CN101484165A - 治疗炎性疼痛的方法与组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及疼痛处理领域,尤其是对炎性痛的处理,而不引起明显镇静作用。本发明特征在于提供对炎性疼痛的组合物和治疗,其包括给予一定量的神经激肽(NK)拮抗剂与神经兴奋抑制剂的组合。
Description
技术领域
本发明一般涉及疼痛处理领域,尤其是对炎性痛的处理,而不引起明显镇静作用。更特别地,本发明提供了治疗、缓解、防止、减弱或其他方式改善炎性痛症状的方法、程序、组合物和装置。
背景技术
主题说明书提供的与参考文献书目有关的细节在说明书结尾列出。
本说明书中提到的任何现有技术的参考文献不是,也不应被认为是一种肯定或暗示该现有技术形成了任何国家的公共普遍知识的一部分。
炎性痛是在细胞水平对组织完整性损伤造成的。它可与穿透性创伤、烧伤、极端冻伤、骨折、关节炎、自身免疫状况、过度拉伤、感染和血管收缩有关联。多种化学因素通过直接影响伤害感受器或使之对接触或移动敏感来介导发炎过程。
非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)是最有效并最常用来治疗炎性痛。它们的目标都是通过抑制环氧合酶来抑制前列腺素的产生。它们提供的益处是改善疼痛,但带来的风险众所周知,包括不希望的肠胃影响以及对皮肤、肾脏、肝脏和血液形成的器官的不利影响。与NSAIDS相关联的副作用包括胃病、高血压、肾脏损害、增加了的心脏病和中风的风险、胃灼热、溃疡和肠胃出血、过敏反应及其他副作用。
第一代NSAIDS的问题主要是与由抑制COX1,而不是COX2引起的副作用相关。COX1涉及到组织的营养性及恢复活性,而COX2涉及到炎性痛。基于此原因,一直集中在COX2的选择性抗炎症药物上。新的环氧化酶特异性抑制剂具有较好的安全系数,因为它们是COX1的弱抑制剂。COX2特异的抗炎症药物的释放具有略为降低的风险性。然而,因为它们的不利作用,几种COX2特异的抗炎症药物已不再出售,包括伐地考昔(Bextra)和万络(Vioxx)。例如,伐地考昔被与罕见和严重皮肤状况风险的增加及心血管风险的增加联系起来。万络被与心血管副作用的风险的增加联系起来。进而,西乐葆(Celebrex)被与心脏病和中风的风险的增加联系起来,并被TGA放进了“黑盒子”。严重的副作用的风险及使用NSAIDS的死亡率可以是显著的,相应地,很多有炎性痛并需要长期治疗的人不能安全地使用NSAIDS。
类固醇类化合物,尤其是皮质类固醇,也被应用于治疗炎性痛。皮质类固醇的使用可以非常地有效,尤其是当递送到炎症的位点。然而,频繁使用该类药物会导致严重的副作用,包括骨质疏松、垂体下视丘轴的破坏、高血压、升高的眼压、体液潴留和体重上升。长期使用被联系到白内障、高血糖、增加的感染风险、肌肉无力、骨质疏松和减慢的伤口愈合。
最后,其他化合物例如牛硫磺软骨素,双醋瑞因和氨基葡萄糖硫酸盐显示具有改善与关节组织变性有关联的炎性痛的有益疗效,但这类化合物作用缓慢并在治疗炎性痛上比NSAIDS的效果弱。
有发展对炎性痛的安全,有效的短期及长期治疗方法的需要。
发明内容
在本说明书和后面的权利要求中,除非上下文另行要求,术语“包含”,及变异如“包括”和“包含”要自始至终被理解为隐含着包括一个所述的整数或步骤或一组整数或步骤,而不排除任何其他的整数或步骤或一组整数或步骤。
本发明提供了治疗、缓解、防止、减弱或其他改善受治疗者与炎性痛关联的症状的方法和组合物。所述的“炎性痛”包括与组织受伤有关的疼痛及造成的发炎过程。特别的,考虑了一种对炎性痛引起止痛反应,而不引起哺乳动物的镇静作用的方法,该方法包括给予该哺乳动物一定量的神经激肽(neurokinin,NK)拮抗剂与一个神经兴奋抑制剂的组合,该组合对降低与炎症过程相关的疼痛感觉水平或以其他方式改善疼痛感觉中有效。方便地,使用NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂组合获得的止痛水平或无镇静作用比单独使用任一种得到的水平要高。
术语“镇静作用”包括明显的镇静作用。
此处使用的NK拮抗剂定义为任何抑制、降低或阻碍或其他方式削弱神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)或物质P活性的化合物。该化合物可直接与NK1、NK2或物质P发生作用,或选择性地与这些化合物,如NK1、NK2或NK3的任一靶受体作用。
此处提供的和在一个特定具体实施方式中的NK拮抗剂的例子为NK1拮抗剂。在其他特定的具体实施方式中,NK拮抗剂为NK2或NK3的拮抗剂。
另一方面提供了一种在受炎性痛困扰的哺乳动物中,通过并行地,分别地或连续地给予一个或更多NK拮抗剂引起止痛反应,而不引起镇静作用的方法,其中一个或更多止痛化合物由下表中抑制或降低神经兴奋的化合物中选出。化合物通过减弱、降低或阻碍传至大脑的痛信号来降低或抑制神经兴奋功能。此处,这些化合物会被称为“神经兴奋阻滞剂”、“兴奋阻滞剂”、“神经兴奋抑制剂”和“神经兴奋拮抗剂”。这些化合物包括,但不局限于,氟吡丁(flupirtine)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物、瑞替加滨(retigabine)、导致神经钾通道开启的化合物、钠通道的阻滞剂、CB2受体的调节子、TRPV1受体的调节子、局部麻醉剂、阿片样物质、神经类固醇、α2肾上腺素受体拮抗剂、NSAIDS、NMDA拮抗剂和钙通道拮抗剂。NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂以有效降低炎性痛症状的数量用药。该有效量被认为是协同有效剂量。此外,被治疗者可基于疼痛类型被特殊选择,对特定患者或被治疗者的选择步骤构成了本发明的一个方面。
在一方面,神经兴奋抑制剂是阿片样物质(opioid),例如,但不局限于,芬太尼(fentanyl)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、二氢可待因酮烯醇乙酸盐(dihydrocodeinone enol acetate)、吗啡(morphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、阿朴吗啡(apomorphine)、二乙酰吗啡(海洛因、diamorphine)、哌替叮(pethidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、喷他佐辛(镇痛新,pentazocine)、右吗拉胺(dextromoramide)、氧吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、二氢吗啡(dihydromorphine)、那可丁(noscapine)、帕非林盐酸盐(papverine)、阿片全碱(papvertum)、阿芬太尼(alfentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)和曲马朵(tramadol),及其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物以及阿片类激动剂。
另一方面还涉及引起止痛反应,但不引起明显的镇静作用的一个或更多NK拮抗剂与氟必定或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物的组合在制备治疗炎性痛的药物的用途。
更进一步的方面涉及一个或更多NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂,如氟吡丁或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物在制备对炎性痛有止痛反应的一个或更多单独的或组合的药物中的用途。优选地,止痛作用的引起不伴有明显的镇静作用。在一个具体实施方式中,NK拮抗剂是对NK1受体特异的并与如氟吡丁或瑞替加滨的神经兴奋抑制剂组合。
又一方面还涉及一个或更多NK拮抗剂和一个或更多钠通道阻滞剂在制备引起对炎性痛止痛反应,优选地,不伴有明显的镇静作用的药物中的用途。钠通道阻滞剂包括,但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
此外,NK拮抗剂可与一个或更多局部麻醉剂组合使用,局部麻醉剂例如,但不局限于利多卡因(lignocaine)、布比卡因(bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)和普鲁卡因丁卡因(procaine tetracaine)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。该组合被提出可对炎性痛引起止痛反应,优选地,不伴有明显的镇静作用。
此外,NK拮抗剂可与一个或更多TRPV1受体的调节子组合使用,TRPV1受体的调节子例如,但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA、SB-705498和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。该组合被提出可对炎性痛引起止痛反应,优选地,不伴有明显的镇静作用。
更进一步,NK拮抗剂可与一个或更多CB2受体的调节子组合使用,CB2受体的调节子例如,但不局限于SR144528、AM630和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。该组合被提出可对炎性痛引起止痛反应但不引起明显的镇静作用。
所述的“神经兴奋抑制剂”也可包括钠通道阻滞剂,局部麻醉剂,TRPV1受体调节子和/或CB2受体的调节子。同样地,钠通道阻滞剂,局部麻醉剂,TRPV1受体和/或CB2受体的调节子也可为神经兴奋抑制剂。
也提供在哺乳动物中对炎性痛引起止痛反应而不伴有明显的镇静作用的传递系统,包括NK拮抗剂和可降低或抑制神经兴奋的化合物,或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。在一方面被选择的NK拮抗剂从阿瑞吡坦(Aprepitant)、拉吡坦(Lanpepitant)、CP-99,994、SDZ NKT 343、依洛吡坦(Ezlopitant)、CP-96345、CP-99994、CP-122721、MK-869、GR205171、RP67580、达吡坦(Dapitant)、拉奈吡坦(Lanepitant)、诺罗坦(Noloitanium)、沙瑞度坦(Sarefutant)、卡索吡坦(Casopitant)和/或维替吡坦(Vestipitant)中选择一个或更多。该传递系统可为,例如,霜剂或注射剂,缓慢或控制释放的注射剂,持续释放或缓慢释放的制剂,或一个防干扰制剂,或一个药物制剂,或包衣于支架(stent)、导管或其他为使用医药程序而设计的机械装置。
此外,根据本发明的化合物还可通过其中包括口服、透粘膜、直肠包括通过栓剂、皮下、静脉、肌内、腹膜、胃内、鼻内、鞘内、透皮或肠内或注射入关节的方式给予。在本发明特别优选的形式中,化合物是口服或透皮给予。
炎性痛的例子包括,但不局限于,类风湿性关节炎、骨性关节炎(osteo-arthritis)、牛皮癣关节病、与其他炎症和自身免疫状况相关的关节炎、与变性的状况如腰背劳损,机械性背痛或锥盘疾病相关的关节炎、术后疼痛、来自于受伤如软组织挫伤或韧带紧张或骨碎的疼痛、来自于脓肿(abscess)或蜂窝织炎(cellulitis)的疼痛、来自于纤维组织病(fibrositis)或肌炎(myositis)的疼痛。
炎性痛经常与炎症性疾病相关联。这里使用的“炎症性疾病和紊乱”包含那些导致一个或更多炎症反应的症状的疾病和紊乱,其症状如红、肿、痛和在某些区域有热的感觉。炎性痛经常与以下疾病相关联:粉刺、咽峡炎(angina)、关节炎、吸入性肺炎(aspiration pneumonia)、疾病、积脓症(empyema)、肠胃炎(gastroenteritis),炎症、肠感冒(intestinal flu)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、骨盆炎(pelvic inflammatory disease,PID),咽炎(pharyngitis)、胸膜炎(pleurisy)、发炎疼痛的咽喉(raw throat)、发红(redness)、变红(rubor)、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy)、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病(Chronic Inflammatory DemyelinatingPolyradiculoneuropathy)和术后疼痛。相应的,本发明的组合物和方法改善或降低或预防或治疗与炎症过程关联的疼痛,不伴有引起明显的镇静作用。
这里提供了用来治疗炎性痛,不伴有引起明显镇静作用的方法和组合物。如此处所用,短语“不伴有引起明显的镇静作用”意思是引起止痛的效果,不伴有引起明显的对神经系统功能(如注意力或失眠wakefulness)的认知上的或一般性的削弱。该效果在认知上导致一个在衡量上的变化,造成一个对引起止痛作用的组合药物的错误结论。
在一方面,NK拮抗剂与氟吡丁或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物组合使用。氟吡丁以药剂量为约0.5mg/kg到约20mg/kg,以用药间隔为约1小时到约50小时给予,且可在使用NK拮抗剂之前,同时或之后给予。
在一个特定的具体实施方式中,哺乳动物是指人类。接受治疗者或一组接受治疗者可基于所经受的疼痛类型来选择。疼痛“类型”也可基于接受治疗者描述的症状主观决定。因此,治疗程序被考虑为包含根据疼痛症状选择接受治疗者和给接受治疗者使用NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂,其中该治疗不导致明显的镇静作用。
进一步的方面提供了一个可以进行控制释放选自NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂中的活性化合物的系统,其中该系统包括:
(a)包含有效量的第一活性化合物,并具有确定的几何形状的存放核心,和
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括第二活性化合物,和至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该具有弹性的支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
这里所使用的第一活性化合物是(i)一个或更多NK拮抗剂或(ii)一个或更多神经兴奋抑制剂。第二活性化合物可为上述(i)或(ii)。
在另一方面,描述了一个可以控制释放NK拮抗剂和一个神经兴奋抑制剂的系统,该系统包括:
(a)包含有效量的该NK拮抗剂和该神经兴奋抑制剂的存放核心;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该具有弹性的支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
附图说明
图1为对用来检测本发明组合物功效的疼痛程序的示意图。
图2为在用Von Frey纤维评定卡拉胶(carrageenan)诱导的异常性疼痛逆转中,阿瑞吡坦与生理盐水对照和加巴喷丁(GABAPentin),50mg/kg比较的剂量反应曲线的示意图。
图3为在用Von Frey纤维评定卡拉胶诱导的异常性疼痛逆转中,氟吡丁与与生理盐水对照和50mg/kg GABAPentin比较的剂量反应曲线的示意图:与阿瑞吡坦同时给予的效果为3.12mg/kg。
具体实施方式
应被理解的是,除非另外指出,本发明不局限于对组分的具体配方、制备方法、剂量方案、治疗方法、使用及其他,因为这些可以是多样的。还应理解的是,这里使用的命名法只用于说明特定具体实施方式,并无意于局限。
“一个”、“一种”和“所述的”的单数形式也包括复数的方面,除非内容明确指出不同。因此,例如,所述的“一个阿片样物质”包括一个单个阿片样物质,和两个或多个阿片样物质;所述的“NK拮抗剂”包括一个单个拮抗剂,和两个或多个拮抗剂,所述的“本发明”包括本发明或该发明的一个方面或多个方面。
本公开中,以下命名法根据下述定义来陈述。
在这里,术语“化合物”、“试剂”、“活性试剂”、“化学试剂”、“药学上的活性试剂”、“药剂”、“活性”和“药”交替使用来表示可引起想要的药学上的和/或生理上的效果的化学混合物。这些术语还包括药学上可行的和那些特别提起的活性试剂的药学上有活性的成分,那些活性试剂包括,但不局限于,盐、酯、酰胺、前药(prodrugs)、活性代谢物、同系物和其他类似的。当术语“化合物”、“试剂”、“活性试剂”、“化学试剂”、“药学上的活性试剂”、“药剂”、“活性”和“药”在使用时,应理解应包括活性试剂本身以及药学上可行的,药学上有活性的盐、酯、酰胺、麻醉药、活性代谢物、同系物等。
所述的“化合物”、“试剂”、“活性试剂”、“化学试剂”、“药学上的活性试剂”、“药剂”、“活性”和“药”包含两种或多种活性的组合,如两个或多个阿片样物质。“组合”也包括多重部分的组分如一种双重组分,其中试剂是分别提供的,并分别给予或配药,或在配药前混合在一起。
例如,一个多重组分的制药包可具有分别保持的两种或多种活性试剂。该制药包可带有使用说明。该使用说明可为治疗程序的形式。
这里使用的术语,一个试剂的“有效量”和“治疗上的有效量”,指该试剂(例如NK拮抗剂和/或氟吡啶)用来提供被要求的疗效或生理效应或结果,包括实现减少疼痛,如与炎性痛相关的特异性疼痛的充分含量。不利作用,例如副作用(例如明显的镇静作用)有时与所需的治疗作用同时出现;因此,执业者在确定什么是“有效量”时平衡可能的益处和可能的风险。每个接受治疗受治疗者所需的准确的含量依其种类、年龄、受治疗者的总体状况、给予方式和等等其他的会有不同。因此,有可能不能指定一个确定的“有效量”。然而,在任何受治疗者的状况下一个合适的“有效量”可被该领域技术人员只使用常规实验确定。特别地,这里说明的方法和组合物包括用来得到抑制炎性痛,不伴有明显的镇静作用的治疗程序。
“药学上可被接受的”载体、赋形剂或稀释剂是指制药媒介物,包括不为生物上或等等不受欢迎的材料,也就是,该材料可能与选择出的不导致任何或明显不利反应的活性试剂一起被用药于接受治疗者。载体可包括赋形剂和其他附加物如稀释剂、去污剂、染色剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲试剂、防腐剂,和其它类似的。
类似地,这里提供的“药学上可被接受的”盐、酯、酰胺、前药或化合物的衍生物是指不为生物上或以其他方式不受欢迎的盐、酯、酰胺、前药或衍生物。
这里使用的术语“治疗”和“处理”指对被治疗的状况所关联的疼痛的强度和/或频度的减弱、对疼痛症状和/或隐藏的致痛原因的去除、对所发生的与疼痛关联的状况和/或隐藏的致痛原因的预防及对来自于身体状况的疼痛的改进或矫正或改善。因此,这里提出的治疗减轻疼痛,但可能不依赖于被治疗的身体状况。
“治疗”一个接受治疗者可涉及治疗身体状况和减轻炎性痛。
这里使用的“接受治疗者”指一种动物,包括哺乳动物,其包括可受益于本发明的制药配方和方法的人。可受益于目前说明的制药配方和方法的动物类型不受限制。一个不管是人或非人动物的接受治疗者是指一个个体、患者、动物、寄主或接受者。这里说明的化合物和方法在人类医药、兽医药及一般的,家畜或野生动物饲养上都有应用。
如上所指示的,该方法和组成适于人或其他灵长类如猩猩、大猩猩、狨以及家畜、实验动物、宠物或被捕获的野生动物和鸟类。
实验动物包括小鼠、大鼠、兔、猿猴动物、荷兰猪和仓鼠。兔、啮齿类和猿猴动物提供了方便的实验系统或动物模型。家畜包括绵羊、奶牛、家猪、山羊、马和驴。
在一方面,(本发明)提供了一种对哺乳动物的炎性痛引起止痛反应,不引起明显的镇静作用的方法。在这一上下文中术语“哺乳动物”是意在既包括人也包括其他哺乳动物如实验动物。在一个具体实施方式中,本方面还包括用来选择有炎性痛的受治疗者作为治疗的接受者的步骤。选择过程包括对炎性痛的症状或可能造成炎性痛的身体状况的症状的评定。
术语“炎性痛”意在说明由炎症过程产生的急性和慢性疼痛的子集,如在感染、关节炎和与瘤或肿块相关的肥大的状况下可能出现的疼痛。因此,与肿瘤或癌症关联的疼痛被认为是在炎性痛的分类以内的。与炎性痛关联的身体状况包括类风湿性关节炎、骨性关节炎、牛皮癣关节病、与其他炎症和自身免疫状况、与变性的状况关联的关节炎,如腰背劳损、机械性背痛或背锥盘疾病、术后疼痛、来自于受伤如软组织挫伤或韧带紧张或骨碎、脓肿或蜂窝织炎、纤维组织病或肌炎的疼痛。
在这里说明的某些方法里,对受炎性痛困扰的哺乳动物接受治疗者如人的止痛反应不伴有明显的镇静作用。在该上下文中,一个接受治疗的受治疗者也指一个“患者”、“目标”或“接受者”。在此上下文中术语“止痛作用”和“止痛反应”意在说明一个降低对痛觉的敏感的状态,并不伴有明显的镇静作用和在一具体实施方式中不伴有经过接触而产生的影响。在另一方面,对痛觉的敏感性降低了至少10%、至少20%、至少50%、至少70%或至少85%,其中包括至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85%。在另一方面,对炎性痛的敏感性是全部或大体全部去除的。为评估据本发明所述方法引起对与痛觉缺失相关的痛敏感性的降低水平,使用如简明McGiIl痛量表和/或对疼痛强度的视觉模拟比例和/或对疼痛强度的口头评定比例和/或对疼痛强度的语言等级比例和/或用Von Frey纤维或类似设备测量的测试是可能的。这些测试是本领域中的标准测试并为本领域技术人员所熟知。
相应地,考虑了一种在哺乳动物中用来诱导对炎性痛的止痛反应而不引起明显镇静作用的方法,其包括给接受治疗者以一定量的NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂或其具有降低或改善痛感水平的药学上有活性的盐、衍生物、同系物或类似物。特定的神经兴奋抑制剂的例子包括氟吡丁和瑞替加滨或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
另一反面涉及一种引起止痛反应但不给受炎性痛困扰的哺乳动物以明显镇静作用的方法,通过并行地,分别地或循序地给哺乳动物用以有效降低或改善炎性相关痛感水平但不引起明显镇静作用的一定量的NK拮抗剂以及神经兴奋抑制剂,如氟吡丁或瑞替加滨,或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
还有一方面对治疗炎性而不引起明显镇静作用的组合治疗的考虑,其中对疾病,状况或病理的治疗的实施与使用NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂如氟吡丁或瑞替加滨,或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物的疼痛治疗所关联。
还有一方面提供了一种引起炎性痛的止痛反应但不给哺乳动物以明显镇静作用的方法,其包括,给予接受治疗者一定量有效降低或改善炎性相关痛感水平但不引起明显镇静作用的NK拮抗剂和钠通道阻滞剂包括,但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
尚有另一方面针对一个以引起炎性痛的止痛反应而不引起哺乳动物明显镇静作用的方法,其包括,给接受治疗者给予一定量有效降低或改善炎性相关痛感水平但不引起明显镇静作用的NK拮抗剂和局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和普鲁卡因丁卡因或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
此外,NK拮抗剂可与一个或更多TRPV1受体的调节子组合,例如,但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA、SB-705498和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
更进一步的,该NK拮抗剂可与一个或更多CB2受体的调节子组合,例如,但不局限于SR144528、AM630和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
该止痛效果不伴有明显的镇静作用。
术语“明显的镇静作用”是用以传达这里所说明的方法(和组成)不造成患者或接受治疗者显示出其显著的,可见的或明显的倦睡或神志丧失的镇静作用的水平。因此,这里的治疗方法和组成不造成患者的干扰或抑制日常生活活动的欲睡或倦睡,如为人类主体驾驶机动车或操作机械,或为动物主体饲养和梳整。不伴有明显的镇静作用还表示引起止痛效果,不导致显著的认知上的或一般上的神经系统功能(如注意力或觉醒力)的损害。这种在认知上的效果可导致度量上的变化,以导致对疼痛的水平或类型或症状改善的效果的错误结论。
术语“NK拮抗剂”是用以涵盖已知的和仍尚未知的对治疗哺乳动物疼痛有效的化合物(包括其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物),包括直接作用于NK1、NK2或物质P以抑制其活性的化合物,或作用于NK拮抗剂家族如NK1、NK2和NK3受体的化合物。该类试剂的例子包括非手性吡啶类神经激肽-1受体的拮抗剂、奈妥匹坦(netupitant)21、贝非匹坦(betctupitant)29、依洛匹坦(elzlopitant)、拉奈匹坦(Lanepitant)、奥沙奈坦(osanetant)、他奈坦(talnetant)、GR205171、MEN 11467、奈帕坦特(nepadutant)、(MEN 11420)、M274773、[Sar(9)、Met(02)(11)]-物质P、Tyr(6),D-Phe(7),D-His(9)-物质P(6-11)(森耐德sendide)、(β;-Ala(8))-神经激肽A(Neurokinin A)(4-10)、(Tyr(5),D-Trp(6,8,9)、Lys-NH(2)(10))-神经激肽A、[D-Proz,D-Trip 7,9]-SP DPDT-SP、[D-Proz,D-Phe7,D-Trp9]-SP、SR48968和4-烷基哌啶(Alkylpiperidine)衍生物、SB223412、MDL103392、磷酸化吗啉缩醛(phosphorylated morpholineacetal)人神经激肽-1受体的激动剂、SDZ NKT 343、LY 303 870、Ym-35375和螺旋(spiro)-取代哌啶、YM-44778、YM-38336、塞普泰(Septide)、L732,13:、更生霉素(Dactinomyan)类似物、MEN 10207、L 659874、L 668,169、FR113680和衍生物、GR 83074、三肽泼赛斯(tripeptides possersi)、谷氨酰胺酰-D-色氨酸-phy-苯丙氨酸序列(glutaminyl-D-trypto phy phenyl alonite sequence)、L 659,877、R396、咪唑-[4,5-b]-喹噁啉(Imidazo[4,5-b]quinoxaline)胎盘促性腺激素(cyonines)作为神经激肽拮抗剂、MEN 10208、DPDTP-octa、GR73632、GR64349、森科泰(senktide)、GR71251、[D-Arg1,D-Pro2,D-Trp 7,9,Leu11]-SP(1-11)、Acheu-Asp-Gln-Trp-Phe-Gly NH2、Thr-Asp-Tyr-D-Tvp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg NH2、环[Eln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met](Cyclo[Eln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met])、D-Pro2D-Trp 7,9、D-Arg1D-Trp 7,9 leu11、[Gly6]-NKB[3-10]、[Arg3,D-Ala6]-NKB[3-10]、CP-9634、3氨喹脲(3 aminoquinudidine)、CP-99994、S18525、S19752、4-喹啉羧耐得弗米类(4-quinolinecarboxinide fremincik class)、CP-122721、MK-869、GR205171、斯板泰(Spantide)II、CP-96,345、L703,606、SR140,333、2-苯4-喹啉羧酰亚胺类(2-phenyl-4-quinolinecarboximides class)、FK224、FK888、ZM253270-吡咯嘧啶(pyrrolopyrimidine)类非肽类神经激肽拮抗剂、GR71251、GR82334、RP67580、二酰哌嗪(diacylpiperazine)人神经激肽抑制剂的eg L-161664、RP67580、MEN10376、GR98400、N2-[N2-(IH-吲哚-3-酰羰基)-L-赖氨酰]-N-甲基-N-苯甲基-L-苯丙氨酸(2b)(N2-[N2-(IH-indol-3-ylcarbonyl)-L-lysyl]-N-methyl-N-(phenyl-methyl)-L-phenyialaninamibe(2b))、SP-(1-11)、SP-(6-11)、SP-(4-11)WIN51703、斯板泰(Spantide)II、斯板泰(Spantide)III、斯板泰(Spantide)I、阿瑞吡坦(aprepitant)、MEN13510、1-[2-(R)-{1-1R)-[3,5-双(三弗甲基)苯]乙氧基}-3-(R)-(3,4-二氟苯酰)-4-(R)-四羟-2H-吡喃-4-酰甲酰]-3-(r)-甲基哌啶-3-羧酸(1)(1-[2-(R)-{1-1R)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(R)-(3,4-difluorophenyl)-4-(R)-tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl]-3-(r)-methylpiperdine-3-carboxylic acid(1))、LY306,740、SLV-323、2-取代-4-芳基-6,7,8,9-四羟-5H-吡啶并[4,5-b][1,5]奥咗森-5-酮(2-substituted-4-aryl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]oxazocin-5-one)、9-取代-7-芳基-3,4,5,6-四羟-2H-吡啶酮[4,3-b]-和[2,3-b]-1,5-奥咗森-6-酮(9-substituted-7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-and[2,3-b]-1,5-oxazocin-6-one)、SR142801、SB222200、CP96345、SR48968、依洛匹坦(ezlopitant)、MEN11558、[18F]SPA-RQ、奈妥匹坦(netupitant)21、贝非匹坦(betupitant)29、SR144190、SR48692、SR141716、L733060、沃氟匹坦(vofopitant)、R-673、奈帕坦特(nepadutant)、沙瑞度坦(saredutant)、UK290795、2-(4-联二苯基)喹啉-4-羧化物(2-(4-biphenylyl)quinoline-4-carboxylate)和羧胺类似物(carboxamideanalogs)(神经激肽-3受体拮抗剂)、4-氨基-2-(芳基)-丁苯胺(4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides)及类似物、MK-869、L742694、CP122721、1-烷基-5-(3,4-氯苯)-5-[2-[(3-取代)-1-氮杂环丁酰]乙酰]-2-哌啶(1-alkyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-5-[2-[(3-substiuted)-1-azetidinyl]ethyl]-2-piperidines)、L760735、L758,298,Cbz-Gly-Leu-Trp-0Bzl(CF(3))(2)、L733,061、SR144190、SB235375、N-[(R,R)-(E)-1-芳基甲酰-3-(2-氧-氮杂-3-酰)氨甲酰]烯丙基-N-甲基-3,5-双(三氟甲基)苯酰胺(N-[(R,R)-(E)-1-arylmethyl-3-(2-oxo-azepan-3-yl)carbamoyl]allyl-N-methy-3,5-bis(trifluromethyl)benzamides)、3-[N1-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰-N-芳基甲酰-N1-甲基联苯基]-N-[(R)-2-氧-氮杂-3-酰]丙酸盐(3-[N′-3,5-bis(trifluromethyl)benzoyl-N-arylmethyl-N1-methylhydrazinoJ-N-[(R)-2-oxo-azepan-3-yl]propionanides)、SR142806、SR48,968、CP141,938、LY306740、SB40023、SB414240、SR140333、全氢异吲哚(perhydroisoindole)RP 67580,德皮坦(Depitant)、RPR 100893、拉奈匹坦(Lanepitant)、LY-303870、LY303870、诺皮坦(nolpitanium)、SR 140333、SR 48968和沙瑞度坦(Savedutant)。
这里使用的用来抑制神经兴奋的化合物包括,但不局限于,氟吡丁或瑞替加滨、可导致神经钾通道打开的化合物、阿片样物质、神经类固醇、NSAIDS、NMDA受体拮抗剂和钙通道拮抗剂。
本发明所考虑使用的钾通道包括,不局限于氟吡丁、瑞替加滨、WAY-133537、ZD6169、塞利卡林(Celikalim)、NN414、芳环丙酰羧胺(arycyclopropylcarboxylic amides)、3-(吡啶-哌嗪-1-YL)-苯乙胺(3-(pyridinyl-piperazin-1-YL)-phenylethyl amides)、色满卡林(cromakalim)、吡那地尔(pinacidil)、P1060、SDZ PC0400、米诺地尔(minoxidil)、硝卡地尔(nicrandil)、BMS-204352、可目卡林(cromokalim)、利沃吗卡林(leveromakalim)、左色满卡林(lemakalim)、二氮嗪(diazoxide)、北非蝎毒素(charybdotoxin)、格列本脲和4-氨基吡啶(glyburide and 4-aminopyridine)。
钠离子阻滞剂包括拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine)。
局部麻醉剂包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、普鲁卡因和丁卡因。
所述的“神经兴奋抑制剂”也可包括钠通道阻滞剂、局部麻醉剂、TRPV1受体的调节子和/或CB2受体的调节子。同样,钠离子同等阻滞剂、局部麻醉剂、TRPV1受体的调节子和/或CB2受体的调节子也可为神经兴奋抑制剂。
TRPV1受体的调节子包括但不局限于辣椒素(capsaicin)、辣椒平(capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA、SB-705498和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
该调节子可为TRPV1受体的拮抗剂或激动剂。拮抗剂的例子有SB-705498,激动剂的例子有辣椒素、辣椒平(capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA和极乐醯胺(anadamide)。
CB2受体的调节子包括但不局限于SR 144528、AM630和极乐醯胺(anadamide)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。该调节子可为CB2受体的激动剂或拮抗剂。
这里用到的阿片样物质化合物(阿片样物质)包括在生理上可被哺乳动物体系接受的任意的化合物,并为阿片样物质受体的全部或至少是部分的激动剂。阿片样物质化合物是共知的并包括天然生成的,源自于鸦片类化合物如可待因、吗啡和罂粟以及这些化合物的衍生物,其一般具有结构近似性和其他结构上不相关的可拮抗哺乳动物体系中出现的阿片样物质受体的化合物。本发明所考虑的特定的阿片样物质化合物的例子包括:芬太尼、羟考酮(oxycodone)、可待因、双氢可待因(dihydrocodeine)、乙酰二氢可待因酮(dihydrocodeinone enolacetate)、吗啡、地素吗啡(desomorphine)、阿扑吗啡(apomorphine)、二醋吗啡(diamorphine)、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、喷他佐辛(pentazocine)、右吗拉胺(dextromoramide)、羟吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、双氢吗啡(dihydromorphine)、那可丁(noscapine)、纳布啡罂粟碱(nalbuprhine papaverine)、阿片全碱(papaveretum)、阿芬太尼(alfentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)和曲马多(tramadol)及其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
本发明所考虑使用的神经类固醇包括阿法多龙(alphadolone)和其他孕二酮(pregnanediones)及其盐和衍生物(如单阿法多龙和双葡糖苷酸(alphadolone mono and bi glucuronides))和其他通过与脊髓GABAa受体相互作用来导致抗痛反应,不伴有明显的镇静作用的神经类固醇。
这里使用的NMDA受体拮抗剂是可阻断或抑制NMDA受体活性和/或功能的试剂。因此,本发明延展到功能性NMDA拮抗剂和结构性NMDA拮抗剂。NMDA受体是细胞表面的蛋白联合体,广泛分布于哺乳动物的中央神经系统属于离子型谷氨酸受体类的部分。它涉及于兴奋性突触传递和神经生长的调控。其结构包含一个配体门/对电压敏感的离子通道。NMDA受体高度复杂并据信包含至少五个独特的结合(活化)位点:甘氨酸结合位点、谷氨酸结合位点(NMDA结合位点)、PCP结合位点、多胺结合位点和锌离子结合位点。通常,受体的拮抗剂是阻断或削减其激动剂激活该受体的能力的因子。如这里所用的,“NMDA受体拮抗剂”是指当与NMDA受体在体外或体内接触时,可抑制离子通过NMDA受体离子通道流量的任意的已知或将被发现的化合物或组成。“功能性”NMDA拮抗剂包括提高DNMDA受体活性阈值的试剂。激活NMDA受体可增高细胞的兴奋性。在CNS中抑制或降低神经兴奋的任何药物都可潜在地作为“功能性”NMDA受体拮抗剂,因为它降低了由NMDA受体激动剂引起的兴奋。所有这些试剂均可与NK拮抗剂组合使用来达到想得到的止痛效果。
NMDA受体拮抗剂可包含一个或更多手性中心和/或双键,因此,以立体异构物呈现,如双键异构物(即几何异构物)、对映异构物或非对映(立体)异构物。如这里所用的,术语“NMDA受体拮抗剂”涵盖了所有这样的对映异构物和立体异构物,即,既有纯非对映异构的形式(如纯几何的、纯对映异构的或纯非对映异构的),又有对映异构和非立体异构的混合体,如消旋体,
术语“NMDA受体拮抗剂”进一步涵盖了所有药学上可接受的盐,所有的联合体(如水合物、溶剂化物和笼形包合物),及所有NMDA受体拮抗剂的前药。
本发明中适于使用的NMDA受体拮抗剂可通过根据标准痛觉模型检验NMDA受体拮抗剂的抗痛性质来确定。参见如Sawynok等人Pain 82:149,1999;Sawynok等人Pain 80:45,1999。
在一方面,NMDA受体拮抗剂为非竞争型NMDA受体拮抗剂,更优选地,为氯胺酮,进一步优选地,为盐酸氯胺酮。
如这里所使用的,短语“NMDA受体拮抗剂”的含义涵盖了任意通过在其甘氨酸位点结合来拮抗NMDA受体的化合物或组成。在甘氨酸位点的NMDA受体拮抗剂的综述可参见Leeson,P.D.Drug Design forNeuroscience 13:338-381,1993。甘氨酸位点的NMDA受体拮抗剂可通过标准的体外和体内实验来确定。参见,例如,在U.S.Pat.No.6,251,903(授权于2001年6月26日);U.S.Pat.No.6,191,165(授权于2001年2月20日);在Grimwood等人Molecular Pharmacology 4:923 1992;在Yoneda等人J Neurochem 62:102,1994;及在Mayer等人JNeurophysiol 645,1988中所述的实验,所有这些引文在这里清楚地全文引入作为参考。
甘氨酸位点的NMDA受体拮抗剂包括,但不局限于,甘氨酰胺、苏氨酸、D-丝氨酸、非氨酯、5,7-犬尿喹啉酸(5,7-dichlorokynurenicacid)、和3-氨基-1-羟-2-吡啶酮(HA-966)、二乙撑三胺(diethylenetriamine)、1,10-二氨基癸烷(1,10-diaminodecane)、1,12-二氨基十二烷(1,12-diaminododecane)和艾芬地尔(ifenprodil)及那些在U.S.Pat.No.6,251,903;5,914,403(授权于1999年6月22日);U.S.Pat.No.5,863,916(授权于1999年1月26日);U.S.Pat.No.5,783,700(授权于1998年7月21日);和U.S.Pat.No.5,708,168(授权于1998年1月13日)中所述的,所有这些专利在这里清楚地全文引入作为参考。
如这里使用的短语“NMDA受体拮抗剂”的含义涵盖了任意通过在其谷氨酸位点结合来拮抗NMDA受体的化合物或组成,这里也称为“竞争性NMDA受体拮抗剂”;参见,例如,Olney & FarberNeuropsychopharmacology 13:335,1995。
竞争性NMDA拮抗剂包括,但不局限于,3-((-)-2-羧基哌嗪-4-酰丙基-1-磷酸盐(CPP)(3-((-)-2-carboxypiperazin-4-ylpropyl-1-phosphate(CPP))、3-(2-羧基哌嗪-4-酰)-丙烯基-1-磷酸盐(CPP-烯)(3-(2-carboxypiperzin-4-yl)-prpenyl-1-phosphonate(CPP-ene))、1-(顺-2-羧基哌啶-4-酰)甲基-1-磷酸(CGS19755),D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP5)(1-(cis-2-carboxypiperidine-4-yl)methyl-1-phosphonic acid(CGS 19755),D-2-Amino-5-phosphonopentanoic acid(AP5))、2-氨基-膦酰基庚酸盐(AP7)(2-amino-phosphonoheptanoate(AP7))、D,L-(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸羧乙基酯(CGP39551)(D,L-(E)-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid carboxyethyl ester(CGP39551))、2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-戊-3-戊烯酸(CGP 40116)(2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-enoic acid(CGP 40116))、(4-膦酰基-丁醇-2-烯氨基)-乙酸(PD 132477)((4-phosphono-but-2-enylamino)-acetic acid(PD 132477))、2-氨基-4-氧-5-膦酰基-戊酸(MDL 100,453)(2-amino-4-oxo-5-phosphono-pentanoic acid(MDL 100,453))、3-((膦酰甲基)-亚硫酰基)-D,L-丙氨酸(3-((phosphonylmethyl)-sulfinyl)-D,L-alanine)、氨基-(4-膦酰甲基-苯酰)-乙酸(PD 129635)(amino-(4-phosphonomethyl-phenyl)-acetic acid(PD 129635))、2-氨基-3-(5-氯-1-膦酰甲基-1H-苯并咪唑-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(5-chloro-1-phosphonomethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-propionic acid)、2-氨基-3-(3-膦酰甲基-喹噁啉-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(3-phosphonomethyl-quinoxalin-2-yl)-propionic acid)、2-氨基-3-(5-膦酰甲基-联苯-3-酰)-丙酸(SDZ EAB 515)(2-amino-3-(5-phosphonomethyl-biphenyl-3-yl)-propionic acid(SDZ EAB 515))、2-氨基-3-[2-(2-膦酰基-乙基)-环己基]-丙酸(NPC 17742)(2-amino-3-[2-(2-phosphonno-ethyl)-cyclohexyl]-propionic acid(NPC 17742))、4-(3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP)(4-(3-phosphono-propyl)-piperazine-2-carboxylic acid(D-CPP))、4-(3-膦酰基-烯丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP-烯)(4-(3-phosphono-allyl)-piperazine-2-carboxylic acid(D-CPP-ene))、4-膦酰甲基-哌啶-2-羧酸(CGS 19755)(4-phosphonomethyl-piperidine-2-carboxylic acid(CGS 19755))、3-(2-膦酰基-乙酰基)-哌啶-2-羧酸(MDL 100,925)(3-(2-phosphono-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid(MDL 100,925))、5-膦酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸(SC 48981)(5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid(SC48981))、5-(2-膦酰基-乙基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸(PD 145950)(5-(2-phosphono-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylicacid(PD 145950))、6-膦酰甲基-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY 274614)(6-phosphonomethyl-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid(LY274614))、4-(1H-四氮唑-5-酰甲基)-哌啶-2-羧酸(LY 233053和235723)(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidine-2-carboxylic acid(LY 233053and 235723))、和6-(1H-四氮唑-5-酰甲基)-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY233536)(6-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid(LY 233536))。
如这里使用的短语“NMDA受体拮抗剂”的含义涵盖了任意通过在其PCP(苯环己哌啶)位点结合来拮抗NMDA受体的化合物或组成,这里也称为“非竞争性NMDA受体拮抗剂”。
非竞争性NMDA受体拮抗剂可通过惯常的实验来确定,例如,在U.S.Pat.No.6,251,948(授权于2001年6月26日);U.S.Pat.No.5,985,586(授权于1999年11月16日),及U.S.Pat.No.6,025,369(授权于2000年2月15日);Jacobson等人在J Pharmacol Exp Ther110:243,1987;和Thurkauf等人在J Med Chem 31:2257,1988里所述,所有这些引文在这里清楚地全文引入作为参考。
通过在其PCP位点结合的非竞争性NMDA受体拮抗剂的例子包括,但不局限于,氯胺酮(ketamine)、苯环利定(phencyclidine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、右奥沙屈(dexoxadrol)、地佐环平(dizocilpine)(MK-801)、瑞马西胺(remacemide)、噻吩基环己基哌啶(thienylcyclohexylpiperidine(TCP))、N-烯丙基美他佐辛(SKF 10,047)(N-allylnometazocine(SKF 10,047))、环佐辛(cyclazocine)、乙苯噁啶(etoxadrol)、(1,2,3,4,9,9a-六氢-氟-4a-酰)-甲基-胺(PD 137889)((1,2,3,4,9,9a-hexahydro-fluoren-4a-yl)-methyl-amine(PD 137889))、(1,3,4,9,10,10a-六氢-2H-菲-4a-酰)-甲基-胺(PD 138289)((1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-phenanthren-4a-yl)-methyl-amine(PD138289))、PD 138558、替来他明(tiletamine)、犬尿喹啉酸(kynurenicacid)、7-氯-犬尿喹啉酸(7-chloro-kynurenic acid)、和美金刚(memantine)及喹喔啉二酮类(quinoxalinediones)、如6-氰基-7-氮喹喔啉-2,3-二酮(CNQX)(6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione(CNQX))和6,7-双氮-喹喔啉-2,3-二酮(DNQX)(6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione(DNQX))。
如这里使用的短语“NMDA受体拮抗剂”的含义涵盖了阻断NMDA受体在多胺结合位点,锌离子结合位点的化合物,及其他的不在这里根据特定结合位点分类的,或以其他机制阻断NMDA受体的NMDA受体拮抗剂。在多胺位点结合的NMDA受体拮抗剂的例子包括,但不局限于,精胺、亚精胺、腐胺和蚶碱。有用的来确定NMDA受体拮抗剂作用于锌离子或多胺位点的实验的例子在U.S.Pat.No.5,834,465(授权于1998年11月10日)中阐述,在这里清楚地全文引入作为参考。
其他NMDA-受体拮抗剂包括但不局限于金刚烷胺(amantadine)、依利罗地(eliprodil)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利鲁唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、氟吡丁(flupirtine)、塞弗泰尔(celfotel)、左依莫帕米(levemopamil)、1-(4-羟基-苯基)-2-(4-苯磺酰-哌啶-1-酰)-丙烷-1-酮(1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-phenylsulfanyl-piperidin-1-yl)-propan-1-one)、2-[4-(4-氟-苯甲酰)-哌啶-1-酰]-1-萘亚甲基-2-酰-乙酮(E2001)(2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalen-2-yl-ethanone(E2001))、3-(1,1-二甲基-庚基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯[c]色烯-1-醇(HU-211)(3-(1,1-dimethyl-heptyl)-9-hydroxymethyl-6,6-dimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol(HU-211))、1-{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧-苯基}-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸酰胺(CGP31358)(1-{4-[1-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-2-methoxy-phenyl}-1H-[1,2,4]triazole-3-carboxylic acid amide(CGP 31358))、乙酸10-羟基-7,9,7′,9′-四甲氧基-3,3′-二甲基-3,4,3′,4′-四氢-1H,1′H-[5,5′]双[苯[g]异色烯基]-4-酰酯(ES 242-1)(acetic acid 10-hydroxy-7,9,7′,9′-tetramethoxy-3,3′-dimethyl-3,4,3′,4′-tetrahydro-1H,1′H-[5,5′]bi[benzo[g]isochromenyl]-4-yl ester(ES242-1))、14-羟基-11-异丙基-10-甲基-5-辛基-10,13-二氮杂-三环[6.6.1.04,15]十五-1,4,6,8(15)-四烯-12-酮(14-hydroxy-11-isopropyl-10-methyl-5-octyl-10,13-diaza-tricyclo[6.6.1.04、15]pentadeca-1,4,6,8(15)-tetraen-12-one)和4,5-二氧-4,5-二氢-1H-苯[g]吲哚-2,7,9-三羧酸(PQQ)(4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indole-2,7,9-tricarboxylic acid(PQQ))及其药学上可接受的盐。
钙通道拮抗剂包括地尔硫卓(diltiazem)、齐考诺肽(ziconotide(MVIIA))、CVID(AM336)、NMED-160、西尼地平(cilnidipine)、加巴喷丁(GABApentin)和普瑞巴林(pregabalin)。
NSAIDS包括,但不局限于,NSAIDS,如扑热息痛(acetaminophen)(泰诺(Tylenol)、达特利尔(Datril)等)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)(美林(Motrin)、雅维(Advil)、洛芬(Rufen),其他)、三柳胆镁(cholinemagnesium salicylate)(三赛特(Triasate))、胆碱水杨酸盐(cholinesalicylate)(安络潘(Anthropan))、双氯芬酸(diclofenac)(扶他林(voltaren)、凯扶兰(cataflam))、二氟尼柳(dolobid)、依妥度酸(罗丁(Iodine))、非诺洛芬(nalfon)、氟比洛芬(ansaid)、吲哚美辛(indocin、消炎痛(indometh)、其他)、酮洛芬(orudis、欧露维oruvail)、酮咯酸氨丁三醇(toradol)、水杨酸镁(Doan′s、magan、mobidin、其他)、甲氯胺苯酸钠(meclomen)、甲芬那酸(瑞力芬(relafan))、奥沙普秦(oxaprozin)(daypro)、吡罗昔康(piroxicam)(feldene)、水杨酸纳、舒林酸(sulindac)(奇诺力clinoril)、托美丁(tolmetin)(tolectin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、氯诺昔康(lornoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、吲哚洛芬(indoprofen)、雷米那酮(remifenzone)、双水杨酯(salsalate)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟舒胺(flosulide)及其类似的。
短语“药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物”是意在表达任何药学上可接受的互变异构体,盐、前药、水合物、溶剂、代谢物或其他经给予受治疗者后可提供(直接或间接)有关的化合物或生理上(如止痛上)有活性的化合物,代谢物或其残基。合适的衍生物的例子可为由OH或SH基团与合适的羧酸反应而得的酯,例如C1-3alkyl-CO2H,和HO2C-(CH2)n-CO2H(其中n为1-10如1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,但优选为1-4),和CO2H-CH2phenyl。
因此,活性的化合物可为晶体形式,或作为自由化合物,或作为溶剂(如水合物)。溶剂化的方法为本领域所一般公知。
本发明中活性化合物的盐优选为药学上可接受的,但应理解药学上不被接受的盐也在本发明的范围内,因为它们作为制备药学上可接受的盐的中间产物有用途。药学上可接受的盐的例子包括药学上可接受的阳离子的盐,如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵;药学上可接受的无机酸的加酸盐,如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、磺酸和氢溴酸;或药学上可接受的有机酸,如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羧基马来酸(hydroxymaleic)、富马酸(fumaric),柠檬酸、乳酸、黏酸(mucic)、葡萄糖酸(gluconic)、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤甲烷磺酸(trihalomethanesulphonic),对甲基苯磺酸(toluenesulphonic)、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic)、硬酯酸(stearic)、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸(tannic)、抗坏血酸及缬草酸。
术语“前药”在这里使用其最广义的概念来包括那些化合物,其可在体内转换为感兴趣的化合物(如通过酶切或水解)。其例子包括酯,如羧基或硫基基团的醋酸酯,及磷酸酯和磺酸酯。制备酰化羧基或硫基基团的步骤为本领域所公知,例如,通过将醇(羧基基团),或硫基基团与碳酸的反应。其他和适的前药的例子在Bundgaard Design ofProdrugs,Elsevier 1985中阐述,该发现在这里全文引入作为参考。
术语“代谢物”包括任意在体内给予受治疗者后由活性试剂转换而来的化合物。该代谢物的例子为葡萄糖醛酸化物、硫酸盐和羟基化物。
应理解的是这里所述活性试剂可以互变异构体的形式呈现。术语“互变异构体”在这里使用其最广义的概念来包括能以两种异构体形式处于平衡状态下存在的化合物。该化合物与两种原子或基团联结的键力和位置可以不同。一个特殊的例子是酮-烯醇互变异构体。
本发明的化合物可为电性上中和或可采用聚阳离子的形式,具有结合的阴离子以中和电性。适宜的结合的阴离子包括硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐,卤代磺酸盐(halosulfonate)或三卤甲烷磺酸。
活性试剂可以任意适宜的途径给予治疗。应理解的是该活性试剂优选地以一种不对受治疗者造成明显镇静作用的途径给予。适宜的给予途径可为口服、直肠给予、鼻给予、气雾或微粒吸入、局部给予(包括颊的和舌下的)、透皮给予、阴道给予和不经肠道的给予(包括皮下的、肌内的、静脉内的、胸骨内的、关节内的、向关节内注射、鞘内的,硬膜外的和真皮内的)。在一个具体实施方式中,给予活性试剂是通过一种途径以造成化合物在受治疗者的胃中首次展现。在此具体实施方式中,该活性试剂一般是通过口服给予。在另一实施,例中,活性试剂以透皮的途径给予。然而应理解的是优选的途径会因受治疗者的状况和年龄,所治疗的炎性痛的性质,在受治疗者内的位置及医师或兽医的判断而不同。还应理解的是,一个活性试剂可以相同或显著不同的途径给予。每一个活性试剂可分别或一起直接给予所涉及炎性痛过程的关节。
这里使用的“有效量”是指当根据适合的剂量体制给予活性试剂的可提供所需止痛活性的剂量。活性试剂的量一般为可提供所需止痛活性,而不造成明显的镇静作用的剂量。给予可在几分钟,几小时,几天,几周或几月的间隔发生。适宜的药剂量和体制可由主治医师或兽医来决定。例如,氟吡丁或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物可以介于约1小时一次到约50小时一次的频率在约0.5至约20mg/kg体重之间的量给予受治疗者,如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50小时,给以0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.5或20mg/kg的量。特别有用的时间为介于约6小时到约24小时,如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24。更加特定有用的时间为介于约12到约24小时,如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。止痛试剂的给予,如阿片样物质,可由主治医生在行医中针对给予率来决定。例如,芬太尼可以约100μg的剂量给予,吗啡可以10mg的剂量给予,也以每小时一次的基准(给予)。如果给予的过度频繁或不够频繁,给予量也不同,例如通过连续的注入,每几分钟(如1、2、3或4分钟)以通常的剂量或每5、10、20、30或40分钟(如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、45、36、37、38、39或40分钟)或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或不超过50小时,例如、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50小时。在很多情况下,给予是简单地以当病人要求止痛时为基准来实施的。
在一个具体实施方式中,一个或更多NK拮抗剂与神经兴奋抑制剂的结合是用来治疗与炎性疾病或状况相关的炎性痛。
“炎性疾病和紊乱”包括那些可造成红肿、肿起、疼痛,和在某些部位为保护由受伤或疾病影响的组织而有的热感的反应。与下列炎性疾病可用本发明的方法治疗:粉刺、咽峡炎、关节炎、吸入性肺炎,疾病、积脓症、肠胃炎、炎症、肠感冒、坏死性小肠结肠炎(NEC),骨盆炎(PID)、咽炎、胸膜炎、发炎疼痛的咽喉、发红、变红、疼痛的咽喉、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病,术后疼痛和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病。
相应地,提出了一个治疗炎性痛而不在受治疗者中引起明显镇痛作用的治疗程序,该程序包括为受治疗者给予有效剂量的抗炎性试剂与一个或更多NK拮抗剂和一个神经兴奋抑制剂的步骤。炎性疾病可包括上述任一种(疾病)。抗炎性试剂可以为顺序地给予或同时地给予,或与神经兴奋抑制剂及NK拮抗剂不相关地给予。
另一方面也提供了一个组分,其包括一个或更多NK拮抗剂或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物,有一个神经兴奋抑制剂及一个或更多其药学上可被接受的附加剂和可选的其他药物。药学上可被接受的附加剂和可选的其他药物可为载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂的形式,并包括所有传统的溶剂、分散试剂、填充剂,固态载体、包被剂、抗真菌或抗细菌试剂、真皮穿透试剂、表面活性剂、等张和吸收试剂及缓慢或控制释放基质。活性试剂可以试剂盒的形式呈现,以适于可允许同时,分别或顺序地给予活性试剂。每一个载体,稀释剂,佐剂和/或赋形剂必须为在与该组分的其他成分可相容的情况下“药学上可被接受的”并在心理上为受治疗者所能承受。该组分可以方便地以药剂单位的形式呈现并可用药学领域中公知的方法制备。该方法包括将活性成分与由一个或更多附加成分构成的载体相结合的步骤。一般的,该组分是将活性成分与液态载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂或精致分割的固态载体,或二者同时均一和亲密地相结合而制备的,并如有必要对产品塑性。
本发明的适于口服的组分可以分散的单位呈现,如胶囊、小药囊或每个含有预定剂量的活性成分的片剂;作为粉剂或粒剂;作为溶液或水相或非水相的混悬液,或作为水包油乳化液或油包水乳液。活性成分还可以大丸剂,干药糖剂或糊剂呈现。
片剂可以可选地与一个或更多附加成分压缩或铸模制作。压缩的片剂可以在适宜的机器里将活性成分压缩成自由-流动的形式如粉剂或粒剂,可选的,与粘合剂(例如,惰性稀释剂、防腐羟基乙酸淀粉钠、成胶聚乙烯吡咯酮(povidone)、成胶的羧甲基纤维素的钠盐),表面活性剂或分散剂混合。铸模的片剂可以在适宜的机器中将粉状化合物与惰性液态稀释剂潮湿的混合物压制而成。该片剂还可被包被或刻痕并被配制以提供所用活性成分的缓慢或可控的释放,使用如不同比例羟丙甲纤维素以提供所需释放概览图。片剂可被可选地提供肠衣,从而提供部分于肠内,而不是胃内的释放。
适于不经肠的给予的组分包括水相和非水相等渗无菌注射溶液,其可包括抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂(bacteriostats)和可补偿被给予者血液的该组分等渗性的溶质;及水相和非水相无菌混悬液,可包括悬浮试剂继而增稠剂。该组分可以单位药剂或多份药剂密封的容器呈现,例如,安培管和小瓶,并可储藏于冷冻干燥的(干粉化的)情况,只需在使用前立即加以无菌液态载体,例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉剂,粒剂和上述类别的片剂制备。当重新构成时,这些可以为液态溶液,溶解于水,等渗生理盐水或平衡盐溶液。此外,当重新组成时产物可以是混悬液,其中的化合物是以与微脂粒或脂乳剂如大豆结合而分散于液态介质中。
适用于局部给予皮肤的组分,例如透皮给予的,可包含溶解于或悬浮于任意适合载体或基质并为洗液、凝胶、霜剂、糊剂、软膏和其类似的形式。适合载体可包括矿物油、丙烯乙二醇、蜡、聚氧化乙烯和长链醇。透皮装置,如贴剂(patch)也可使用并可包括用适宜材料如硝酸/醋酸纤维素,丙烯和聚碳酸酯制作的多微孔膜。该贴还可含有适宜的粘连皮肤的和支持性材料。
这里所述活性化合物也可以植入物呈现,其可包括带有药物的聚合装置,其中的聚合物为生物可包容的和无毒的。适宜的聚合物可包括水凝胶、有机硅氧聚合物、聚乙烯和生物可降解聚合物。
本发明的化合物可以持续的(也就是可控的)或缓慢释放的形式给予。持续给予的制备是一种当活性成分一经给予,在受治疗者体内缓慢释放,并在最短时间周期内保持所需药物的浓度。制备持续性释放的配方是为本领域技术人员所公知的。剂量形式可包括口服形式、植入和透皮形式、关节注射、可注射性持续或缓慢释放。对于缓慢释放的给予法,例如,活性成分可以缓慢释放的粒子悬浮或存于微脂粒内。
这里的组分可与其他活性试剂打包销售,或另选的,其他活性试剂可与氟吡啶或其药学上的盐、衍生物、同系物或类似物及可选的,止痛试剂如阿片样物质,配方。该组分可连带一套疗程形式的指导书销售或提供。在一个具体实施方式中,该疗程还包括一个选择病人类型或疼痛状况或疼痛类型的过程。
因此,(本发明)进一步的方面提供了一个为控制释放从NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物,单独或与其他止痛或活性试剂一起的组合中选择活性化合物的系统,其包括:
(a)包含有效量的第一活性化合物,并具有确定的几何形状的存放核心,及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括第二活性化合物,和至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
这里使用的第一活性化合物是一种(i)NK拮抗剂或(ii)神经兴奋抑制剂。第二活性化合物可为上述(i)或(ii)。
在另一方面,(本发明)描述了一个可以控制释放NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂的系统,该系统包括:
(a)一个存放核心,其包括有效量的(1)一个或更多NK拮抗剂和(2)一种神经兴奋抑制剂,该存放核心具有确定的几何形状;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
更进一方面,(本发明)描述了一个为控制释放NK拮抗剂和钠通道阻滞剂的系统,该系统包括:
(a)一个存放核心,其包括有效量的(1)一个或更多NK拮抗剂和(2)一种钙通道阻滞剂,该存放核心具有确定的几何形状;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
甚至更进一方面,(本发明)提供了一个为控制释放NK拮抗剂和一个局部麻醉剂的系统,该系统包括:
(a)一个存放核心,其包括有效量的(1)一个或更多NK拮抗剂和(2)一种局部麻醉剂,该存放核心具有确定的几何形状;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
还有进一步的方面,(本发明)描述了一个为控制释放NK拮抗剂和TRPV1受体调节子的系统,该系统包括:
(a)一个存放核心,其包括有效量的(1)一个或更多NK拮抗剂和(2)一种TRPV1受体调节子,该存放核心具有确定的几何形状;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
另一方面提供了一个为控制释放NK拮抗剂和CB2受体调节子的系统,该系统包括:
(a)一个存放核心,其包括有效量的(1)一个或更多NK拮抗剂和(2)一种CB2受体调节子,该存放核心具有确定的几何形状;及
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
支持平台可包括如羟丙基甲基纤维素的聚合物,如甘油酯的增塑剂,如聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂,如乳糖和二氧化硅的亲水性试剂,和/或如硬酯酸镁和甘油酯的疏水性试剂。聚合物通常为支持平台30%到90%的重量,如约为35%到40%。增塑剂至少为支持平台重量的2%,如约为15%到20%。粘合剂,亲水性试剂和疏水性试剂通常总和约为支持平台重量的50%,如约为40%到50%。
片剂的包衣可包含一个或更多不溶于水或水溶性差的疏水性赋形剂。该赋形剂可从任意已知疏水性纤维素衍生物和聚合物包括烷基纤维素中选择,如乙基纤维素、羟基丙酸纤维素、羟基丙酸甲基纤维素、羟甲基纤维素及其衍生物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醋酸盐和纤维素醋酸盐聚合物、脂肪酸或其酯或盐、长链脂肪醇、聚氧化乙烯醚、聚氧化乙烯硬酯酸盐、糖酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油、硬脂酰聚乙二醇-32甘油及类似的。羟基丙酸甲基纤维素材料从那些低分子量和低粘滞度的材料中完美地选出,如从E-型甲基纤维素,和在USP中所定义的29-10型中。
其他提供用于该包衣的疏水性质的试剂或赋形剂可从任意已知用于片剂赋形剂的蜡质物质中选出。优选的,它们具有HLB值小于5,更优选的,约为2。适宜的疏水性试剂包括蜡质物质如巴西棕榈蜡、石蜡、微晶蜡、蜂蜡、鲸蜡基酯及类似的;或非脂类疏水性物质如磷酸钙盐,如磷酸氢钙。
该包衣可含有磷酸钙盐、二油酸甘油酯、和聚乙烯吡咯烷酮或其混合物,和一个或更多佐剂、稀释剂、润滑剂或填充剂。
该包衣的组成可为以下的,以一般适宜的百分含量表达为该包衣的百分重量。
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)优选地以约占1%到25%的该包衣重量呈现,更具体的,4%到12%,如6%到8%。
二油酸甘油酯是甘油和二十碳烷酸的酯。二十碳烷酸(一种C22脂肪酸)可以其单,双,或三酯的形式,或其混合物的形式呈现。优选的含有HLB值小于5,更优选的约为2。以约占5%到85%的该包衣重量呈现,更具体的,从重量的10%到70%,并在特定的优选具体实施方式中从30%到50%。
磷酸钙盐可为磷酸氢钙二水合物并以约占10%到90%的该包衣重量呈现,优选为20%到80%,如40%到75%。
该包衣可含有其他常见片剂赋形剂如润滑剂、着色剂、粘合剂、稀释剂、助流剂和矫味剂或调味剂。
赋形剂的例子包括如高铁氧化物的着色剂,如黄氧化铁、如硬脂酸镁的润滑剂及如二氧化硅的助流剂,如胶体二氧化硅。黄氧化铁可以基于该包衣重量的约0.01%到0.5%使用;硬脂酸镁可以该包衣重量的1%到20%呈现,更优选的2%到10%,如0.5%到1.0%;而胶硅可以该包衣重量的0.1%到20%使用,优选的1%到10%,更优选的0.25%到1.0%。
除药性物质以外,该存放核心包含用于即时释放配方的,并为领域技术人员所公知的分裂试剂或分裂试剂的混合物。对本发明的运用有用的分裂试剂可为在水相介质出现的情况下起泡和或膨大的材料,从而提供为机械上所需破裂该包衣材料的外力。
除药性物质以外,该存放核心可包含交联的聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。
以下为一系列所考虑的核材料。数量是以核重量的百分比形式来表达的。
交联的聚乙烯吡咯烷酮如上所述并可作为有用的分裂试剂,可以与所展示的相对于核的关系的量入核使用。
交联羧甲基纤维素钠是一种内部交联的钠盐羧甲基纤维素(也称作Ac-Di-Sol)可作为有用的分裂试剂。
分裂试剂可以核重为基准的5%到30%的量来使用。然而,大量的某些分裂试剂会膨胀而形成可调节药性物质释放的基质。相应的,特别是当在滞后时间后需要快速释放时,优选地,分裂试剂以重量不超过10%入核,例如,约为重量的5%到10%。
该存放核心可额外包含常见的片剂赋形剂如那些上述与包衣材料有关的。适宜的赋形剂包括润滑剂、稀释剂和填充剂,包括但不局限于乳糖(例如单水化合物)、高铁氧化物、硬脂酸镁和胶硅。
乳糖单水化合物是一个由一个葡萄糖和一个半乳糖组成的二糖。它可作为本发明中片剂的填充剂或稀释剂。它可以约10%到90%的范围内呈现,优选为从20%到80%,并在特定的具体实施方式中从65%到70%。
该存放核心应正确地置于包衣内来保证片剂具有合适的包衣厚度。
以这种方式,滞后时间是可信赖的和可重复的,且受治疗者内和受治疗者间在生物活性上的变异是可避免的。具有强健的对照体系来保证各批量中片剂含有的核具有适宜的与包衣相关的几何学是十分有益的。对照组(的设置)会很费力,因为需要操作员从批量中删除随机样品而削减至使之可用于物理上检验核的质量(即是否完整,及是否放置正确)。进而,如果样品中有显著数量的片剂失败,整批片剂可能被浪费。发明人已发现如果给核加上一个强着色剂如铁氧化物,使核与包衣的对比度在强光照在片剂上时可见,使用合适地置于片剂机器附近的照相机自动收取在位置上或完整性的任何差错将成为可能,以检验从机器中弹出的片剂。
另一具体实施方式提供了一个组分,其包括:(a)一个或更多NK拮抗剂;及(b)一个立即释放的神经兴奋抑制剂。
传递该组分到受治疗者的方法提供为包括以口服、透皮或皮下给予该组分至受治疗者的步骤,其中该组分包括以上定义的成分(a)和(b)。
在一方面,一个封闭的麻醉剂传递系统是生成以提供完整的麻醉药物治疗的传递,并为合法的病人提供止痛作用,与此同时有效地排除为嗜癖者滥用药物的导流、掺杂或粉碎研末的胡乱使用的问题。这里的组分和方法对在医药领域工作的人有价值,并同时对滥用药物或以滥用这类止痛药盈利的人不具有价值或用途。
应理解的是除上述特别提到的成分外,这里的组分可包括其他该领域中的与所涉及组分类型有关的常规试剂。例如,适宜从口给予的试剂可包括进一步的试剂如粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、分裂剂、包被剂、防腐剂、润滑剂和/或时间滞后剂。
该配方还可含有载体,稀释剂和赋形剂。药学上可被接受的载体,稀释剂和赋形剂的详情和制备药学组分和配方的方法提供于Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18版,1990,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania,USA。
在一个具体实施方式中,活性试剂还可呈现为兽药组分的使用。这些可以任意适宜的领域中的方法制备。这些组分的例子包括那些修改用来:
(a)从口给予,如润剂(drenches),包括用水相和非水相溶液或混悬液,片剂,大丸剂,粉剂,粒剂,小丸剂作为与饲料和在舌头上应用的糊剂的混合物;
(b)不经肠的给予,如以无菌溶液或混悬液在皮下,关节内,肌肉内或静脉内注射或通过鼻内给予;
(c)局部应用,如霜剂,软膏,凝胶,洗液等。
在另一具体实施方式中,活性试剂是从口给予的,优选以片剂,胶囊,锭剂或液体的形式。给予的组分可包括表面活性剂和/或助溶剂。适宜的助溶剂为水溶性聚乙氧基蓖麻籽油,适宜的表面活性剂的例子为蓖麻油(Cremophor EL)。适宜于NK拮抗剂的药剂量范围是,例如,口服100至1500mg,包括100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500,每六小时一次。适宜于吗啡的药剂量范围是2.5至20mg如2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20,每三至六小时一次,对氧可酮和其他类阿片样物质,2至50mg、如2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50微克/小时或体重,每三至十二小时一次。
在一方面,芬太尼以浓度和效率为100微克/小时给予。
在另一方面,曲马朵以效率为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微克/小时或每千克体重来给予。
在一个相关的方面NSAID可以10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微克/小时或每千克体重来给予。
在进一步的方面,神经类固醇可以20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微克/小时或每千克体重来给予。
钙通道拮抗剂可使用,但不局限于0.1、1、5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400毫克/小时或每千克体重的效率来给予。
也提供有为传给或传入身体或体腔的包被有持续或缓慢释放NK拮抗剂与神经兴奋抑制剂组合配方的机械装置。机械装置的例子包括斯腾特氏印模、导管、人造肢、钉、针、鞘内移植物和类似的。对“鞘内移植物”的引用包括对圆柱形线或包含有可允许小分子透过或部分透过的半透膜的装置的引用(如让养分和药物进入,让细胞代谢产物出去)。该移植体还可包含可分泌有用的细胞因子及其他代谢产物的遗传上修饰过或培养的细胞(包括干细胞)。该移植体可设计成可以日,周,月甚至年而记释放分子(或摄取细胞副产品的)。
例如,斯腾特氏印模通常具有腔,内外壁,和从外壁到内壁延展出的开口。本发明扩展了一种为斯腾特氏印模包被一层表面的方法。至少该斯腾特氏印模的一部分是置于与含有将被沉着于该印模表面的包衣材料的包被溶液相接触。一根线被插入到印模腔内,以产生在印模和线之间的相对运动来显著地在开口处去除包被材料。
所述线可具有显著小于腔直径的直径。其可在印模接触包被液之前或之后插入到腔内。可在印模接触包被液之前生成印模与线之间的相对运动以清洁该印模。该线可为单丝或具有多丝的缆索。该线可由金属或聚合材料制成。
该印模可被浸泡到包被液中或以包被液喷涂。包被材料可包括具有或不具有药学上的活性化合物的生物可容性聚合物,。
在一个具体实施方式中,该相对运动是用震动装置产生的震荡运动。该震荡可被(在大小上和/或频率上)改变来变化印模上包衣溶液的厚度。在另一具体实施方式中,该相对运动是用摇床产生的。无论何种运动,该相对运动可在印模与包被液接触之后或接触同时产生。
该印模与线之间的相对运动包括起初在与线长大体平行的方向横向移动该印模及随后与线长大体垂直的方向纵向移动该印模。在横向的移动可被重复,每次重复之间有停顿。在纵向的移动也可被重复,由横向和纵向的移动交替而成。
为使相对运动连贯,(所述)线可与张力调节器合用。该张力调节器连接该线到震动装置。在一个具体实施方式中,该张力调节器包括第一条和第二条连接该线的单丝。
该相对运动可为印模沿着线的运动。例如,该线的第一端可与第一支架在第一高度相连,该线的第二端可与第二支架在第二高度相连。相对运动以第一高度不同于第二高度的重力趋近来产生。进而,印模可以循序地增大或减小第一和第二的高度中至少一个来使之在第一和第二支架间来回移动。以这种方式,多层包被可以被实施到印模上。
该相对运动还可以为印模相对于线的旋转。气体流可沿至少印模的部分表面通过以使印模相对于线旋转。该旋转还可在印模与线之间与其他相对运动联合发生。
一种可移植的医学装置也被提供为具有外表面的,至少部分地被覆盖以NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物及可选的阿片样物质和/或其他活性试剂,由在疏水性弹性体材料中混合以一定量的活性材料的共性覆膜用以定时的从那里的传递,以及定时传递活性材料后与该共性覆膜相关的用以提供非栓塞表面的方法。
在一个具体实施方式中,该共性覆膜包括一定量的微细分开的在疏水性弹性体材料中的生物活性材料。
以下实施例为仅用于描述的目的,而不意于限制这里所述的方法,组成,程序和装置。
实施例1
NK1拮抗剂在治疗疼痛中的使用
实验使用雄性Wistar大鼠(重量150到220g)进行。三个系列的实验以对观察者单盲的形式进行,包括有生理盐水(阴性)对照和加巴喷丁(GABAPentin)(阳性)对照。研究为三个阶段:
1.以户外活动(open field activity)监测仪测试一组药剂量范围内的阿瑞吡坦(NK拮抗剂的一例)单独给予和与氟吡丁(神经兴奋抑制剂的一例)组合使用的镇静效果。这一方式确定了可被用于不导致镇静作用的止痛效果药物和药物组合的剂量;
2.测试一组药剂量范围内的阿瑞吡坦单独给予和与氟吡丁组合使用来逆转由足底注射卡拉胶而导致的触诱发痛效果的能力;
3.测试一组药剂量范围内的阿瑞吡坦单独给予和与氟吡丁组合使用来逆转由链脲佐菌素-诱导的糖尿性神经病导致的触诱发痛和痛觉超敏的能力。
户外活动监测
将大鼠受治疗者(每组实验处理使用几只大鼠)置于户外活动监测仪中,其中可以遥控监测在光栅中直接穿过盒子的红外线光束被中断的频率和数量来监测大鼠的活动。以20分钟的周期监测每只大鼠在监测仪中的活动。该实验以大鼠分组为接受(1)注射生理盐水的对照,(2)腹膜内给予先前发现的不造成镇静的最大剂量50mg/kg的GABApentin(药物阳性对照)或(3)在涉及到以一组药剂量范围内单独给予阿瑞吡坦和与氟吡丁组合使用的药学上的干预后。如果大鼠受药物或药物组合镇静,其活动记录较少。由于大鼠会变得适应于该户外活动监测仪,该测试对每只大鼠只进行一次实验。
这些实验的结果在表1和表2中显示。由这些实验得出结论为单独使用剂量为不超过且包括6.25mg/kg的阿瑞吡坦不造成镇静效果,剂量不超过3.12mg/kg的阿瑞吡坦可与10mg/kg的氟吡丁组合使用而不造成镇静作用。这些为后续研究这些药物以药物组合给予的止痛效果的剂量上限。
卡拉胶的爪炎性
炎性涉及到受伤后向组织中释放许多物质。这些物质包括前列腺素,缓激肽,炎性肽如物质P和与降钙素基因相关的肽以及许多细胞因子。卡拉胶的爪炎性模型涉及在大鼠足底注射卡拉胶(6mg每150μl)引起爪子的炎性和水肿。当温和地束缚住大鼠时,使用细针头和注射器单次足底注射。大鼠继而使用侵害受容性测量法(nociceptive thresholdmeasurement)进行对von Fery纤维刺激的收爪测量(测量诱触发痛)。每组大鼠在足底注射前进行侵害受容性测量。测量继续到足底注射后三小时,届时炎症已形成。在此阶段诱触发痛也已形成。接着足底注射每只大鼠一个药剂量的阿瑞吡坦或氟吡丁,以单独的或两药组合,或对照。使用下一个小时的侵害受容性测量来评估单个药物,药物组合或对照的抗侵害效果的药剂量。以试验药物及对照在每一个药剂量的重复样本的平均值±平均值标准误差作图做药剂量反应曲线。
这些实验的结果显示于图2和图3。可看到实验中当单独给予氟吡丁或阿瑞吡坦时,在其不能引起镇静的药剂量下,两种化合物都不引起任何抗侵害性。然而,当它们组合给予时有协同效应;2.5mg/kg的氟吡丁和6.25mg/kg的阿瑞吡坦可引起比生理盐水或GABAPentin对照要强的显著的止痛效果。当GABAPentin与阿瑞吡坦组合时,没有止痛效果。
表1 户外活动监测测试镇静作用的实验结果
生理盐水对照IP | Aprep6.25mg/kgIP | Aprep12.5mg/kgIP | Aprep25mg/kgIP | Aprep50mg/kgIP | Aprep100mg/kgIP | |
平均值 | 804.2 | 869.0 | 915.0* | 964.6* | 976.6* | 1058.2* |
SD | 93.5 | 100.5 | 59.3 | 95.7 | 89.3 | 46.3 |
n | 20 | 10 | 10 | 10 | 12 | 5 |
*p<0.01生理盐水对照的单向方差分析
表2 户外活动监测测试镇静作用的实验结果
生理盐水对照IP | 阿瑞吡坦6.25mg+氟吡丁10mg IP | GBP50mg+氟吡丁10mg IP | |
平均值 | 1375.0 | 1574.7* | 1543.3* |
SD | 95.7 | 63.2 | 128.8 |
n | 11 | 9 | 11 |
*p<0.01生理盐水对照的单向方差分析
实施例2
在活体模型中的化合物筛选
对人体的由炎性导致的疼痛的动物实验模型为大鼠的卡拉胶爪炎性。足底注射卡拉胶到雄性Wistar大鼠一只后爪的脚垫可导致炎性并在三小时的时期内使后爪肿胀。这引起爪压力爪收缩阈值的降低。以正常大鼠后爪和卡拉胶处理大鼠的炎性后爪测量侵害受容性,使用经过一个有害刺激如受热-闪足测试,来测量爪收缩;或者使用校准的Von Frey纤维作为刺激,测量施加于炎性爪的压力的爪收缩。这些结果所示的关键点有:
1.每种药物的最大的非镇静药剂量首先由给予大鼠一个范围的药剂量,接着使用两种测试来评定镇静作用:户外探索和转棒仪(rota-rod)测试。
2.使用卡拉胶爪炎性,我们显示当每一个化合物单独使用时,引起零或部分的抗侵害性(止痛性)效果,尽管使用了最大的非镇静药剂量。
3.使用卡拉胶爪炎性,我们显示给予大鼠的NK1拮抗剂与另一化合物如氟吡丁或阿片样物质可引起比单独以最大非镇静药剂量给予每一个药物可达到的要大的多的抗侵害性。
4.使用户外活动和转棒测试我们显示了药物组合,其可引起增加了由上述第三段所述的抗侵害性的,不引起镇静作用,因此显示该量中化合物相互作用引起更好的止痛作用,但不引起增大了的镇静作用。
方法
在清醒的动物中研究实验性痛的方法和准则在Zimmerman Pain,16:109-110,1983中阐述。实验在雄性Wistar大鼠(140-250g)上进行。药物以皮下注射(ip)的途径给予。实验以单盲的形式进行,也就是进行抗侵害性测试的人不知道每一只动物所给予的药物。在足底注射卡拉胶致炎性的大鼠后爪使用有害性的热,Von Frey纤维或爪压力收缩来测量侵害性阈值。动物不用于多次实验。
镇静作用的评定
每种化合物不导致镇静作用的最大药剂量在测试抗侵害性性质之前决定。这样做所观察的侵害性测试的结果确实是由于抗侵害性效果,而不因为镇痛作用或疏忽。
转棒测试
大鼠未用过药并此前未接触过转棒测试。将它们放到转棒的加速器踏板上(7650加速器转棒,Ugo Basile,意大利),以最小速度做了两个1-2分钟的训练组,间隔30-60分钟。经这段调整阶段,以腹膜内注射载体,药物,或药物组合。五分钟后,动物被放置于以每分钟4转的恒速旋转的转棒上。在踏板上选择动物抓紧加速器鼓的模式,也就是鼓的旋转速率以20转每分钟的速度从每一分钟后线性上升。从加速期开始到大鼠从鼓上坠下止来测量时间;此为每只大鼠的对照组表现时间(处理前)。该测试的定点或最高运行时间为2分钟,因为正常的非镇静的大鼠均可跑2分钟,到时测试结束。每只大鼠的测试进行30-60分钟,每次跑之间有10分钟的间隔。将每种药物在不同药剂量的这些数值合并,并计算平均值±SEM。
户外活动监测
大鼠以一个商业上可采用的,可在黑暗中监测打断在整个区域中以栅极模式排列的红外线来观察运动活性和探索活性的户外场地(MedAssociates Inc.St.Albans,Vermont,USA 05478)。皮下给予药物5分钟后开始观察。在所有情况中的全部观察时间为20分钟。为避免对后行监测仪的习惯化,该镇静测试中动物只使用了一次。休息时间定义为当没有新的红外线被打断的所用时间。
每组实验都以相匹配的对照组一起进行。从载体-处理的对照得到的数据与经过药物注射的数据以单向方差分析法和Tukey Kramer事后比较测试法(post hoc test)比较。这些比较允许了对引起镇静作用的药物剂量的定义。
足底注射卡拉胶诱发炎性
右后脚的实验炎性由足底注射100μl 2%稀释于生理盐水的卡拉胶(Sigma-Aldrich Pty.Ltd.澳大利亚)引起。允许炎性引起两个半小时(Greizerstein Subst Alcohol Actions Misuse 4(6):393-9,1983;Honmura等人Lasers Surg Med 13(4):463-9,1993;Meller等人Neuroscience60(2):367-74,1994)。
爪收缩潜伏期的测量
Basile Plantar测试法(Hargreaves’法)使研究人员对用药于未束缚的大鼠对热刺激所产生的于外周传递的反应有所了解。它基本上由可移动的红外发生器组成,其中该操作器于一个玻璃窗格下滑过,大鼠位于其上一个有3-隔间的有机玻璃围墙内。一个控制器,通过合适的置于红外发生鼓上的感应器来监测动物爪在0.1秒的时间内(steps)的收缩延迟期。
爪收缩阈值还可通过以不同的压力校准过的Von Frey纤维来评定,收缩阈值为应用于爪的可使大鼠从刺激缩回爪的最小力。
侵害性范例
在每只大鼠受治疗者中,在通过卡拉胶注射引起炎性之前,每10分钟测量收缩爪的延迟或阈值,直至获得3个稳定的读数。两个半小时以后,一旦炎性建立,再次测量爪阈值;十分钟间隔三次读数。注射被测试药物或载体并在接下来的40-60分钟内以每10分钟的间隔测试闪爪延迟或机械(Von Frey)收缩阈值。该程序列于图1。
实验以一定范围的非镇静药剂量的所测试的神经激肽拮抗剂化合物单独给予或与其他化合物如氟吡丁、瑞替加滨、NSAID′s和阿片样物质组合给予;全部以带有载体对照的单盲方式进行。
本领域技术人员应理解这里本发明所述的为容许特殊说明以外的变异和修改。应理解本发明包括了所有这种变异和修改。本发明还包括了所有在说明书里涉及的,或指示的步骤、性质、组分和化合物,单独地或集合地,及任意和所有任意两个或多个所述步骤或性质的组合。
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Claims (44)
1、一种在哺乳动物中对炎性痛引起止痛反应,而不引起明显镇静作用的方法,其包括给予该哺乳动物一定量的神经激肽(NK)拮抗剂与神经兴奋抑制剂的组合,该组合对降低炎性过程相关的疼痛感觉的水平有效或以其他方式改善与炎性过程相关的疼痛感觉有效。
2、根据权利要求1所述的方法,其中该NK拮抗剂是NK1拮抗剂。
3、根据权利要求2所述的方法,其中该NK1拮抗剂是阿瑞吡坦。
4、根据权利要求1或2或3所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂是氟吡丁或其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求1或2或3所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂是瑞替加滨或其药学上可接受的盐。
6、根据权利要求1所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为钾通道开启子。
7、根据权利要求1所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为阿片样物质或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
8、根据权利要求4所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为NMDA拮抗剂。
9、根据权利要求1所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为TRPV1受体的调节子。
10、根据权利要求4所述的方法,其中氟吡丁以约0.25mg/kg至约20mg/kg体重的量给予。
11、根据权利要求1所述的方法,其中所述的哺乳动物是人类。
12、根据权利要求1所述的方法,进一步包括以哺乳动物患有的炎性痛的症状为基础选择哺乳动物的步骤。
13、一种在患有炎性痛的哺乳动物中引起止痛反应的传递系统,该传递系统包括组合的或分别的(1)NK拮抗剂;(2)神经兴奋抑制剂;及可选的(3)一个或更多进一步的活性试剂的配方。
14、根据权利要求13所述的传递系统,其中该NK拮抗剂为NK1拮抗剂。
15、根据权利要求13或14所述的传递系统,其中该NK1拮抗剂为阿瑞吡坦。
16、根据权利要求13或14或15所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为氟吡丁或其药学上可接受的盐。
17、根据权利要求13或14或15所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为瑞替加滨或其药学上可接受的盐。
18、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为钾通道开启子。
19、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为阿片样物质或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
20、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为NMDA拮抗剂。
21、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为钙通道拮抗剂。
22、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为NSAID。
23、根据权利要求13所述的传递系统,其中该神经兴奋抑制剂为TRPV1受体的调节子。
24、根据权利要求16所述的传递系统,其中氟吡丁以约0.25mg/kg至约20mg/kg体重的量给予。
25、一种治疗哺乳动物中与疾病或生理状况相关的炎性痛而不引起明显的镇静作用的方法,该方法包括给予该哺乳动物有效量的NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂。
26、根据权利要求25所述的方法,其中该NK拮抗剂为NK1拮抗剂。
27、根据权利要求25或26所述的方法,其中该NK1拮抗剂为阿瑞吡坦。
28、根据权利要求25或26或27所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为氟吡丁或其药学上可接受的盐。
29、根据权利要求25或26或27所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为瑞替加滨或其药学上可接受的盐。
30、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为钾通道开启子。
31、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为阿片样物质或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物。
32、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为NMDA拮抗剂。
33、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为钙通道拮抗剂。
34、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为NSAID。
35、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为钠通道阻滞剂。
36、根据权利要求25所述的方法,其中该神经兴奋抑制剂为TRPV1受体的调节子。
37、根据权利要求28所述的方法,其中氟吡丁以约0.25mg/kg至约20mg/kg体重的量给予。
38、根据权利要求25所述的方法,其中所述的疾病选自粉刺、咽峡炎、关节炎、吸入性肺炎、疾病、积脓症、肠胃炎、炎症、肠感冒、NEC、坏死性小肠结肠炎、骨盆炎、咽炎、PID、胸膜炎、发炎疼痛的咽喉、发红、潮红、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病和术后疼痛和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经。
39、一种对选自NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物的活性化合物进行控制释放的系统,其包括:
(a)包含有效量的第一活性化合物,并具有确定的几何形状的存放核心,和
(b)应用于该存放核心的支持平台,其中该支持平台包括第二活性化合物,和至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
40、一种NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂的控制释放系统,其中所述的系统包括:
(a)包含有效量的(1)NK拮抗剂和(2)神经兴奋抑制剂形式的存放核心;和
(b)应用于该存放核心的支持平台,该支持平台包括至少一个选自由下列物质组成的群组的化合物:
(i)一种与水或水相液体接触时膨大的聚合材料和一种成胶聚合材料,其中膨大聚合材料和成胶聚合材料的比例在1:9至9:1的范围之间,和
(ii)一种单个具有膨大和成胶性质的聚合材料,其中该支持平台是应用于该存放核心的一个具有弹性的支持物,以便该具有弹性的支持物部分覆盖该存放核心的表面并随着由于该存放核心的水合作用产生的变化而改变,以及在水相液体中缓慢溶解和/或缓慢成胶。
41、根据权利要求39或40所述的控制释放系统,其中该支持平台包括羟丙基甲基纤维素。
42、根据权利要求39或40所述的控制释放系统,其中该支持平台包括增塑剂、粘合剂、亲水性试剂和疏水性试剂。
43、一种受治疗者的治疗方法,该方法包括根据炎性痛的症状选择受治疗者以及给予该受治疗者NK拮抗剂和神经兴奋抑制剂,其中该治疗不引起明显的镇静作用。
44、根据权利要求43所述的方法,其中该受治疗者为人类。
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