KR20220024114A

KR20220024114A - 수술 후 통증의 예방 또는 치료 방법

Info

Publication number: KR20220024114A
Application number: KR1020217041689A
Authority: KR
Inventors: 두현 이; 선영 조
Original assignee: 주식회사 비보존
Priority date: 2019-06-20
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2022-03-03
Also published as: US20220233492A1; WO2020256456A1

Abstract

연조직 또는 경조직 수술에 따른 수술 후 통증을 포함하는 통증을 치료하거나 예방하는 방법이 개시된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 진통 필요성을 감소시키는 방법이 개시된다.

Description

수술 후 통증의 예방 또는 치료 방법

본 개시 내용은 무엇보다도 수술 후 통증을 포함하는 통증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 출원은 2019년 6월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/864,134 및 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/951,088을 우선권으로 주장한다. 상기 확인된 출원의 전체 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다.

수술 후 간호하는 동안 수술기주위의(perioperative) 통증을 적절하고 충분히 관리하는 것은 진행 중인 염증이나 신경병증성 통증의 징후로 유발되는 급성 통증을 치료하고 수술 후 만성 통증을 예방하는 데 모두 중요하다. Apfelbaum JL, et al., Postoperative pain experience: 국가 설문 조사 결과에 따르면 수술 후 통증이 계속해서 제대로 관리되지 않고 있다고 한다. Anesth Analg 2003;97:534-540.

수술 후 환자에서 통증과 고통을 완화하는 것은 특히 매년 수행되는 외래 환자 수술의 횟수가 증가함에 따라 임상 의학에서 특히 초점을 맞추고 있는 영역이다. 가장 널리 사용되는 약제인 사이클로옥시게나제 억제제(예: 이부프로펜) 및 오피오이드(예: 모르핀, 펜타닐)는 위장 자극/출혈 및 호흡 억제를 비롯한 심각한 부작용이 있다. 오피오이드와 관련된 메스꺼움 및 구토의 높은 발생률은 특히 수술 후 기간에 문제가 된다. 수술 후 통증을 치료하는 동시에 유해한 부작용을 피하는 것을 목표로 하는 치료제는 이들 약물의 분자 표적이 신체 전체에 널리 분포되어 있고 다양한 생리적 작용을 매개하기 때문에 개발이 쉽지 않다. 통증 및 염증, 뿐만 아니라 혈관경련, 평활근 연축 및 재협착을 억제해야 하는 상당한 임상적 요구에도 불구하고, 전신 부작용 효과를 최소화하면서 효과적인 투여량으로 통증, 염증, 연축 및 재협착 억제제를 전달하는 방법은 개발되지 않았다. 예를 들어, 치료 용량의 오피오이드의 통상적인 (즉, 정맥내, 경구, 피하 또는 근육내) 투여 방법은 종종 극심한 호흡 억제, 기분 변화, 정신적 혼란, 심한 메스꺼움 및 구토를 비롯한 심각한 부작용을 수반한다.

수술 후 생기거나 수술 후의 통증(외과 수술 후 통증 또는 절개 후 통증과 교환가능하게 지칭됨)은 종종 다양한 염증성 통증으로 간주된다. 수술 후 통증에 "염증성" 요소가 있을 수 있지만, 분명히 추가적인 메커니즘이 관련된다. 예를 들어, 수술 또는 기타 부상 중에 혈관계와 신경이 둘 다 절단되거나 찢어진다.

염증과 비교하여 외과적 또는 상해 유발성 통증에 관련된 상이한 메커니즘이 두 상태에서 통증 완화의 다양한 약리학 및 기저 해부학적 기질에 의해 예시되었다. 야마모토 등(Yamamoto, et al.) (Brian Res. 909(1-2):138-144(2001))은 척추 N-아세틸-알파-결합 산성 디펩티다제(NAALADase)의 억제가 카라기난 주사의 염증 자극을 동반한 기계적 통증의 현저한 감쇠를 유발한다는 것을 보여주었다. 그러나, 절개 후 동일한 방식으로 NAALADase가 억제된 병행 실험에서는 기계적 통증의 약화가 없었다. 이러한 관찰은 수술 후 통증의 기저를 이루는 생화학 또는 약리학이 염증성 통증의 기저와 상이하다는 것을 입증한다. 염증성, 내장 또는 신경병증성 통증과 수술 후 또는 상해로 인한 통증의 명백한 차이 외에도, 수술 후 통증(또는 상해로 인한 통증)과 관련된 메커니즘은 다른 통증과 분명히 다를 것으로 추측된다. 또한, 수술 후 통증을 치료하는데 특정 약리학적 (또는 기타) 개입의 유용성은 염증성, 내장 또는 신경병성 통증 모델에서 해당 약리학적 제제 또는 개입을 테스트하여 예측할 수 없다.

높은 수준의 수술 후 통증은 수술의 결과로서 만성 통증의 위험 증가와 연관이 된다. Tasmuth T et al., Acta Oncol 1997;36:625-63010,16,18-20. 따라서, 수술 후 통증에 대한 적극적인 치료는 만성 통증 환자가 합병증에 특히 취약하거나 만성 수술 후 통증의 위험이 있는 집단을 대표할 수 있기 때문에 상기 만성 통증 환자에게 중요할 수 있다. Carroll et al., Regional Anesthesia and Pain Medicine, Vol. 29 No. 6 (2004), pp. 576-591.

수술 후 기간 동안 통증 조절이 잘 되지 않고 진통제 요구량의 증가를 예측하는 데 다양한 요인, 예를 들어 성별 및 연령과 같은 인구통계학적 요인; 우울증, 불안 및 신경증과 같은 심리적 상태; 기존의 통증 상태; 및 수술 전 오피오이드의 사용이 이용될 수 있다. 예를 들어, 만성적으로 오피오이드를 섭취한 환자는 수술 후 오피오이드 소비가 증가했음에도 불구하고 수술 후 통증이 증가하고 연장되었다. Carroll et al., Regional Anesthesia and Pain Medicine, Vol. 29 No. 6 (2004), pp. 576-591.

수술 후 통증 관리는 일반적으로 두 가지 목표가 있다: 첫 번째 목표는 진통 또는 통증 완화의 산속한 개시를 제공하는 것이고 두 번째 목표는 수술 후 기간동안 환자가 경험하는 통증의 지속 시간, 질 및 강도를 감소시키거나 조절하는 것이다. 최근 수십 년 동안 통증 관리의 발전에도 불구하고, 수술 환자의 약 60%가 수술 후 중등도, 중증 또는 극도의 통증을 경험하였다. Chou R, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, 및 Administrative Council. J Pain 17:131-157, 2016. 따라서, 수술 후 급성 통증을 치료하기 위한 개선된 방법이 여전히 필요하다.

미국 특허 제9,359,346호는 오피란세린을 포함하는 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 통증 또는 가려움증 치료를 위한 이의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 제9,359,346호의 전체 내용은 본원에 참조로 원용된다.

발명의 개시

기술적 과제

본 개시 내용은 대상의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시 내용의 일 측면은 수술 후 환경에서 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 안전하고 효과적인 대안적 또는 보조적 주사형 진통제를 제공하는 방법을 제공한다.

일 측면에서, 본 개시 내용은 대상의 수술 후 급성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시 내용의 또 다른 측면은, 예를 들어 오피오이드를 조금만 쓰거나(opioid-sparing) 대체할 수 있는 수술 후 급성 환경에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시 내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 수술 후 통증을 포함한 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 -NR⁵R⁶ 또는 모르폴리닐이고; R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 측면에 따르면, 대상에게 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 통증 치료 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 대상에게 지속적인 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되며, 이때 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다. 일 실시양태에서, 통증은 수술 후 급성 통증이다.

본 개시 내용의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

.

예시적인 실시양태에서, 화합물은 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드)하이드로클로라이드이다.

또 다른 측면에 따르면, 대상에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 통증 치료를 위해 투여되는 수술 후 진통제의 양을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 대상에게 연속 IV에 의해 투여되고, 이때 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

또 다른 측면에 따르면, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 통증으로 고통받는 대상에 의한 진통제의 필요성을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 대상에게 연속 IV에 의해 투여되고, 이때 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

또 다른 측면에 따르면, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 수술을 받은 대상에서 수술 후 진통제의 필요성을 감소시키기 위한 약학 조성물이 제공된다.

또 다른 측면에 따르면, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 수술을 받은 대상에서 수술 후 통증을 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

도 1은 실시예 1에 설명된 바와 같은, VVZ-149 및 위약군에서의 통증 강도를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 설명된 바와 같은, 2시간당 오피오이드의 소비 총량(하이드로모르폰, mg)을 나타낸다. 총 오피오이드 소비량은 환자 관리 진통제(PCA)와 환자에 의해 요청된 구조 투여량를 통해 투여된 하이드로모르폰의 합산된 양이다. (VVZ-149군: 37명의 환자, 위약군: 16명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05.
도 3은 실시예 1에 설명된 바와 같은, 2시간당 PCA 요구 횟수를 나타낸다. (VVZ-149군: 37명의 환자, 위약군: 16명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^*p<0.05, ^**p<0.01, ^*** p<0.001.
도 4는 실시예 1에 설명된 바와 같은, 깨어난 후(post-emergence) 0 내지 12시간 동안의 총 PCA 요구 횟수를 나타낸다(VVZ-149 군: 37명의 환자, 위약군: 16명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05. PCA 기계를 통한 환자의 자가 투여 오피오이드로서, 하이드로모르핀을 사용하였다. 결과는 깨어난 후 24시간 동안 VVZ-149 군에서 환자의 PCA 요구 횟수가 위약군보다 현저히 낮은 것으로 나타났다. 본원에서 사용된 용어 "PCD 요구 횟수"는 환자가 PCA 기계의 버튼을 누른 횟수이다.
도 5a 및 도 5b는 실시예 1에 설명된 바와 같은, 7을 초과하는 용량 전 PI를 보고한 환자의 하위 군에서 2시간당 통증 강도(도 5a) 및 총 오피오이드 소비량(하이드로모르폰, mg)(도 5b)을 나타낸다. 하위 군은 총 29명의 환자로, VVZ-149 군의 20명의 환자 및 위약군의 9명의 환자로 구성된다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^*p<0.05, ^** p<0.01.
도 6은 실시예 1에 설명된 바와 같은, 비구조 환자 및 구조 환자에서 불안(HADS-A), 우울증(HADS-D) 및 통증 파국화(PCS) 간 관계의 3차원 메쉬 플롯을 도시한다(비구조 환자 25명, 구조 환자 27명).
도 7은 실시예 1에 설명된 바와 같은, 구조군(VVZ-149 군: 19명의 환자, 위약군: 8명의 환자)의 통증 강도 및 총 오피오이드 소비량(하이드로모르폰, mg)을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^*p<0.05, ^** p<0.01.
도 8은 실시예 2에 설명된 바와 같은, 0-24시간 동안 VVZ-149 군 및 위약군에서 오피오이드 요청의 총 횟수를 나타낸다(VVZ-149 군: 149명의 환자, 위약군: 152명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05.
도 9는 실시예 2에 설명된 바와 같은, 수술 후 0-6시간, 0-12시간 및 0-24시간 동안 소비된 오피오이드의 총량을 나타낸다(VVZ-149 군: 149명의 환자, 위약군: 152명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.^* p<0.05, ^** p<0.01, ^*** p<0.001
도 10은 실시예 2에서 설명한 바와 같은, 각각 0-6, 6-12, 12-18 및 18-24시간 간격 동안 오피오이드가 없는 대상의 비율을 나타낸다(VVZ-149 군: 152명의 환자, 위약군: 154명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05, ^*** p<0.001
도 11은 실시예 2에 설명된 바와 같은, 수술하는 동안 수술 중에 소비된 오피오이드의 양을 나타낸다(VVZ-149 군: 152명의 환자, 위약군: 154명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 12는 실시예 4에 설명된 바와 같은, VVZ-149 및 위약군에서의 통증 강도를 나타낸다(VVZ-149 군: 30명의 환자, 위약군: 29명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05.
도 13은 실시예 4에 설명된 바와 같은, 24시간 동안 2시간 마다의 총 PCA 요구 횟수를 나타낸다(VVZ-149 군: 30명의 환자, 위약군: 29명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^*p<0.05
도 14는 실시예 4에 설명된 바와 같은, 깨어난 후 10시간 동안 총 오피오이드의 소비량(펜타닐 동등물, ㎍)을 나타낸다(VVZ-149 군: 30명의 환자, 위약군: 29명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^** p<0.01
도 15a 및 도 15b는 구조 군(VVZ-149 군: 17명의 환자, 위약군: 19명의 환자)(도 15b) 및 비구조 군(VVZ-149 군: 13명의 환자, 위약군: 10명의 환자)의 통증 강도 및 총 오피오이드 소비량(하이드로모르폰, mg)을 나타낸다(도 15a). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. ^* p<0.05, ^** p<0.01
도 16a는 VVZ-149 및 위약군(VVZ-149 군: 30명의 환자, 위약군: 30명의 환자)에서의 통증 강도를 나타내고, 도 16b는 predose PI≥7인 하위 군의 통증 강도를 나타낸다(도 16b)(VVZ-149 군: 17명의 환자, 위약군: 15명의 환자). 도 16c는 predose PI≥6인 하위 군(VVZ-149 군: 22명의 환자, 위약군: 20명의 환자)의 통증 강도를 나타내고, 도 16d는 실시예 3에 설명된 바와 같은, predose PI≥5인 하위 군의 통증 강도(VVZ-149 군: 27명의 환자, 위약군: 25명의 환자)를 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; ^* p<0.05, ^** p<0.01.
도 17은 실시예 3에 설명된 바와 같은, 0-12 및 0-24시간 동안 predose PI≥7인 하위 군에서 통증 강도 및 총 오피오이드 소비량(모르핀, mg)의 AUC를 나타낸다(VVZ-149 군: 18명의 환자, 위약군: 15명의 환자). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 18은 실시예 3에 설명된 바와 같은, 인지할 수 있는 통증 완화를 시간 함수로서 보고한 대상의 백분율의 카플란-마이어 그래프(Kaplan-Meier graph)를 나타낸다. ^*p<0.05

발명의 양태

실시양태의 방법이 다음 섹션에서 좀 더 상세히 설명된다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "급성 통증"은 갑자기 발생하여 보통 단시간(일, 시간, 분)에 감소하고, 신체 손상 후에 일어나며 일반적으로 신체 손상이 치유되면 사라지는 통증을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "효과적인 진통" 또는 "진통"은 인간 환자에 의해 결정되는 것으로, 허용 가능한 수준의 부작용의 과정과 함께 통증의 만족스러운 감소 또는 제거로 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 "수술 후 진통제"는 수술 후 통증을 관리하기 위해 투여되는 진통제로 정의된다. 수술 후 진통제의 종류와 양은 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다. 수술 후 진통제의 예에는 NSAID, 오피오이드 또는 이들의 조합이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 오피오이드로는 모르핀, 코데인, 경피 펜타닐, 하이드로코돈 하이드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 타펜타돌 또는 트라마돌을 들 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "효과적인 통증 관리"는 의사에 의한 진통제 치료에 대한 인간 환자의 반응(부작용에 대해 표현되는 통증)의 객관적인 평가뿐 아니라 그러한 치료를 받는 환자에 의한 치료적 치료의 주관적인 평가를 의미한다. 숙련된 기술자는 효과적인 통증 관리가 환자의 개인 간 변동성을 포함한 많은 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.

용어 "돌발성 통증(breakthrough pain)"은 환자가 일반적으로 예를 들어 진통제의 유효량을 투여받고 있음에도 불구하고 환자가 경험하는 통증을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "구조(rescue)"는 돌발성 통증을 경험하는 환자에게 투여되는 진통제의 용량을 지칭한다.

"유효 용량" 또는 "유효량"은 통증의 완화 또는 감소를 포함하는 유익하거나 원하는 임상 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 대상 실시양태의 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 수술 후 통증을 치료하거나, 개선하거나, 그의 강도를 감소하거나 통증을 예방하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, "유효량"은 진행중인 통증 및/또는 돌발성 통증(보행성 통증 및 접촉 유발 통증 포함)의 통증을 감소시킬 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "비경구적으로"는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상"은 외상, 예를 들어 외과적 외상의 대상인 포유동물과 같은 온혈 동물을 지칭한다. 적어도 인간, 개, 고양이 및 마우스가 용어의 의미 범위 내에 있는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료", 또는 그의 파생어는 실시양태의 조성물이 외과 수술 전, 수술 중 또는 수술 후 투여되는 경우, 통증의 부분적 또는 완전한 억제 또는 통증 정도의 완화 또는 통증 지속 기간의 감소를 고려한다.

본원에서 사용된 용어 "수술기주위"는 수술 중; 수술 전과 도중; 수술 도중과 후; 및 수술 전, 도중과 후의 적용을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환적으로 사용되며, 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성 또는 이와 같은 한정된 용어가 명시된 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성 또는 용어의 값의 ±10% 상하 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 이어지는 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 변경될 수 있는 근사치이다. 예를 들어, 질량 분석 장비는 주어진 분석물의 질량을 결정할 때 약간씩 달라질 수 있으므로, 이온의 질량 또는 이온의 질량/전하 비율과 관련하여 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 +/-0.50 원자 질량 단위를 지칭한다. 또한, 예를 들어, 용어 "약" 또는 "대략"은 기간 또는 일정 기간의 경과와 관련하여 표시된 기간 또는 시기의 +/- 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%를 의미한다.

본원에서 사용된, 범위 및 양은 "약" 또는 "대략적인" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 정확한 양도 포함한다. 따라서 "약 1000 mg"은 "약 1000 mg"뿐 아니라, "1000 mg"도 의미한다. 본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 값이 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고되었다. 그러나, 모든 수치 범위 또는 값에는 본질적으로 해당 테스트 측정에서 발견된 표준 편차에서 필연적으로 발생하는 특정 오차가 포함된다. 본원에서 값의 수치 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 수치를 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하도록 의도된다. 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.

실시양태와 관련하여 "일 수도 있다" 또는 "일 수 있다"라는 용어의 사용은 또한 "아닐 수도 있다" 또는 "일 수 없다"의 대안적인 의미를 가진다. 이와 같이, 본 명세서에서 실시양태가 본 발명의 대상의 일부로서 포함될 수도 있거나 포함될 수 있다고 개시된다면, 부정적인 제한 또는 배제 조건도 명시적으로 의미하며, 즉 실시양태 또는 실시양태의 측면이 본 발명의 대상의 일부로 포함될 수 없을 수도 있거나 포함될 수 없음을 의미한다. 유사한 방식으로, 실시양태 또는 실시양태의 측면과 관련하여 "선택적으로"라는 용어의 사용은 이러한 실시양태 또는 실시양태의 측면이 본 발명의 대상의 일부로서 포함될 수 있거나 또는 본 발명의 일부로서 포함되지 않을 수 있음을 의미한다. 그러한 부정적인 제한 또는 배제 조항이 적용되는지 여부는 부정적인 제한 또는 배제 조항이 청구된 대상에 인용되었는지의 여부에 기반한다.

본 실시양태를 설명하는 문맥에서 사용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시어는 본 명세서에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들면, "~와 같은")의 사용은 단지 본 실시양태를 좀 더 잘 설명하기 위한 것이며 청구된 실시양태의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 실시양태의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

화합물

수술 후 통증과 같은 통증 치료 및/또는, 수술 후 통증 치료를 위한 진통제의 양 감소 및/또는, 수술 후 통증 치료를 위한 진통제의 필요성 감소에 유용한 화합물, 및 이들 화합물의 합성 방법이 미국 특허 제9,359,346호에 기재되었으며, 그 내용은 본원에 참조로 원용된다:

화학식 (I)의 화합물의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

및 이들의 약학적으로 허용되는 염.

VVZ-149(4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드)는 벤즈아미드 계열의 화합물이며, 다음 화학식으로 나타내어진다:

.

VVZ-149는 오피란세린으로도 알려져 있다. 본원에 사용된 VVZ-149는 달리 명시되지 않는 한 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시 벤즈아미드(MW 394.51) 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 VVZ-149 또는 오피란세린은 또한 달리 명시되지 않는 한 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시 벤즈아미드 또는 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.

일 실시양태에서, VVZ-149(오피란세린)는 다음 구조의 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(MW 430.97)이다:

VVZ-149는 2형 글리신 수송체(GlyT2) 및 2A형 세로토닌 수용체(5HT2A)m의 이중 억제제/길항제이며, N-데스메틸 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드(본원에서 VVZ-368로 지칭됨))로 대사된다.

약동학/약력학(PK/PD) 상관관계 분석을 포함한 이중 맹검 무작위 전임상 연구에서, VVZ-149는 상당한 진정 또는 부작용 없이 모르핀 또는 가바펜틴에 필적하는 용량 의존적 통증 완화 및 항이질통 효과를 입증하였다. 건강한 인간 대상 또는 큰 수술을 받은 대상에서의 연구 동안 임상적으로 유의한 이상 반응(AE)은 발생하지 않았다.

제형

주사 제형은 주사용수(WFI) mL 당 10 mg 하이드로클로라이드 형태의 용액 형태로 제공될 수 있으며, 주입을 위해 식염수와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 100 mL의 주사제(즉, 하이드로클로라이드 형태의 오피란세린 1,000 mg)를 400 mL의 식염수와 혼합하여 대상에게 1,000 mg 용량을 투여할 수 있다.

제형은 동결건조될 수 있고, 사용을 위해 재구성될 수 있다.

실시양태에 따른 정맥내 제형은 전형적으로 하이드로클로라이드 형태의 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, VVZ-149 HCl, MW 430.97)을 포함한다. 그러나, 당업자는 오피란세린의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 형태의 오피란세린이 사용될 수 있음을 인식하고 그에 따라 정확한 용량을 조정할 수 있을 것이다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함할 수 있지만 이에만 한정되지는 않는다.

중등도 내지 중증 통증의 치료

본 발명의 한 측면은 대상에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 통증 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 화합물은 대상에게 연속 IV 주입에 의해 투여되고, 이때 통증은 중등도 내지 중증 통증이다.

본 발명의 한 측면은 부분적으로, 유효 용량의 화합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 멸균 용액 제제 중의 화학식 (I)의 화합물, 및 예를 들어, 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후와 같이 수술기주위에 통증 치료를 위한 그의 투여 방법에 관한 것이다. 본 실시형태에 따른 화학식 (I)의 화합물의 주사는 수술 후 급성 통증의 효과적인 통증 관리에 사용하기 위한 안전하고 효과적인 대체 주사형 진통제를 제공함으로써 중요한 요구를 충족시킬 것이다.

본 발명의 한 측면은 수술을 받고 수술 후 통증 치료 하에 있는 대상에서 통증 치료를 위해 투여되는 진통제의 양을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 투여는 수술 전에 수행된다("수술 전 투약" 또는 "수술 전 투여"). 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 투여는 수술 전(예를 들어, 마취 유도 전 약 1시간 - 약 30분)에 시작하여 수술 동안 계속되고 수술 도중 또는 수술 후에 종료된다("수술 전, 수술 중 및 수술 후 투약" 또는 "수술 전 및 중 투약"). 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 투여는 수술 동안 수행된다("수술 중 투여"). 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 투여는 수술 동안 또는 마취에서 깨어나기 전에 시작되고 수술 후에 계속된다("수술 중 및 후 투약"). 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 투여는 수술 전에 시작되고 수술에서 나온 후에 수행된다.

통상적인 수술 후 통증 치료는 수술 완료 후 진통제의 투여를 포함한다. 실시양태에 따른 방법은 수술 시작 전, 예를 들어 마취 유도보다 약 30분 일찍 치료를 시작하는 것을 특징으로 한다.

투여는 약 5시간 내지 약 15시간 동안 IV 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, IV 주입은 약 6 내지 약 15시간, 약 7 내지 약 15시간, 약 8 내지 약 15시간, 약 9 내지 약 15시간, 약 10 내지 약 15시간, 약 5 내지 약 12시간, 약 6 내지 약 12시간, 약 7 내지 약 12시간, 약 8 내지 약 12시간, 약 9 내지 약 12시간, 약 10 내지 약 12시간, 약 5 내지 약 11시간, 약 6 내지 약 11시간, 약 7 내지 약 11시간, 약 8 내지 약 11시간, 약 5 내지 약 10시간, 약 6 내지 약 10시간, 약 7 내지 약 10시간, 또는 약 8 내지 약 10시간 동안 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, IV 주입은 약 8시간 동안 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, IV 주입은 약 9시간 동안 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, IV 주입은 약 10시간 동안 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, IV 주입은 약 11시간 동안 수행될 수 있다.

일 실시양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 고정 용량으로 또는 대상의 체중에 기초해 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 약 500 mg 내지 약 2,000 mg의 유효 용량(달리 명시되지 않는 한, 4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(MW 430.97)로 계산됨)으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 유효 용량은 약 600 mg 내지 약 1,900 mg, 약 600 mg 내지 약 1,800 mg, 약 600 mg 내지 약 1,700 mg, 약 600 mg 내지 약 1,600 mg, 약 600 mg 내지 약 1,500 mg, 약 600 mg 내지 약 1,400 mg, 약 600 mg 내지 약 1,300 mg, 약 600 mg 내지 약 1,200 mg, 약 600 mg 내지 약 1,100 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 700 mg 내지 약 1,900 mg, 약 700 mg 내지 약 1,800 mg, 약 700 mg 내지 약 1,700 mg, 약 700 mg 내지 약 1,600 mg, 약 700 mg 내지 약 1,500 mg, 약 700 mg 내지 약 1,400 mg, 약 700 mg 내지 약 1,300 mg, 약 700 mg 내지 약 1,200 mg, 약 700 mg 내지 약 1,100 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 800 mg 내지 약 1,900 mg, 약 800 mg 내지 약 1,800 mg, 약 800 mg 내지 약 1,700 mg, 약 800 mg 내지 약 1,600 mg, 약 800 mg 내지 약 1,500 mg, 약 800 mg 내지 약 1,400 mg, 약 800 mg 내지 약 1,300 mg, 약 800 mg 내지 약 1,200 mg, 약 800 mg 내지 약 1,100 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 1,900 mg, 약 900 mg 내지 약 1,800 mg, 약 900 mg 내지 약 1,700 mg, 약 900 mg 내지 약 1,600 mg, 약 900 mg 내지 약 1,500 mg, 약 900 mg 내지 약 1,400 mg, 약 900 mg 내지 약 1,300 mg, 약 900 mg 내지 약 1,200 mg, 약 900 mg 내지 약 1,100 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,900 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,800 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,700 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,600 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,400 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,300 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,200 mg, 또는 약 1,000 mg 내지 약 1,100 mg의 범위일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 5 mg/kg 체중 내지 약 35 mg/kg 체중일 수 있다. 일 실시양태에서, 유효 용량은 약 8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 19 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 19 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 또는 약 16 mg/kg 내지 약 17 mg/kg의 범위일 수 있다.

일 실시양태에서, 유효 용량은 약 11 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 11.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 12.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 13.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 14.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 15.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 11.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 12.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 13.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 14.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 15.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 또는 약 16 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg의 범위일 수 있다.

투약은 투여 기간에 걸쳐 계단식이거나, 점점 줄어들거나, 증가될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 총 투여 기간이 약 10시간이고 유효 용량이 약 1,000 mg인 경우, 초기 용량은 약 0.3 내지 약 1시간 동안 약 160 mg의 화합물일 수 있고, 이어서 약 7 내지 약 9.7 시간 동안 840 mg의 유지 용량이 뒤따를 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 초기 부하 용량은 약 0.3 내지 약 1시간 동안 약 1 내지 2.5 mg/kg일 수 있고, 이어서 약 7 내지 약 9.7 시간 동안 약 0.8 내지 1.8 mg/kg의 유지 용량이 뒤따를 수 있다.

예시적인 실시양태로서, 또 다른 실시양태에서, 수술을 받았고 화학식 (I)의 화합물을 투여받은 환자는 통증 강도뿐만 아니라 깨어난 후 최초 24시간 동안 소비된 수술 후 진통제의 총량의 상당한 감소를 보고하였다.

추가 실시양태에서, 중등도 내지 중증 통증은 대상에 의해 4 이상, 5 이상, 6 이상, 또는 7 이상의 통증 강도(PI) 점수를 갖는 것으로 보고된다. 보고된 통증은 화학식 (I)의 화합물을 투여하기 전에 대상이 경험한 통증이다. 특정 실시양태에서, PI는 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다.

일 실시양태에서, 본 측면에 따른 방법은 수술 후 중등도 내지 중증의 통증의 이전 경험을 보고한 대상에게 적용될 수 있다.

투여되는 수술 후 진통제의 양을 감소시키기 위한 치료

일 실시양태에서, 수술 전 통증 치료는 대상에게 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 최대 약 10시간까지 투여하는 것을 포함하는, 대상의 수술 후 통증을 치료하기 위해 수술 동안 및/또는 이후에 투여되는 진통제의 양을 감소시키는 것을 포함하며, 여기서 투여는 대상에게 연속 주입으로 수행된다. 일 실시양태에서, 진통제는 오피오이드, NSAID, 또는 이들의 조합이다.

다양한 오피오이드 진통제가 알려져 있고 이하에서 좀 더 상세히 설명된다.

예시적인 실시양태에서, 수술을 받은 환자에게 투여되는 수술 후 진통제의 양을 감소시키는 방법은 수술 전에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여("수술 전 투약" 또는 "수술 전 투여")하거나; 수술 전 투여를 시작하여(예를 들어, 마취 유도 약 1시간 내지 약 30분 전), 수술 중에 계속 투여하고 수술 중 또는 수술 후 종료("수술 전, 중 및 후 투약" 또는 "수술 전 및 중 투약")하거나; 수술 중에 투여("수술 중 투약")하거나; 수술 중 또는 마취에서 깨어나기 전에 투여를 시작하고 수술 후에 계속 투여("수술 중 및 수술 후 투약")하거나; 또는 수술에서 나온 후 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 50 mg/kg 체중 내지 약 350 mg/kg 체중일 수 있다. 일 실시양태에서, 유효 용량은 약 8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 19 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 19 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 23 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 18 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 17 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 18 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 17 mg/kg, 또는 약 16 mg/kg 내지 약 17 mg/kg의 범위일 수 있다.

일 실시양태에서, 유효 용량은 약 11 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 11.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 12.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 13.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 14.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 15.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 16 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg, 약 11 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 11.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 12 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 12.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 13.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg, 약 14 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 14.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 약 15.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg, 또는 약 16 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg의 범위일 수 있다.

일 실시양태에서, 수술 후 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다. 일 측면에서, 중등도 내지 중증 통증은 대상에 의해 4 이상, 5 이상, 6 이상, 또는 7 이상의 통증 강도(PI) 점수를 갖는 것으로 보고된다. 보고된 통증은 화학식 (I)의 화합물의 투여 전에 대상이 경험한 통증일 수 있다. 예를 들어, 통증 강도는 마취에서 깨어날 때 또는 마취에서 깨어난 후 최초 1 시간 동안 보고될 수 있다. 특정 실시양태에서, PI는 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 깨어난 후 최초 24시간 동안 수술 후 통증 치료로서 투여된 오피오이드의 총량은 위약 환자에 의해 소비된 총량과 비교할 때 적어도 30% 감소된다.

수술 후 진통제의 필요성을 감소시키기 위한 치료

본 발명의 한 측면은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 통증을 앓고 있는 대상에 의한 수술 후 진통제의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 수술 후 진통제는 대상이 자가 투여하는 진통제, 구조 진통제 또는 이 둘 다를 포함하고, 수술 후 진통제의 필요성은 환자에 의한 자가 투여의 빈도; 자가 투여된 진통제의 양; 구조 요청 빈도; 및/또는 투여된 수술 후 진통제의 총량을 포함한다. 일 실시양태에서, 수술 후 진통제의 필요성은 마취에서 깨어난 후 최초 약 72시간 동안이다. 일 실시양태에서, 수술 후 진통제의 필요성은 마취에서 깨어난 후 최초 약 60시간, 최초 약 48시간, 최초 약 36시간, 약 24시간 동안이다.

일 실시양태에서, 대상은 인간 환자이다. 한 측면에서, 인간 환자는 진통제를 자가-투여할 수 있는 능력이 있다. 자가 투여는 환자 관리 진통제(PCA)를 통해 수행할 수 있다. 일 실시양태에서, 자가-투여 진통제는 오피오이드이다. 일 실시양태에서, 구조 진통제는 오피오이드일 수 있다. 예시적인 비제한적 오피오이드는 모르핀, 코데인, 경피 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 타펜타돌, 트라마돌 등을 포함할 수 있다.

일 실시양태에서, 환자는 마취에서 깨어날 때 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상의 통증 강도 점수를 보고한 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 마취에서 깨어날 때 7 이상의 통증 강도 점수를 보고한 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 마취에서 깨어날 때 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상의 통증 강도 점수를 보고하고 마취에서 깨어난 후 최초 2시간 동안 구조 진통을 요청한 환자이다. 일부 실시양태에서, 구조 요청은 마취에서 깨어난 후 최초 1시간 동안 이루어질 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 수술을 받은 환자에게 투여되는 수술 후 진통제의 양을 감소시키는 방법은 수술 전에 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여("수술 전 투약" 또는 "수술 전 투여")하거나; 수술 전 투여를 시작하여(예를 들어, 마취 유도 약 1시간 내지 약 30분 전), 수술 중에 계속 투여하고 수술 중 또는 수술 후 종료("수술 전, 중 및 후 투약" 또는 "수술 전 및 중 투약")하거나; 수술 중에 투여("수술 중 투약")하거나; 수술 중 또는 마취에서 깨어나기 전에 투여를 시작하고 수술 후에도 계속 투여("수술 중 및 수술 후 투약")하거나; 또는 수술에서 나온 후 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 대상의 수술 후 통증을 치료하기 위해 수술 전, 동안 또는 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 수술 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 수술 동안 투여된다.

따라서, 예시적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 투여는 수술 완료 약 1시간 내지 30분 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 투여는 수술 완료 약 1시간 내지 30분 전에 시작되고, 화학식 (I)의 화합물은 수술 후 약 0.9 내지 9.5시간 동안 추가로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 대상의 수술 후 통증을 치료하기 위해 수술 시작 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 마취 유도 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 투여는 수술 약 1시간 내지 20분 전에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 투여는 수술 약 1시간 내지 20분 전에 시작되고, 화학식 (I)의 화합물은 수술 동안 추가로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제1 용량은 마취 유도 전 30분에 걸쳐 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 제2 용량은 제1 용량의 투여 완료 후 약 9.5시간에 걸쳐 투여된다.

투약은 투여 기간에 걸쳐 계단식이거나, 점점 줄어들거나, 증가될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 총 투여 기간이 약 10시간이고 유효 용량이 약 1,000 mg인 경우, 초기 용량은 약 0.3 내지 약 1시간 동안 약 160 mg의 화합물일 수 있고, 이어서 약 7 내지 약 9.7 시간 동안 840 mg의 유지 용량이 뒤따를 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 초기 부하 용량은 약 0.3 내지 약 1시간 동안 약 1 내지 2.5 mg/kg일 수 있고, 이어서 약 7 내지 약 9.7 시간 동안 약 0.8 내지 1.8 mg/kg의 유지 용량이 뒤따를 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 용량은 약 100 내지 200 mg이고 제2 용량은 약 700 mg 내지 1,000 mg이다.

추가 실시양태에서, 수술 후 진통제의 필요성 감소의 결과로, 화학식 (I)의 화합물로 치료하는 동안 및/또는 치료 후에 투여되는 오피오이드의 양은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 투여되는 오피오이드의 양은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 30% 내지 100%, 40% 내지 100%, 50% 내지 100%, 60% 내지 100%, 70% 내지 100%, 80% 내지 100%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100% 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 수술 후 필요에 따라 투여되는 오피오이드의 양(즉, PCA(환자 관리 진통제, 환자의 자가 투여 진통제), 구제 진통제, 또는 PCA+구제의 합)의 양은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 30% 내지 90%, 30% 내지 80%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 35% 내지 85%, 35% 내지 75%, 35% 내지 65%, 35% 내지 55%, 또는 35% 내지 45% 감소된다.

또 다른 실시양태에서, 환자 관리 진통제(PCA)와 같은 진통제(예: 오피오이드)의 자가-투여 빈도는 위약 환자가 사용하는 횟수와 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 자가-투여 빈도는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소한다. 일부 실시양태에서, 대상은 본 발명의 측면에 따른 치료 후에 자가 투여를 종료할 수 있다.

추가 실시양태에서, 대상은 통증의 정서적-동기적 요소를 경험하는 환자이다. 본 개시 내용의 방법은 다른 환자들보다 통증의 정동적-동기적 요소를 경험하는 환자에게 더 효과적일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대상은 마취에서 깨어난 후 구조 약물을 요청하고, 여기서 구조 약물은 자가-투여 통증 약물(예를 들어, 오피오이드)에 추가적인 것이다. 또 다른 실시양태에서, 구조 약물에 대한 요청은 마취에서 깨어난 후 최초 2시간 이내에 이루어진다.

추가 실시양태에서, 수술 후 통증을 앓고 있는 대상에 의한 오피오이드의 필요성이 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 오피오이드는 환자 관리 진통제(PCA) 또는 필요에 따라 제공되는 구조 진통제이다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 오피오이드의 양은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 적어도 약 30% 감소된다. 또 다른 실시양태에서, PCA를 통한 오피오이드에 대한 요수 횟수가 위약 환자와 비교하여 약 50% 감소된다.

다른 실시예에서, 대상은 부정적인 감정 상태에 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 화합물에 의해 치료되는 환자는 높은 수준의 불안, 통증 파국화 또는 통증 강도를 갖는 환자일 수 있다. 본 개시 내용의 방법은 다른 환자들보다 높은 수준의 불안, 통증 파국화 또는 통증 강도를 갖는 환자에게 더 효과적일 수 있다. 이러한 환자는 다른 환자에 비해 더 많은 양의 PCA를 사용하는 경향이 있다. 화합물의 투여는 통증 치료에 사용되는 오피오이드의 양, 예를 들어 PCA의 빈도 및/또는 양을 줄이는 데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시 내용의 화합물에 의해 치료되는 대상은 통증 조절을 위한 오피오이드 진통제의 과도한 사용에 취약하다. 또 다른 실시양태에서, 대상은 대사 및 오피오이드의 효과와 관련된 유전적 변이/다형성을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 유전적 변이는 테트라하이드로비오테린 합성 경로에 대한 뮤-오피오이드 수용체 OPRM1 유전자 변이체, 세로토닌 수용체 5HT2A 유전자 변이체, 또는 GCH1 유전자 변이체를 포함한다. 자가 보고된 통증 강도의 개인차는 각 유기체의 생존과 적응 작용을 촉진하는 행동 레퍼토리로 진화한 통증의 다면적 성질을 설명한다. 특히 통증에 대한 주관적인 경험은 두려움과 불안, 통증 파국화 및 우울증과 같이 부정적인 영향이 동시에 발생하는 신체적 위협에 대한 방어적 동기 부여 시스템(예를 들면, 회피 또는 도피)을 활성화한다. 통증의 이러한 정서적-동기적 영역은 신체적, 정서적 스트레스 요인에 대한 표현형 취약성 및/또는 유전적 소인을 포함할 수 있으며, 이는 종종 내인성 오피오이드 및 도파민 시스템의 차등 활성화에 기인한다. 수술 후 통증의 경우, 통각 감수성 및/또는 수술 후 오피오이드 사용은 뮤-오피오이드 수용체(OPRM137,45), 세로토닌 길항작용(5HT2AR2) 및 테트라하이드로비오테린 합성(BH4/GCH190)에서 여러 후보 다형성과 관련이 된다. 예를 들어, OPRM1 118G 보균자(A118G, rs1799971)가 있는 환자는 인공 슬관절 전치환술, 배자궁절제술 또는 근종절제술 후에 더 높은 수준의 오피오이드를 소비하기 쉽다. 그러나, 현재 후보 약물의 효능에 대한 1차 평가로 권장되는 통증 강도의 시각적 또는 수치적 평가 척도는 감각 및 정서적 영역에 대한 차동 효과를 다루지 않는다.

본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 정맥내 투여를 위한 본 발명의 방법과 관련하여, 다른 진통제, 예를 들어 통상적인 오피오이드 진통제가 또한 환자(들)에서 수술기주위의 통증 및/또는 수술 후 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 환자가 경험할 수 있는 돌발성 통증을 치료하기 위해 구조 약물로서 하나 이상의 오피오이드 진통제가 수술 후 환자에게 투여되는 것이 특히 고려된다. 다양한 실시양태에서, 방법은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 수술 후 사용되는 통상적인 오피오이드 진통제의 양을 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 수술 후 투여되는 통상적인 오피오이드 진통제의 양은 위약 환자에 의해 소비된 양과 비교하여 30% 내지 100%, 40% 내지 100%, 50% 내지 100%, 60% 내지 100%, 70% 내지 100%, 80% 내지 100%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100% 감소된다.

오피오이드 진통제

"오피오이드 진통제"라는 용어는 모르핀과 유사한 작용을 하는 천연 또는 합성의 모든 약물을 의미한다. 합성 및 반합성 오피오이드 진통제는 페난트렌; 페닐헵틸아민; 페닐피페리딘; 모르피난; 및 벤조모르판으로 이루어진 5가지 화학적 부류 화합물의 유도체이며, 이들은 모두 상기 용어 범위 내에 있다. 일 실시양태에서 사용될 수 있는 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레턴, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 이들 중 임의의 혼합물, 이들 중 임의 것의 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 오피오이드 작용제 또는 혼합 작용제-길항제, 부분 작용제를 포함한다. 본원에서 "오피오이드" 및 "오피오이드 진통제"라는 용어는 때때로 상호교환적으로 사용된다.

특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 모르핀, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 디아세틸모르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 옥시모르폰, 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 펜타닐, 수펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 날부핀, 프로폭시펜 및 펜타조신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 오피오이드 작용제는 모르핀이다. 이러한 오피오이드의 동등 진통 용량은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.

다음 표는 수술 후 급성 통증 치료제로서 일반적으로 처방되는 오피오이드의 목록을 나타낸다:

통증 강도 점수

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 정맥내 투여를 넘어선 추가 진통제 치료에 대한 환자의 필요성은 통증의 대용 측정을 사용하여 확인할 수 있다. 통증 강도 평가 척도는 통증 강도를 측정하기 위해 일상적인 진료에서 사용되고 있다. 일반적으로 사용되는 측정 척도에는 시각적 아날로그 척도(Visual Analog Scale: VAS), 도식 평가 척도(Graphic Rating Scale: GRS), 단순 설명자 척도(Simple Descriptor Scale: SDS), 수치화 평가 척도(Numerical Rating Scale: NRS) 및 페이스 평가 척도(Faces Rating Scale: FRS)가 있다. 이 모든 척도는 통증 강도의 유효한 척도로 문서화되었다. 미국에서 가장 일반적으로 사용되는 세 가지 척도는 숫자, 단어 및 페이스 척도이다. 선호되는 통증 평가 척도 중 하나는 시각적 아날로그 척도(VAS)로, 한쪽 끝은 "통증 없음", 다른 쪽 끝은 "최대 극심한 통증"과 같이, 단어를 양끝에 적어논 10 cm 수직 또는 수평선이다. 환자는 통증 강도를 나타내기 위해 선을 따라 표시를 하도록 요청받는다.

대안적으로, 도식 평가 척도(GRS)는 양끝 사이에 단어 또는 숫자를 추가한 시각적 척도의 변형이다. 추가된 문구에는 "통증 없음", "약한 통증" 및 "심한 통증"이 포함될 수 있다. 설명자 척도(SDS)는 다양한 수준의 통증 강도를 설명하는 형용사 목록이다. 예를 들어, 통증 강도는 "통증 없음", "약한 통증", "중간 통증" 및 "심한 통증"으로 설명될 수 있다. 수치적 통증 등급 척도(NPRS 또는 NRS)는 0에서 10 또는 0에서 5까지의 수치 등급 또는 단어와 숫자가 모두 포함된 시각적 척도를 지칭한다. 환자에게 통증이 없는 경우를 0으로 하고 가능한 가장 극심한 통증을 10으로 하여 통증을 평가하도록 요청한다. 페이스 척도는 소아에게 사용하기 위해 개발되었다. 이 척도는 여러 변형이 있지만 통증 강도를 전달하기 위해 일련의 얼굴 표정에 의존한다. 0에서 10까지의 숫자 척도로 측정된 환자의 통증 강도 등급을 경도, 중등도 및 중증 통증의 범주로 그룹화하는 것은 치료 결정을 내리고 연구 결과를 해석하는 데 유용하다. 1995년에, 서린(Serlin)과 동료들(Pain, 1995, 277-84)은 통증 강도와 기능적 추론을 등급화하여 경증, 중등도 및 중증 통증에 대한 컷포인트(cut point)를 확립하는 기술을 개발하였다. 그 이후로 NRS와 같은 수치 척도를 통증 강도 수준과 관련된 컷포인트와 상관시키기 위한 많은 연구가 수행되었다. 일반적인 중증도 컷포인트는 경증 통증의 경우 (1~4), 중등도 통증의 경우(5~6), 중증 통증의 경우(7~10)이다.

본원에 개시된 특정 실시양태는 청구범위에서 표현으로 구성되거나 본질적으로 구성되도록 사용하여 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에서 사용된 경우, 출원되었거나 보정에 따라 추가되었는지 여부에 관계없이, 이행 용어 "구성된"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "본질적으로 구성되는"이라는 이행 용어는 청구범위를 지정된 재료 또는 단계로 제한하고 기본적이고 새로운 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 실시양태는 본원에서 본질적으로 또는 명시적으로 설명되고 이용할 수 있다.

실시예

실시예 1

복강경 결장직장 수술을 받은 18세 내지 70세로 이루어진 60명의 대상을 수술 후 VVZ-149 주사 또는 위약 투여를 위해 2:1 비율로 무작위로 배정하였다. 마취 후 회복실(PACU)에서 의식을 회복한 후 NRS(0-10)에서 통증 강도 점수가 적어도 4인 대상을 연구에 등록하였다. VVZ-149 군은 0.5시간 동안 1.8 mg/kg의 부하 용량으로 8시간 IV 주입 후 7.5시간 동안 1.3 mg/kg/h의 유지 용량이 투여되었고, 위약군은 동일한 투약 요법으로 위약이 투여되었다. 모든 대상은 적절한 통증 완화를 촉진하기 위해 요구시 언제든지 가능한 환자 관리 진통제(PCA) 및 "필요에 따라" 제공된 구조 용량을 통해 IV 하이드로모르폰을 제공받았다. 1차 결과 측정으로, 통증 강도를 깨어난 후 24시간 동안 예정된 시점에 NRS(0-10)를 사용하여 평가하였다. 2차 결과의 측정에는 PCA를 통해 소비된 하이드로모르폰의 총 요청 횟수 및 양과 깨어난 후 24시간 동안의 구조 투약이 포함되었다.

VVZ-149 군은 위약군에 비해 유의하게 더 적은 오피오이드 소비와 함께 더 낮은 통증 강도를 보였다(도 1, 도 2). 특히, PCA 요구 횟수의 결과(도 3 및 도 4)는 VVZ-149가 환자의 수술 후 진통제의 필요성을 현저히 감소시켰음을 나타낸다. 극심한 수술 후 통증이 있는 하위 군(즉, predose PI≥7)에서, VVZ-149 하위 군은 극심한 통증이 있는 위약 하위 군과 비교하여 유의하게 더 낮은 통증 강도가 보고되었고 더 적은 하이드로모르폰(PCA 및/또는 구조를 통해)이 요청 및 소비되었다( 도 5a 및 도 5b).

깨어난 후 최초 2시간 동안 추가의 구조 하이드로모르폰을 적어도 한 번 요청한 환자와 PAC가 사용 가능하지만 요청하지 않은 하위 군으로 구조 및 비구조 하위 군을 나눴다. 3차원 메쉬 플롯으로 비구조 환자와 구조 환자의 불안, 우울증 및 통증 파국화(PCS) 간 관계를 표시하였다(도 6). 구조 환자에서, 불안은 또한 우울증(r=0.285, p=0.041) 및 PCS 점수(r=0.334, p=0.016) 모두와 높은 상관관계를 보였다. PCS 점수는 또한 Predose PI와 유의한 상관관계가 있었다(r=0.389, p=0.045).

대조적으로, 비구조 환자는 우울증과 PCS 점수 사이의 유의한 상관관계(r=0.448, p=0.025)만을 제외하고는 불안, 우울증 및 PCS 간에 이러한 관계를 나타내지 않았다. 통증에 더 취약한 구조 환자의 하위 군에서, VVZ-149는 위약 동일 하위 군과 비교하여 하이드로모르폰 사용이 40% 감소되는 것과 함께 통증 강도가 감소되었다. 위약 구조 환자는 약 2배의 하이드로모르폰 사용에도 불구하고 적절한 통증 완화를 달성하지 못하였다(도 7).

실시예 2

선택적 개 복부성형술을 위한 18세 내지 70세로 이루어진 총 307명의 대상을 VVZ-149 주사 또는 위약 투여를 위해 1:1 비율로 무작위로 배정하였다. VVZ-149군은 마취 유도 약 30분 전부터 0.5시간 동안 160 mg의 부하 용량을 투여하는 것으로 시작하여 9.5시간 동안 840 mg의 유지 용량이 이어지는 10시간 IV 주입이 실시되었고, 위약군은 동일한 투약 요법으로 위약이 투여되었다. 수술 동안 수술 자극에 대한 반응(HR 또는 SBP >30% 증가)의 객관적인 징후에 따라 수술 중 펜타닐이 투여되었다. 모든 대상은 적절한 통증 완화를 촉진하기 위해 구조 용량으로서 요청시 IV 모르핀(IV 2 mg, 20분 폐쇄 간격, 1.5시간 동안 4 mg를 초과하지 않음)를 제공받았다. 1차 결과 측정으로, 통증 강도를 깨어난 후 48시간 동안 예정된 시점에 NRS(0-10)를 사용하여 평가하였다. 2차 결과의 측정에는 깨어난 후 48시간 동안 구조 투여를 통해 소비된 오피오이드의 총 요청 및 양이 포함되었다.

VVZ-149 군은 유의하게 더 적은 오피오이드 사용으로 오피오이드에 필적할만한 수술 후 통증의 감소를 나타냈다. 위약군에 비해 VVZ-149 군에서 구조 오피오이드 요청 횟수와 구조 오피오이드 총 소비량이 유의하게 낮았다(도 8 및 도 9). 임의의 주어진 시점에 깨어난 후 최초 12시간 동안 오피오이드가 없는 대상의 더 높은 비율에서 VVZ-149의 이러한 오피오이드 절약 효과가 나타났다(도 10). 강력한 오피오이드가 수술 후 통증 관리의 초기 단계에서 대부분 필요하다는 점을 고려할 때 VVZ-149를 통한 예방적 치료는 수술 후 오피오이드의 필요성을 최소화하면서 깨어난 후 최초 12시간까지 적절한 통증을 완화시킬 수 있다. VVZ-149 군은 위약군에 비해 수술 동안 수술 중 펜타닐을 더 적게 사용하였다(도 11).

실시예 3

선택적 건막류 절제술을 위한 18세 내지 70세로 이루어진 총 60명의 대상을 VVZ-149 주사 또는 위약 투여를 위해 1:1 비율로 무작위로 배정하였다. VVZ-149군은 수술 후 다음날 아침 신경차단 제거 후 0.5시간 동안 160 mg의 부하 용량에 이어 9.5시간 동안 840 mg의 유지 용량으로 10시간 IV 주입을 받았고, 위약군은 동일한 투약 요법으로 위약을 받았다. 모든 대상은 적절한 통증 완화를 촉진하기 위해 구조 용량으로서 요청시 IV 모르핀(IV 2 mg, 15분 폐쇄 간격, 1시간 동안 4 mg를 초과하지 않음)를 제공받았다. 1차 결과 측정으로, 통증 강도를 깨어난 후 48시간 동안 예정된 시점에 NRS(0-10)를 사용하여 평가하였다. 2차 결과의 측정에는 깨어난 후 48시간 동안 구조 투여를 통해 소비된 모르핀의 총 요청 및 양이 포함되었다. 대상들에게 연구 약물 주입 시작 시점(T=0)에 시작하여 2개의 스톱워치를 제공하고, "인지할 수 있는 통증 완화"가 나타나면 일차 스톱워치를 중지하고, 시간 12시까지 "유의미한 통증 완화"가 느껴지면 이차 스톱워치를 중지하도록 지시하였다.

VVZ-149 군은 위약군에 비해 더 적은 오피오이드 소비로 더 낮은 통증 강도를 나타내었다(도 16a). 50% 초과 환자가 VVZ-149 주입 시작 후 30분 이내에 인지할 수 있는 통증 완화를 보고했는 바, 이는 VVZ-149 주입으로 진통이 조기에 시작되었음을 나타낸다(도 18). predose PI ≥7의 극심한 수술 후 통증이 있는 하위 군에서는, 극심한 통증이 있는 위약 하위 군과 비교하여 VVZ-149 하위 군에서 유의하게 더 낮은 통증 강도가 보고되었고 유의하게 더 적은 모르핀이 요청되고 소비되었다(도 16b, 도 17a 및 도 17b). 결과는 중등도 및 중증 수술 통증이 있는 predose PI ≥6 또는 5의 하위 군과 동일하였다(도 16c 및 도 16d). 진통 효능의 효과 크기는 샘플 크기가 더 작음에도 불구하고 더 극심한 통증을 갖는 하위 군(predose PI ≥7, ≥6 또는 ≥5)으로 점진적으로 향상되었다(도 16b, 도 16c 및 도 16d).

실시예 4

25 내지 70세의 대상이 계획된 복강경 또는 로봇 보조 위절제술을 받았다. 참여에 동의한 적격 대상을 선별하여 연구에 등록한 다음, 1:1 비율로 무작위 배정하여 무작위 배정(즉, 블록 무작위 배정)에 따라 수술 절차 완료 전 1시간 이내에서부터 시작하여 10시간 동안 VVZ-149 주사 또는 위약을 연속 10시간 정맥내(IV) 주입으로 투여하였다.

25 내지 70세의 대상이 계획된 복강경 또는 로봇 보조 위절제술을 받았다. 복강경 또는 로봇 보조 복강경 위절제술 완료 전 1시간 이내에 VVZ-149 또는 위약을 총 10시간 동안 수술 중 투여하였다(부하 용량 0.5시간 동안 1.8 mg/kg, 유지 용량 9.5시간 동안 1.3 mg/kg/시간).

VVZ-149 주사 또는 위약을 받은 것 외에, 모든 대상은 마취에서 회복 후 적절한 통증 완화를 촉진하기 위해 요청에 따라 IV 환자 관리 진통제(PCA; 펜타닐, 5㎍ 볼루스, 3분 폐쇄 시간)를 제공받았다. 따라서 PCA 설치 시간은 각 대상이 마취에서 깨어난 초기 시점에 해당하며, 본 연구에서는 '깨어난 후 0시(0 h post-emergence)'로 지칭한다. IV PCA 적정이 적절한 통증 완화로 이어지지 않고 대상이 요구하면, "필요에 따라" 추가 구조 약물이 제공되었다.

VVZ-149 군의 평균 NRS 휴식은 T=24를 제외하고 깨어난 후 24시간 동안 임의의 주어진 시점에서 더 낮았고, 통계적 유의성은 T=4에서 달성되었다(p<0.05)(도 12). VVZ-149에 의한 통증 완화와 함께, T=2 및 T=10에서 대상에 의한 PCA 요구 횟수가 상당히 감소했으며(도 13), 이는 적절한 통증 완화를 위한 개입 필요성이 감소했음을 나타낸다.

VVZ-149 군의 대상은 깨어난 후 10시간 동안 위약군의 대상과 비교하여 오피오이드를 상당히 더 적게 소비(31.8% 오피오이드 절약)함으로써 VVZ-149의 오피오이드 절약 특성이 관찰되었다(p<0.01) (도 14). 구조 군 및 비구조 군에서 깨어난 후 상이한 시간에서의 통증 강도 및 총 오피오이드 소비는 각각 VVZ-149의 진통 효과 및 오피오이드 절약 효과를 보였다(도 15a 및 15b). 구체적으로, 구조 환자 군에서 VVZ-149 군의 PI는 위약에 비해 훨씬 낮았고, 깨어난 후 4시간(p<0.01) 및 10시간(p<0.05) 후 통계적 유의성에 도달하였다. 소비된 오피오이드의 총량은 위약을 받은 환자와 비교하여 VVZ-149 군의 환자에서 깨어난 후 0-10시간 및 10-24시간에 각각 31.4% 및 35% 감소하였다(p < 0.05).

전술한 실시양태들의 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이는 개시 내용을 완전하게 하거나 제한하려는 의도가 아니다. 특정 실시양태의 개별 요소 또는 특징은 일반적으로 그 특정 실시양태로만 제한되지 않고, 적용 가능한 경우 상호 교환 가능하고, 특별히 나타내지 않거나 설명되지 않더라도 선택된 실시양태에서 사용될 수 있다. 같은 것도 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 그러한 변형은 본 개시 내용에서 벗어나는 것으로 간주되어서는 안되며, 그러한 모든 변형은 본 개시 내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims

수술을 받은 대상에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 수술 후 진통제의 필요성을 감소시키는 방법:

상기 식에서,
R¹은 -NR⁵R⁶ 또는 모르폴리닐이고;
R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 수술 후 진통제는 대상의 자가 투여 진통제, 구조 진통제 또는 둘 다를 포함하고;
상기 대상은 수술 후 통증으로 고통받고 있으며;
수술 후 진통제의 필요성은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(i) 환자의 자가 투여 빈도,
(ii) 자가 투여된 진통제의 양,
(iii) 구조 요청의 빈도, 및
(iv) 투여된 수술 후 진통제의 총량.
제1항에 있어서, 대상은 인간 환자인 방법.
제1항에 있어서, 수술 후 통증은 중등도 내지 중증 통증인 방법.
제1항에 있어서, 대상은 통증 파국화(pain catastrophizing: PCS)를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 수술 후 진통제의 필요성은 마취에서 깨어난 후 최초 72시간 동안의 필요성인 방법.
제2항에 있어서, 인간 환자는 환자 관리 진통제(PCA)를 통해 진통제를 자가 투여할 수 있는 능력을 가진 방법.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 8 내지 약 10시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 연속적으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 유효량은 약 700 내지 약 1,400 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취 유도 약 30분 전에 시작되는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취에서 깨어나기 약 1-2시간 전에 시작되는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취에서 깨어난 후 최초 2시간 이내에 시작되는 방법.
제1항에 있어서, 투여는 약 0.5 내지 약 1시간 주입 동안 약 50 내지 약 200 mg의 1차 투여 및 약 7 내지 약 9.5시간 주입 동안 약 650 내지 1,200 mg의 2차 투여를 순서대로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 수술 후 진통제는 오피오이드인 방법.
제7항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드)하이드로클로라이드인 방법.
수술을 받은 대상에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 정맥내 주입을 통해 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 수술 후 통증을 치료하는 방법:

상기 식에서,
R¹은 -NR⁵R⁶ 또는 모르폴리닐이고;
R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제16항에 있어서, 대상은 인간 환자인 방법.
제16항에 있어서, 수술 후 통증은 중등도 내지 중증 통증인 방법.
제16항에 있어서, 대상은 통증 파국화(PCS)를 갖는 방법.
제16항에 있어서, 투여는 약 7 내지 약 11시간에 걸쳐 수행되는 방법.
제17항에 있어서, 인간 환자는 환자 관리 진통제(PCA)를 통해 진통제를 자가 투여할 수 있는 능력이 있는 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 8 내지 약 10시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 연속적으로 투여되는 방법.
제16항에 있어서, 유효량은 약 700 내지 약 1,400 mg 범위인 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취 유도 약 30분 전에 시작되는 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취에서 깨어나기 약 1-2시간 전에 시작되는 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 마취에서 깨어난 후 최초 2시간 이내에 시작되는 방법.
제16항에 있어서, 투여는 약 0.5 내지 약 1시간 주입 동안 약 50 내지 약 200 mg의 1차 투여 및 약 7 내지 약 9.5시간 주입 동안 약 650 내지 1,200 mg의 2차 투여를 순서대로 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드)하이드로클로라이드인 방법.
유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 수술을 받은 대상에서 수술 후 진통제의 필요성을 감소시키기 위한 약학 조성물:

상기 식에서,
R¹은 -NR⁵R⁶ 또는 모르폴리닐이고;
R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 수술 후 진통제는 대상의 자가 투여 진통제, 구조 진통제 또는 둘 다를 포함하고;
상기 대상은 수술 후 통증으로 고통받고 있으며;
수술 후 진통제의 필요성은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(i) 환자의 자가 투여 빈도,
(ii) 자가 투여된 진통제의 양,
(iii) 구조 요청의 빈도, 및
(iv) 투여된 수술 후 진통제의 총량.
유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 수술을 받은 대상에서 수술 후 통증을 치료하기 위한 약학 조성물:

상기 식에서,
R¹은 -NR⁵R⁶ 또는 모르폴리닐이고;
R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 정맥내 주입을 통해 연속적으로 투여된다.
제30항 또는 제31항에 있어서, 수술 후 통증은 중등도 내지 중증 통증인 약학 조성물.
제30항 또는 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 (4-부톡시-N-((4-(디메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,5-디메톡시벤즈아미드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물:
제30항 또는 제31항에 있어서, 유효량은 약 700 내지 약 1,400 mg 범위인 약학 조성물.