimido farmacéutico en el que los ingredientes activos se liberan selectivamente a una velocidad controlada en la primera porción del tracto gastrointestinal, teniendo dicho comprimido una estructura multicapa y comprendiendo:
(a) una primera capa que se hincha considerablemente y rápidamente en presencia de fluidos biológicos acuosos, produciendo dicho hinchamiento un aumento de al menos un 50% del volumen total del comprimido cuando entra en contacto con el jugo gástrico, estando formada dicha capa por una mezcla granular comprimida de polímeros hidrófilos biocompatibles y al menos un polímero muy hinchable seleccionado entre el grupo compuesto por polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa con un peso molecular de hasta 150.000, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, alcoholes polivinílicos, amilosa, amilosa reticulada, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina y derivados de dextrina en general, constituyendo dicha substancia de un 1% a un 90% del peso de la capa;
(b) una segunda capa, adyacente a la primera y que contiene el ingrediente activo, y que está hecha de materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes, con lo que la formulación se puede formar por compresión y el ingrediente activo se puede liberar dentro de un intervalo de tiempo que se puede predeterminar por ensayos preliminares in vitro;
(c) una tercera capa opcional formada por compresión y aplicada a la segunda capa, que está compuesta por polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, y que es inicialmente impermeable al ingrediente activo, que actúa como una barrera que modula la liberación del ingrediente activo contenido en la segunda capa adyacente, siendo dicha tercera capa opcionalmente idéntica a la primera capa en su composición y sus características funcionales;
donde el hinchamiento rápido de la capa (a) hinchable se ayuda mediante el uso de adyuvantes clasificables como tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos, seleccionados entre el grupo compuesto por laurilsulfato sódico, ricinoleato sódico, tetradecil sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato, cetomacrogol, poloxámero, monoestearato de glicerilo, polisorbatos, monolaurato de sorbitán y lecitinas.
2. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la primera capa, además de aumentar rápidamente de volumen, presenta propiedades de bioadherencia, con lo que el comprimido farmacéutico se mantiene en contacto con el epitelio de la primera porción del tracto gastroduodenal durante un largo periodo de tiempo.
3. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos pueden estar contenidos no sólo en la capa (b), sino también en las capas (a) y/o (c), de forma que dichos ingredientes activos se pueden liberar en diferentes momentos.
4. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos presentan una pequeña ventana de absorción en el tracto gastrointestinal, es decir, se absorben más eficazmente en el estómago, duodeno y en la primera porción del intestino delgado.
5. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos contenidos en el sistema ejercen su acción principalmente a nivel gastroduodenal y en la primera porción del intestino delgado.
6. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos se seleccionan entre el grupo compuesto por prazosin, ketanserin, acetato de guanabenz, captopril, clorhidrato de captopril, enalapril, maleato de enalapril, lisinopril, hidralazida, metildopa, clorhidrato de metildopa, levodopa, carbidopa, benserazida, amlodipina, nitrendipina, nifedipina, nicardipina, verapamil, aciclovir, inosina, pranobex, tribavirina, vidarabina, zidovudina o AZT.
7. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos contenidos en los sistemas son los que ejercen una acción medicinal a nivel gástrico y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, sucralfato, carbenoxolona sódica, pirenzepina, loperamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, misoprostol, omeprazol.
8. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las substancias poliméricas usadas para preparar la segunda capa, que contiene el ingrediente activo, son hidrófilas y solubles y/o gelificables y/o erosionables y/o hinchables a diferente velocidad en fluidos acuosos, y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa con un peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros de carboxivinilo, quitosanas, mananos, galactomananos, gomas xantanas, carragenina y carragenanos, amilosa, ácido algínico, sales y derivados del mismo, pectinas, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil vinil éteres/anhídrido maleico, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, etilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona.
9. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dichas substancias poliméricas constituyen de un 5% a un 90% en peso y, preferiblemente, de un 20% aun 85% en peso.
10. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el espesor de las capas de dicha comprimido puede variar de 0,2 mm a 8 mm.
11. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la capa que contiene el ingrediente activo y las capas de tipo de barrera también contienen diluentes, agentes aglutinantes, agentes deslizantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, o lubricantes.
12. El comprimido farmacéutico obtenido por compresión de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la penetración de agua y/o fluidos acuosos en el interior de las diversas capas se favorece incluyendo en la formulación diluentes hidrófilos seleccionados entre el grupo compuesto por manitol, lactosa, almidón de diversos orígenes, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina, y sílice coloidal.
13. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usan diluentes hidrófobos, tales como monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ceras y glicéridos mono-, bi-, y tri-substituidos, cuando se tiene que disminuir la velocidad de penetración de agua y/o fluidos acuosos en el interior de las capas medicadas o de tipo de barrera.
14. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los adyuvantes usados para la preparación de dichas capas de tipo de barrera se seleccionan entre el grupo compuesto por monoestearato de glicerilo y derivados del mismo, triglicéridos semisintéticos, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino hidrogenado, glicerilpalmitoestearato, behenato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, glicerina, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato sódico, ácido bórico, polioxietilenglicoles, y sílice coloidal.
15. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los plastificantes usados para proporcionar dichas capas de tipo de barrera con la elasticidad requerida y para mejorar su compresibilidad, adherencia y cohesión, se seleccionan entre el grupo compuesto por aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, ácidos grasos, glicéridos y triglicéridos tales como están o substituidos de diversas formas, polioxietilenglicoles y derivados de los mismos con un peso molecular que varía de 400 a 60.000.
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