PT90343B

PT90343B - Processo de preparacao de uma composicao de revestimento para um medicamento e respectivo dispositivo osmotico

Info

Publication number: PT90343B
Application number: PT90343A
Authority: PT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-04-21
Filing date: 1989-04-21
Publication date: 1994-04-29
Also published as: EP0347024A2; EP0347024B1; US5019397A; DK191189D0; JPH026411A; IE61865B1; DE68902954T2; DE68902954D1; JP2664243B2; ATE80798T1; DK191189A; CA1333153C; EP0347024A3; IE891115L; PT90343A; ES2034617T3; GR3005942T3

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 343

REQUERENTE: ALZA CORPORATION, norte americana, com sede em 950 Page Mill Road, Paio Alto, Califór nia 94303—0802, EStados Unidos da América.

EPÍGRAFE: .. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO

DE REVESTIMENTO PARA UM MEDICAMENTO E RES PECTIVO DISPOSITIVO OSMOTICO .

INVENTORES:

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. EStados Unidos da América, em 21 de Abril de 1988, sob o n«. 07/184.478.

INPI MOD. 113 RF 16732 *~ί I < ϋ y ι ο '

RESUMO

PROCESSO DE PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO PARA UM MEDICAMENTO E RESPECTIVO DISPOSITIVO 0SM0TIC0

Este invento refere-se a um processo de preparação de uma composição terapêutica que compreende um revestimento de emulsão tratado, que envolve o medicamento. A emulsão compreende um copolímero de acrilato de alquilo inferiúr-metacrilato de alquilo inferior, e etil celulose. A emulsão compreende, facultativamente, um polímero hidrof!lico.

FlG.l FIG.2

TITULAR: ALZA CORPORATION

EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO PARA UM MEDICAMENTO E RESPECTIVO DISPOSITIVO OSMOTICO

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO DA INVENÇÃO

Este invento diz respeito a uma forma de dosagem farmacêutica contendo um revestimento de emulsão aquosa, e a um revestimento de emulsão aquosa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Na Pharmaceutical Sciences de Remington, 14s Ed., pág. 1681 (1970) afirma-se que o revestimento de pílulas é uma técnica farmaceuticamente aceite há bem mais de dez séculos. Por exemplo, Rhazes (850 - 932 D.C.) no século nono utilizou uma mucilagem para revestimento de pílulas, e atri_ bui-se a Avicenna (980 - 1037 D.C.) a introdução de revesti mentos de pílulas em prata e ouro na medicina. Houve uma época em que o revestimento de pílulas com talco em pó fino, chamado revestimento pérola, era muito popular. O revesti1

I mento de pílulas com gelatina foi introduzido por Garot em 1838. As primeiras pílulas revestidas de açúcar que apareceram nos Estados Unidos foram importada s de França por volta de 1842. As primeiras pílulas revestidas de açu car foram fabricadas nos Estados Unidos em 1856, por Warner, um farmacêutico de Filadélfia. O revestimento de pílulas com tolu foi feito por volta de 1860 e, vinte e qua tro anos mais- tarde, Unna introduziu a pílula entérica re vestida.

Vários artigos farmacêuticos de manufactura têm sido revestidos pela indústria de medicamentos. Por exemplo, os comprimidos eram revestidos para terem uma forma mais atraente, para proteger o conteúdo do medicamento da humidade, e para melhorar o seu gosto. Os comprimidos tinham também um revestimento para libertação do medicamento por dissolução entérica no intestino de um animal de sangue quente. Recentemente, em 1972, Theeuwes e Higuchi revestiram formas osmõticas de dosagem com uma membrana semipermeável controladora da taxa, para a libertação de um medicamento, a uma taxa conhe cida por unidade de tempo.

Enquanto as formas de dosagem acima mencionadas são úteis no controle de saúde e doença, estão-lhes associadas sérias desvantagens. Isto e, normalmente são utilizados solventes orgânicos para aplicar o revestimento ao medicamento,θ desvantagens sérias, indesejadas acompanham a utilização de solventes orgânicos. Por exemplo, os solventes orgânicos são geralmente tóxicos para

I tecidos vivos e têm de ser substancialmente retirados da forma de dosagem para evitar um perigo para o seu receptor. Outra grande desvantagem com o uso de solventes orgânicos é que eles são flamãveis , sendo assim possível o perigo de fogo durante o processo de fabrico. Os solventes orgânicos representam também um problema de ambiente e a utilização de tais solventes requere sistemas conipli cados de recuperação para evitar a contaminação do ambien te. Os sistemas de recuperação são dispendiosos, o que au menta os custos da forma de dosagem final.

Os especialistas da indústria farmacêutica concordarão que, se fôr fornecido um revestimento que esteja substancialmente livre de solventes orgânicos ao revestir medicamentos, grânulos e pós, distribuidores de medicamen to e semelhantes, tal revestimento teria um imediato valor positivo e, concomitantemente, representaria um avanço na indústria de revestimento de medicamentos. Do mesmo rnodo, os especialistas da indústria farmacêutica hão-de considerar que se um revestimento que é aplicado a partir dum solvente não orgânico, e possuindo o dispositivo de libertação revestida, a capacidade termodinâmica de libertar um medicamento benéfico a uma taxa controlada, tal dispositivo de libertação teria uma aplicação prática no campo da medicina humana e da veterinária.

OBJECTIVOS DO INVENTO

Tendo em conta a anterior apresentação, é um objectivo imediato deste invento, fornecer uma composição de revestimento de formas de dosagem inovadora e útil, composição essa que ultrapasse as desvantagens relacionadas com o processo anterior.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma nova composição de revestimento incluindo ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, a qual seja inócua e útil para o fabrico de formas de dosagem.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma composição de revestimento não-tóxica que seja substancialmente livre de solventes orgânicos, a qual seja útil no fabrico de formas de dosagem por técnicas de manufactura estandardizadas.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma composição de revestimento de base aquosa, a qual é rela tivamente pouco complicada, de aplicação fácil e tem um custo relativamente baixo.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma composição de revestimento polimérico aquoso que apresen te estabilidade a longo prazo e seja resistente ã sedimentação num meio de utilização líquido.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma composição de revestimento aquosa que seja útil no fabrp co de um dispositivo de libertação do medicamento possuin do qualidades de controlo de taxa de libertação do medicamento .

Outro objectivo deste invento é fornecer um dispositivo de libertação do medicamento que possa ser fa bricado, por processos convencionais, em vários tamanhos, formas e feitios que inclui ura melhoramento caracterizado por revestir o dispositivo com um revestimento não-tõxico, aquoso, que envolve o medicamento.

Outro objectivo deste invento é fornecer uma composição de revestimento de solvente aquoso que não seja inflamável, não seja uma ameaça para o ambiente durante a sua produção, e quando aplicada a um núcleo de um medicamento .

Outro objectivo deste invento é fornecer um processo para aplicação de um revestimento aquoso num núcleo de medicamento, criando assim uma forma de dosagem de medicamento administrável oralmente.

Outros objectivos, características e vantagens deste invento tornar-se-ão mais claros para os conhecedores da indústria de medicamentos, a partir da seguinte descrição pormenorizada, juntamente com os desenhos e as reinvindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nas figuras desenhadas, que não são desenhadas ã escala mas são publicadas para ilustrar vãrias mo dalidades do invento, as figuras desenhadas são como se segue:

A Figura 1 é uma vista aberta representando um medicamento em pó revestido com a composição de revestimento fornecida por este invento;

A Figura 2 é uma vista aberta que ilustra gra núlos, de um medicamento, revestidos com a composição ba seada em suporte aquoso, fornecida por este invento.

A Figura 3 ê uma vista de um dispositivo osmótico desenhado e moldado para administração oral de uma quantidade de medicamento doseado para o trato gastrointestinal de um animal de sangue quente;

A Figura 4 é uma vista aberta do dispositivo osmótico da Figura 3 representando a parede do dispositi. vo osmótico, incluindo uma composição de revestimento que forma a parede, fornecida por este invento;

A Figura 5 é uma vista do dispositivo osmótico da Figura 3, em secção aberta, ilustrando o mesmo in eluindo outra modalidade da composição de revestimento de formação de parede, fornecida por este invento;

Nos desenhos e na descrição, partes iguais nas figuras relacionadas, são identificadas por números iguais. Os termos que aparecem anteriormente na descrição dos desenhos, assim como as suas modalidades são posteriormente descritas noutro sítio da Memória Descritiva.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS

Voltando agora em pormenor, âs figuras desenhadas, as quais são exemplos de dosagem, incluindo uma composição de revestimento fornecida por esta invenção, e xemplos estes que não devem ser considerados como limitan do a invenção, um exemplo duma forma de dosagem é ilustra do na Figura 1.

Na Figura 1 uma forma de dosagem 10 inclui um medicamento em pó 11, geralmente apresentando uma dimensão para o pó que passa através de um crivo que tem uma abertura de 0,074mm por 0,250mm, envolvido por urna composição de revestimento 12. A composição de revestimento 12 inclui uma emulsão aquosa de metilmetacrilato — etilacrilato, ^{e uni} IStex aquoso de etilcelulose. A composição de revestimento 12 pode ainda incluir um polímero hidrofílico, como o álcool polivinilico e semelhantes.

Na Figura 2 vê-se outra modalidade da fornia de dosagem 10 em vista aberta. Na Figura 2 a forma de dosagem 10 inclui grânulos 13 de medicamento. Os grânulos do medicamento apresentam geralmente um tamanho que passa a través dum crivo com uma abertura maior de 0,250mm por 9,50mm. Os grânulos de medicamento 13 são envolvidos pela composição de revestimento 14 aplicada, aquosa. A com posição de revestimento 14, numa modalidade presentemente preferida, inclui uma emulsão aquosa de um polímero de a crilato-metacrilato, apresentando uma temperatura de tran s ição de fase de vi trif icação de cerca de 10°C, um látex aquoso que parcialmente miscível com a emulsão aquosa do acrilato, e cujo látex transmite estabilidade mecânica para a emulsão de acrilato, e um polímero hidrofílico facultativo que re gula a permeabilidade à água da composição aquosa de acri

lato-látex. A parede ou a composição da membrana, é forma da por coalescência das partículas de látex que são entre meadas com o polímero solúvel em água, durante um ciclo de tratamento a baixa temperatura. Numa modalidade actual_ mente preferida, pelo menos um componente dos ingredientes incluídos na emulsão misturada, apresenta uma tempera tara de transição de fase de vitrificação inferior à temperatura de tratamento, de modo que a coalescência ocorre durante o período de secagem.

Na Figura 3 é ilustrada outra modalidade da forma de dosagem 10, fabricada como um dispositivo osinótico de libertação do medicamento 10. Na Figura 3 a forma osmótica de dosagem 10 compreende um corpo 15, incluin do uma parede 16 que envolve e forma um compartimento interno, que não é visto na Figura 3. A forma de dosagem osmótica 10 inclui, pelo menos, uma passagem 17, para ligar o interior da forma de dosagem 10 com o exterior da forma de dosagem osmótica 10.

Na Figura 4 vê-se a forma de dosagem osmótica 10 em secção aberta. Na Figura 4 a forma de dosagem osmótica 10 contém um elemento de corpo 15, uma parede aplicada de revestimento aquosa 16, uma passagem de saída 17.

A parede 16 envolve e forma um compartimento interno 18.

O compartimento interno 18 compreende um medicamento di_s tribuível 19, identificado por pontos e um agente osmóti co 20 facultativo, representado por traços. A parede 16 é permeável â passagem de um líquido exterior, presente no ambiente de utilização, e a parede 16 é substanciaImen te impermeável â passagem do medicamento 19. Na Figura 4 a parede 16 compreende (a) uma emulsão aquosa de metilmetacrilato-etilacrilato , um copolímero de 70/30% com um peso molecular de cerca de 800.000, e uma temperatura de transição de fase de vitrificação de aerca de 10°C, e (b) um látex aquoso de etil celulose com partículas de dimensão de 0,1 a 0,3 micron em média.

Na Figura 5 é ilustrada outra modalidade da forma de dosagem 10, fabricada como um dispositivo osmótico de libertação de medicamento. Na Figura 5 a forma de dosagem osmótica 10 compreende um elemento de corpo 21 incluindo uma parede 22 que envolve e forma um compartimento interno, que não é visto na Figura 5. A forma de do sagem 10 contém,pelo meno^ uma ou mais passagens 23 forma das durante o fabrico da forma de dosagem 10, ou a passagem 23 é formada,facultativamente,quando a forma de dosagem 10 está num meio de utilização líquido. A passagem 23 liga o interior da forma de dosagem 10 com o exterior, para libertação de um medicamento para um ambiente de utilização biológico.

Na Figura 6, a forma de dosagem 10 é uma vista aberta da forma de dosagem 10 da Figura 5. Na Figura 6 a forma 10 compreende um elemento de corpo 21, uma parede maleá vel de revestimento aquoso 22 e orifícios de saída 23. A parede 22 envolve e forma um compartimento interno 24. O compartimento interno 24 inclui uma primeira composição in eluindo um medicamento identificado por pontos 25, um agen te osmótico facultativo,ou um osmopolímero facultativo dis tribuível identificado por traços 26. 0 compartimento 24 compreende uma segunda composição identificada por linhas verticais 27, incluindo urn hidrogel expansível. A primeira composição 25 e a segunda composição 27 estão em dispo sição laminar e colaboram com a parede 22 para a libertação eficaz do medicamento 25 através da passagem de saída

23. Na Figura 6, a parede 22 é uma composição de três com postos incluindo (a) uma emulsão aquosa de metilmetacrilato-etilacrilato , (b) um látex aquoso de etil celulose e (c) um polímero hidrofílico como o álcool polivinq lico.

Enquanto as Figuras de 1 a 6 ilustram várias modalidades da forma de dosagem 10 que podem ser revestidas com os revestimentos desta invenção, deve-se entender que a composição de revestimento pode ser aplicada a uma grande variedade de formas de dosagem que tenham vários feitios e tamanhos. A composição de revestimento pode ser aplicada em dispositivos incluindo bucais, implantes, glân dulas artificiais, cervicais, intrauterinos, na>ais , vaginais ano-retais , osmSticos , de difusão elastoméricos e outros · Nes; tas formas, a forma de dosagem é revestida com o revestimento da invenção e pode ser ada.ptada para administrar me dicamentos a animais, mamíferos de sangue quente, seres hu manos, animais de quintas e do jardim zoológico, aves, ré£ teis e outros.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

De acordo com a prática desta invenção, prepara-se um medicamento ou um dispositivo de libertação de medicamento, revestindo ou formando uma parede com a composição de revestimento fornecida por esta invenção. A composição do revestimento compreende uma emulsão aquosa de um alquilm^etacrilato-alquilacrilato. . Esta emulsão aquosa sintética polimérica faz-se por polimerização da emulsão. Num processo de polimerização da emulsão os monómeros são finamente divididos pela adição de um emulsionante em água. Os emulsionantes acumulam-se na fronteira entre as gotículas de monómeros e a água,mas também forrnam micelas na fase aquosa, na qual as moléculas de monómeros são solubilizadas. Antes do início da polimerização um mililitro de tal emulsão contém,além dos monómeros em solução, cerca de ΙΟ^θ micelas com monómeros solubilizados e ΙΟ^θ de gotículas de monómeros estabilizadas pelo emulsionante.

Começa-se a polimerização pela adição de um iniciador solúvel em água, geralmente um radical para ser dissolvido primeiro no recipiente de reacção dos monómeros. Os monómeros activados ou oligõmeros migram para den tro das micelas e conduzem à polimerização dos monómeros solubilizados. Como uma partícula de látex é formada a partir da micela, esta partícula incha e absorve mais monómero da fase aquosa. As moléculas de monómero migram das gotículas de monómero através da fase aquosa para ί

as partículas de látex, até que todas as gotículas de monó rnero estejam dissolvidas e todo o monómero seja convertido para macromoléculas. Neste processo as partículas de látex aumentam gradualmente de tamanho até se completar a polimerização. Um mililitro da dispersão final contém ge14 ralmente 10 partículas de látex, consistindo cada uma em várias centenas de monomoléculas. As macromoléculas 3 4 compreendem de 10 a 10 unidades estruturais de monómero, resultando num peso molecular de 10^ a 1θ\ A emulsão com preende poliacrilatos- metacrilatos da seguinte estrutura.

R I

-C-CH

I

C-0

I

0R'

C-0 (Ir' em que R é o hidrogénio ou um alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo e semelhantes, e R‘ é um radical alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo e semelhantes. Os processos de fabrico de emulsões de poliacrilato-metacrilato es tão descritos em Drugs Made in Germany, vol. 16, NQ4, págns. 126-36, (1973). As emulsões estão comercializadas co ©

mo Eudragit da Rohm Pharma, Weiterstadt, Alemanha Ocidental, e da Rohm Tech, Inc., Malden, Ma. As emulsões ©

são comercializadas como Eudragit -E30D, um produto de copolimerização baseado em ésteres ácidos po1iacrí1icos e metacrí1icos, e como Eudragit' -L30D um produto de copolimerização baseado em ésteres Scidos netacrilicos e acrílicos.

A composição de revestimento compreende também uma dispersão polimérica aquosa de etil celulose. Uma emulsão aquosa incluindo etil celulose é preparada por um processo de emulsificação de polímero. O processo compreende a dispersão de uma fase de um polímero insolúvel em água, lí quefeito, numa fase de meio líquido aquoso contendo pelo menos um agente emulsionante não iónico, aniõnico ou catiónico na presença de um composto escolhido de entre os hidrocarbonetos, álcoois hidrocarbí licos, éteres, álcoois-ésteres , aininas, haletos e ésteres dos Scidos carboxilicos que são inertes, não-voláteis, insolúveis em água, líquidos e contêm um grupo hidrocarbílico alifático terminal de, pelo meno^ 8 átomos de carbono e misturas do mesmo sujeitando a emulsão resultante a uma força de trituração suficiente para possibilitar a produção de uma emulsão aquosa conten do partículas de polímero'tendo um tamanho médio inferior a 0,5 micron .

Um látex aquoso de etil celulose com partículas de 0,1 a 0,3 micron , prepara-se da seguinte maneira: primeiro dissolve-se laúril sulfato de sódio e álcool cetílico em água desionizada. Depois, uma solução de etil celulose contendo etil celulose em cloreto de netileno e álcool tolueno-metílico , junta-se â fase aquosa de laurilsulfato de sódio - álcool cetíliro para formar uma emulsão. A emulsão é depois homogeneizada passando através de um distri13 ‘1 buidor de submicron funcionando a cerca de 6000 psi . a emulsão homogeneizada é seguidamente colocada num recipiente rotativo e os solventes são evaporados rodando o recipiente lentamente a cerca de 50°C e a um vácuo de lOOmm

Hg para retirar o solvente todo e concentrar a emulsão de polímero. Continua-se a evaporaçao durante cerca de três horas para se obter um látex de etil celulose estável com 18% de sõlidc6 . Os processos de preparação de emulsões de etil celulose são revelados na Patente Norte Americana

NQ 4.177.177. Emulsões contendo etil celulose são comercia lizadas pela FMC Corporation, Filadélfia, PA.

A composição de revestimento fornecida pela in venção contém também um polímero hidrofílico. Os polímeros mais importantes incluem álcool polivinílico que é 99% hidrolizado e tem um peso molecular de cerca de 100.000. polivinil pirrolidona com peso molecular de cerca de 100.000 a 360.000; hidroxipropilmeticelulose tendo um peso molecular de 9.200 a 5.000.000; hidroxipropilcelulose polímeros dos ácidos carboxílicos com um peso molecular de 450.000 a 4.000.000; óxido de polietileno com um peso molecular de 100.000 a 5.000.000 e outros.

A composição de revestimento fornecida pela invenção contém geralmente (a) cerca de 10 a 60 de percentagem em peso (p%) de uma emulsão aquosa do metracrila to-alquilacrilato, (b) de 10 a 60 p% da emulsão aquosa de etil celulose e, facultativamente, (c) de 0 a 60 p% de um polímero hidrofílico, com o total de todos os ingredientes igual a 100 p%. Por exemplo, em modalidades mais espe cíficas, urna composição de revestimento compreende (d) p% de uma emulsão aquosa de metilmetacrilato-eti1acrilato, em que os monómeros estão presentes numa razão de 70/30 no copolímero, 40 p% de uma emulsão aquosa de etilcelulose, e 20 p% de polivinil pirroiidona; um revestj. mento contendo (e) 36 p% de emulsão de metilmetacrilato-etilacrilato , 24p% da emulsão de etilcelulose e 40 p% de hidroxipropilmetilcelulose apresentando um peso molecu lar de 9.200; uma composição de revestimento contendo (f) 36 p% de emulsão de metilmetacrilato-etilacrilato, p% de emulsão aquosa de etil celulose e 40 p% de óxido de polietileno, tendo um peso molecular de cerca de 50.000; uma composição contendo (g) 31 p% de uma emulsão aquosa de etilmetacrilato-metilacrilato , 29 p% de uma emulsão aquosa de etilcelulose e 40 p% de um polímero de áci^o carboxiviní lico;' e uma composição incluindo (h) p% de uma emulsão aquosa de meti 1metacrilato-eti1acrilato , 24 p% de uma emulsão aquosa de etilcelulose e 40 p% de álcool polivinílico, tendo um peso molecular de

4.000.000

A composição de revestimento pode ser aplicada a um medicamento ou a um núcleo de medicamento comprimido por proces sos de fabrico estandardizados. Por exemplo, um processo de fabrico que pode ser usado para revestir um substrato de medicamento é a técnica de suspensão em ar. A técnica de suspensão em ar consiste em suspender e revirar um medicamento, ou o núcleo dum medicamento comprimido a ser revestido numa corrente de ar contendo a composição de revestimento, até que um revestimento seja aplicado ao medicamentoou ao núcleo do medicamento. O processo de suspensão em ar é co nhecido na Patente Norte Americana No 3.207.824; em J. Am.

Pharm. Assoe., Vol 48, págs 451-59, (1959) e em ibid, vol.

49, págs 82-84, (1960). Um medicamento ou o núcleo de um medicamento pode ser revestido ou envolvido com a composi Ção formadora de parede num revestidor de suspensão em ar Wurster , ou num revestidor de suspensão em ar Aeromatic . Outros processos de revestimento, como o revestimento por autoclave podem ser utilizados para aplicação do revestimento. Geralmente, o revestimento que envolve um medicamento ou o interior de um medicamento, terá uma espessura de 1 a 25 mils, normalmente de 4 a 12 mils.

A forma revestida é geralmente submetida a uma temperatura de 35°C a 65°C, normalmente durante 24 a 72 horas. Mais especificamente, numa modalidade o produto revestido é seco a 50°C durante 30 horas num forno de ar forçado para produzir o produto final.

A expressão passagem de salda, tal como usada nas Figuras 3 a 6, para um mecanismo de libertação de medicamento,contendo uma composição revestida, como é fornecida por esta invenção, designa meios e métodos apropriados para a libertação controlada, medida, de um medicamento a partir de um dispositivo de libertação de medicamento ou de uma forma de dosagem de medicamento. O meio de saída compreende pelo menos uma passagem, orifício ou semelhantes, através da parede revestida de uma forma de dosagem. A expressão pelo menos uma passagem abrange a bertura, orifício, furo, poro, elemento poroso, por cujos poros possa passar um medicamento, um filamento oco, tubo capilar, cobertura porosa, inserção porosa e semelhantes. A expressão inclui também um material que se desfaz ou é degradável duma parede num meio líquido de utilização, para produzir pelo menos uma passagem de dimensões tais que permitam uma libertação controlada. Materiais mais utilizados para formar uma passagem ou duas passagens ou uma multiplicidade de passagens num meio de utilização, incluem um membro corrosível e inócuo de ácido poliglicólico ou ácido poliláctico na parede, um filamento gelatinoso, uma partícula de álcool polivinílico/ materiais degradáveis tais como um polissacárido formador de poros amovíveis fluídos, sais, óxidos, álcool polihídrico e outros. Uma passagem ou uma pluralidade de passagens de dimensões reguladas para a libertação controlada de medicamento pode ser formada por degradação de um material que forma a passagem, tal como sorbitol, a partir da parede.

A passagem pode ter qualquer forma: redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular e outras, para auxiliar na libertação medida de um medicamento, da forma de dosagem. Uma forma de dosagem pode conter uma ou mais do que uma passagem em relações espaçadas, afastadas, estruturadas facultativamente, em mais de uma.única superfície de uma forma de.dosagem. As passagens e o equipamento para formar uma passagem estão patenteadas na Patente Norte Aineri cana NQ 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064 e 4.088.864.

Passagens representativas formadas pela degradação regula da de um formador de poros, para produzir um poro de capa cidade de libertação de taxa pré-controlada , estão patenteadas nas Patentes Norte Americanas NQ 4.200.098 e

4.285.987 .

A expressão medicamento terapeuticamente acti vo, como aqui utilizada, designa um medicamento benéfico puro, ou uma composição contendo uma droga benéfica. Na descrição e nas reinvindicações anexas os termos medicamento e droga, são usados como equivalentes e estes ter mos incluem qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que produza um efeito local ou sistemátj. co em animais, incluindo mamíferos de sangue quente, pri matas e seres humanos. Os termos fisiologicamente e farmacologicamente são definidos no Stedman's Medicai Dictionary, (1966) publicado por Williams e Wilkins, Baltimore, MD. O medicamento activo que pode ser revestido ou o medicamento que pode ser colocado num mecanismo de libertação de medicamento revestido com a composição desta invenção, compreende medicamentos inorgânicos e orgânicos que incluem, sem limitação, medicamentos que actuam no sistema nervoso central, anti-depressivos, hipnóticos, sedativos, estimulantes psíquicos, tranquilizantes, anti-convulsivos, relaxantes musculares, anti-Parkinsonianos, analgésicos, anti-inflamatórios, anestésicos locais, contractores musculares, anti-microbianos, anti-maláricos, hormonas, contraceptivos, simpaticomiméticos , diuréti cos, parasiticidas, anti-neoplásicos, hipoglicemiantes, oftálmicos , electrólitos e medicamentos cardiovascula res. Estes medicamentos e a dosagem diária estão divulgados em Pharmaceutica1 Sciences, editado por Remington,

16a ed. , (1980), publicado por Mack Publishing Company,

Easton, PA.

O medicamento pode ser usado em várias formas farmaceuticamente aceitáveis, tais como, moléculas apoiares, complexos moleculares, sais (farmacologicamente acei táveis) como o hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, laurilato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartarato, oleato e salicilato; para medicamentos acídicos como os sais de metais, aminas ou catiões orgâni. cos, pode-se usar, por exemplo, amónio quaternário. Derivados de medicamentos tais como um éster, éter e amidas, podem ser utilizados para o objectivo desta invensão. Além disto, um medicamento insolúvel em água, pode ser usa do numa forma que seja um seu derivado solúvel em água, pa ra servir como um soluto e na sua libertação, a partir da forma de dosagem,ele é convertido, por enzimas, hidroliza do pelo PH do corpo ou por outros processos metabólicos, para a sua forma biologicamente activa original.

osmopolímero 27 utilizado para fazer o mecanismo osmótico da Figura 6, contém um homopollmero que apresenta um gradiente de pressão osmótica, através de uma parede permeável a fluídos , embebe líquido para a for ma de dosagem 10, aumenta e empurra o medicamento 25 atra vés da passagem 23 para o exterior do dispositivo 10. Os osmopolímeros são polímeros hidrofílicos contendo hidrogeis não reticulados e ligeiramente reticulados, tais co19

πιο reticulados por ligações covalentes ou iónicas. Os hidrogeis hidrofílicos apresentam normalmente um aumento de volume de 2 a 50 vezes, contendo polímeros de ácidos carboxílicos com peso molecular de 450.000 a 4.000.000; polímeros de polimetacrilato de hidroxialquilo com um peso molecular de 30.000 a 5.000.000; polivinilpirrolidonas com um peso molecular de 10.000 a 360.000; ácido poliacrílico com um peso molecular de 80.000 a 200.000; polímeros de óxido de polietileno com um peso molecular de 100.000 a 5.000.000, e.outros. Polímeros representativos que formam hidrogeis são já conhecidos na indústria nas Patentes Nor te Americanas NQ. 3.865.108 atribuída a Hartop,- 4.002.173 atribuída a Manning; 4.207.893 atribuída a Michaels;

4.327.725 atribuída a Cortese et al, e em Handbook of Common Polymers, de Scott e Roff, publicado por Chemical Rub ber Company, Cleveland, OH.

O agente osmótico 20, como se vê na Figura 4 e agente osmótico 26 como se vê na Figura 6, são compostos osmoticamente eficazes que apresentam um gradiente de pres são osmótica através duma parede contra um líquido. Os agentes osmóticos são também conhecidos como solutos osmoticamente eficazes. Os agentes osmóticos mais representativos incluem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto· de lítio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, manitol, ureia, sorbitol, inositol, rafinose, sacarose, glicose e outros. Os agentes osmóticos são conhecidos na Patente Norte Americana NQ 4.327.725.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos desta invenção e não deverão ser considerados como li^ mitando o alcance da invenção de maneira nenhuma, jã que estes exemplos e outros equivalentes íb tcmarão mais eviden tes para os especialistas na técnica de libertação de medicamentos à luz desta revelação, das desenhos e chs reínvin dicações juntas.

Exemplo 1

Uma forma de dosagem de libertação do medicamen to adaptada, desenhada e disposta como um sistema de liber tação osmótica, é fabricada do seguinte modo: primeiro, juntam-se 98,7 p% de cloreto de potássio, 1,2 p% de dióxq do de sílica e 0,1 p% de ácido esteárico, num misturador, para produzir uma mistura homógenea. Depois a mistura é comprimida para dentro do' núcleo do medicamento de cloreto de potássio.

Os núcleos do medicamento são revestidos com uma emulsão aquosa. Os núcleos pesan 500 mg e são colocados num revestidor Aeromatic. A composição do revestimento contém 36 p% de emulsão aquosa de copolímero de metilmetacrilato-etilacrilato , 24 p% de emulsão aquosa de etilcelulose e 40 p% de álcool polivinilico.

O revestimento da emulsão aquosa é aplicado num revestidor Aeromatic de suspensão em ar a uma tempera

tura ambiente de 42QC, uma pressão atmosférica de 2,4 atm uma solução de revestimento de velocidade de bombeamento de 15 mililitros por minuto e possuindo um conteúdo sóli do de copolímero de cerca de 10 p%.

Os sistemas revestidos foram seguidamente tratados num forno de ar forçado durante 30 horas a 50°C. Os sistemas foram arrefecidos â temperatura ambiente e foi perfurado com laser um orifício de saída de 0,037 mm, pela parede revestida seca, que envolve o núcleo de cloreto de potássio.

Exemplo 2

Um revestimento de emulsão é preparado tomando (a) 40 p% de copolímero de metilmetacrilato-etilacrilato, pigmento, lactose e água e misturando com (b) 40 p% de etilcelulose, lauril sulfato de sódio e água, e misturando todos os ingredientes com 20 p% de álcool polivinilico, mexendo vigorosamente durante 40 minutos para produzir uma emulsão bem ligada. A.emulsão aplica-se como uma parede exterior a um núcleo de medicamento para fazer formas de dosagem osmóticas.

As formas de dosagem osmóticas são fabricadas para administração oral e contêm o seguinte: prepara-se uma primeira composição passando através de um crivo de 40 mesh, 74,40 p% de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000. Depois juntam-se 20,10 p% de nifedipin* e 5,00 p% de hidroxipropilloatilcelulose , com peso mole-.

cular médio de 11.200, ao óxido de polietileno, e misturam-se os três ingredientes, durante cerca de dez minutos, num misturador convencional. Enquanto se estão a misturar os três ingredientes juntam-se lentamente 300ml de etanol anidro desnaturado no misturador, e continua a mexer-se durante mais cinco minutos. Passa-se a granulação húmida por um crivo de 20 mesh, seca-se à temperatura ambiente durante 16 horas e passa-se novamente por um crivo de 20 mesh. Por fim junta-se 1,5 p% de estearato de magnésio à granulação, e mexem-se todos os ingredientes num moinho de rolos durante um a três minutos.

Prepara-se uma segunda composição misturan do 64,30 p% de óxido de polietileno, com um peso molecular de 5.000.000, com 29,20 p% de cloreto de sódio e passa-se a mistura por um crivo de 40 mesh. Mistura-se a mistura, acabada de preparar, com 5,00 p% de hidroxipropiImetilcelulose com um peso molecular médio de 9,200, e com 1,00 p% de óxido férrico, durante 10 minutos no misturador. Depois junta-se lentamente 300 ml de etanol anidro desnaturado, â mistura que se está a formar, e mexem-se todos os ingredientes durante mais cinco minutos. Passa-se a granulação húmida acabada de preparar por um crivo de 20 mesh, deixa-se secar â temperatura ambiente durante 16 horas e passa-se novamente por um crivo de 20 mesh. Mistura-se a granulação que foi passada pelo crivo com 0,5 p% de estearato de magnésio num moinho de rolos durante 10 minutos.

Prepara-se um núcleo de medicamento adicionando 328 mg da primeira composição numa prensa de compri23 midos e calcando, seguidamente junta-se 164 mg da segunda composição e comprimem-se as duas composições formando um núcleo de medicamento com duas camadas. 0 núcleo de medicamento de duas camadas comprimido é revestido com uma composição de revestimento e o revestimento é tratado com o auxílio de calor como está descrito no Exemplo 1. Por fim, um orifício de 20mils é perfurado através da parede revestida para formar a forma de dosagem final.

Exemplo 3

Prepara-se um revestimento de emulsão misturando 60 p% de uma emulsão aquosa de metilmetacrilato-etilacrilato,, titânio, lactose e água conhecida também como Eudragit -E30D, com 40% de uma emulsão aquosa de etilcelulose, cebacato de dibutilo, hidroxipropilmetilcelulose e água, também conhecida como revestimento Aguacoat , para produzir uma emulsão homogénea e uniforme.

Em seguida prepara-se um núcleo de medicamento pesando 323,23 mg, incluindo 5,96 p% de hemisulfato de salbutamol, 89,01 p% de cloreto de sódio, 20 p% de poli vinilpirro1idona, 2 p% de carboximetilcelulose de sódio reticulada e 1,0 p% de estearato de magnésio. O núcleo do medicamento é revestido com a emulsão, fortalecido e uma passagem de 20 mils é perfurada através da parede acabada de preparar da forma de dosagem para fornecer um dispositivo de libertação osmótica.

Uma modalidade da invenção diz respeito a t

um método para administração de um medicamento para o trato gastrointestinal para se conseguir um nível terapêutico do medicamento no sangue. 0 método compreende os seguintes passos: (A) admitir no trato gastrointestinal uma forma de dosagem osmótica contendo: (1) uma parede contendo uma emulsão não-tóxica, permeável à passagem de líquido e substancialmente impermeável à passagem do medicamento, parede esta que forma: (2) um compartimento contendo um medicamen to administrável por via gastrointestinal e (3) pelo menos, uma passagem de saída na parede, com base de emulsão que liga o exterior da forma de dosagem com o interior da forma de dosagem; (B) embeber líquido, através da parede para o compartimento, a taxa determinada pela permeabilidade da parede e o gradiente de pressão osmótica através da parede, para formar, no compartimen to, uma composição distribuível que é hidrodinâmica e osmo ticamente bombeada através da passagem a partir da forma de dosagem; (C) por esse meio libertar um medicamento numa quantidade terapeuticamente eficaz, para o trato gastrointestinal, para passar para a circulação sanguínea estabelecendo um nível sanguíneo durante um período de tempo prolongado de 4 a 24 horas.

A invenção diz respeito a uma forma de dosa gem contendo um revestimento ou parede de emulsão, para libertação de um medicamento a uma taxa controlada ao longo do tempo.

Enquanto foram descritas e salientadas as características inovadoras da invenção, como aplicadas âs modalidades actualmente preferidas, os especialistas no ramo apreciarão que se podem fazer várias modificações, mudanças e omissões na invenção patenteada e reinvindicada sem se afastar do espírito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Processo de preparação de uma composição de revestimento para um medicamento, caracterizado pelo facto de compreender: uma emulsão compreendendo um copolímero de a 1qui1acrί1 ato inferior-metacrilato de alquilo inferior, no qual o grupo alquilo inferior compreende de 1 a 7 átomos de carbono e etil celulose.
2- Processo de preparação de uma composição de revestimento, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da composição de revestimento compreender um polímero hidrofílico.
3- Processo de preparação de uma composição terapêutica, caracterizado pelo facto de compreender:

a) um medicamento; e

b) um revestimento de emulsão' envolvendo o medicamento, compreendendo o referido revestimento um polímero de alqui lacri1 ato inferior-metacri1 ato de alquilo inferior, e etil celulose.
4- Processo de preparação de uma composição t e r a p ê u 11 c a , conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterιzado pelo facto do revestimento da emulsão compreender um polímero hidrofílico.
5- Um dispositivo osmótico, caracterizado pelo facto de compreende r :

a) uma parede compreendendo uma emulsão tratada, compreendendo a referida emulsão um a 1qui1acri1 ato inferior-metacri1 a to inferior, na qual o alquilo inferior compreende de 1 a 7 átomos de carbono e etil celulose, parede essa que circunda:

b) um compartimento;

c) uma quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento, no compartimento; e

d) pelo menos, uma passagem na parede, ligando o exterior do aparelho com o interior, para libertar o medicamento, com o decorrer do tempo.
6- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto da emulsão compreender um hidroge1.