KR20200123181A - 뱀페도익산의 지속 방출형 제제 - Google Patents

뱀페도익산의 지속 방출형 제제 Download PDF

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나렌드라 단라즈 랄와니
모하메드 압델나세르
스테펜 로렌스 핀코스키
클레이 토마스 크래머
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에스페리온 테라피유틱스 인코포레이티드
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Abstract

개선된 생체이용률 및 약동학적 특성을 갖는 지속 방출형 뱀페도익산 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 이의 사용 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 뱀페도익산의 전달 방법이 기재되어 있다.

Description

뱀페도익산의 지속 방출형 제제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 2월 16일에 출원된 미국 임시 출원 제62/710,417호 및 2018년 11월 30일에 출원된 미국 임시 출원 제62/774,083호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
뱀페도익산(ETC-1002)은 생체내 전구약물로서 거동하며, 여기서 이는 내인성 간 아실-조효소(CoA) 합성효소(ACS) 활성에 의해 활성 종(ETC-l002-CoA)으로 전환된다. 특정 ACS 아이소자임인 초장쇄 아실-CoA 합성효소(ACSVL1)는 활성 종을 형성하기 위해 필요로 된다. 활성화되는 경우에, ETC-l002-CoA는 ATP-시트레이트 리아제(ACL)를 직접적으로 억제하고, 이 작용을 통해 지질 대사에 대한 효과를 중재한다. 종래의 제제의 경우, 제형 내의 뱀페도익산의 일정 부분이 활성화되고, 투여된 용량 중 나머지 비활성화된 부분은 제거된다. 부분적으로, 이것은 생물약학적 분류 체계(“BCS”) 부류 II 활성 약학적 성분(“API”) -예컨대 뱀페도익산-은 저용해도 및 고투과도를 갖기 때문이다. 요구되는 것은, 이후, 환자에게 투여되는 뱀페도익산의 용량을 증가시키지 않고 간에서 활성 약물의 노출을 증가시키기 위한 수단이다.
본 발명자들은 서방성의 뱀페도익산이 활성 종에 대한 증가된 활성화 효율 및 간에서의 활성화된 약물의 개선된 노출을 제공한다는 것을 밝혀내었다.
개시내용의 양태는 (i) 50-70% 뱀페도익산, (ii) 충전제, (iii) 희석제 또는 가용화제, 및 (iv) 결합제 성분들을 포함하는 약학적 제제를 포함하며, 상기 제제는 뱀페도익산의 지속적 방출을 위해 제제화된다. 일부 양태에서, 상기 충전제는, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸셀룰로오스 나트륨의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 희석제 또는 가용화제는 예를 들어, 라우릴 황산 나트륨 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 결합제는 예를 들어, 하이드록실프로필 메틸셀룰로오스(HMPC)이다. 일부 양태에서, 상기 제제는 고체로서 제제화된다. 일부 양태에서, 상기 제제는 경구 투여를 위해 제제화된다.
일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내는 제제이고, 여기서, 예를 들어, 2시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 30% 이하가 대상체로 방출된다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내는 제제이고, 여기서, 예를 들어, 4시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 75% 이하가 방출된다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내는 제제이고, 여기서, 예를 들어, 8시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 90% 이하가 방출된다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 인간 대상체에 대해 투여된 때, 예를 들어, 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공하는 제제이다.
일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제에서, 상기 충전제 성분은, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 또는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 미세결정성 셀룰로오스의 조합이다. 일부 양태에서, 제제 중의 상기 충전제 성분의 양은 5-50% w/w이다. 일부 양태에서, 상기 결합제 성분은 약 0.1-1.5% w/w이다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는, 예를 들어, 50-70% w/w의 뱀페도익산, 30%-45% w/w의 충전제 성분, 1-5% w/w의 희석제 또는 가용화제 성분, 및 0.1-1.5% w/w의 결합제 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는, 예를 들어, 55-65% w/w의 뱀페도익산, 30-45% w/w의 충전제 성분, 1-5% w/w의 희석제 또는 가용화제 성분, 및 0.1-1.5% w/w의 결합제 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는, 예를 들어, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 또는 220 mg의 뱀페도익산을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 적어도, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또는 12 시간 동안 0차 방출 속도로 용해된다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하고, 예를 들어, 2-30 kg의 경도를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 구형체로서 형성되거나 또는 용해가 시험되는 경우에 침식(erosion)이 허용되는 데 유효한 직경에 대한 두께의 비율을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는 인간 대상체에게 투여된 때 24시간의 기간 동안 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 제제는, 인간 대상체에게 투여된 때, 예를 들어, 50 μg/mL, 60 μg/mL, 70 μg/mL, 또는 80 μg/mL 이하의 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다. 일부 양태에서, 상기 제제는, 인간 대상체에게 투여된 후, 예를 들어, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 후에, 예를 들어, 45 μg/mL 내지 60 μg/mL의 범위의 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.
일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 제제는, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일부 양태에서, 상기 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 분말 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 제제를, 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 방법을 포괄하고, 여기서 상기 제제는 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 투여는 대략, 예를 들어, 60 μg/mL 이하의 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 초래하고, 상기 혈장 농도는 투여 이후에 24시간 동안 약 45-57 μg/mL의 범위이다. 관련 양태에서, 상기 제제는 상기 기재된 제제들 중 하나이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 방법을 포괄하며, 상기 방법은 유효량의 약학적 제제를, 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 제제는 뱀페도익산 및 중합체의 성분들을 포함하고, 상기 제제의 용해는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내고, 예를 들어, 2시간 후에 뱀페도익산의 30% 이하가 방출되고; 4시간 후에 뱀페도익산의 75% 이하가 방출되고; 8시간 후에 뱀페도익산의 90% 이하가 방출된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 대상체에게 투여된 때 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공하여 심혈관 질환을 치료하거나 또는 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다. 다른 관련 양태에서, 상기 투여된 제제는 8시간 후에 뱀페도익산의 95% 초과가 방출되지 않는다. 관련 양태에서, 상기 투여된 제제는 상기 기재된 제제 중 하나이다.
상기 기재된 방법의 특정 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 특정 다른 양태에서, 투여된 제제 중의 상기 뱀페도익산은, 예를 들어, 약 30-80 중량%이고, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이고, 이는 예를 들어, 약 15-35 중량%이다.
상기 기재된 방법 중 임의의 특정 양태에서, 상기 방법은, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, II형 당뇨병, 비만, 만성 간 질환 또는 신장병을 갖는 인간 대상체에게 투여된 때, 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)을 저하시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 위약(placebo)을 받는 대조군 대상체의 것보다 낮게 대상체에서의 초저밀도 지질단백질(VLDL)의 수준을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 위약을 받은 대조군 대상체의 것보다 낮게 대상체에서의 VLDL 입자의 크기를 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 위약을 받는 대조군 대상체의 것보다 낮게 대상체에서의 아포지질단백질 A-1(ApoAl)에 대한 아포지질단백질 B(ApoB)의 비율을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 대상체에서의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 수준을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 달리 치료되지 않은 대상체 또는 위약-치료된 대상체에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 또는 20%까지 LDL-C 수준을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 달리 치료되지 않은 대상체 또는 위약-치료된 대상체에 비해 5-40%까지 LDL-C 수준을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 적어도 동일 용량의 즉시 방출형 뱀페도익산 제제와 같이 유효하게 대상체에서 LDL-C 수준을 감소시킨다. 상기 기재된 방법 중 임의의 다른 특정 양태에서, 상기 방법은, 더 높은 용량의 즉시 방출형 뱀페도익산 제제와 적어도 동일한 정도로 유효하게 대상체에서 LDL-C 수준을 감소시키며, 여기서 더 높은 용량은 180 mg/일이다.
추가로, 본원에 기재된 지속 방출형 조성물은 뱀페도익산을 전신적으로 전달하기 위한 효과적인 수단을 제공한다. 결과적으로, (공지된 뱀페도익산 제제에 비해) 더 낮은 용량 및/또는 덜 빈번한 투여가 동일한 효과를 일으키는 데 필요로 된다. 이 방식에서, 원하지 않은 부작용이 감소되거나, 최소화되거나 또는 근절될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 상기 고체 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 캡슐 또는 정제인 고체 제형을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다: 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스. 일 양태에서, 상기 뱀페도익산은 중합체 매트릭스 내에 분산된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 0차 지속 방출형 조성물을 위해 제공된다. 일 양태에서, 상기 0차 지속 방출형 조성물은 중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 용해가 미국 약전(USP) 장치를 사용하여 시험되는 경우에 이것이 특정 용해 프로파일을 나타내도록 물리적 특성을 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 일부 구현예에서 지속 방출형 제제이거나 또는 다른 구현예에서 즉시 방출형 제제일 수 있는, 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 심혈관 질환의 위험을 치료하거나 또는 감소시키는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 ATP-시트레이트 리아제(ACL)를 억제하는 방법을 포괄하며, 여기서 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 대상체는 비만이거나, 고콜레스테롤혈증을 갖거나, 혼합형 이상지질혈증을 갖거나, 2형 당뇨병, 또는 이들의 임의의 조합을 갖고, 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 개시내용은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 상기 대상체는 고콜레스테롤혈증을 갖고, 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 개시내용은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 상기 대사 증후군은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이고, 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 개시내용은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 포괄하며, 여기서 대사 증후군은 비알코올성 지방간염(NASH)이고, 상기 방법은 상기 제제 중 임의의 것의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 지속 방출형 조성물은 뱀페도익산을 전신적으로 전달하기 위한 효과적인 수단을 제공한다. 결과적으로, (공지된 뱀페도익산 제제에 비해) 더 낮은 용량 및/또는 덜 빈번한 투여가 동일한 효과를 일으키는 데 필요로 된다. 이 방식에서, 원하지 않은 부작용이 감소되거나, 최소화되거나 또는 근절될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 상기 고체 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 캡슐 또는 정제인 고체 제형을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다: 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스. 일 양태에서, 상기 뱀페도익산은 중합체 매트릭스 내에 분산된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 0차 지속 방출형 조성물을 위해 제공된다. 일 양태에서, 상기 0차 지속 방출형 조성물은 중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 용해가 미국 약전(USP) 장치를 사용하여 시험되는 경우에 이것이 특정 용해 프로파일을 나타내도록 물리적 특성을 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 일부 구현예에서 지속 방출형 제제이거나 또는 다른 구현예에서 즉시 방출형 제제일 수 있는, 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 심혈관 질환의 위험을 치료하거나 또는 감소시키는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법을 위해 제공된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 개시되고 하기에 보다 상세하게 기재된 조성물을 투여하는 것에 의한 뱀페도익산의 투여 방법 또는 전달 방법을 위해 제공된다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 특징, 양태, 및 장점은 하기 설명, 및 첨부된 도면에 대해 더 잘 이해될 것이며, 여기서:
도 1a는 하기 이후에 수컷 한 위스터 래트(Han Wistar rat)의 간에서 뱀페도익산(ETC-1002)의 혈장 혈청 농도를 보여주는 그래프이다: 1. 뱀페도익산의 단일 볼러스 투여(원형) 및 2. 뱀페도익산의 복수 분할 볼러스 투여(정사각형).
도 1b는 하기 이후의 수컷 한 위스터 래트에서의 간 아세틸-CoA의 농도를 표시하는 그래프이다: 1. 뱀페도익산의 단일 볼러스 투여(원형) 및 2. 뱀페도익산의 복수 분할 볼러스 투여(정사각형).
도 1c는 하기 이후의 수컷 한 위스터 래트의 간에서의 활성 종, ETC-l002-CoA의 농도를 표시하는 그래프이다: (1) 뱀페도익산의 단일 볼러스 투여(원형) 및 (2) 뱀페도익산의 복수 분할 볼러스 투여(정사각형).
도 2a는 USP 용해 분석에서의 시험시 복수의 뱀페도익산 제제로부터 방출되는 뱀페도익산의 농도 대 시간을 보여주는 그래프이다.
도 2b는 USP 용해 분석에서의 시험시 뱀페도익산 제제 CU07-101 및 CU07-118로부터 방출되는 뱀페도익산의 농도 대 시간을 보여주는 그래프이다.
도 3은 180 mg의 뱀페도익산 활성 성분을 포함하는 즉시 방출형 정제의 투여 이후에 인간 대상체에서의 뱀페도익산의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 50 mg, 100 mg, 및 200 mg의 뱀페도익산을 포함하는 지속 방출형 정제의 단일 투여의 투여 이후에 비만이지만 그 밖에는 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 100 mg의 뱀페도익산을 포함하는 지속 방출형 정제의 투여하고 14일 이후에 기준선으로부터의 LDL-C 수준의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 즉시 방출형(IR: immediately release) 연구 1의 연구 설계를 요약한다.
도 7은 즉시 방출형(IR) 연구 2의 연구 설계를 요약한다.
도 8은 즉시 방출형(IR) 연구 3의 연구 설계를 요약한다.
도 9는 지속 방출형(SR: sustained release) 연구의 연구 설계를 요약한다.
장점 및 유용성
일 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산의 지속 방출형 제제를 위한 조성물 및 방법을 위해 제공된다.
뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 지속 방출형 조성물이 포함된다. 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 물질을 포함하는 지속 방출형 제제를 형성하기 위해 다양한 성분을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 충전되거나 또는 미충전된 정제 또는 당의정과 같은 비경구 용도를 위한 제제를 포함한다. 미충전된 당의정의 경우에서, 상기 중합체는 유체를 하나 이상의 당의정 챔버에 유입시키고, 삼투압에 의한 방출이 전달될 수 있도록 충분한 다공성의 것일 수 있다. 이러한 이 기술의 일례는 예를 들어, 미국특허번호 3,760,984, 3,845,770, 4,008,719, 4,036,227, 4,093,708, 4,111,202, 4,449,983, 4,455,143, 4,576,604, 4,673,405, 4,732,915, 및 4,777,049에 기재된 바와 같은 Alza Corp에 의해 개발된 지속 방출형 당의정 펌프이다.
본 개시내용의 지속 방출형 기술은 지연-방출형 및 지속 방출형 제제를 포함한다. 이 시스템은 연장된 기간 동안 활성 약물의 치료적 수준까지 간헐적 투여(지연-방출형의 예)에 의해 또는 조절 또는 유지 투여(지연-방출형의 예)에 의해 활성 성분이 방출되게 함으로써 약물 전달의 일시적 전달(temporal delivery)을 변경한다. 지연-방출형 정제 또는 당의정은 반복-작용을 위해 구성될 수 있고, 시한 방출(timed release)이 배리어 코팅을 통해 활성의 느린 확산에 의해 달성되도록 장용성 코팅된다. 이러한 지속 방출형 제제는 물질, 보통 제어 방식으로 생체내 분해된 중합체로 충전된 정제일 수 있다.
이러한 조성물은 활성형의 뱀페도익산의 생체이용률을 개선하고, 투여된 약물의 반감기를 유효하게 연장시킨다. 이러한 조성물은 심혈관 질환 및 다른 관련 동반질환의 위험을 치료하거나 또는 이를 감소시키는 데 유용하다.
개시된 지속 방출형 뱀페도익산 조성물 접근의 장점은 다수 존재한다. 이러한 뱀페도익산 조성물은 활성 모이어티로의 전환을 최대화하고 약동력학 특성, 예를 들어, 간에서의 약물의 활성형의 증가된 양 등을 최적화할 뿐만 아니라, 상기 조성물은 1일당 용량을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 지속 방출형 뱀페도익산 조성물은 (즉시-방출 제제와 비교하여) 더 긴 기간에 걸쳐 그리고 더 긴 기간 동안 치료 윈도우 내의 농도로 치료적 유효량의 뱀페도익산을 제공한다.
정의
청구항 및 명세서에서 사용되는 용어는 달리 특정하지 않는 한, 하기 제시된 바와 같이 정의된다. 본 발명의 실시는 본 기술분야의 기술 내에 있는 약화학의 종래의 기술의 사용을 포함한다.
용어 “심혈관 질환”은 심장 및 순환계의 질환을 지칭한다. 이 질환은 대개 이상지질단백혈증 및/또는 이상지질혈증과 연관된다. 본 발명의 조성물이 예방하거나 또는 치료하는 데 유용한 심혈관 질환은 동맥경화증; 죽상경화증; 뇌졸중; 허혈; 내피세포 기능부전, 특히 혈관 탄력에 영향을 주는 기능부전; 말초 혈관 질환; 관상 동맥 심장 질환; 심근 경색증; 뇌경색증 및 재협착증을 포함하나, 이에 제한되지 아니한다.
일반적으로, 용어 “지속 방출”은 최소 부작용으로, 특정 기간, 예를 들어, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 등에 걸쳐 약물 농도의 원하는 범위를 유지하도록 예정된 (그러나 반드시 일정하지는 않은) 속도로 약물을 방출하도록 설계된 제형을 지칭한다. 이는 본원에 기재된 뱀페도익산 지속 방출형 제제로 예시되는 바와 같이 다양한 제제를 통해 달성될 수 있다.
용어 “이상지질혈증”은 비정상적 수준의 순환성 지질에 의해 야기되거나 또는 나타나는 장애를 지칭한다. 혈액 중의 지질의 수준이 너무 높은 범위에서, 본 발명의 조성물은 정상 수준을 회복하기 위해 환자에게 투여된다. 지질의 정상 수준은 본 기술분야의 당업자에게 의료계 논문에 보고되어 있다. 예를 들어, LDL, HDL, 유리 트리글리세리드의 권장된 혈액 수준 및 지질 대사와 관련된 다른 파라미터는 미국 심장 협회의 웹사이트 및 미국 심장, 폐 및 혈액 기관의 미국 콜레스테롤 교육 프로그램의 것에서 찾을 수 있다. 현재, 혈액 중의 HDL 콜레스테롤의 권장된 수준은 35 mg/dL 초과이고; 혈액 중의 LDL 콜레스테롤의 권장된 수준은 130 mg/dL 미만이고; 혈액 중의 권장된 LDL: HDL 콜레스테롤 비율은 5: 1, 이상적으로 3.5: 1 미만이고; 혈액 중의 유리 트리글리세리드의 권장된 수준은 200 mg/dL 미만이다.
용어 “대사 증후군”은 당사자의 심장 질환, 뇌졸중 및 당뇨병의 위험의 증가와 함께 발생되는 병태 군 - 증가된 혈압, 고혈당, 허리 주변의 과체지방, 및 비정상 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 수준 - 을 지칭한다. 이 질환들은 인슐린 저항성, 비만, 죽상경화성 이상지혈증 및 고혈압을 포함하는 다수의 공지된 심혈관 위험 인자의 동시-발생인 것이다.
용어 “비알코올성 지방간 질환(NAFLD)”은 과지방이 당사자의 간에 저장되는 병태를 지칭한다. 지방의 이 축적은 과음에 의해 유발되지 않는다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간 중의 지방 축적의 부차적인 원인(예를 들어, 상당한 알코올 섭취, 특정 투약, 및 다른 질병)을 배제한 이후에 영상 또는 간 조직학 상에서의 간에서의 지방의 존재(간 지방증)에 의하여 특징지어 지거나 또는 진단된다. NAFLD는 비알코올성 지방간(NAFL) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 조직학적으로 추가로 분류된다.
용어 “단순 지방간 또는 비알코올성 지방간(NAFL)”은 당사자가 당사자의 간에 지방을 가지지만 염증이 약간 있거나 또는 없거나, 또는 간세포 손상을 갖는 NAFLD의 형태를 지칭한다. NAFL은 간세포 풍선변성(ballooning)의 형태로의 간세포 손상의 증거가 없는 간 지방증을 특징으로 한다.
용어 “비알코올성 지방간염(NASH)”은 당사자의 간에서의 지방 이외에, 당사자가 간염 - 간의 염증 - 및 간세포 손상을 갖는 NAFLD의 형태를 지칭한다. 염증 및 간세포 손상은 간의 섬유증, 또는 흉터를 유발할 수 있다. NASH는 섬유증이 있거나 없는 간세포 손상(풍선변성)이 있는 간 지방증 및 염증의 존재를 특징으로 한다.
용어 “대상체”는 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 지칭하고, 이에 따라 하기를 포함하는 수의학 및 연구 관심대상의 동물과 같은 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지 아니한다: 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 및 설치류. 용어 “대상체”는 용어 “환자”와 상호교환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 “포유동물”은 인간 및 비-인간 포유동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 갯과, 고양잇과, 쥣과, 솟과, 말과 및 돼짓과 모두를 포함한다.
용어 대상체에게 약물 및/또는 요법의 “투여함” 또는 “투여”(및 이 문구의 문법적 동등어)는 직접적 또는 간접적 투여 모두를 지칭하고, 이는 전문의에 의한 대상체에의 투여, 자가-투여, 및/또는 간접 투여일 수 있고, 이는 대상체에 약물 및/또는 요법을 처방하도록 처방하거나 또는 이를 유도하는 행위일 수 있다.
장애 또는 질환의 용어 “치료함” 또는 “치료”는 장애 또는 질환의 증상을 완화하거나, 또는 그 밖에 임상 결과를 포함하는 대상체에 대한 일부 유리한 또는 바람직한 결과를 얻는 단계를 취하는 것을 지칭한다. 임의의 유리한 또는 바람직한 임상 결과는 암 또는 조건부 생존의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선 및 종양 부하 또는 종양 부피의 감소; 질환의 정도의 축소; 종양 진행 또는 질환 진행의 지연 또는 늦춤; 종양 및/또는 질환 상태의 개선, 경감, 또는 안정화; 또는 다른 유리한 결과를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다.
용어 “개선함”은 질환 상태, 예를 들어, 심혈관계의 질환 상태의 치료에서의 임의의 치료적으로 유리한 결과를 지칭하고, 이는 예방, 중증도 또는 진행의 감소 또는 이의 차도를 포함한다.
용어 “제자리(in situ)” 또는 “시험관내(in vitro)”는 살아있는 유기체와 별도로 성장하는, 예를 들어, 조직 배양에서 성장하는 살아있는 세포에서 발생하는 과정을 지칭한다.
용어 “생체내(in vivo)”는 살아있는 유기체에서 발생하는 과정을 지칭한다.
용어 “충분한 양”은 바람직한 효과를 일으키기에 충분한 양을 의미한다.
용어 “뱀페도익산” 또는 “ETC-1002”는 하기 8-하이드록시-2,2,14,14 테트라메틸펜타데칸디오익산을 지칭한다:
Figure pct00001
용어 “활성화된 뱀페도익산” 또는 “활성화된 ETC-1002”는 하기의 (9R)-l-[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시-3-(포스포노옥시)테트라하이드로-2-푸라닐]-3,5,9,26-테트라하이드록시-8,8,20,20,32,32-헥사메틸-l0,l4,l9-트리옥소-2,4,6-트리옥사-l8-티아-l1,15-디아자-3,5-디 포스파트리트리아콘탄-33-오익산 3,5-디옥사이드를 지칭한다:
Figure pct00002
용어 “0차 방출 속도”는 약물이 실질적으로 일정한 속도에서 사용 환경의 유체에 용해되게 하는 실질적으로 일정한 방출 속도를 지칭한다. 0차 방출 속도는 그것의 평균 방출 속도로부터 약 25%까지, 바람직하게는 약 10% 이하까지 변화될 수 있다.
용어 “치료적 유효 농도” 또는 “치료적 유효량”은 질환의 증상을 개선시키는 데 유효한 약물의 양, 예를 들어, 심혈관 질환의 적어도 하나의 증상을 치료하는 양을 의미하거나 또는 대상체에서 심혈관 질환의 위험을 통계적으로 유의미한 방식으로 감소시키는 약물의 양을 의미한다.
용어 “인산 완충액”은 인산수소이나트륨 및 염화나트륨을 함유하는 임의의 완충 용액을 의미한다. 일부 이러한 완충 용액은 나트륨 양이온 이외에 또는 이를 대체하여 칼륨 양이온을 함유한다. 그럼에도 불구하고, 상당하게 일정한 pH를 유지하는 용액의 능력이 변경되지 않은 한, 필요에 따라 약간의 수정/첨가(예컨대, 예를 들어 상대적으로 소량의 Ca2+, Fe3+, 및/또는 에틸렌디아민테트라아세트산(ETDA)의 첨가)가 이루어질 수 있음에 따라, (상업적으로 이용가능하거나 또는 그밖에 실험실에서 표준방식으로 제조되는) 이 용액에 첨가될 수 있는 호환되는 무기 화합물 및 유기 화합물을 당업자는 익히 인식하고 있다. 당업자는, 예를 들어, 문헌 [Conover, W. J. Chem. Educ., 1998, 75(2), 153]을 참조할 수 있으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
용어 “Cmax”는 분석물, 예컨대 약물 또는 전구약물의 전체 최대 관측된 혈장 농도를 지칭한다.
본원에 기재된 약동학적 파라미터는 하기를 포함한다: 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-t 및 AUC0-∞, 둘 다 양*시간/부피의 단위를 가짐); AUCτ,ss; 최대 혈장 농도(Cmax); 최대 혈장 농도의 시간(Tmax); 및 최종 소실 반감기(T1/2). 상기 최대 농도의 시간(Tmax)은 Cmax에 상응하는 시간으로서 결정된다. 최종 측정가능한 농도에 상응하는 시간까지의, 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-t)은 하기와 같은 선형 사다리꼴 방식을 사용하여 수치 적분에 의해 계산된다:
Figure pct00003
식 중, Ci는 상응하는 샘플링 시점 ti에서 혈장 약물 농도이고, n은 최종 정량화가능 농도까지 포함하는 시점의 수이다.
상기 최종 반감기(T1/2)는 하기 식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00004
식 중, λ는 최종 소실 속도 상수이다.
0시간으로부터 무한대까지의 상기 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 하기 식에 따라 계산된다:
Figure pct00005
식 중, Clast는 최종 측정가능한 농도이다.
용어 “Tmax”는 분석물, 예컨대 약물 또는 전구약물의 혈장 농도가 최대 혈장 농도를 달성하는 시점을 지칭한다.
용어 “AUCτ,ss”는 정상 상태에서 투여 간격 과정에서의 농도-시간 곡선 하 면적을 지칭하고, 여기서 단위는 양*시간/부피인 것으로 정의된다.
용어 “치료 윈도우”는 환자에게서 임의의 유의미한 부작용을 야기하지 않고 치료 반응을 유발하는 약물/API의 용량의 범위이다. 일반적으로, 상기 치료 윈도우는 최소 독성 농도(MTC)에 대한 최소 유효 농도(MEC)의 비율이다.
용어 “폴리셀룰로오스”는 셀룰로오스의 유도체를 포함하여, 선택적으로 가교-결합된, 500 Da 내지 5,000,000 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 셀룰로오스로부터 제조된 중합체를 의미한다. 이러한 유도체는 셀룰로오스 중합체와 하나 이상의 유기 작용기의 반응 또는 가교-결합으로부터 생성된 “작용화된” 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 상기 작용기(들)은 매달려 있고(pendent), 이는 셀룰로오스 중합체의 화학-물리적 특성을 변화시킬 수 있지만, 이는 근본적으로(1) 당류 반복 화학 모티프의 코어 구조, 또는 (2) 당이 공유 결합되는 위치(즉, O-글리코시드 결합이 이를 통해 부착되는 개개의 당 상의 탄소의 수) 및 방식(알파/베타)를 변화시키지 않는다. 당업자는 이러한 작용기 및 이러한 유도체의 제조 방법을 잘 인식하고 있다. 당업자는 문헌 [Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies: Biodegradable Polymers, Vol. 3, Vijay Kumar Thakur & Manju Kumari Thakur, Wiley, 2015]을 참조할 수 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
용어 “중량 평균 분자량”은 분자량 평균에 대한 기여도를 결정하는 데 사슬의 분자량을 고려하는 Mw 또는 분자량을 지칭한다. Mw는 사슬의 수보다는 중합체 사슬의 분자 크기에 민감성인 분석 방법에 의해 결정된다. 분석 기술 예컨대 동적 광산란은 Mw를 제공한다. Mw는 하기와 같이 계산된다:
Figure pct00006
식 중, Mi은 사슬의 분자량이고, Ni은 이 분자량의 사슬의 수이다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 “a,” “an” 및 “the”는 달리 분명하게 나타내지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함하는 것을 주지하여야 한다.
약학적 조성물
고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 상기 고체 경구 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고체 경구 제형은 중합체 물질 내에 분산된 뱀페도익산을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 HPMC 내에 분산된 뱀페도익산을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 뱀페도익산은 중합체 내에 분산되지 않는다. 일부 양태에서, 상기 뱀페도익산은 HPMC 내에 분산되지 않는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 고체 경구 제형은 대상체에게 투여된 때 12시간의 기간에 걸쳐, 14시간의 기간에 걸쳐, 16시간의 기간에 걸쳐, 18시간의 기간에 걸쳐, 20시간의 기간에 걸쳐, 22시간의 기간에 걸쳐, 24시간의 기간에 걸쳐, 36시간의 기간에 걸쳐, 또는 48시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 젤라틴 캡슐인 고체 경구 제형을 위해 제공된다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 구형화(spheronize)된 분말 입자를 함유하는 경질-쉘형 캡슐이다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 연질-쉘형 캡슐이다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 분말 부형제를 더 포함하는 젤라틴 캡슐이다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 현탁액 중의 부형제를 더 포함하는 젤라틴 캡슐이다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 하나 이상의 가소제 예컨대 글리세린 또는 소르비톨을 더 포함하는 젤라틴 캡슐이다. 일 양태에서, 상기 고체 경구 제형은 하기 중 하나 이상을 더 포함하는 젤라틴 캡슐이다: 착색제, 보존제, 붕해제, 윤활제 및 표면 처리제.
일 양태에서, 본 개시내용은 정제인 고체 경구 제형을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 구중정(lozenge)인 고체 경구 제형을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 젤라틴 캡슐인 고체 경구 제형을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 조성물을 함유하는 캡슐인 고체 경구 제형을 위해 제공된다.
뱀페도익산 - 구조 및 합성
뱀페도익산(또한 ETC-1002 또는 8-하이드록시-2,2,14,14- 테트라메틸펜타데칸디오익산으로서 공지됨)의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00007
ETC-1002 및 ETC-1002의 합성 방법은 발행된 U.S. 특허 번호7,335,799에 개시되어 있다. 이러한 방법의 상세설명은 공개된 U.S. 특허 공개 번호 US2005/0043278A1, 명세서의 문단 [0247] - [0343]에서 찾을 수 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
본원에 사용되는 용어 “뱀페도익산”은 또한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포괄한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말산, 말레산 및 만델산, 뮤케이트, N-산화물, 설페이트, 아세테이트, 포스페이트 이염기성, 포스페이트 일염기성, 아세테이트 트리하이드레이트, 비(헵타플루오로부티레이트), 비(메틸카바메이트), 비(펜타플루오로프로피오네이트), 비(피리딘-3-카복실레이트). 비(트리플루오로아세테이트), 비타르트레이트, 클로르하이드레이트, 및 설페이트 펜타하이드레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸 설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 마그네슘, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 프로피오네이트 나트륨, 및 아연 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 아니한다.
중합체 매트릭스
친수성 및 소수성 성분
본 개시내용에 따르면, 지속 방출형 제제에 대한 매트릭스의 주요 성분은 친수성 중합체일 수 있다. 친수성 중합체는 제어된 경구용 약물 전달을 위해 매우 적합하며, 이는 이것이 바람직한 약물 프로파일을 재현할 수 있고, 비용 효용적이기 때문이다. 그러나, 뱀페도익산은 소수성이고, 신체에서의 흡수의 과정은 어느 정도 제형의 친유성 특징에 좌우된다. 결과적으로, 바람직한 방출 프로파일은 제형에 친수성 및 소수성 성분 및/또는 부형제 모두를 포함하여 얻어질 수 있고, 이의 정확한 특징은 사례별로 구명된다.
지속 방출형 약학적 조성물의 매트릭스는 주요 성분으로서 중합체를 포함한다. 합성 및 천연 중합체 모두, 및/또는 이의 유도체, 및/또는 이의 조합은 본 개시내용의 범위 내에서 조성물에 사용될 수 있다.
다당류는 본 개시내용의 경구 지속 방출형 제제에 중합체로서 사용될 수 있다. 이러한 제제는 셀룰로오스(중합체) 유도체 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 에틸셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스(MC)를 포함할 수 있다. 각각의 셀룰로오스 유도체는 상이한 등급을 보유하고, 분자량, 점도, 용해도, 수화 등의 관점에서 상이한 특성을 갖는다. 따라서, 구별되는 중합체 및 이의 각각의 구별되는 유도체는 본 개시내용의 용해-제어 및 확산-제어 방출 시스템을 제제화하기 위해 사용될 수 있다. 확산-제어를 따르는 중합체는 일반적으로 수불용성이지만, 몇몇은 아니다. 확산-제어 시스템(저장소 및 모놀리식 시스템)에 대해 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로오스(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 콜라겐, 나일론, 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 및 실리콘 고무를 포함한다.
용해 방출 키네틱 이외에도, 중합체 유리 전이 온도(Tg)는 매우 중요한 중합체 특성이다. Tg는 유동성, 성형성, 가요성, 투과성 등과 같은 특성에 영향을 준다.
가소제는 선택적으로 본 개시내용의 중합체 블렌드 내에 포함될 수 있다. 가소제의 예는 글리세린, 글리세릴 트리아세테이트(트리아세틴), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 및 프로필렌 글리콜이다. 가소제는 또한 중합체(들)이 바람직한 필름 품질을 달성하는 것을 보조하도록 필름 코팅에서 일반적으로 사용된다. 가소제가 중합체 분자의 강성을 감소시키기 때문에, 이는 제형을 통해 뱀페도익산의 확산 속도를 증가시키는 데 유용하다.
합성/천연 중합체 및 유도체
소위 “천연 중합체”는 자연에서 발견되어 추출될 수 있는 중합체 물질이다. 이는 대개 수용성 물질이다. 자연 발생된 중합체의 예는 다당류 예컨대 셀룰로오스, 폴리뉴클레오타이드 예컨대 RNA 또는 DNA, 및 폴리아미드 예컨대 단백질을 포함한다.
합성 중합체는 석유 오일로부터 유도되고, 과학자 및 엔지니어에 의해 제조된다. 합성 중합체의 예는 (폴리)비닐, 아크릴레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 및 테프론을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 합성 중합체이고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리옥사머, 풀루로닉, 및 폴리메타크릴레이트.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 2개의 합성 중합체들의 조합이고, 상기 2개의 중합체들은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 카보폴(Carbopol), 유드라짓(Eudragit), 아비셀(Avicel) PH-101, HPMC 606, 아비셀 CL-611 및 아쿠아론(Aqualon).
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), HPC(하이드록시프로필 셀룰로오스), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), EC(에틸 셀룰로오스), MC(메틸 셀룰로오스), 알기네이트 Na, 카복시 메틸셀룰로오스 Na, 카보폴, 유드라짓, 아비셀 PH-101, HPMC 606, 아비셀 CL-611, 미세결정성 셀룰로오스, 및 아쿠아론. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 2개의 중합체들의 조합이고, 상기 2개의 중합체들은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), HPC(하이드록시프로필 셀룰로오스), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), EC(에틸 셀룰로오스), MC(메틸 셀룰로오스), 알기네이트 Na, 카복시 메틸셀룰로오스 Na, 카보폴, 유드라짓, 아비셀 PH-101, HPMC 606, 아비셀 CL-611, 미세결정성 셀룰로오스, 및 아쿠아론. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 3개의 중합체들의 조합이고, 상기 3개의 중합체들은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), HPC(하이드록시프로필 셀룰로오스), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), EC(에틸 셀룰로오스), MC(메틸 셀룰로오스), 알기네이트 Na, 카복시 메틸셀룰로오스 Na, 카보폴, 유드라짓, 아비셀 PH-101, HPMC 606, 아비셀 CL-611, 미세결정성 셀룰로오스, 및 아쿠아론.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 본원에 명명된 중합체 중 임의의 것으로부터 선택된 4개 이상의 합성 중합체들의 조합이다.
본원에 기재된 양태 중 임의의 것에 있어서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 합성 중합체이고, 매트릭스는 가소제를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 가소제는 본원에 명명된 가소제 중 하나 이상일 수 있다. 가소제는 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 결과적으로, 당업자는 본원에 개시된 참조 문헌을 참조할 수 있고, 본원에 열거된 가소제 중 임의의 하나를 선택할 수 있다. 가소제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 아니한다: 글리세린, 글리세릴 트리아세테이트(트리아세틴), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 프로필렌 글리콜, 및 이의 조합.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폴리셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, pH-불감성 암모늄 중합체, 및 이의 혼합물.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폴리(셀룰로오스)(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 콜라겐, 나일론, 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 및 실리콘 고무.
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 미세결정성 셀룰로오스이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 미세결정성 셀룰로오스 및 폴리셀룰로오스의 혼합물이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 미세결정성 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)의 혼합물이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 폴리셀룰로오스이다.
다공도 및 투과도
API 정제화 및 고체 과립화는 제형 밀도, 다공도, 및 경도, 붕해 및 입자 크기에 대한 효과를 갖는다. 고체 밀도 및 경도에서의 증가는 투과도 및 용제 침투성에서의 감소를 야기할 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 다공성이 아닌 오히려 비결정성인 중합체 매트릭스를 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 상대적으로 낮은 다공도를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다. 다공도는 하기에 의해 계산될 수 있다:
Figure pct00008
식 중, ε은 매트릭스의 다공도이고, T는 굴곡도(tortuosity)이고, C0는 매트릭스 내의 단위 부피당 존재하는 약물의 총량이고, Cα는 시점, t에서의 방출 매질에서의 약물의 용해도이고, M은 단위면적당 약물 방출의 양이고, Ds는 방출 매질에서의 약물의 확산 계수이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 10-200 μm의 평균 입자 크기를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 20-180 μm의 평균 입자 크기를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 20-150 μm의 평균 입자 크기를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 40-100 μm의 평균 입자 크기를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 10-200 nm, 20-180 nm, 20-150 nm, 또는 40-100 nm의 평균 기공 크기를 갖는 중합체 매트릭스를 위해 제공된다.
합성 실시예
일부 양태에서, 본 개시내용은 중합체 매트릭스를 위해 제공되며, 여기서 상기 중합체는 합성 또는 천연 중합체의 유도체이다. 당업자는 단량체의 반응 유기 작용기가 또한 동시에 (열적으로) 중합되지 않는 한, 유기 합성 기술을 사용하여 단량체 화합물을 합성할 수 있다. 합성 중합체의 유도체를 제조하기 위한 당업자에 대한 다른 방식은 바람직한 중합체, 즉, 출발 물질을 (제어된 중합 반응에서) 중합하는 것이거나, 또는 천연 중합체의 경우에, Sigma Aldrich, TCI Chemicals, Strem 등의 회사로부터의 원하는 시판되는 천연 중합체 출발 물질을 얻고, 이후 바람직한 펜던트 기로 이를 작용화하기 위해 중합체에 대해 하나 이상의 유기 합성 반응을 수행하는 것이다. 반응은 잠재적으로 반응성인 중합체의 유기 작용기, 즉, 자연에서 친핵성 또는 친전자성인 것으로 개시될 수 있다. 당업자는 이러한 기를 반응시키는 것은 중합체를 분해하고, 중합체 사슬의 평균 분자량을 감소시키기 때문에 중합체의 단량체 단위 각각을 공유 결합시키는 작용기가 반응하지 않도록 주의한다. 그러나, 천연 중합체의 경우에서, 종종 이러한 사슬 절단이 일어날 것이고, 당업자는 이러한 가혹한 반응 조건을 완화시키는 것을 노력할 것이다.
첫번째 접근의 일례는 아크릴레이트 중합체를 이용한다. 아크릴레이트 단량체는 바람직한 친핵성 작용기가 펜던트기가 되는 에스테르화 또는 아미드화 반응을 통해 카복실레이트를 통해 작용화될 수 있다. 예를 들어, 아크릴산은 슈테글리히(Steglich) 에스테르화 반응 조건을 통해 3000 Da의 폴리에틸렌 글리콜로 작용화될 수 있다. 생성된 에틸렌 글리콜 아크릴레이트 에스테르는 바람직한 Tg 및 다른 물리적 특성을 갖는 중합체를 제조하기 위해 제어된 방식으로 AIBN “아조이소부틸니트릴”(선택적으로 공중합체를 생성하기 위한 다른 단량체 화합물 예컨대 메틸 메타크릴레이트)를 사용하여 열 조건 하에서 중합될 수 있다.
중합체 유도체를 합성하기 위한 다른 예는 천연 중합체에 적용되고, 천연 중합체를 유기 작용기로 작용화함으로써 유도체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 천연 중합체 셀룰로오스는 하이드록실 작용기를 통해 수산화나트륨 시약을 사용하여 프로필렌 옥사이드 및 메틸 클로라이드와 반응될 수 있다. 형성된 생성물은 이전 하이드록실 작용기의 특정 백분율에서 (메틸 및 이소프로필) 에테르 작용기를 갖는 셀룰로오스 중합체(폴리셀룰로오스)이다. 일부 양태에서, 에테르 작용기의 백분율은 0.1-50%, 바람직하게는 0.1-45%, 바람직하게는 0.1-30%, 바람직하게는 0.1-15%, 바람직하게는 0.1-10%, 바람직하게는 0.1-9%, 바람직하게는 0.1-8%, 바람직하게는 0.1-7%, 바람직하게는 0.1-6%, 바람직하게는 0.1-5%, 바람직하게는 0.1-4%, 바람직하게는 0.1-3%, 바람직하게는 0.1-2%, 바람직하게는 0.1-1%, 또는 보다 바람직하게는 0.1-0.5%이다.
이러한 유도체화 반응 및 제조법은 당업자의 범위 내에 있다. 교재 예컨대 문헌 [Biodegradable Polymers in Pharmacy and Medicine. Classification, Chemical Structure, Principles of Biodegradation and Use, Jan Gajdziok Roman Gonec David Vetchy, Verlag, 2016]; 문헌 [Cellulose and Cellulose Derivatives: Synthesis, Modification and Applications, Ibrahim H. Mondal, Nova Science Publishers Incorp., 2015] 및 문헌 [Biomedical Polymers: Synthesis and Processing, Vinod B. Damodaran, Divya Bhatnagar, N. Sanjeeva Murthy, Springer, 2016]은 당업자에게 참조로서 이용가능하며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
부형제
고체 제형을 위한 성분
순수 약물의 용해 속도는 고체 제형의 제조 공정 과정에서 다양한 부형제와 함께 혼합되는 경우에 변경될 수 있다.
당업자는 부형제에 대해 사용되는 특정 화합물 및 물질을 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 오히려 공지된 화합물 및 출발 물질을 유도체화할 수 있다. (고체 제형을 제제화하는 데 이러한 부형제를 사용하는) 이러한 합성 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 본원에서 참조된 주요 문헌뿐만 아니라 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th ed. Rowe RC, Sheskey PJ, Weller PJ, ed. London, UK: AphA and the Pharmaceutical Press, 2003]에 밝혀져 있으며, 이는 본원에서 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 계면활성제를 더 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 음이온성 계면활성제를 더 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 음이온성 계면활성제를 더 포함하고, 상기 음이온성 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 미세결정성 셀룰로오스 및 라우릴 황산 나트륨을 더 포함한다.
본원에 개시된 고체 경구 제형을 위한 부형제로서 사용하기 위한 다른 적합한 화합물은 또한 본원에서 참조된 주요 문헌 예컨대 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Easton, Pa: Mack Pub. Co. 2lst Ed]에 밝혀져 있다.
부형제의 부류
희석제(충전제), 염료, 결합제, 과립화제, 붕해제, 및 윤활제와 같은 부형제가 특정 약학적 역할을 충족시키기 위해 첨가될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 결합제, 충전제, 희석제, 염료, 결합제, 과립화제, 붕해제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합을 더 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산, 중합체 매트릭스, 및 결합제, 충전제, 희석제, 염료, 과립화제, 붕해제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 고체 제형을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산, 중합체 매트릭스, 및 결합제 및 윤활제를 포함하는 고체 제형을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산, 중합체 매트릭스, 및 결합제 및 윤활제를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 윤활제는 상기 계면활성제이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산, 중합체 매트릭스, 및 결합제 및 윤활제를 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 윤활제는 라우릴 황산 나트륨이다.
고체 제형
약학적 제형은 다양한 고체 형태를 포함할 수 있고, 예를 들어, 약물은 알약, 예를 들어, 정제, 정제인 정제 유사 구강 제형 또는 구중정(lozenge), 예를 들어, 설하 또는 경구-붕해 검, 알약 또는 구중정, 박막 등일 수 있다.
유전학적으로, 지속 방출형 고체 경구 제형은 하기 3개의 기본 부류로 분류될 수 있다: 매트릭스-기반 정제/알약, 다중-미립자 고체, 및 삼투 고체 제형. 본 개시내용은 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 뱀페도익산 및 중합체를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 중합체는 중합체 매트릭스의 형태이다. 다른 양태에서, 상기 중합체는 순수 건조 분말이다. 본원에 개시된 고체 경구 제형은 상기 언급된 부류 중 임의의 하나의 제형으로 제제화될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 경구 제형을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 정제이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 젤라틴 캡슐이다. 일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 분말 부형제를 더 포함하는 젤라틴 캡슐이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 제형은 확산-제어형이 아닌 용해 제어형이다.
제제 특성
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산을 포함하는 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 제형은 경구 투여 이후 적어도 2-8 시간의 기간에 걸친 지속 방출형의 뱀페도익산을 위해 제공되거나, 또는 뱀페도익산의 특정 방출 프로파일, 예를 들어, 뱀페도익산의 경구 투여 이후 뱀페도익산(또는 그것의 대사산물, 활성화된 뱀페도익산)에 대해 적어도 한 시간 동안 지속되는 Cmax 정점을 생성한다.
중량 범위 및 조성물 양
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 뱀페도익산은 30-50 중량%, 35-55 중량%, 40-60 중량%, 45-65 중량%, 50-70 중량%, 55-75 중량%, 또는 60-80 중량%이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산의 지속 방출형 제제의 투여를 위해 제공되며, 여기서 복용량은 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 또는 250 mg/일이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산의 지속 방출형 제제의 투여를 위해 제공되며, 여기서 복용량은 45-55 mg/일, 55-65 mg/일, 65-75 mg/일, 75-85 mg/일, 85-95 mg/일, 95-105 mg/일, 105-115 mg/일, 115-125 mg/일, 125-135 mg/일, 135-145 mg/일, 145-155 mg/일, 155-165 mg/일, 165-175 mg/일, 175-185 mg/일, 185-195 mg/일, 195-205 mg/일, 205-215 mg/일, 215-225 mg/일, 225-235 mg/일, 235-245 mg/일, 또는 245-255 mg/일이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 HMPC는 0-10중량%, 0-5중량%, 0-4중량%, 0-3중량%, 0-2중량%, 또는 0-1중량%이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 고체 경구 제형을 위해 제공된다: 뱀페도익산 40-60중량% 및 HPMC 0-3중량%, 또는 뱀페도익산 60-80중량% 및 HPMC 0-5중량%.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 약학적 제형은 하기를 포함한다:
60.0% w/w 뱀페도익산;
37.3% w/w 미세결정성 셀룰로오스;
0.7 w/w 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
2% w/w 라우릴 황산 나트륨.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 약학적 제형은 하기를 포함한다:
60.0% w/w 뱀페도익산;
9.3% w/w 미세결정성 셀룰로오스;
28.0% w/w 미세결정성 셀룰로오스/ 카복시메틸셀룰로오스 나트륨;
0.7% w/w 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스
2.0% w/w 라우릴 황산 나트륨.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 약학적 제형은 하기를 포함한다:
60.0% w/w 뱀페도익산;
33.7% w/w 미세결정성 셀룰로오스;
3.7% w/w 카복시메틸셀룰로오스 나트륨;
0.7% w/w 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
2.0% w/w 라우릴 황산 나트륨.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 상기 조성물은 40% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 45% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산, 50% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 55% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 60% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 65% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 70% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w, 75% 이상 그리고 80% 이하의 뱀페도익산 w/w을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 조성물은 5% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 10% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 15% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 20% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 25% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 30% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 35% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 40% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w, 45% 이상 그리고 50% 이하의 중합체 w/w를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 중합체 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이고, 이는 0.1% 이상 그리고 10% 이하의 HPMC w/w, 0.5% 이상 그리고 10% 이하의 HPMC w/w, 1% 이상 그리고 10% 이하의 HPMC w/w, 5% 이상 그리고 10% 이하의 HPMC w/w이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 중합체는 미세결정성 셀룰로오스이고, 이는 1% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 5% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 10% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 15% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 20% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 25% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 30% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 35% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 40% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 45% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 50% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w, 55% 이상 그리고 60% 이하의 미세결정성 셀룰로오스 w/w이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 조성물을 위해 제공되며, 여기서 중합체는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨이고, 이는 1% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 5% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 10% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 15% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 20% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 25% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 30% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 35% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w, 40% 이상 그리고 50% 이하의 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 w/w이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 라우릴 황산 나트륨을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 이는 0.1% 이상 그리고 10% 이하의 라우릴 황산 나트륨 w/w, 0.5% 이상 그리고 10% 이하의 라우릴 황산 나트륨 w/w, 1% 이상 그리고 10% 이하의 라우릴 황산 나트륨 w/w, 5% 이상 그리고 10% 이하의 라우릴 황산 나트륨 w/w이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 전분 글리콜산 나트륨을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공되며, 이는 0.1% 이상 그리고 10% 이하의 전분 글리콜산 나트륨 w/w, 0.5% 이상 그리고 10% 이하의 전분 글리콜산 나트륨 w/w, 1% 이상 그리고 10% 이하의 전분 글리콜산 나트륨 w/w, 5% 이상 그리고 10% 이하의 전분 글리콜산 나트륨 w/w이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약 4 대 1의 뱀페도익산 대 중합체의 비율을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약 3 대 2의 뱀페도익산 대 중합체의 비율을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약 2 대 1의 뱀페도익산 대 중합체의 비율을 포함하는 약학적 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 1-200 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 1-150 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 1-125 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 10-100 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 20-100 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 40-100 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 50-100 μm이다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 평균 입자 크기는 80-100 μm이다.
한계값 및 포화
독성-관련 부작용은 대개 상승 속도 및/또는 실제 뱀페도익산 혈청 혈장 농도가 한계값 최대 허용가능한 농도(MTC)를 초과하는 경우에 투여 이후에 야기된다. 동시에, 치료적 효과를 얻기 위해, 농도는 최소 유효 농도(MEC) 초과로 지속될 것이 요구된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 권장되는 바에 따라 투여되는 경우에, 생성된 최대 혈청 농도는 투여 간격에 걸쳐 측정된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 권장되는 바에 따라 투여되는 경우에, 생성된 최소 혈청 농도(MEC)는 투여 간격(즉, 반복된 복용들 간의 기간)에 걸쳐 측정된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 뱀페도익산 농도는 하기 기간 동안 MEC와 MTC 사이에서 유지된다: 투여 이후에 8시간 이상 그리고 48시간 이하; 12시간 이상 그리고 48시간 이하; 또는 24시간 이상 그리고 36시간 이하.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 대상체에 투여된 때 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 대상체에 투여된 때 36시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 대상체에 투여된 때 48시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다.
단위 용량
단위 제형은 당업자에게 일반적으로 이해되는 용어이다. 단위 제형은 특정 용도를 위해 시판되는 약학적 약품이다. 상기 약품은 대부분 대개 중합체의 형태로의 활성 성분(들) 및 임의의 불활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 지속 방출형 조성물은 적어도 열두(12) 시간, 열여덟(18), 스물네(24), 서른(30), 서른여섯(36), 또는 마흔여덟(48) 시간 동안 유효한 하나(1) 단위 제형으로 제제화된다.
일부 양태에서, 상기 지속 방출형 조성물은 구별되는 방출 프로파일을 갖는 적어도 두개(2)의 별도로 구별되는 단위 제형으로 제제화된다.
약력학
경구 투여된 API 제제는, 이들이 전신순환되고 생체이용가능하게 되기에 앞서 흡수되어야 한다. 대부분의 약물/API의 경우, 전(前)-전신성 청소(pre-systemic clearance)는 GI 관의 부위에서 일어나고, 약물/API 흡수에 유의미하게 영향을 미친다. 경구 투여된 약물의 분해는 어느 정도까지 위 및 상부 GI에서의 가수분해로 또는 장에서의 효소의 소화에 의해 일어난다. 또한, 약물은 장에서의 미생물에 의해 그리고 간에서의 효소에 의해 대사작용된다(즉, 초회 통과 효과). 이러한 분해 과정은 변화가능한 또는 저조한 약물 흡수에 영향을 줄 수 있다. 약물/API의 흡수 효율이 더 클수록, API의 생체이용률이 더 커지는 것이 일반적으로 관측된다. 생체이용률의 측정은 무엇보다도 Cmax, Tmax, 및 AUC에 대한 값을 포함한다. 대상체에서의 뱀페도익산의 혈장 농도는 약동학적 파라미터 값을 결정하고, 뱀페도익산의 내약성 및 임상적 효과와 혈장 농도 사이의 상관 관계를 확인하기 위해 당업자에게 잘 알려진 임상 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 적어도 8 μg/L의 Cmax를 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 뱀페도익산의 mg당 적어도 0.6 ng*hr/mL의 AUC를 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 적어도 24시간의 T1/2를 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 적어도 10 μg/L의 Cmax를 활성화된 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 60 μg/mL, 57 μg/mL, 55 μg/mL, 53 μg/mL, 50 μg/mL, 47 μg/mL, 45 μg/mL, 또는 40 μg/mL의 Cmax를 활성화된 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 뱀페도익산의 mg당 적어도 0.8 ng*hr/mL의 AUC를 활성화된 뱀페도익산에 대해 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 일 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 28시간 이상 활성화된 뱀페도익산에 대해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 제형은 단일 180 mg 뱀페도익산 캡슐의 경구 투여 이후에 뱀페도익산의 mg당 1.1 ng*hr/mL의 AUC를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 고체 제형은 단일 180 mg 뱀페도익산 캡슐의 경구 투여 이후에 활성화된 뱀페도익산의 mg당 50 μg*hr/L 이상의 AUC를 제공한다.
0차 방출
주어진 제형으로부터의 API의 이상적인 방출은 연장된 기간, 보통 8시간 초과 동안 약물의 치료적 혈액 및 조직 수준을 유지한다. 이러한 유지된 농도는 전형적으로 제형으로부터의 API의 0차 방출 속도를 얻음으로서 달성된다. 0차 방출은 제형으로부터의 API 방출로서, 전달 시스템에서의 약물의 양에 독립적이다(즉, 일정한 방출 속도).
일 양태에서, 본 개시내용은 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 적어도 12시간 동안 0차 방출 속도를 갖는 고체 경구 약학적 제형을 위해 제공되며, 상기 고체 경구 약학적 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하며, 여기서 상기 약학적 제형은 2-30 kg의 경도를 갖고, 이는 구형으로 형성되거나 또는 용해가 시험되는 경우에 제어된 표면 침식에 충분한 침식 또는 투과 제어를 가능하게 하는 데 유효한 두께 대 직경의 비율을 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 적어도 6시간 동안, 적어도 8시간 동안, 적어도 10시간 동안, 적어도 12시간 동안, 적어도 14시간 동안, 적어도 16시간 동안, 적어도 18시간 동안, 적어도 20시간 동안, 적어도 22시간 동안, 적어도 24시간 동안, 또는 적어도 36시간 동안 0차 방출 속도를 갖는 고체 경구 약학적 제형을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 0차 방출 동안 6-36 시간의 기간에 상응하는 각각의 고체 경구 약학적 제형은 그 기간에 걸쳐 0차 방출 속도를 유지한다.
용해 및 pH
고체 제형은 중합체 매트릭스 및 API 화학-물리적 특성의 특징에 따라 침식(용해) 및/또는 확산 메커니즘에 따라 API를 방출할 수 있다.
다수의 API 제제, 및 공지된 뱀페도익산 제제의 침식(용해)은 특히 용량 “과량방출”되기 쉽다. 즉, 제형이 특정 한계값 초과로 용매화된 경우, 상당한 양의 API는 비제어된 방식으로 조성물 외부로 누출된다. API의 방출에 대한 국소 매질의 pH의 효과는 침식 조절되는 시스템에 대해 가장 크다. 상대적으로 높고 그리고 낮은 pH 매질에서, API 제제는 제형이 침식 및 과량방출이 더 일어나기 쉽도록 충분하게 용매화되도록 가수분해 또는 분해에 민감성이다.
본원에 개시된 지속 방출형 뱀페도익산 고체 경구 제형은 또한 (적어도 부분적으로) 그의 물리적 특성, 즉, 뱀페도익산의 특정 용해 프로파일을 제공하는 제형의 물리적 특성을 특징으로 한다.
고체 경구 제형을 포함하는 약학적 제형이 본원에 개시되어 있고, 여기서 상기 고체 경구 제형은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 고체 경구 제형은 투여 이후 24 동안 뱀페도익산을 과량방출하지 않는다. 일 양태에서, 본 개시내용은 30분 이후에 pH 8의 매질에서 10% 초과의 뱀페도익산을 과량방출하지 않은 고체 경구 제형을 위해 제공된다.
용해 매질의 고체 제형 침식 및 흡수가 다른 방식 중에서도 용해 시험에 대해 사용되는 것과 동일한 조건에서 중량 측정으로 결정될 수 있다. 기본 계산은 하기와 같이 나타난다.
Figure pct00009
USP 우드 장치 또는 USP 용해 장치 2의 회전 디스크 시스템(본원에 그 전문이 참조로 포함된 문헌 [United States Pharmacopeia 34/National Formulary 29, 2011, General Chapter <711> Dissolution], 또한 문헌 [Chapter 35, pages 679-687 in Remington, J. P. (1995).] 또한 본원에 그 전문이 참조로 포함된 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Easton, Pa: Mack Pub. Co. 21st Ed.])이 지속 방출형 제형에 대해 용해 프로파일 또는 용해 속도를 결정하기 위해 당업자에게 사용된다. 간단하게는, 장치는 3개의 부품을 갖는다: 강철 펀치, 다이, 및 베이스 플레이트. 다이 베이스는 베이스 플레이트에 부착되고, 베이스 플레이트 상의 고정된 스크류는 다이 상에 삽입된다. 펀치는 다이 공극에 삽입되고, 이에 의해 내부의 물질을 압축한다. 펠릿 및 다이 조립체에는 이후 측면 위에 용해 용기(1리터)의 바닥으로 삽입된다. 용기는 평면 바닥형인 것이 중요하다. USP 장치 2의 패들은 물질을 교반하고, 기포가 펠릿 표면 상에서 형성되지 않으며, 온도(37℃) 변화가 일어나지 않도록 주의한다.
용해 장치는 USP 유형 I, II, IV, 및 VII일 수 있고, 이는 회전 배스킷, 회전 패들, 유동 셀 및 왕복형 홀더이다. 용해 매질에서, 당업자는 API 안정성, 검정의 민감도, 싱크 조건 (여기서 최종 약물 농도는 필요로 하는 포화된 농도보다 적어도 3배 낮음) 등에 기초하여 특정 파라미터를 선택할 수 있다. 현재 USP 용해 시험은 고체 제형에 대한 최소 기계력을 발휘하는 것임을 주목해야 한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형을 포함하는 지속 방출형 약학 제형을 위해 제공되며, 여기서 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다:
2시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 30% 이하가 방출되고;
4시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 75% 이하가 방출되고;
8시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 90% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다: 1시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 8% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 10% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 6% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 4% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 3% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다: 2시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 30% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 25% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 20% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 15% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 13% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다: 3시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 50% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 45% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 40% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 35% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 33% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다: 4시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 75% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 65% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 60% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 55% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 53% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 고체 제형을 위해 제공되며, 여기서 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다:
중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산으로서, 여기서 20℃에서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다: 8시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 90% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 85% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 80% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 78% 이하가 방출되거나, 또는 뱀페도익산의 총 질량의 75% 이하가 방출된다.
일부 양태에서, 지속-방출형 조성물은 주어진 5분의 기간 동안 투여후 8시간까지, 주어진 15분의 기간 동안 투여후 8시간까지, 주어진 30분의 기간 동안 투여후 8시간까지, 또는 주어진 1시간의 기간 동안 투여후 8시간까지, 3 mg 초과의 뱀페도익산을 방출하지 않는다.
제제의 제조
당업자에게 본원에 개시된 지속 방출형 약학적 조성물(및 고체 경구 제형)을 제조하는 방식에 대한 정보를 제공하는 기존의 다수의 참조문헌이 있으며, 예를 들어, 하기를 참조한다: 문헌 [the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(최신판); 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet(Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 최신판, Marcel Dekker, Inc. 발행] 뿐만 아니라 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol, editor), (최신판)] 모두는 본원에 그 전문이 참조로 편입되어 있다. 간단하게는, 경구 제형에서 지속 방출형 제제를 제조함에 있어서, 다수의 상업적으로-이용가능한 부형제 및 약학적 매질이 이용된다. 예를 들어, 첨가되는 적합한 부형제 캐리어 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하고, 이의 다수는 “부형제”의 표제의 상기 섹션에 개시되어 있다. 특정 부형제는, 예를 들어, 수크로오스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨, 발색단, 트윈(tween), 스팬(span), 플루로닉, 미세결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 탈크, 흄드 실리카, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 왁스, 및 지방산 등을 포함할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 고체 경구 제형은 하기를 포함한다: 매트릭스-기반 정제/알약, 다중-미립자 고체, 및 삼투성 고체 부류. 다수의 구별되는 또는 별개의 공정들은 3개의 방법 중 모두 또는 그 중 하나에 대해 사용될 수 있으며, 그러나, 각각에 대해 일부 바람직한 또는 통상의 공정이 존재한다.
매트릭스-기반 정제 또는 알약을 제조하기 위한 제제 공정은 확산 또는 용해(즉, 매트릭스 침식) 제어된 시스템 모두에 기초한다. 매트릭스의 크기가 더 많은 약물/API가 방출됨에 따라 감소되고, 이후, 방출되는 약물/API의 양이 또한 감소되고, 즉, 비(非)-0차 방출을 일으키기 때문에, 친수성 매트릭스 시스템으로부터의 약물 방출은 확산 및 용해 모두에 관련된다. 전형적인 친유성 매트릭스 시스템은 대개 유일하게 확산 제어 하에서 관측된다. 본원에 개시된 고체 제형은 친수성 매트릭스 또는 친유성 매트릭스를 포함할 수 있다.
당업자는 본원에 개시된 매트릭스-기반 고체 제형을 제제화하기 위한 다양한 과립화 과정을 사용할 수 있다. 이는 건조 블렌드(직접 압축), 롤러 압착, 습식 과립화, 유동층 과립화, 발포 과립화 및 용용 압축 과립화를 포함하고, 이들 모두는 매트릭스 정제를 제조하기 위해 유용하다.
이를 위해, 고체 제형을 제조하는 공정은 습식 과립화 기술에 의해 제조되는 것과 같은 일반 공정을 포함한다. 예를 들어, 뱀페도익산 및 중합체(들)는 과립화 유체로서 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 블렌딩된다. 잔여 부형제는 일부의 과립화 유체에 용해되고, 이 혼합물은 블렌더에서의 연속 혼합으로 뱀페도익산에 서서히 첨가되며 습식 블렌딩된다. 과립화 유체는 습식 블렌드가 생성될 때까지 첨가되며, 이후 이 습식 매스 블렌드(wet mass blend)는 소정의 스크린을 통해 오븐 트레이 상으로 가압된다. 블렌드는 강제 공기 오븐(forced-air oven) 내에서 24℃ 내지 40℃에서 18 내지 24시간 동안 건조된다. 건조된 과립은 이후 체질된다. 이후, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘은 혼합물로 과립화되고, 이후 밀링 용기에 넣어진다. 밀링은 약 10-30분 동안 용기 밀 상에서의 혼합을 수반한다. 이후에, 조성물은 그 다음 공동-압축되고, 아마도 추가의 부형제로 코팅된다.
이 공정을 사용하기 위한 고려사항은 약물 부하, 유동성, 및 압축가능성을 포함한다. 예를 들어, 습식 과립화 및 유동층 과립화 둘 모두는 수분-민감성 약물에 대해 최적이 아닐 수 있고, 한편 용융 압출 과립화는 열적으로 불안정한 약물에 대해 적합하지 않을 수 있다.
다른 한편, 다중-미립자 고체 제형은 약물/API 및 층상형 비드 및 미소구체 모두를 포함한다. 유동층 과립화, 압출 및 구형화, 핫-멜트 압출 과립화, 분무 콘질링법(spray congealing) 또는 롤러 압축은 이러한 제형의 입자를 마이크로나이징 및 코팅하기 위해 사용되는 몇몇 일반적인 방법이다. 비드 형성은 알기네이트 비드를 형성하기 위해 칼슘 양이온과 가교결합되는 비-공유성 알기네이트층에 의해 수행될 수 있다.
최종적으로, 고체 제형 삼투성 정제, 예컨대 Alza Corporation에 의해 개발된 고체 제형은 전형적으로 4개의 성분을 함유한다: 약물/API 컴파트먼트, 삼투적 활성 염을 함유하는 팽윤 컴파트먼트, 멤브레인(들), 및 방출을 위한 미세 구멍(들). 상기 약물/API 및 팽윤 컴파트먼트는 상기 매트릭스-기반 시스템에 대해 기재된 과립화 공정에 의해 제조된다. 삼투 정제는 약물/API 및 팽윤 컴파트먼트를 갖는 종류의 “풀-푸쉬(pull-push)” 삼투 펌프에 의해 처리된다. 두 컴파트먼트는 이중층 정제로 압축되고, (레이저 천공에 의해 생성되 제조되는) 구멍을 함유하는 멤브레인(들)이 정제 상에 코팅된다(분무 건조에 대한 상기 공정 및 레밍턴(Remington) 참조문헌을 참조한다). 멤브레인은 약물이 아닌 물의 자유 확산을 가능하게 한다. 정제가 신체에서 물 또는 임의의 유체에 노출되는 경우, 물은 삼투압 차이로 인하여 정제로 유동할 것이다. 삼투 정제를 제조하는 것에 대한 공정의 경우, 예를 들어, 미국 특허 8,629,179 및 8,163,798, 및 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol, editor; 최신판)]을 참조한다.
삼투 시스템에 대한 가장 유의미한 장점은 어느 정도 제형이 pH-비의존적이며, 심지어 제형이 GI 관의 다양한 구역의(pH, 염도, 이온 농도 등과 관련된) 불균일 미세환경을 통해 이동해도 연장된 기간 동안 정상 방출 속도를 제공한다는 것이다. 본원에 그 전문이 참조로 편입된 문헌 [Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35(1995) pp. 1-21]은 이러한 시스템의 좋은 평론이다. 또한, ALZA Corporation에 대해 발행된 하기 미국특허는 삼투 제형의 제조 및 사용 방식을 기재하고 있으며, 이의 각각은 본원에 그 전문이 편입되어 있다: 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850.
삼투 시스템에 대한 몇몇 예시적인 팽윤 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드)로 표시되는 1백만 내지 15백만의 수평균 분자량의 L 폴리(알킬렌 옥사이드), 및 500,000 내지 3,500,000 수평균 분자량의 폴리(알칼리 카복시 메틸셀룰로오스)(알칼리: 나트륨, 칼륨 또는 리튬), 산성 카복시 중합체, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교결합된 아크릴산, 디비닐 글리콜을 포함하는 아크릴산의 가교결합된 단독중합체 또는 공중합체 및/또는 공중합체로서 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 C10-C30 알킬 아크릴레이트, 수평균 분자량 250,000 내지 4,000,000의 폴리알릴 수크로오스와 가교결합된 아크릴의 중합체; 아크릴산 중합체, 폴리아크릴아미드; 가교결합된 수 팽윤성 인덴말레산 무수물 중합체; 수평균 분자량 80,000 내지 200,000의 폴리아크릴산; 축합된 글루코오스 단위로 구성된 아크릴레이트 중합체 다당류, 예를 들어, 디에스터 가교결합된 폴리글루란 등을 포함하나, 이에 제한되지 아니한다. 일부 하이드로겔 형성 중합체는 미국특허번호 3,865,108, 미국특허번호 4,002,173, 미국특허번호 4,207,893, 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH]에 기재된 것을 포함한다. 적합한 삼투압 제제 용질은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 아니한다: 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 칼륨 산 인산염, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 석신산마그네슘, 타르타르산, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 카보하이드레이트를 포함한다. 제형 성분을 제조하는 데 적합한 용매는 시스템에서 사용되는 물질을 부정적으로 유해하게 하지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 아니한다: 수성 완충 용매, 예를 들어, 인산 완충액, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 지방환, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이의 혼합물. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, l,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디그라임, 물, 무기염 예컨대 염화나트륨, 염화칼슘 등을 함유하는 수성 용매 및 이의 혼합물 예컨대 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드와 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올을 포함한다.
마지막으로, 기계적 및 레이저 천공을 포함하는 외부 멤브레인 내에 구멍을 천공하기 위한 기술은 미국특허번호 3,916,899 및 미국특허번호 4,088,864에 개시되어 있고, 이 둘 모두는 본원에 그 전문이 편입되어 있다.
따라서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 경구 삼투 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 경구 삼투 제형을 포함하는 지속 방출형 약학적 제형을 위해 제공되며, 여기서 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 미세결정성 셀룰로오스, 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
사용 방법
뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하는 지속 방출형 조성물을 투여함으로써 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나 또는 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 개시되어 있다.
본 발명에 따라 유용한 약학적 조성물은 대상체에게 주어지며, 투여는 바람직하게는 “치료적 유효량”/“치료적 유효 농도”(동일 의미) 또는 “예방적 유효량”(경우에 따를 수 있지만, 예방은 치료로 고려될 수 있음)인 것이며, 이는 사람에게 이점을 나타내기에 충분한 것이다. 투여되는 실제 양, 및 투여의 속도- 및 시간-경과는 치료되는 질환의 특징 및 중증도에 좌우될 것이다. 치료의 경과 및 처방은, 예를 들어, 복용량 등에 대한 결정은 일반 의사 및 다른 의학 박사의 책임 내에 있으며, 전형적으로 치료되는 장애, 개인 환자의 병태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 공지된 다른 인자가 고려된다. 예시적인 치료적 유효량은 1일당 50, 100, 200, 300, 400 또는 500 mg, 보다 바람직하게는 1일당 50, 100 또는 200 mg, 보다 더 바람직하게는 1일당 90 또는 180 mg이다. 예시적인 예방적 유효량은 1일당 50, 100, 200, 300, 400 또는 500 mg, 보다 바람직하게는 1일당 50, 100 또는 200 mg, 보다 더 바람직하게는 1일당 90 또는 180 mg이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나 또는 심혈관 질환의 위험을 감소시키기 위한 방법을 위한 것이며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
유효량의 고체 경구 제형을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 고체 경구 제형은 뱀페도익산 및 중합체를 포함하고, 여기서 50 mM 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 용해가 시험되는 경우에 상기 고체 경구 제형은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다:
2시간 후에 뱀페도익산의 30% 이하가 방출되고;
4시간 후에 뱀페도익산의 75% 이하가 방출되고;
8시간 후에 뱀페도익산의 90% 이하가 방출되고; 그리고
여기서 상기 고체 경구 제형은 대상체에게 투여된 때 심혈관 질환을 치료하거나 또는 심혈관 질환의 위험을 감소시키기 위해 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 고체 경구 제형이 20℃에서 8.5의 pH를 갖는 50 mM 인산 완충액에 용해되는 경우에 8시간 후에 95% 초과의 뱀페도익산을 방출하지 않는 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 ATP-시트레이트 리아제(ACL) 효소를 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 임의의 하나의 약학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 고체 경구 제형이 5 mg 내지 500 mg의 뱀페도익산을 포함하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 고체 경구 제형이 5 mg 내지 100 mg의 뱀페도익산을 포함하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 고체 경구 제형이 5 mg 내지 50 mg의 뱀페도익산을 포함하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 고체 경구 제형이 180 mg 내지 240 mg의 뱀페도익산을 포함하는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 고체 경구 제형이 200 mg 내지 240 mg의 뱀페도익산을 포함하는 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 중합체가 미세결정성 셀룰로오스인 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 중합체가 미세결정성 셀룰로오스 및 폴리셀룰로오스의 혼합물인 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 중합체가 미세결정성 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 혼합물인 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)인 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 중합체가 폴리셀룰로오스인 방법을 위해 제공된다.
심혈관 질환 & 뱀페도익산 전달
임상 평가변수
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서의 혈액 지질, 지질단백질 또는 콜레스테롤의 수준을 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 저하는 약물의 투여 이전 및 이후에 대상체로부터 수득된 샘플로부터 측정된 분석물의 수준을 비교함으로써 결정된다. 일 양태에서, 저하는 짝 지은 모집단, 약물을 받는 집단 및 위약을 받는 집단을 비교하는 임상 시험 결과의 결과들에 기초한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 총 콜레스테롤(TC)을 저하시키기 위한 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 상기 방법이 대상체에서 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, II형 당뇨병, 비만, 만성 간 질환 또는 신장병을 갖는 인간 대상체에게 투여된 때 총 콜레스테롤(TC)을 저하시키기 위한 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, II형 당뇨병, 비만, 만성 간 질환 또는 신장병을 갖는 인간 대상체에게 투여된 때 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키기 위한 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 초저밀도 지질단백질(VLDL)의 수준을 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 VLDL 입자의 크기를 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 아포지질단백질 B(ApoB)의 수준을 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 아포지질단백질 A-1(ApoA1)의 수준을 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 대상체에서 아포지질단백질 B(ApoB) 대 아포지질단백질 A-1(ApoA1)의 비율을 감소시키기 위한 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 아포지질단백질 A-1(ApoA1)에 대한 아포지질단백질 B(ApoB)의 비율을 변화시키지 않은 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 고콜레스테롤혈증을 갖는 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 혼합형 이상지질혈증, II형 당뇨병, 비만, 만성 간 질환, 신장병, 또는 이의 임의의 조합을 갖는 방법을 위해 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 포유동물인 방법을 위해 제공된다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체가 인간인 방법을 위해 제공된다.
치료 윈도우
치료 윈도우는 일반적으로 (약물/API의) 최소 독성 농도(MTC)에 대한 최소 유효 농도(MEC, 또한 최소 억제 농도(MIC)로도 공지됨)사이의 비율로서 일반적으로 표현될 수 있다. 약물 전달의 중요 목표는 가장 유리하고 가장 위험이 없는 않은 치료 효과를 제공하도록 MEC와 MTC 사이의 약물의 혈장 수준을 유지하기 위한 것이다. 약물 농도가 MTC와 교차되는 경우, 독성 효과가 관측될 것이고; 다른 한편, 약물 농도가 MEC를 초과할 수 없는 경우에 치료는 치료 실패가 된다.
치료 지수(TI)는 치료 효과를 야기하는 용량을 갖는 치사 또는 독성 효과를 야기하는 약물의 용량들 사이의 관계를 기술한다. 이는 하기에 의해 계산될 수 있다:
치료 지수(TI)= LD50/ED50
여기서 LD50은 모집단의 50%에 부작용을 야기하는 약물의 최소량이다. LD50은 또한 독성 용량(TD50)으로 대체될 수 있다. ED50은 모집단의 50%에서 바람직한 치료적 효과를 일으킬 수 있는 약물의 양이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산의 농도가 투여 이후 20분 내지 8시간의 기간 동안 MEC와 MTC 사이인 방법을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산의 농도가 투여 이후 20분 내지 9시간, 20분 내지 10시간, 20분 내지 12시간, 20분 내지 14시간, 20분 내지 16시간, 20분 내지 18시간, 20분 내지 20시간, 20분 내지 24시간, 20분 내지 36시간, 또는 20분 내지 48시간의 기간 동안 MEC와 MTC 사이인 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 약학적 제형이 7.5 mg/kg 또는 30 mg/kg 뱀페도익산 캡슐의 래트에서의 뱀페도익산에 대한 AUC을 제공하는 방법을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 약학적 제형이 단일 7.5 mg/kg 또는 30 mg/kg 뱀페도익산 캡슐의 경구 투여 이후에 뱀페도익산의 mg당 661 ng*hr/mL의 래트에서의 활성화된 뱀페도익산에 대한 AUC을 제공하는 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 1 kg 숫컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트에 대해 180 mg의 뱀페도익산의 단위 용량으로 투여되는 경우에 약학적 제형은 60 μg/mL μg/mL 이하의 래트에서의 뱀페도익산의 최대 혈액 혈장 농도(Cmax)를 야기하고, 투여 이후에 24시간 동안 45 μg/mL -59 μg/mL의 범위이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약학적 제형이 단일 50, 100, 200, 또는 180 mg 뱀페도익산 정제의 경구 투여 이후 8시간 초과의 래트에서의 Tmax를 제공하는 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산을 투여하는 방법을 위해 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 고체 경구 제형을 포함하는 유효량의 약학적 제형을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 고체 경구 제형이 뱀페도익산 및 중합체를 포함하고, 표준 약동학적 검정, 예를 들어, 래트에서 분석되는 경우에, 상기 투여는 60 μg/mL 이하의 최대 혈액 혈장 농도(Cmax)를 야기하고, 상기는 투여 이후에 24시간 동안 45 μg/mL-60 μg/mL의 범위이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산이 이것이 제형에서의 뱀페도익산의 양에 비의존적인 속도로 전달되는 방법을 위해 제공된다. 이러한 양태에서, 상기 방법은 뱀페도익산의 0차 방출을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 뱀페도익산은 적어도 2 시간, 적어도 4 시간, 적어도 6 시간, 적어도 8 시간, 적어도 10 시간, 적어도 12 시간, 적어도 14 시간, 적어도 16 시간, 적어도 18 시간, 적어도 20 시간, 적어도 22 시간, 적어도 24 시간, 그러나 36시간 이하(즉 2-36시간의 기간 포함) 동안 거의 일정한 속도(제형의 유효 전달 수명에 걸쳐 +/- 10% 이하의 평균 전달 속도로부터의 편차를 의미함)로 전달되는 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 기재된 방법은 본 출원에서 기재된 뱀페도익산의 약학적 제형을 투여함으로써 실시될 수 있다.
병용 요법 및 제형
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 치료적 유효량의 에제티미브를 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다. 이러한 양태에서, 상기 제제는 지속 방출형의 에제티미브를 위해 제공될 필요는 없으나, 본 개시내용에 따라 지속 방출형의 뱀페도익산을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물은 치료적 유효량의 스타틴을 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다. 이러한 양태에서, 상기 제제는 지속 방출형의 스타틴을 제공할 필요는 없으나, 본 개시내용에 따라 지속 방출형의 뱀페도익산을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 치료되는 심혈관 병태의 임상 상황에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 지질-저하 치료와 조합하여 투여되는 방법을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 단백질 전환효소 서브틸리신 케신 유형 9(PCSK9 억제제)를 저하시키는 치료적 유효량의 항체를 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 치료적 유효량의 담즙산 격리제를 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 치료적 유효량의 비구아니드(예를 들어, 메트포르민), 또는 아데노신 모노포스페이트 활성화된 단백질 키나아제(AMPK) 활성화제, 또는 알파-글루코시다아제 억제제, 또는 아밀린 유사체, 또는 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제, 또는 인크레틴 모방체, 또는 메그리니타이드, 또는 술포닐우레아, 또는 비-술포릴우레아, 또는 나트륨-글루코오스 트랜스포터-2(SGLT2) 억제제, 또는 티오졸리딘디온, 또는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 및/또는 이의 조합을 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 치료적-유효량의 파네소이드-X-수용체(FXR) 및/또는 담즙산 수용체 작용제, 또는 퍼옥시좀 증식체 활성화된 수용체(PPAR)-알파 작용제, 또는 PPAR-감마 작용제, 또는 PPAR-델타 작용제, 또는 PPAR-감마 작용제, 또는 PPAR-델타 작용제, 또는 PPAR-알파/감마 작용제, PPAR-알파/델타 작용제, 또는 pan PPAR 작용제, 또는 시스테인 감소제, 또는 포스포디에스테라아제-4(PDE-4) 억제제, 또는 아폽토시스 신호-조절 키나아제 1(ASK-1) 억제제, 또는 CCR2/CCR5 억제제를 포함하는 케모킨 수용체 억제제, 또는 이의 조합을 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 알라닌 아미노트랜스퍼라아제, 알칼리 포스페이트, 총 빌리루빈, 또는 트리글리세리드 또는 시토케라틴-18의 (억제제의) 수준을 저하시키는 치료적 유효량의 화합물을 더 포함하는 방법 및 조성물을 위해 제공된다.
투여 스케줄
일부 양태에서, 본 개시내용은 지속 방출형 약학적 조성물이 매일 2회, 매일 1회, 또는 매2일 1회로 투여되는 방법을 위해 제공된다.
뱀페도익산으로의 대사 증후군 치료
대사증후군/장애
대사 증후군 및/또는 대사 장애는 증가된 지방증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 간 지방증, 염증 및 죽상경화증과 같은 병태와 관련된다. 이러한 장애는 죽종형성의 과정과 어느 정도 연관된다. 뱀페도익산이 이러한 장애의 일부와 관련된 대사 조절이상 경로를 개선할 수 있지만, 치료적 효능은 약력학 파라미터로 제한되는지 여부는 불분명하다.
본원에서 본 발명자들은 뱀페도익산의 지속 방출형 제제로 효소 ACL 및 AMPK를 표적화하는 것은 활성화된 뱀페도익산의 형성 효율, 체류 수명, 및 치료적 효능을 증가시키며, 이는 결국 대사 증후군 질환 및 장애 예컨대 NAFLD, NASH, 간 지방증, 염증, 섬유증, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는 데 있어서 상당하게 더 많은 치료 값을 제공한다는 것을 개시하고 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 대사 증후군 및/또는 대사 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 지속 방출형 제제/제형 중 임의의 하나의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법을 위해 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 지속 방출형 제제/제형 중 임의의 하나의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 염증 또는 섬유증을 치료하는 방법을 위해 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 지속 방출형 제제/제형 중 임의의 하나의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 간 생검 병리학 또는 영상화 방법론에 의해 진단된 또는 측정된 대상체에서 대사 증후군, 대사 장애, 간 지방증, 염증, 섬유증 또는 이의 임의의 조합을 치료하는 방법을 위해 제공된다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)
간에의 지질 전달 및 간에서의 지방 신생 합성의 속도가 지방산 b-산화 및 VLDL 분비의 속도와 일치되지 않는 경우, 간세포는 지질 방울 형성을 증가시킬 것이고, NAFLD가 뒤따를 것이다. NAFLD가 비만, 이상지질혈증, 및 2형 당뇨병과의 그것의 밀접한 연관으로 인하여 대사 증후군의 간 징후이다(예를 들어, 문헌 [Asrih, M., and F. R. Jornayvaz. 2015. Molecular and Cellular Endocrinology. 418: 55-65]을 참조한다). NAFLD는 단순 지방증으로부터 지방간염에 이르는 다양한 장애를 포괄한다.
NAFLD는 대개 초기 단계에서 무증상이다. NAFLD를 진단하는 표준은 간 생검이다. 비-침습성 NAFLD 진단은 영상화 방식, 혈장 마커 및 점수 알고리즘을 사용하는 방법을 포함한다. 영상화는 초음파, 전산화 단층촬영(CT), 자기 공명 영상화(MRI), 순간 탄성측정법, 또는 FibroScan®으로 실시된다. 간 기능을 평가하기 위해 사용되는 혈장 마커는 알라닌 및 아스파르테이트 트랜스아미나아제(각각 ALT 및 AST), 알부멘, 혈소판수, 글루코오스, 인슐린, TG, 및 콜레스테롤을 포함한다(예를 들어, 문헌 [Machado, M. V., and H. Cortez-Pinto. 2013. Journal of Hepatology. 58: 1007-1019; Pacana, T., and A. J. Sanyal. 2015. F1000Prime Rep. 7: 28]을 참조한다). 또한, 나이, 성별, 체중 지수, 인슐린 저항성 및 혈당증, 고혈압 및 영상화 장비로부터의 결과 이외에 이러한 혈장 측정법을 사용하는 다수의 점수 알고리즘이 존재한다.
NAFLD, NASH 및/또는 NAFL의 치료에 유효한 뱀페도익산을 포함하는 지속 방출형 제제가 본원에 개시되어 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 NAFLD를 치료하는 방법을 위해 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 지속 방출형 제제/제형 중 임의의 하나의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
비알코올성 지방간염(NASH)
NAFLD는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 명명되는 매우 심각한 질환으로 진행된다. 이 질환은 증가된 염증 및 섬유증을 특징으로 한다. NASH는 조직학적으로 간세포 풍선변성, 단핵구 침윤, 및 콜라겐 침착을 갖는 단순 지방증으로 나타난다(예를 들어, 문헌 [Yeh, M. M., and E. M. Brunt. 2014. Gastroenterology. 147: 754-764]을 참조한다). NASH으로 보여지는 섬유증 및 염증의 증가는 간암의 위험을 크게 증가시킨다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 NASH를 치료하는 방법을 위해 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 지속 방출 제제/제형 중 임의의 하나의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 NAFLD, NAFL 및/또는 NASH를 치료하는 방법을 위해 제공되며, 여기서 대상체는 비만이며, 고콜레스테롤혈증을 갖고, 혼합형 이상지질혈증을 갖고, 2형 당뇨병, 또는 이의 임의의 조합을 갖는다.
{실시예}
본 발명을 실시하기 위한 특정 구현예의 예는 하기와 같다. 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도하지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어졌으나, 그러나 일부 실험 오차 및 편차는 물론 허용될 것이다.
본 발명의 실시는 제약화학 및 약리학의 종래의 방법과 다르지 않으면 본 기술 범위 내에서 이용될 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]을 참조한다.
실시예 1: 동물에서 약동학적 연구를 위한 실험 조건 및 프로토콜
동물 및 투여
수컷 한 위스타 [Crl:WI(Han)] 래트는 Charles River로부터 구입하였고, 초기 용량 투여 이전에 4일 동안 연구 조건에 순응시켰다. 교부된 설치류 식단 #2016C(Envigo RMS, Inc.)을 임의로 제공하였다. 물을 매일 새로 임의로 제공하였다. 동물을 3개의 그룹 중 하나에 배정하였고, 여기서 그룹 1은 단일 볼러스 경구 용량으로서 ETC-1002(30 mg/kg)을 공급받았고, 그룹 2는 대략 4시간 간격으로 7.5 mg/kg)로 4개의 별개의 용량에 걸쳐 ETC-1002(30 mg/kg)를 받았고, 그룹 3은 용량을 받지 않았다(표 1). 동물을 우측 등의 요부에 있는 개개의 캐이지 카드 및 이식가능 마이크로칩 식별 장치를 통해 확인하였다.
복용량, 수집, 및 분석
개개의 용량을 용량 투여 이전에 당일 기록된 체중에 기초하여 계산하였고, 경구 용량을 경구 섭식을 통해 투여하였다. 적절한 마취 하에 주사기 및 바늘(대략 0.3 mL)에 의해 또는 심장 천자에 의해 경정맥을 통해 표 2 스케줄에 따라 투여전 및 투여후 대략 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 20, 및 24 시점에서 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 항응혈제(혈청분리관)를 함유하지 않는 튜브로 이송하였다.
혈청을 얻기 위한 원심분리 이전에 주위 온도에서 혈액을 응고시켰다. 원심분리를 수집 1시간 내에 시작하였다. 혈청을 적절한 튜브에 배치하였고, 대략 - 70℃에서 저장 이전에 드라이아이스 상에서 유지시켰다. 간 샘플을 3개의 동물/그룹/투여후 대략 2, 6, 10, 14, 20, 및 24 시점으로부터 수집하였다(표 2). 미리-냉각된 클램프를 사용하여 가능한 빠르게 간을 수거하였다. 이후, 조직 및 클램프를 액체 질소 중에 함침시켜 즉시 급속 냉동시켰다. 냉동 이후, 조직을 포일에서 패키징하였고, 대략 - 70℃에서의 저장 이전에 드라이 아이스 상에서 유지시켰다.
혈청을 이후 인증된 LC-MS/MS 방법, 및 ETC-1002-CoA(활성화된 뱀페도익산)을 사용하여 ETC-1002의 수준에 대해 분석하였고, 아세틸-CoA 수준을 MeOH-포름산 중의 파쇄액의 추출 이후에 간 샘플에서 결정하였다. 아세틸-CoA 표준 농도 곡선을 대조군 간 파쇄액에서 생성하였고, 미지의 샘플 농도를 선형 곡선 핏팅 모델을 사용하여 계산하였다. ETC1002-CoA 수준을 피크 면적의 변화(아세틸-CoA μg 당량)로서 표현한다.
연구 설계
Figure pct00010
Figure pct00011
제제
ETC-1002 제제를 0.5% CMC의 적합한 부피로 제조하였고(pH 7-8), 투여 과정에 걸쳐 교반하였다. 투여 준비와 관련된 특정 정보는 표 3에 있다.
Figure pct00012
실시예 2: 동물에서의 단일 볼러스 PK 연구 - 예시적인 즉시 방출형 뱀페도익산 제제
기존 경구-투여된 제제는 소장에서 빠르게 흡수된다(예를 들어, 문헌 [Bilen et al., Curr Atheroscler Rep., 2016; 18(10): 61]을 참조한다). 이 실시예의 목적은 예시적인 즉시 방출형 뱀페도익산 제제를 위한 기준선 약력학 프로파일을 확립하는 것이다. 이용되는 실험 절차는 상기 “실시예 1 - 동물에서의 약동학적(PK) 연구에 대한 실험 조건 및 프로토콜”에 기재되어 있다.
결과
단일 볼러스 PK 측정값은 하기와 같았다: Tmax = 2 시간, Cmax = 97.1 μg/mL, 및 AUC0-24hr = 1244.0 μgㆍhr/mL. 뱀페도익산 혈청 수준은 투여 이후 1시간 내에 거의 100,000 ng/mL(100 μg/ml)의 피크 최대 농도를 제공하였다. 추가로, 단일 볼러스 투여는 20시간 기간에 걸쳐 250 ng/gm 미만의 간 ETC-1002-CoA 농도를 제공하였다.
실시예 3: 지속 방출형의 뱀페도익산 제제를 모사하기 위한 동물에서의 복수 분할 투여 PK 연구
생체내 지속 방출형의 뱀페도익산을 모사하기 위해 복수 분할 투여를 이용하였다. PK 특성에 대한 뱀페도익산 흡수의 효과를 생물학적 신진대사의 관점에서 본원에서 시험한다. 이 연구의 목적은 대표적인 지속 방출형 뱀페도익산 제제에 대해 약력학 프로파일을 결정하는 것이다. 하기 과정은 상기 기재된 “실시예 1 - 동물에서의 약동학(PK) 연구에 대한 실험 조건 및 프로토콜”에 기재되어 있다.
결과
복수 분할 PK 측정값은 하기와 같았다: Tmax = 10 시간, Cmax = 55.5 μg/mL, 및 AUC0-24hr = 661 μgㆍhr/mL. 복수 분할 투여는 투여 후 10시간에 걸쳐 대략 60,000 ng/mL의 최대 농도에서의 뱀페도익산 혈청 수준을 제공하였다. 또한, 복수 분할 볼러스 투여는 대략 28%가 AUC0-24,SS에 있어서 증가하고, 대략 24%가 간 ETC-1002-CoA에서 AUC0-24hr를 증가시킨 것을 입증한다.
실시예 4: 래트에서의 지속-방출 대 즉시 방출 뱀페도익산 제제 PK 연구 비교
이 실시예의 목적은 감소된 흡수 속도가 간 및 혈장에서의 개선된 약동학적 프로파일을 제공하는 것을 보여줌으로써 증가된 PK 활성을 갖는 뱀페도익산(ETC- 1002) 지속-방출 제제의 개념의 증거에 대한 근거를 제공하는 것이다. 개선된 PK 프로파일은 임의의 주어진 복용량 수준에 대해 동일하거나 또는 감소된 혈청 ETC- 1002 Cmax 또는 AUC0-24hr를 갖는 간에서의 더 높은 ETC-1002-CoA AUC0-24hr, 또는 감소된 혈청 ETC- 1002 Cmax 또는 AUC0-24hr를 갖는 간에서의 동일한 양의 ETC-1002-CoA AUC0-24hr를 갖는 것으로 정의된다.
결과
단일 볼러스 및 복수 분할 뱀페도익산 투여 사이에서 혈청 약동학에서의 유의미한 차이가 관측되었다. 놀랍게도, 복수 분할 볼러스 투여로 지속-방출을 모사하는 것은 급속한 흡수와 무관하게 뱀페도익산 혈청 농도에서의 느린 상승을 제공하였다. 이는 단일 볼러스 투여와 대조적으로 뱀페도익산 혈청 수준에서의 특징적인 짧은 Tmax와 그 다음 직후에 22시간에 걸친 급속한 하락을 제공한다(도 1a).
간 아세틸- CoA는 연구 기간 동안 전체 24시간 동안 두 그룹에서 억제되었다(도 1b). 그러나, 복수 분할 투여, 즉, 모사된 지속-방출은 더 낮은 최대 혈청 노출(47%, 도 1b)을 달성하지만 간 아세틸- CoA 활성에서의 더 유의미한 감소를 보였다.
또한, 모사된 지속-방출은 단일 볼러스와 비교하여 더 큰 간 ETC-1002-CoA 노출을 달성하였다. 흥미롭게도, 간 ETC-1002-CoA 노출 대 혈청 ETC- 1002 노출의 비율은 2배 초과로 모사된 지속-방출보다 더 높았다(도 1c). 이 발견은 전구약물 전환 효율을 장에서의 뱀페도익산 흡수율의 변경된 속도에 의해 증가되었다는 결론을 지지한다.
실시예 5: 뱀페도익산의 지속 방출형 제제 및 그것의 개개의 용해 데이터
제제
뱀페도익산 및 친수성 셀룰로오스 중합체 매트릭스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 다수의 제제를 제조하였고, USP 용해 검정에서 시험하였다. 제제를 고체 미세입자 구형체로서 구성하였다. 각각의 제제를 체질하였다.
개개의 배치를 하기 표 4-13에 기재된 화합물을 포함하도록 별개로 제제화하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
용해 검정
USP 용해 실험은 조심스럽게 제어된 조건 하에서 화합물이 용액을 형성하는 속도 및 범위를 평가한다. 용해 시험은 약품의 성능을 평가하는 것을 보조한다. 장치 설정 및 실험 절차의 상세한 설명을 위해, 문헌 [United States Pharmacopeial Convention, USP 35 NF30, 2012: U S. Pharmacopoeia National Formulary, The United States pharmacopeia, 2011, Chapter 711, 5642-5648]을 참조한다.
하기와 같은 제형의 물리적 특성 예컨대: 단위 복용 습윤성, 투과성, 팽윤, 붕해 및 분해는 약학적 제형의 용해에 영향을 준다.
용해 검정의 결과는 하기 표 14에 기재되어 있고, 각각 도 2a 및 도 2b에 나타나 있다.
Figure pct00023
실시예 6: 뱀페도익산의 즉시 방출형(IR) 및 지속 방출형(SR) 제제에 대한 약품의 조성물
이 실시예는 즉시 방출형 및 지속 방출형의 뱀페도익산 둘 모두의 생성물의 조성물 및 제제를 기재한다.
표 15는 뱀페도익산의 즉시 방출(IR) 제제의 조성물을 기재한다.
뱀페도익산의 즉시 방출형 제제의 조성물
Figure pct00024
표 16은 뱀페도익산 및 위약 정제의 IR 제제의 약품을 기재한다.
Figure pct00025
표 17은 뱀페도익산의 SR 제제의 조성물을 기재한다.
뱀페도익산의 지속 방출형 제제의 조성물
Figure pct00026
뱀페도익산의 지속 방출형 제제를 위한 캡슐 쉘의 설명
지속 방출형(SR) 뱀페도익산 캡슐은 뱀페도익산 및 부형제로 제조된 구형체로 충전된 백색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐이다. 2개의 캡슐 크기 및 용량은 NASH 연구를 위해 이용가능하다:
ㆍ 50 mg 뱀페도익산 SR 캡슐의 경우에 “크기 3”
ㆍ 200 mg 뱀페도익산 SR 캡슐의 경우에 “크기 0”
실시예 7: 인간에 대한 대표적인 지속 방출형 뱀페도익산 제제의 투여
주요 목적은 증가된 LDL-C를 갖는 환자에서의 6주 동안 매일 투여되는 대표적인 뱀페도익산 지속 방출형 고체 경구 제형(정제) 대 위약의 LDL-C 저하 효능을 평가하기 위한 것이다.
2차 목적은 하기를 평가하기 위한 것이다:
1. 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 총 콜레스테롤(TC), 아포지질단백질 B(ApoB), 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP), TG, 및 HDL-C에 대한 뱀페도익산 지속 방출형 제제 대 위약의 효과.
2. <70 mg/dL의 LDL-C 수준을 달성하는 환자의 백분율에 대한 뱀페도익산(180 mg) 지속 방출형 고체 경구 제형(정제)의 효과.
3. ≥50%의 LDL-C 감소를 달성하는 환자의 백분율에 대한 뱀페도익산(180 mg) 지속 방출형 고체 경구 제형(정제) 대 위약의 효과
4. 뱀페도익산(180 mg) 지속 방출형 고체 경구 제형(정제) 대 위약의 안전성 및 내약성.
본 연구의 목적을 평가하기 위해 사용되는 1차 평가변수는 LDL-C 수준에서 기준선으로부터 6주까지의 백분율 변화이다. 2차 평가변수는 또한 비- HDL-C, TC, ApoB, hs-CRP, TG, 및 HDL-C 수준에서의 기준선으로부터 6주까지의 백분율 변화, 6주차에서의 LDL-C <70 mg/dL을 갖는 환자의 백분율, 및 기준선으로부터 6주까지의 ≥50%의 LDL-C 감소를 갖는 환자의 백분율에 있어서 기준선으로부터 6주까지의 백분율 변화를 포함한다.
약물의 투여 - 환자의 치료
치료 기간의 과정 동안, 환자는 매일 1회로 지속 방출형 뱀페도익산 고체 제형 또는 위약의 IMP를 받기 위해 무작위화된다. IMP의 각각의 1일 할당은 블리스터 패키지에서의 하나의 뱀페도익산 정제로 구성되었다. 위약 블리스터 팩은 뱀페도익산 고체 제형의 대응 위약을 함유한다. 환자는 음식을 취하거나 취하지 않고 매일 1회로 경구로 IMP를 섭취하도록 지시받는다. 클리닉 방문일에, 환자는 모든 연구 과정이 완료되었을 때까지 IMP의 섭취를 지연시키도록 지시받았다.
실시예 8: 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 즉시 방출형 제제의 단일-투여 연구(IR 연구 1)
본 실시예는 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하는 단일-투여 연구를 설명한다. 도 6은 이 연구의 설계를 요약하고 있다.
이 연구의 중요 목적은 건강한 대상체에게의 단일, 확장, 경구 용량의 투여 이후에 뱀페도익산 및 그것의 대사산물의 약동학적(PK) 프로파일을 평가하고 특성화하는 것이었다.
이는 단일-기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-제어형, 용량상승형, 단일-용량, 교차 연구이었다. 교차 설계는 각각 9명의 대상체로 된 2개의 코호트를 포함하였다. 각각의 코호트는 3개의 단일-투여 그룹을 통해 조심스럽게 확대되었다. 각 투여군은 무작위화되고 뱀페도익산을 받은 6명의 대상체 및 무작위화되고 위약을 받은 3명의 대상체를 포함하였다. 무작위화 계획은 대상체가 총 2개의 별개의 용량의 활성 약물 및 위약의 단일 투여를 받는 것을 보장하였다. 투여군을 연구 약물의 투여 사이에 10일 이상의 세척 기간으로 구분하였다. 용량 증가는 허용가능한 안전성, 내성 및 약동학적 데이터에 따라 이루어졌고, 노출 한계값을 포함하는 분명하게 정의된 중단 규칙을 따랐다. 이 연구에서의 200 μgㆍhr/mL의 뱀페도익산 AUC0-24 노출 한계값은 36 내지 72 μgㆍhr/mL의 추정된 치료 노출보다 더 높았고, 약물 개발의 최고 제어 단계에서 최고 용량 범위를 완전하게 탐색하는 기회를 제공하였다.
결과
표 18은 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 즉시 방출형(IR) 제제의 단일 투여 이후에 측정된 및 용량-보정된 약동학적(PK) 파라미터를 보여준다.
Figure pct00027
실시예 9: 온건한 이상지질혈증을 갖는 대상체에서의 뱀페도익산의 즉시 방출형 제제의 다중 용량 상승 연구(IR 연구 2)
이 실시예는 온건한 이상지질혈증을 갖는 대상체에서의 뱀페도익산의 다중 용량 상승 연구를 설명한다. 도 7은 이 연구의 설계를 요약하고 있다.
이 연구의 주요 목적은 온건한 이상지질혈증을 갖는 대상체에 대해 복수의 상승 용량의 뱀페도익산의 투여 이후에 뱀페도익산 및 그것의 대사산물의 약동학적(PK) 프로파일 및 약력학(PD) 평가변수, 예컨대 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C) 수준을 평가하고, 특성화하였다.
이는 4개의 상승 코호트와 이후의 선택적 5번째 코호트를 사용하는 단일-기관, 무작위화, 이중-맹검(의뢰자-공개), 위약-제어형, 용량상승형, 다중-용량 연구이었다. 첫번째 4개의 코호트는 임상부에서의 14일 기간 동안 처리된 온건하게 증가된 LDL-C 수준을 각각 갖는 8명의 남성 및 여성 대상체(6 활성/2 위약)을 포함하였다. 첫번째 4개의 코호트에서의 용량 상승은 허용가능한 안전성, 내성 및 PK 데이터 따라 이루어졌고, 뱀페도익산 및 그것의 대사산물 ESP 15228의 합계에 대해 200 μg h/mL의 AUC0-24에 대해 예정된 노출 한계값을 포함하는 분명하게 정의된 중단 규칙을 따를 것이다. 첫번째 4개의 코호트로부터의 안전성 프로파일이 허용가능하다면, 28일 동안 처리된 약간 상승된 LDL-C 및 트리글리세리드 수준을 갖는 24명의 자유 생활하는 남성 및 여성 대상체(18 활성/6 위약)의 선택적 5번째 코호트가 완료되었다.
뱀페도익산 캡슐(20 mg) 또는 위약 캡슐을 이 연구를 위해 사용하였다. 20, 60, 100, 및 120 mg의 다중 경구 용량을 코호트 1 내지 4에서의 공복 상태의 대상체에게 투여하였고, 뱀페도익산 및 이의 대사산물 ESP 15228의 총합에 대해 200 μgㆍh/mL의 AUC0-24에 대한 예정된 노출 한계값을 초과하지 않았다.
결과
표 19는 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 즉시 방출형(IR) 제제의 단일 투여 이후에 측정된 및 용량-보정된 약동학적(PK) 파라미터를 보여준다.
Figure pct00028
실시예 10: 건강한 대상체에서의 즉시 방출 제제 산의 다중 상승 용량(IR 연구 3)
이 실시예는 건강한 대상체에서의 120 mg/일 초과의 용량에서의 뱀페도익산의 다중 상승 용량 연구를 설명한다. 도 8은 이 연구의 설계를 요약하고 있다.
이 연구의 주요 목적은 건강한 대상체에 다중 상승 용량의 뱀페도익산의 투여 이후에 뱀페도익산 및 그것의 대사산물의 약동학적(PK) 프로파일 및 약력학(PD) 평가변수, 예컨대 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C) 수준을 평가하고 특성화하는 것이었다.
이는 각각 임상부에서 14일 기간 동안 처리된 8명의 건강한 남성 또는 여성 대상체(6 활성/2 위약)을 갖는 대략적으로 4개의 상승 코호트를 사용한 단일-기관, 무작위화, 이중-맹검(의뢰자-공개), 위약-제어형, 용량상승형, 다중-용량 연구이었다. 다음 코호트에서의 용량 상승은 허용가능한 안전성, 내성, 및 PK 데이터에 따라 이루어졌고, 뱀페도익산 및 그것의 대사산물 ESP 15228의 합계에 대해 400 μgㆍh/mL의 평균 AUC0-24에 대한 예정된 노출 한계값을 포함하는 분명하게 정의된 중단 규칙을 따랐다.
뱀페도익산 20 mg 캡슐 또는 위약 캡슐을 이 연구에 대해 사용하였다. 140, 180, 220 및 260 mg/일의 다중 경구 용량을 공복 상태의 대상체에게 투여하였고, 뱀페도익산 및 그것의 대사산물 ESP 15228의 합계에 대한 400 μgㆍh/mL의 평균 AUC0-24에 대한 예정된 노출 한계값을 초과하지 않았다.
결과
표 20은 뱀페도익산의 즉시 방출형 제제의 평균 정상-상태 PK 파라미터를 보여준다.
Figure pct00029
표 21은 IR 연구 3로부터의 뱀페도익산의 즉시 방출형 제제의 단일 투여 이후에 LDL-C의 기준선으로부터의 최소 자승 평균 백분율 변화를 보여준다.
Figure pct00030
실시예 11: 과체중/비만 외에는 건강한 대상체에서의 뱀페도익산의 지속 방출형 제제의 단일- 및 반복-투여 연구(SR 연구)
이 실시예는 과체중/비만 외에는 건강한 대상체에서 실시된 뱀페도익산의 지속 방출형 제제의 단일- 및 반복-투여 연구를 기재한다. 도 9는 이 연구의 설계를 요약하고 있다.
이 연구에서 사용된 뱀페도익산 지속 방출형 정제의 제제는 표 13 및 17에서 찾을 수 있다.
이 연구의 중요 목적은 과체중/비만 외에는 건강한 대상체에서의 뱀페도익산 지속 방출형 요법의 약동학, 안전성, 내약성, 및 약력학 평가변수를 평가하는 것이었다.
기간 1은 단일-투여 PK, 안전성, 및 내약성을 평가하였다. 기간 1은 무작위화되었으나, 맹검 또는 위약-조절형은 아니었다. 스크리닝은 무작위화 이전에 21일까지 실시하였다. 대상체는 -1일의 저녁에서 2일차의 아침까지 임상 연구부(CRU)에 입원하였다. 1일차 아침에, 대상체는 50 mg(n = 6), 100 mg(n = 6), 또는 200 mg(n = 6)의 뱀페도익산 지속 방출형 제제의 단일 투여를 받도록 무작위화되었다. 뱀페도익산의 지속 방출형 제제는 표 13및 17에 개략되어 있다. 이 치료는 병행하여(순차적이 아님) 투여되었다. PK의 연속 시험은 1일차에 실시되었다. 2일차 아침에, 추가의 혈액 샘플을 수집하였고, 식사를 제공하였고, 적절한 경우, 대상체는 CRU로부터 방출되었다. 3, 5, 7, 9, 및 11일차에 추가의 혈액 샘플을 수집하기 위해 대상체는 외래 환자 아침 클리닉 방문을 위해 CRU로 재방문하였다. 기간 1로부터의 예비 PK, 안전성, 및 내약성 데이터를 기간 2의 개시 이전에 평가하였다.
기간 2은 14-일 치료 단계 과정에서 반복-투여 PK, 안전성, 및 내약성을 평가하였다. 지방신생합성(de novo lipogenesis)은 -7일 및 1일차에 평가하였고, PD 바이오마커는 13일차에 평가하였다. 기간 2는 무작위화하고, 위약-조절되었고, 이중-맹검되었다. 스크리닝을 무작위화 이전에 28일까지 실시하였다. 대상체는 3회로 나누어 CRU에 입원하였다. 제1 경우는 -8일차 오후에 이어 -7일차에 지방신생합성을 시험하고 CRU를 퇴원시켰다. 제2 경우의 CRU 입원 대상체는 -1일의 오후에 이어 1일차에 뱀페도익산 SR의 제1 투여되었고, 지방신생합성을 시험하고 CRU를 퇴원시켰다. 적합한 대상체는 1일차에 무작위화하였고, 14일 동안 50 mg(n = 10), 100 mg(n = 10), 또는 200 mg(n = 10), 또는 위약(n = 10)의 뱀페도익산 지속 방출형 제제를 받았다. 뱀페도익산의 지속 방출형 제제는 표 13 및 17에 개략되어 있다. 이 치료는 병행하여(순차적이 아님) 투여되었다. 대상체가 CRU에 입원한 제3 경우는 순차적 PK 샘플링의 경우 13일차 저녁부터 15일차 아침까지이었다. 3 내지 13일차에, 대상체는 투여를 위해 아침에 CRU에 보고되었고, 필요한 경우, PK 샘플을 수집한다. 대상체는 17 및 22일의 아침에 PK 샘플링 및 안전성 모니터링을 위해 클리닉에 재방문하였다. 지방신생합성을 기준선(-7일)에서 그리고 연구 약물의 단일 투여(1일)을 사용하여 기간 2 동안 평가하였다. 안정한 동위원소 추적자(2H2O)는, 매일 취해지는 3개의 소(小) 용량의 2H2O를 사용하여 각각의 지방신생합성 평가 이전에 2일 동안 프라이밍하였다. 10시간 동안 지방신생합성 평가의 아침에 초기에, 간 지방산은 매30분 동안 프룩토오스 경구 공급으로 자극되었고, 매시간 혈액 샘플은 순환되는 초저밀도 지질단백질(VLDL) 트리글리세리드에의 라벨의 혼입을 평가하기 위해 수집하였다.
기간 1 및 2 모두, 대상체는 물의 8 온스 이하로 최소 10시간 동안 금식 이후 연구 약물을 받았다. 연속 PK 혈액 샘플을 수집하는 날(기간 1 = 1일; 기간 2 = 14일), 투여 이후 4시간의 추가의 급식 및 투여후 4 및 10시간 시점에 표준화된 음식이 후속되었다. 뱀페도익산 및 대사산물 ESP 15228의 농도를 PK 파라미터를 평가하기 위해 연속 혈액 샘플로부터 측정하였다.
결과
표 22는 뱀페도익산의 지속 방출형 정제의 단일 투여의 투여 이후 환자의 측정된 PK 파라미터를 보여준다.
Figure pct00031
표 23은 뱀페도익산 지속 방출형 정제의 평균 정상-상태 PK 파라미터를 보여준다.
Figure pct00032
표 24는 이 연구의 기간 2 동안 뱀페도익산의 지속 방출형 제제로 치료되는 환자에서의 LDL-C 수준의 기준선으로부터의 백분율 변화의 데이터를 기재하고 있다.
Figure pct00033
표 25는 기간 2 동안 14일차에 뱀페도익산의 지속 방출형 제제 정제의 투여 이후 환자의 LDL-C에서의 기준선으로부터의 최소 자승(LS) 평균 백분율 변화를 보여준다.
Figure pct00034
표 31에서의 결과 이외에, 도 5는 위약을 받은 환자 대 뱀페도익산 정제의 100 mg의 지속 방출형 제제를 받은 환자 사이의 LDL-C에서의 변화를 추가로 입증하고, 여기서 LDL-C 수준에서의 -24.7%의 변화를 뱀페도익산의 지속 방출형 정제를 받은 환자에서의 기준선으로부터 추정하였다.
실시예 12: SR 연구로부터의 것과 IR 연구 1, 2, 및 3으로부터의 PK 파라미터 및 PD 평가변수의 비교
이 실시예는 IR 연구 1(실시예 8), IR 연구 2(실시예 9), 및 IR 연구 3(실시예 10)으로부터의 다양한 PK 파라미터 및 PD 평가변수와 SR 연구(실시예 11)로부터의 것을 비교한다.
표 26은 각각50 mg, 100 mg, 및 200 mg의 복용량에서의 IR 연구 1의 용량-보정된 PK 파라미터와 SR 연구로부터 얻은 것 사이의 비교를 보여준다.
Figure pct00035
표 27는 IR 연구 3의 평균 정상-상태 PK 파라미터 및 SR 연구에 수득된 것의 비교를 나타낸다.
Figure pct00036
표 26 및 27로부터 자명한 바와 같이, 더 적은 양의 뱀페도익산이 IR 제제를 받은 것과 비교하여 유사한 시점 및 복용량으로 SR 제제를 받은 환자에서 검출되기 때문에, SR 제제는 IR 제제와 비교하여 뱀페도익산의 지연 전달을 제공하였다.
표 28은 IR 연구 1, IR 연구 2 및 SR 연구로부터의 환자에서의 LDL-C 수준의 최소 자승 평균 백분율 변화의 비교를 보여준다.
Figure pct00037
표 28에 보여지는 바와 같이, 비만/과체중이거나 건강한 환자에서의 뱀페도익산의 SR 제제에 의한 치료는, 기준선으로부터 최대 27%의 일정한 용량-관련 LDL-C 저하를 제공하였다. 또한, 뱀페도익산의 SR 제제로의 치료는 유사한 연구, 즉, IR 연구 1, 2, 및 3으로부터의 IR 제제의 치료와 일치되는 복용량에 걸쳐 저하된 LDL-C를 제공하였다.
실시예 13: 뱀페도익산 지속 방출형 제제의 제조
하기는 뱀페도익산의 지속 방출형 제제를 제조하기 위한 방법을 기재한다. 상기 방법은 하기 4개의 일반 단계를 포함한다: 과립화, 압출, 구형화, 및 건조. 과립화 단계 과정에서, 원료 뱀페도익산, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 라우릴 나트륨을 분산시킨다. 별도로, HPMC 606 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 처리된 물에 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 혼합한다. 그 다음, GMX 고전단 조립기(Granulator)는 임펠러 및 초퍼가 구비된 4리터 보울과 함께 설정되었다. 잔류 원료를 보울에 첨가하고, 생성된 조성물은 560 RPM으로 임펠러만을 사용하여 혼합한다. 2분 이후, GMX 보울 내의 조성물을, 560 RPM으로 임펠러를 유지하면서, 초퍼를 부가하여 1800 rpm의 속도로 혼합한다. 동시에, HMPC 606 용액을 30 g/min의 속도로 펌프를 통해 GMX 보울에 첨가하고, 생성된 조성물을 HPMC 606 용액의 완전한 첨가 이후 추가의 몇 분 동안 혼합한다. 이후 조립기를 일시 정지하고 GMX 보울 내의 모든 조성물을 보울의 중앙으로 확실히 긁어낸다. 추가 1분의 혼합이 후속된다. 과립화 공정은 이후 중단되고, 과립화된 조성물을 수집한다.
그 다음, DG-L1 압출기는 압출 단계를 위한 5개의 심(shim) 및 0.8 mm 플레이트와 함께 설정된다. ETC- 1002를 포함하는 과립화된 조성물은 이후 이 공정 동안 추출 속도, 시간 및 전류세기를 기록하면서 60 RPM의 속도에서 압출된다. 그 다음, 구형화 단계를 위해 2 mm 플레이트를 갖는 QJ-230 구형화기(Spheronizer)가 설정된다. 압출 단계로부터의 ETC-1002 압출물을 이후 1350 RPM에서 구형화된다. 생성된 구형체는 건조 트레이 상에서 구형화기로부터 수집하고, 이는 이후 40℃로 예열된 오븐에 배치한다. ETC-1002를 포함하는 습윤 구형체는 이후 건조시 손실(LOD)과 관련하여 측정되는 바와 같이, 그것의 수분 함량이 <2%일 때까지 건조된다. ETC-1002 구형체를 함유하는 트레이를 오븐에서 제거하고, 개개의 ETC- 1002 구형체를 폴리 백에 놓아 둔다.
본 발명은 바람직한 구현예 및 다양한 대안적인 구현예를 참조하여 특별하게 나타내고 기재하지만, 관련 기술분야에서의 당업자는 형태 및 상세에 있어서 다양한 변화가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에 인용된 모든 참조문헌, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.

Claims (47)

  1. 약학적 제제로서, (i) 50 내지 70%의 뱀페도익산, (ii) 충전제, (iii) 희석제 또는 가용화제, 및 (iv) 결합제 성분들을 포함하며, 상기 제제는 뱀페도익산의 지속적 방출을 위해 제제화되는 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 충전제는 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 희석제 또는 가용화제는 라우릴 황산 나트륨 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록실프로필 메틸셀룰로오스(HMPC)인, 약학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 고체로서 제제화되는, 약학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 경구 투여를 위해 제제화되는, 약학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제는 중합체 매트릭스 내에 분산된 뱀페도익산을 포함하며, 그리고
    상기 제제는,
    2시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 30% 이하가 방출되고;
    4시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 75% 이하가 방출되고;
    8시간 후에 뱀페도익산의 총 질량의 90% 이하가 방출되는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내는, 약학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 용해는 20℃에서 50 mM의 인산 완충액 중에서 미국 약전 장치 2(패들 50 rpm)를 사용하여 결정되는, 약학적 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 인간 대상체에 대해 투여된 때 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공하는, 약학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 젤라틴 캡슐인, 약학적 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐은 분말 부형제를 더 포함하는, 약학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 정제인 약학적 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제 성분은 미세결정성 셀룰로오스이고 5 내지 50% w/w인, 약학적 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제 성분은 카복시메틸셀룰로오스 나트륨이고 5 내지 50% w/w인, 약학적 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제 또는 가용화제 성분은 라우릴 황산 나트륨이고 약 1 내지 5% w/w인, 약학적 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제 성분은 HPMC이고 약 0.1 내지 1.5% w/w인, 약학적 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 50 내지 70% w/w의 뱀페도익산, 30% 내지 45% w/w의 충전제 성분, 1 내지 5% w/w의 희석제 또는 가용화제 성분, 및 0.1 내지 1.5% w/w의 결합제 성분을 포함하는, 약학적 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 55 내지 65% w/w의 뱀페도익산, 30 내지 45% w/w의 충전제 성분, 1 내지 5% w/w의 희석제 또는 가용화제 성분, 및 0.1 내지 1.5% w/w의 결합제 성분을 포함하는, 약학적 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 60% w/w의 뱀페도익산, 30 내지 45% w/w의 충전제 성분, 1 내지 5% w/w의 희석제 또는 가용화제 성분, 및 0.1 내지 1.5% w/w의 결합제 성분을 포함하는, 약학적 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 또는 220 mg의 뱀페도익산을 포함하는, 약학적 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 용해는 적어도 12시간 동안 0차 방출을 갖는, 약학적 제제.
  22. 제21항에 있어서, 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하며, 여기서 상기 제제는 2 내지 30 kg의 경도를 갖고, 상기 제제는 구형체로서 형성되거나 또는 용해가 시험되는 경우에 침식 및 이의 조절된 표면 침식에 대한 충분한 투과 제어를 가능하게 하는 데 유효한 직경에 대한 두께의 비율을 갖는, 약학적 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 인간 대상체에게 투여된 때 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공하는, 약학적 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 인간 대상체에 투여된 때 60 μg/mL 이하의 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공하는, 약학적 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 인간 대상체에 투여된 이후에 24시간 동안 45 μg/mL 내지 57 μg/mL의 범위인 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공하는, 약학적 제제.
  26. 유효량의 약학적 제제를, 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제는 뱀페도익산 및 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 투여는 약 60 μg/mL 이하의 뱀페도익산의 최대 혈장 농도(Cmax)를 유발하고, 상기 혈장 농도는 투여 이후에 24시간 동안 약 45 내지 57 μg/mL의 범위 내에 있는, 뱀페도익산의 투여 방법.
  27. 대상체에서 심혈관 질환을 치료하거나 심혈관 질환의 위험을 감소시키기 위한 방법으로서,
    유효량의 약학적 제제를, 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제는 뱀페도익산 및 중합체의 성분을 포함하고, 상기 제제의 용해는,
    2시간 후에 뱀페도익산의 30% 이하가 방출되고;
    4시간 후에 뱀페도익산의 75% 이하가 방출되고;
    8시간 후에 뱀페도익산의 90% 이하가 방출되는 패턴에 상응하는 약물 방출 프로파일을 나타내며; 그리고
    상기 제제는, 대상체에게 투여된 때 24시간의 기간에 걸쳐 치료적 유효 농도의 뱀페도익산을 제공하여 심혈관 질환을 치료하거나 또는 심혈관 질환의 위험을 감소시키는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 제제는 8시간 후에 뱀페도익산의 95% 초과로 방출되지 않는, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)인, 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뱀페도익산은 약 30 내지 80중량%이고, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)이고 15 내지 35중량%인, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, II형 당뇨병, 비만, 만성 간 질환 또는 신장병을 갖는 인간 대상체에게 투여된 때 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는, 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 초저밀도 지질단백질(VLDL)의 수준을, 위약을 받는 대조군 대상체의 것보다 낮게 감소시키는, 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 VLDL 입자의 크기를, 위약을 받는 대조군 대상체의 것보다 낮게 감소시키는, 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 아포지질단백질 A-l(ApoAl)에 대한 아포지질단백질 B(ApoB)의 비율을, 위약을 받는 대조군 대상체의 것보다 낮게 감소시키는, 방법.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 수준을 감소시키는, 방법.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 달리 치료되지 않은 대상체 또는 위약-치료된 대상체에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 또는 20%까지 LDL-C 수준을 감소시키는, 방법.
  38. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 달리 치료되지 않은 대상체 또는 위약-치료된 대상체에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 또는 30%까지 LDL-C 수준을 감소시키는, 방법.
  39. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 달리 치료되지 않은 대상체 또는 위약-치료된 대상체에 비해 5 내지 40%까지 LDL-C 수준을 감소시키는, 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은, 동일 용량의 즉시 방출형 뱀페도익산 제제와 적어도 동일한 정도로 유효하게 대상체에서 LDL-C 수준을 감소시키는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 방법은, 더 높은 용량의 즉시 방출형 뱀페도익산 제제와 적어도 동일한 정도로 유효하게 대상체에서 LDL-C 수준을 감소시키며, 여기서 상기 더 높은 용량은 180 mg/일인, 방법.
  42. 대상체에서 ATP-시트레이트 리아제(ACL) 효소를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  43. 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 대상체는 비만이거나, 고콜레스테롤혈증을 갖거나, 혼합형 이상지질혈증을 갖거나, 2형 당뇨병을 갖거나, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 대상체는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사 증후군은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
  47. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사 증후군은 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220024815A (ko) 2019-06-21 2022-03-03 에스페리온 테라피유틱스 인코포레이티드 벰페도산의 염 형태 및 그의 사용 방법
CN111381270B (zh) * 2020-03-06 2023-04-18 广西田东力源宝科技有限公司 一种利用同位素示踪监控肥料分布的方法
EP4346795A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Esperion Therapeutics, Inc. Compositions containing and therapies using bempedoic acid and tolvaptan
AU2022342749A1 (en) 2021-09-13 2024-03-21 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of bempedoic acid
WO2023093807A1 (zh) * 2021-11-24 2023-06-01 南京昕瑞再生医药科技有限公司 用于治疗肝脏疾病的化合物和方法
WO2023217694A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Renata Pharmaceutical (Ireland) Ltd Pharmaceutical composition of bempedoic acid

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4578075A (en) 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
EP2404890B1 (en) 2003-01-23 2017-07-26 Esperion Therapeutics Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN101669948A (zh) * 2008-09-11 2010-03-17 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种烟酸和洛伐他汀的缓释片及其制备方法
CN103142552A (zh) * 2013-02-22 2013-06-12 广州科的信医药技术有限公司 一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
MA41793A (fr) * 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2017023165A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Dezima Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator
US20180338922A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose formulations

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