PT88565B

PT88565B - Dispositivo para fornecimento de droga de solubilidade modulada

Info

Publication number: PT88565B
Application number: PT88565A
Authority: PT
Inventors: Gaylen M Zentner; Gregory A Mcclelland
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-21
Publication date: 1993-03-31
Also published as: IE882898L; CA1320886C; AU2212988A; IE61620B1; KR960009409B1; IL87755A; DE3885232D1; EP0314206B1; ES2059495T3; JPH0291017A; DE3885232T2; PT88565A; KR890004679A; EP0314206A1; JP2915416B2; AU608891B2; DK528988A; DK528988D0

Description

CAMPO DO INVENTO

O presente invento diz respeito a um novo e útil dispositivo de fornecimento de droga, que liber. ta uma droga para um meio de utilização. Em particular, o invento diz respeito a um dispositivo de fornecimento de droga osmôtica contendo um modeledor de solubilidade da droga de libertação controlada que regula a solubilidade da(s) droga(s) dentro do dispositivo. Esta regulação influencia o perfil de libertação da droga a partir do dispositivo. Por consequência, a relação do modulação adequado da solubilidade da droga permite que a libertação da droga seja controlada pelo dispositivo de fornecimento e não pela solubilidade intrínseca em âgua da droga ou do ambiente que rodeia o dispositivo.

A solubilidade da droga(s) dentro do núcleo do dispositivo de libertação de droga e a forma cria da para libertação da droga do dispositivo podem ser reguladas uma série de formas. Por exemplo, a solubilidade de muitas dro gas estã dependente do pH do meio de dissolução.

Para uma droga básica, que seja ligeiramente solúvel a um pH de 7, o ajustamento do pH do meio de dissolução na gama dos ácidos resultará num aumento da solubilidade da droga. De forma semelhante , a solubilidade drogas acídicas aumenta frequentemente quando aumenta o pH. Deste modo, a selecção prévia e o contrôlo do pH do meio de disso lução da droga dentro do compartimento nuclear com moduladores de ácido de libertação controlada/solubi1 idade de base permite o contrôlo tanto da solubilidade da droga como do perfil de libertação. A solubilidade de muitas drogas é sensivel à presença de electrólitos (sais) adicionado que contribuem para o ião comum, salinização/dessani1ização, estabilidade coloidal e outros efeitos de solução. Quando a solubilidade da droga diminui, o efeito pode ser genericamente designado por dessanilização; se a solubilidade da droga aumenta, pode-se fazer referência a salinização. Por exemplo, o cloreto de sódio reduz normalmente a solubilidade (saída de sais) de muitas drogas. De preferência, a selecção e o contrôlo do ambiente do electrolito dentro do compartimento nuclear do dispositivo com moduladores de solubilidade de sais de libertação controlada permite que a solubilidade e o perfil de libertação da droga sejam controlados. Outros meios pelos quais o meio do compartimento nuclear da droga pode ser controlada, regulando-se desse modo a solubilidade da droga, incluem, sem limitar: efeitos de complexação; efeitos tensio-activos; efeitos dielêc tricôs; efeitos de polaridade; efeitos solventes; e afins.

objectivo do presente invento ê a incorporação dos efeitos anteriormente referidos de modulação de solubilidade na configuração do dispositivo da bomba osmôtica para contrôlo do perfil de libertação da droga do sis tema de fornecimento da droga. Especificamente esta forma permite um bem sucedido fornacimento de drogas, com solubilidades inadequadas ou não óptimas, de um dispositivo de bomba osmôtica. 0 dispositivo fornece assim a desejada disponibilidade da droga para absorção.

ENQUANDRAMENTO DO INVENTO sistemas que possam bertação controlada determinado período

E bem definida a necessidade de fornecer uma droga a uma velocidade de lipara um ambiente de utilização durante um de tempo.

de já conhece dispositivos

A anterior técnica para o fornecimento da especialidacontrolado e

-5contínuo de um agente activo feito de materiais microporosos. Em geral o agente é incrustado ou rodeado pelo material e a sua libertação dele é frequentemente injénenciado de forma prejudicial por condições externas. Por exemplo, a Patente dos

E.U.A. n⁹ 2.846.057 revela um dispositivo que consiste uma parede porosa de celofane que rodeia o fluoreto de sódio, que é libertado por águafluindo para os poros que o dissolve e lixívia do dispositivo. E difil obter-se uma libertação controlada com este dispositivo, porque a libertação é determinada por condições externas e não pelo dispositivo. Isto ê, a quantidade de fluoreto libertado varia com a velocidade do fluxo de água, com velocidades superiores aumentando a quantidade liber tada, e velocidades inferiores reduzindo a quantidade libertada no tempo. De forma semelhante, a Patente dos E.U.A. n⁹3.538.214 revela um dispositivo que consiste numa droga revestida com uma película de plástico insolúvel em âgua contendo um agente modificador que é solúvel a um determinado pH. Quando este dispositivo está no tracto gastro-intestinal, o agente modificador ê parcial ou completamente dissolvido da película pelo fluído gastro-intestinal para formar uma película porosa. Isto deixa que o fluido, através da película, dissolva a droga e a desloque através dos poros para o tracto. E difícil alcançar-se uma libertação controlada com este dispositivo porque a selecção do agente modificador é baseado no ácido desconhecido e estado alcalino do tracto gastro-intestinal que, concomitantemente, influencia a formação de poros e a exposição da droga ao fluido. Na Patente dos E.U.A. n⁹ 2.928.770 revela-se um dispositivo semelhante. 0 dispositivo desta pateii te consiste numa camada exterior de droga revestida num material poroso tendo os seus poros cheios com uma cera amaciada que é supostamente removida no tracto intestinal pelo fluido alimentar.

Este dispositivo não pode ser de confiança para a libertação controlada porque requer também, in situ, a formação de poros que é dominada por condições externas não reguladas e não pelo dispositivo. A utilização de agentes de formação de poros em polímeros substancialmente impermeáveis em água é revelada em J. Pharm. Sei. 72, págs. 772-775 e nas Patentes dos E.U.A. 4.557.925; 4.244.941; 4.217.878; 3.993.072. Este dispositivos libertam os componentes do núcleo apenas por simples difusão e seriam sujeitos a agitação ambien tal. A Patente dos E.U.A. 3.957.523 revela um dispositivo que tem um agente de formação de poros sensível ao pH na parede do dispositivo. As Patentes dos E.U.A. 4.309.996; 4.320.759; 4.235.236 revelam dispositivos com um revestimento microporoso contendo um polímero intumescente, como força propulsor para fornecimento de agentes.

As Patentes dos E.U.A. 3.854.770 e 3.916.899 revelam dispositivos que têm paredes semipermeâveis, que são permeáveis à água e substancialmente impermeáveis às drogas dissolvidas e aos solutos. Apresenta-se uma passagem através da parede semi-permeável, revelada como um orifício, que serve de porta de saída para a droga através da parede. As Patentes dos E.U.A. 4.256.108, 4.160.452, 4.200.098 e 4.285.987 revelam dispositivos que contêm múltiplas camadas de parede, tendo pelo menos uma das referidas paredes um orifício para a libertação dos componentes do núcleo através de uma membrana semi-permeável de contrêlo da velocidade, que é substancialmente impermeável às drogas dissolvidas e a outros solutos.

Não é feita qualquer revelação quanto ao uso de moduladores da solubilidade que regulam a solubilidade da(s) droga(s) dentro do dispositivo para contrêlo da libertação da droga do dispositivo de fornecimento de droga. A Patente dos E.U.A. 4.326.525 baseia-se tanbêm na tecnologia da membrana semi-permeável com um orifício actuando como porta de saída para a droga. Esta Patente revela o emprego de soluções tampão que reagem por meio de transferência de protões ou reacções de neutralização com a droga, produzindo-se um novo agente de droga que tem diferentes propriedades termodinâmicas da droga afim.

A utilidade dos dispositivos acima referidos aumentaria se fossem apresentados um dispositivo e um método que melhorasse o fornecimento das drogas, que se têm verificado de difícil incorporação num módulo osmótico de fornecimento de droga sem conversão da droga afim nova droga cuja estabilidade e toxicologia não são caracterizados, uma outra utilidade resulta da metodologia que assegura uma continuidade do efeito que provoca a melhoria através da tecnologia que prolongue substancialmente o tempo de vida do ou dos agentes moduladores.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS:

A Fig. 1 é uma representação esque mática de uma forma de realização do presente invento. 0 dispositivo, 6, tem uma composição nuclear constituída por drogais), 3, modulador(es) de solubilidade, 2, rodeada por um revestimento que altera a velocidade, 5, para formar unidades moduladoras de solubilidade de libertação controlada, que são disperssas entre outros excipientes, 4, que podem facultativamente conter elementos encontrados em 2, como referido para formar um comprimido adequado à aplicação de uma parede insolúvel em ãgua, microporosa e reguladora da velocidade, 1. Em funcionamento, a água penetra na parede 1 a uma velocidade con trolada pela natureza da parede 1, entrando no compartimento nuclear, onde dissolve a droga e os excipientes solúveis em água. A água penetra a seguir no revestimento 5 e o(s) modulador(es) de solubilidade, 2, são doseados através do revestimen to(s), para dentro do meio ambiente do núcleo durante um perio do de tempo promongado, onde se dá a modificação da solubilidade da droga, 3,; Pode-se colocar em 4 um bolus humedecen-

-8te de agente 2 com vista a modular a solubilidade da droga durante o lento periodo de tempo de penetração da ãgua e da solução no revestimento. A droga, 3, e aqueles excipientes e os modificadores de solubilidade que são dissolvidos nos fluidos do núcleo são a seguir livremente permeáveis para sair do compartimento do núcleo através da parede 1, em resultado dos gradientes osmõticos e de concentração. E frequentemente desejável para a duração do agente, 2, e da droga, 3, que existe uma estreita coincidência de forma e tamanho, tendo em consideração o contrôlo da solubilidade durante todo o periodo de fornecimento da droga. No entanto, não é um requisito necessário que o tempo de vida de 2 e 3 seja semelhante; Na prática, os tempos de vida podem ser regulados para que se alcance o perfil cinético de libertação da droga que melhor se ajuste à necessidade terapêutica. Uma outra forma de realização do invento ê esquematicamente apresentada na Fig. 1a, como dispositivo 8. Nesta configuração, o modulador de solubilidade, 2, ê disperso por toda a matriz, 7, que actua como um veículo para o composto modulador da solubilidade. 0 modulador da solubilidade, 2, é libertado da matriz, 7, por mecanismos de dissolução, difusão, distribuição, osmose ou suas combinações. Os elementos 1 a 4 foram previamente descritos.

A Fig. 6, é uma representação esquemática de uma forma de realização do presente invento. 0 dispositivo, 15, tem uma composição nuclear constituída por droga(s), 13, modulador(es) de solubilidade, 12, rodeada por um revestimento modificador da velocidade ou disperso uniformemente numa matriz para formar unidades moduladoras da solubilidade de libertação controlada que são dispersas entre outros excipientes, 14, que podem facultativamente conter elemen tos encontrados em 12, como requerido para formar um comprimido adequado para aplicação de uma parede semi-permeável, regulador da velocidade, insolúvel em ãgua, 11. Em funcionamento, a água penetra na parede 11 a uma velocidade controlada pela natureza da parede 11, entrando no compartimento do núcleo, onde dissolve a droga e os excipientes solúveis em água. 0(s) modulador(es) de solubilidade, 12, são doseados através do revestimento ou matriz modificadores da velocidade para dentro do meio ambiente do núcleo durante um periodo prolongado, onde se dá a modificação da solubilidade da droga, 13. Pode introduzir-se em 14 um bolus humedecente 12, para modulação da solubilidade da droga durante o lento periodo de tempo que a água e a solução levam a actuar para a libertação de 12. A droga, 13, e aqueles escipientes e modificadores de solubilidade que são dissolvidos nos fluidos do núcleo são então livre mente permeáveis por sair do compartimento do núcleo através do meio de libertação na parede 11, exemplificado aqui como um orificio, 16, em resposta aos gradientes osmôticos e de con centração. E frequentemente desejável, para o tempo de vida do agente, 12, e da droga, 13, que sejam idênticos em forma e tamanho, tendo em consideração o contrôlo da solubilidade de durante todo o periodo de fornecimento da droga. No entanto, não é requisito necessário que os tempos de vida de 12 e 13 sejam semelhantes, na prática, os tempos de vida podem ser ajustados para que se alcance o perfil cinético da libertação da droga que melhor se ajuste à necessidade terapêutica.

A Fig. 6a é uma outra forma de rea^ lização do invento, em que a parede semi-permeável, 11, é revestida com uma camada de material, 18, que ê solúvel nos flui_ dos do meio pretendido de utilização (normalmente água), com uma parede microporosa, 17, que separa a camada, 18, do meio externo. 0(s) composto(s) da camada, 18, dissolvem-se e penetram depois livremente na parede microporosa, 17, um meio flui_ do, criando zona cheia de fluido que separa as paredes microporosa e semi-permeável. A solução carregada de droga que é bombeada através do orificio, 16, a uma velocidade controlada pela parede semi-permeável, 11, entra na camada agora fluida, 18, onde pode então livremente penetrar na parede microporosa, 17, em direcção ao exterior. Todos os outros componentes foram previamente definidos. A Fig. 6 é uma outra forma de realiza-

-10ção do presente invento. Como configurado, o núcleo contendo a droga é revertido com uma estrutura laminada constituída por uma parede micro-porosa 17, que entra imediatamente em contacto com o núcleo, e uma parede semi-permeável de sobrerrevestimento, 11. A parede microporosa serve de revestimento de base, para dar resistência mecanica e suporte à parede semi-permeável de contrôlo da velocidade. Existe um orifício, 16, como uma porta de saída para a solução da droga. Os outros componen tes foram previamente definidos.

OBJECTIVO DO INVENTO

E um objectivo imediato deste invento apresentar um novo dispositivo para fornecimento de um agente (droga), destinado a produzir um efeito benéfico que supere as desvantagens associadas aos dispositivos da anterior técnica da especialidade.

Um outro objéctivo do invento é apresentar um dispositivo para fornecimento de um agente a uma velocidade controlada durante um determinado período de tempo, sendo esse fornecimento controlado pelo dispositivo e não pelo meio que rodeia o dispositivo.

Um outro objéctivo do invento é apresentar um dispositivo para fornecimento controlado de uma droga e um agente modulador da solubilidade, onde em que a solubilidade e, desse modo o perfil de fornecimento da referida droga é controlada pelo dispositivo de fornecimento da droga e não pela solubilidade intrínseca em água da droga.

-11 Um outro objéctivo do invento é apresentar um método para converter perfis de libertação de droga inaceitáveis em perfis que têm sido reconhecidos como terapêuticamente desejáveis. Por exemplo, drogas com solubilidade intrínsecas em água, que são muito lentas, libertar-se-ão de dispositivos osmôticos a baixas velocidades, que podem ser subterapêuticos; a modulação para aumentar a solubilidade de tais drogas aumentará a velocidade de libertação para uma gama terapêutica. De modo inversso, as drogas com solubilidades intrínsecas em água excessivamente elevadas serão râpidamente libertas numa matriz apresentando uma baixa percentagem de libertação constante (da ordem zero); a modulação para reduzir a solubilidade de tais drogas aumentará a percentagem da liber tação terapêutica desejável de ordem zero. Os efeitos anteriores são alcançados sem modificação química da droga, afim com estabilidade contínuo e precauções toxicolôgicas.

Um outro objéctivo do invento é apresentar um dispositivo de fornecimento de droga, que é facilmente fabricável para fornecer uma dose pre-determinada de agente a uma velocidade programada de composições de substância nas várias geometrias e tamanhos de comprimidos, pílulas, multi-partículas e naquelas formas de dosagem afins familiares aos peritos da técnica da especialidade, para administração por via oral, bucal, vaginal, rectal, nasal, ocular, auricular, parenteral e outras.

Um outro objectivo do invento é apresentada num dispositivo de fornecimento de droga destinado ao fornecimento de um agente activo uma gama de velocidades de libertação controladas pelo dispositivo.

Outros objectivos, aspectos e vantagens do invento tornar-se-ão aparentes para os peritos da técnica da especialidade, a partir da seguinte memória descritiva do invento, juntamente com os desenhos e reivindicações

-12anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTO

Faz-se a revelação de um dispositivo para fornecimento de um agente benéfico solúvel em água.

agente benéfico, normalmente uma droga, é fornecido por bombeamento osmótico de droga dissolvida, e excipientes requeridos, a uma velocidade controlada, durante um determinado período de tempo para a meio que rodeia o dispositivo. A solubilidade do agente benéfico é controlada pela influência de um modulador de solubilidade de libertação controlada dentro do dispositivo de fornecimento da droga. 0 modulador de solubilidade de libertação controlada influencia a matriz de libertação do agente benéfico. 0 dispositivo é constituído por 1) pelo menos um agente benéfico solúvel em água e 2) um modulador de solubilidade de libertação controlada tal como um ácido, base, sal, agente tensio-activo, polimero ou agente complexante, que podem ser selecionados para aumentar ou reduzir a solubilidade da droga. 0 modelador de solubilidade de libertação controlada pode ser quer i) rodeado por um revestimento insolúvel em água contendo aditivos para formação de poros dispersos uniformemente pelo referido revestimento ou ii) dispersos num substrato de matriz os componentes 1) e 2) podem ser combinados com excipientes, ligantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes dilatados, conforme requerido para formar um compartimento de núcleo do dispositivo. 0 núcleo é rodeado por uma parede insolúvel em água contendo aditivo(s) para formação de poros dispersos uniformemente ao longo da referida parede ou por uma parede substancialmente imperfurada com um meio de libertação. Em funcionamento, a água é absorvida para dentro do compartimento nuclear. Quando a água

entra no núcleo, é ainda mais absorvida para dentro do(s) com partimentoís) contendo o modulador de solubilidade de libertação controlada. 0 conteúdo do(s) compartimento(s) do modulador da solubilidade é enviado para o meio ambiente que o rodeia, onde modula a solubilidade do agente benéfico, controlando de£ se modo a libertação do agente benéfico a partir do dispositivo. Quando se ajusta a quantidade e/ou o tipo do modulador de solubilidade, a quantidade e/ou o tipo de revestimento ou matriz aplicados ao modulador de solubilidade e a quantidade e/ou tipo de revestimento aplicado ao correspondente compartimento nuclear, o perfil de libertação do agente benéfico do compartimento nuclear do dispositivo pode ser ajustado de forma, a satisfazer o desejado perfil cinético.

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO presente invento diz respeito a um dispositivo para fornecimento de droga, para a libertação controlada de um ingrediente terapeuticamente activo para um meio de utilização que consiste em:

(A) uma composição nuclear contendo:

(a) um agente modulador da solubilidade que estã, ou (i) rodeado por um revestimento insolúvel em água contendo pelo menos um aditivo de formação de poros disperso uniformemente ao longo de todo o referido revestimento, ou (ii) disperso num substrato da matriz, e

-14(b) um ingrediente terapêuticamente difusível solúvel em água; e (B) uma parede insolúvel em água envolvendo a referida composição nuclear e preparada a partir de:

(i) um material polimérico que ê permeável à água, mas substancialmente impermeável ao soluto e (ii) 0,1 a 75%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii), de pelo menos um aditivo de formação de poros lixiável em água uniformemente disperso ao longo da referida parede; ou (C) uma parede imperfurada substâncialmente insolúvel em água envolvendo a referida composição nuclearepreparada a partir de um material semi-permeável substancialmente impermeável à composição nuclear e permeável à passagem de um f 1 u do externo no meio de utilização, dispondo a referida parede de um meio para libertar o agente terapêutico através da parede insolúvel em água.

Os componentes (a) e (b) podem ser combinados com excipientes, ligantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes dilatados necessários para formar um núcleo que é rodeado por uma parede reguladora de velocidade, insolúvel em água, contendo pelo menos um aditivo para formação de poros uniformemente dispersos ao longo da referida parede ou por uma parede substancialmente imperfurada semi-permeável com um meio para libertação do agente difusível em água.

-15Pode incorporar-se outras paredes, tais como paredes microporosas e camadas solúveis que são bastante permeáveis a solutos dissolvidos, em conjunção com a parede semi-permeável substancialmente imperfurada.

termo agente modulador da solubilidade, como aqui descrito, inclui genericamente qualquer composto solúvel em água que possa exercer um efeito na solubilidade da droga a ser fornecida do dispositivo. Entre os grupos de compostos que podem exercer este efeito encontram-se ácidos e bases tais como ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumãrico ácido tartãrico, ácido succínico, fosfatos de sódio, fosfatos de potássio, fosfato de cálcio, fosfato de amónio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, tartarato de sódio, trometamina e afins. Um outro grupo de agentes moduladores da solubilidade é constituído por sais solúveis em água, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de amónio, cloreto de cálcio, malato de sódio, carbonato de sódio, acetato de sódio e outros sais orgânicos e inorgânicos. A complexação é um outro método para modulação da solubilidade. Os complexos podem ser classificados como complexos de ião metal, complexos moleculares orgânicos e compostos de oclusão. Exemplos específicos de agentes complexantes incluem, sem limitar, ciclodextrinas, pol ieti lenogl icôis , polivinilpirrolidona, carboximet il^ celulose de sódio, derivados de tetraciclina, cafeina, ácido pécrico, quinidrona, hidroquinona ácidos e sais da bilis. Um outro grupo de agentes moduladores da solubilidade é constituí, do por agentes tensio-activos. Exemplos de agentes tensio-activos incluem laurato de potássio, dodeci1-sulfato de sódio, ácido hexadeci1-sulfónico, diocti-sulfo-succinato, brometo de hexa-decil (cetil) trimeti1-amônio, cloreto de dodeci1-piridínio, hidrocloreto de dodecilamina , N-dodeci1-N,N-dimeti 1-beta£ na, sais e ácidos da bilis, acácia, targacanto, Igepal, esteres de sorbitano ('Spans'), poli-sorbatos ('Tweens'), análogos Triton X, análogos Brij, análogos Myrs, plurônicos, tetrónicos, agentes tensio-activos de drogas tais como fenoti£

-16zinas e antidepressivos tricíclicos e afins.

agente modulador da solubilidade pode ser rodeado por um revestimento permeável, insolúvel em ãgua, que contenha pelo menos um aditivo de formação de poros disperso uniformemente ao longo do referido revestimento. Este revestimento é frequentemente aplicado ao agente modulador da solubilidade por processos de revestimento por pulveriza ção. Uma porção do agente modulador da solubilidade pode ser deixada por revestir para proporcionar uma disponibilidade imediata durante o período interveniente no começo de liberta^ ção do(s) elemento(s) moduladores da solubilidade de libertação controlada. 0 agente de modulação de solubilidade podem também ser incorporado numa matriz; a incorporação provoca uma libertação controlada do referido agente. Pode também com binar-se outros excipientes com o(s) agente(s) de modulação de solubilidade e droga necessários para manterem o pH, promo verem a estabilidade, facilitarem a capacidade de ser prepara, do e fornecerem actividade osmôtica à solução do compartimento de núcleo dissolvido para que se obtenha um desejável perfil de libertação. TOdo o composto é sujeito a compressão ou transformado em comprimidos, pérolas, multi-partículas e afins pela metodologia convencional, para formar núcleos aos quais se aplica uma parede insolúvel em água contendo aditivos soIJj veis de formação de poros. Assim, o dispositivo final pode conter: ou a) modulador de solubilidade revestido; b) modulador de solubilidade disperso numa matriz; c) modulador de solubilidade de disponibilidade imediata; ou d) misturas de

a), b) e c), dentro do compartimento nuclear, que ê a seguir rodeado por uma parede porosa ou uma parede semi-permeável im perfurada com um meio de libertação.

Um tipo de parede de controlo da velocidade, ou revestimento, ê constituido por (a) materiais poliméricos que são insolúveis nos fluidos do meio de utilização pretendido (normalmente aquoso), (b) outros excipien -

-17tes adicionados que se dissolverão nos fluidos ambientais ou se lixiviarão das paredes. As paredes de lixiviação são estruturas de tipo esponjoso compostas por numerosas células abertas e fechadas que formam uma rede não tecida descontínua de espaços vazios quando observadas com um microscópio electrônico de varrimento. Estas paredes de porosidade controlada servem tanto de locais de entrada para a água como de saída da solução da composição nuclear. As paredes são permeáveis tanto á água como aos solutos e, como constituídas no meio de utilização, têm um pequeno coeficiente de reflexão de soluto, o, e exibem fracas características semi-permeáveis qaundo colocadas numa célula de osmose padrão.

As especificações para a parede são seguidamente resumidas, a saber:

1. Permeabilidade aos fluidos da parede:

6,96 χ 10“¹⁸ até 6,96 χ 10^ cm³ sec/g (equivalente a 10~³a 10^_1 cm³ mil/cm² h atm).

2. Coeficiente de reflexão: revestimentos microporosos tendo um coeficiente de reflexão, tf, definido por:

fluxo de volume osmótico ΰ. X-diferença de pressão hidrostática diferença de pressão osmótica X-fluxo de volume hidrostático em que tf ê inferior a 1, normalmente 0 a 0,8.

Adicionalmente, as especificações preferidas para a parede incluem:

1. Plastificantes e Aditivos de Regulação do Fluxo:

a 50, de preferência 0,001 a 50, partes por 100 partes de

-18material da parede.

3. Espessura da parede: 1 a 1000, de preferência 20 a 500, microns tipicamente, embora uma parede mais fina ou mais espessa se enquadre no invento.

4. Natureza microporosa: 5% a 95% de poros com diâmetro entre 10 angstroms e 100 microns.

5. Aditivos de formação de poros: 0,1 a 75%, de preferência 0,1 a 50%, em peso, com base no peso total do aditivo de formação de poros e polímero, aditivo de formação de poros de preferência: a) 0,1 a 50%, de preferência 0,1 a 40%, em peso de aditivo sólido; b) 0,1 a 40% em peso, de aditivo líquido, mas não mais de 75% de agentes de formação de poros to tais.

Este tipo de parede microporosa insolúvel em água para controlo da velocidade do presente invento deve ser revestido, na sua superficie interior ou exterior, por uma camada de material que é impermeável a solutos dissolvidos dentro do núcleo durante o período de operação.

Um segundo tipo de parede de controlo da velocidade do invento é um material que é semi-per meável, pode formar películas e não afecta prejudicialmente a droga, o corpo do animal ou hospedeiro, por exemplo, um material que ê permeável a um fluido externo tal como água e afins embora essencialmente impermeável a um produto seleccionado, drogas, agentes moduladores ou a outros compostos dentro do dispositivo. 0 material selectivamente permeável, ou membrana para formação da parede é insolúvel nos fluidos corporais e não erosível ou pode ser bioerosível após um periodo pre-determinado, corespondendo a bioerosão ao final do periodo de libertação activa da droga.

-19Em cada caso, ela é semi-permeá vel ao solvente mas não aos soluto(s) e é adequada para con£ trução do dispositivo de poder osmótico. Os materiais tipi cos para a formação da parede incluem membranas, conhecidas na técnica da especialidade como membranas de osmose e de osmose de inversão. Em geral, as membranas tendo uma permeabili

2 — dade aos fluidos de 0,01 a 10 cm /cm por hora ou dia ou su perior, à pressão atmosférica contra uma solução saturada de produto ou solução de soluto saturada à temperatura de utilização, enquanto, simultaneamente, possuindo um elevado grau de impermeabilidade ao produto ou soluto, são úteis para fa bricar os dispositivos do invento. Pode-se evidentemente usar, dentro do espirito do invento, outras membranas semi-permeâ veis operáveis para os objectivos do invento.

Para além disso, as especifica ções preferidas para a parede semi-permeável incluem:

1. Plastificantes e Aditivos de Regulação do Fluxo:

a 50, de preferência 0,001 a 50, partes por 100 partes de material da parede.

2. Aditivos tensio-activos: 0 a 40, de preferência 0,001 a 40, partes por 100 partes do material da parede.

3. Espessura da parede: 1 a 1000, de preferência 20 a 500, microns tipicamente, embora paredes mais finas ou mais espessas estejam dentro do espirito do invento.

Pode-se utilizar qualquer polímero permeável à água mas impermeável a solutos, como prévia mente definido. Os exemplos incluem acetato de celulose tendo um grau de substituição, G.S., significando o número médio de grupos hidroxilo na unidade anidro-glucose do polímero substituido por um grupo substituinte, até 1 e teor em acetilo atê 21%, diacetato de celulose tendo um G.S. de 1 a 2 e um teor em acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulose tendo um

-20G.S. de 2 a 3 e um teor em acetilo de 35 e 44,8%; propionato de celulose tendo um teor em acetilo de 1,5 a 7% e um teor em propionilo de 2,5 a 3% e um teor em propionilo combinado, médio de 39,2 a 45% e um teor em hidroxilo de 2,8 a 5,4%; butirato de acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8, um teor em acetilo de 13 a 15%, e um teor em butirilo de 34 a 39%; acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 2 a 29,5%, um teor em butirilo de 17 a 53%, e um teor em hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,9 a 3, tais como trivalexato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, tri-succinato de celulose, triheptilato de celulose, tricaprilato de celulose, trioctanoato de celulo se, e triproprionato de celulose; diésteres de celulose tendo um grau interior de substituição e prepãrados pela hidrólise do correspondente tri-éster para produzir diacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,2 a 2,6, tal como dicaprilato de celulose e dipentanato de celulose; e ésteres preparados de an/ dridos de acilo de ácidos de acilo numa reacção de esterifica^ ção para produzir ésteres contendo diferentes grupos acilo li_ gados ao mesmo polimero de celulose, tal como valerato de ace tato de celulose, succinato de acetato de celulose, succinato de propionato de celulose, oactonato de acetato de celulose, palmitato de valerato de celulose, palmitato de acetato de ce lulose e heptanoato de acetato de celulose.

Os polimeros adicionais que podem ser utilizados para os objectivos do invento incluem acetoace tato de acetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, puroato de acetato de celulose, acetato de dimetoxie til-celulose, carboximetoriprionato de acetato de celulose, benzoato de acetato de celulose, benzoato de acetato de celulose, acetato de meti 1-celulose, metilciano-eti 1-celulose, me toxi-acetato de acetato de celulose, etoxiacetato de acetato de celulose, dimeti1-sulfamato de acetato de celulose, etilcelulose, dimeti1-sulfamato de etilcelulose, p-tolueno-sulfanato de acetato de celulose, meti1-sulfobnato de acetato de celulose, dipropi1-sulfamato de acetato de celulose, butil-sul

-21fonato de acetato de celulose, laurato de acetato de celulose estearato de celulose, metilcarbamato de acetato de celulose, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de beta-glucano, triacetato de beta-glucano, acetato de dimeti1-acetaldeído, carbamato de etilo de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, aminoacetato de dimetilo de acetato de celulose, carbonato de etilo de acetato de celulose, copolímeros de éter poli(vini1-meti 1ico), aceatto de celulose com hidroxi-eti1-celulose acetilada, etileno-vini1-acetato hidroxilado, poli(orto-ester)es, poliacetais ácido poliglicólico ou poliláctico semi-permeável e seus derivados, materiais de formação de película com uma absorção de água de um a cinqueii ta por cento, em peso, a temperaturas ambientes com uma absorj ção de água presentemente preferida inferior a trinta por cen to, poli-sacarídeos acilados, amidos acilados, materiais poliméricos contendo nitrogénio aromático, que apresentam permeabilidade a fluidos aquosos, membranas feitas de epóxidos poliméricos, copolímeros de óxidos de alquileno e ésteres alquilicos de glicidilo, poliuretanos, polímeros de poliacrilato e polimetacrilato, derivados e afins. Pode-se também utiH zar misturas de vários polímeros.

Os polímeros descritos são conhecidos na técnica da especialidade ou podem ser preparados de acordo com os processos descritos na Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3 págs. 325 a 354 e 459 a 549, publicada por Interscience Publishers, Inc. New York, in Hand book of Common Polymers de Scott, J.R. and Roff, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio; e nas Patentes dos E.U.A. nos.3.133.132; 3.173.876; 3.276.586; 3.541.055;

3.541 .006 e 3.546.142.

A expressão meio de libertação ou orificio(s), como aqui utilizada, engloba aqueles meios e métodos adequados à libertação osmôtica da droga, a partir do núcleo, através da parede semi-permeável. A expressão abrange o seguinte: um elemento poroso, abertura, orifício, furo, por

-22onde se pode dar a migração do produto, fibras ocas de acetato de celulose adequadas para a passagem da droga, tubos capilares, fendas e afins. A expressão pode também abranger materiais biorosíveis que se desfazem no meio de utilização, produzindo uma passagem osmôtica de dimensões pre-controladas Os materiais bioerosíveis típicos adequados à formação da pas^ sagem incluem ácido poli(glicôlico) e fibras de ácido ρο1ΐ(Π ctico), filamentos gelatinosos erosíveis, poli(ortoésteres), álcool poli(viní1ico) e afins.

Pode-se aplicar paredes micro-porosas, que não contenham a velocidade, permeáveis, insolúveis em água às massas da composição nuclear antes da aplicação da parede semi-permeável ou a seguir a ela, por processos de revestimento por pulverização.

A parede microporosa pode ser ou directamente posta em contacto com a parede semipermeável para formar uma estrutura bilaminada ou a parede microporosa po de ser separada da parede semi-permeável por uma camada de ma_ terial solúvel em fluido, que pode facultativamente conter droga que se dissolve no meio de utilização, criando uma cann da de fluido que separa as paredes microporosas e semi-permeá^ veis.

A camada de material solúvel em fluido que pode ser colocada entre uma parede semi-permeável contendo um ou uns furos e uma parede microporosa, consiste numa camada de material seileccionado a partir de compostos orgânicos ou inorgânicos que são solúveis no fluido do meio de utilização; pode-se facultativamente incluir a droga. 0 fluido que entra no sistema (usualmente água) dissolve a carna da, formando uma solução que é libertada para o exterior atra vés da parede microporosa. A solução carregada de droga que sai do(s) orifício(s) na parede semi-permeável penetra nesta camada de fluido a uma velocidade controlada pela parede semi-permeôvel, donde a droga ê libertada para o exterior atra-

-23vés da parede microporosa. Os compostos inorgânicos representativos que podem ser utilizados para formar a camada incluem cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de manganês, sulfito de sódio, sulfito de potássio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de lítio, sulfato de magnésio, fosfato de ácido de potássio, fO£ fato ácido de sódio e afins. Os compostos orgânicos tipicos incluem hidratos de carbono tais como glucose, sacarose, fructose, ratinose e lactose e outros compostos orgânicos solúveis em água e fluidos biológicos tais como sorbitol, manitol, inositol, ureia, ácido tartárico, trometamina e afins.

Esta parede microporosa de não con trolo da velocidade é compostos por (a) material polimérico que é insolúvel nos fluidos do meio de utilização pretendido (normalmente água), (b) outros excipientes adicionados que se dissolverão nos fluidos ambientais ou se lixiviarão da parede. A parede de lixiviração ê uma estrutura de tipo esponja com posta por numerosas células abertas e fechadas, que formam uma rede não tecida descontínua de espaços vazios quando obser vada com o microscópio eléctronico de varrimento. A parede é permeável tanto à água como aos solutos e, como constituída no meio de utilização, tem um pequeno coeficiente de reflexão de soluto, o, e exibe fracas caracteristicas semi-permeáveis, quando colocada nume célula de osmose normal. As especifica ções adicionais para a parede microporosa incluem:

1. Espessura da Parede: 1 a 1000, de preferência 20 a 500, microns tipicamente, embora paredes mais finas ou mais espessas se enquadrem no âmbito do invento.

2. Aditivos de Formação de Poros: 0,1 a 75%, em peso, com base no peso total do aditivo de formação de poros e polímero, aditivo de formação de poros, de preferência: a) 0,1 a

50%, em peso, de aditivo sólido; b) 0,1 a 40% em peso, de adj_ tivo liquido.

-24Uma parede de porosidade contro lada, que pode ser ou de controlo da velocidade ou de não controlo da velocidade, pode ser genericamente descrita como tendo uma aparência de tipo esponjoso. Os poros podem ser poros contínuos que têm uma abertura em ambas as faces de uma lâmina microporosa, poros interligados por linhas tortuosas de formas regulares ou irregulares, incluindo poros contínuos curvos ou 1inear-curvos, aleatoriamente orientados, poros de ligação entrelaçada e outras linhas porosas discerníveis por exame microscópico. Em geral a definição das lâminas microporosas é feita pela dimensão dos poros, o número de poros, a tortuosidade da linha microporosa e a porosidade que está relacionada com a dimensão e o numero de poros. A dimensão dos poros de uma lâmina microporosa é facilmente determinada pela medição do diâmetro dos poros observado à superfície do material com microscópio electrónico. Em geral, pode utili zar-se materiais possuindo 5% a 95% de poros e tendo uma dimensão de poros de 10 angstrons a 100 mícrons.

No presente invento podem utilizar-se aditivos de formação de poros. A parede microporosa pode ser formada in situ, pela remoção de um agente de formação de poros, que foi dissolvido ou lixiviado para formar a parede microporosa durante o funcionamento do sistema. Os poros podem também ser formados na parede antes do funcionamento do sistema por formação de gás dentro das soluções de po limeros de cura que resultam em espaços vazios e poros na for ma final da parede. 0 agentes de formação de poros pode ser um sólido ou um liquido. 0 termo liquido, neste invento, abran ge semi-sólidos e fluidos viscosos. Os agentes de formação de poros podem ser inorgânicos ou orgânicos. Os agentes de forrn^ ção de poros adequados para o invento incluem agentes de formação de poros que podem ser extraídos sem qualquer alteração

-25quimica no polimero. Os aditivos sólidos incluem sais de me tais alcalinos tais como cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, benzoato de sódio, acetato de sódio, citrato de sódio, ni trato de potássio e afins; os sais de metal alcalino-terroso tais como cloreto de cálcio, nitrato de cálcio e afins; os sais de metais de transição tais como cloreto férrico, sulfato ferroso, sulfato de zinco, cloreto cúprico e afins. Pode-se utilizar água como agente de formação de poros. Os agentes de formação de poros incluem compostos orgânicos tais como dimeti1-sulfone, nicotinamida, sacarídeos e aminoácidos.

Os sacarídeos incluem os açúcares sacarose, glucose, fructose nanose, galactose, aldohexose, altrose, talose, lactose, mono ssacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos solúveis em água e também sorbitol, penta-eritritol, manitol, ôis alifáticos e aromáticos orgânicos, incluindo alióis e polióis, como exem plificado pelos álcoois polihídricos, poli(alquileno glicóis) poliglicois, alquileno glicóis, ésteres de poli(x, w)alquilenodiôis ou alquileno glicóis, álcool polivínilico, polivini1-pirrolidona e materiais poliméricos solúveis em água. Os poros podem também ser formados na parede pela volati1ização de componentes uma solução polimérica ou por reacções químicas numa solução polimérica que segrega gases antes da aplicação ou durante a aplicação da solução à massa do núcleo, resul tando na criação de espumas poliméricas actuando como a parede porosa do invento. Os agentes de formação de poros são não tóxicos e, aquando da sua remoção, formam-se canais que se en chem com fluido. Os canais tornam-se uma via de transporte pa^ ra o fluido. Numa forma preferida de realização do invento, os agentes de formação de poros não tóxicos são seleccionados do grupo formado por sais e compostos orgânicos e inorgânicos solúveis em água, hidratos de carbono, poli-alquileno-gli cois, poli(<* ,w)alquilenodiôis, ésteres de alquilenoglicôis e glicóis, que são utilizados num meio biológico.

Os materiais microporosos podem ser feitos por rastreio nuclear de cauterização, arrefecendoλ

-26-se uma solução de polímeros f luidificável abaixo do ponto de congelação com evaporação subsequente do solvente para que se formam poros, por formação de gás numa solução polimérica que, apôs cura, resulta em formação de poros, por estiramente a frio ou a quente a baixas e elevadas temperaturas até se formarem poros, por lixiviração, a partir de um polimero, de um componente solúvel através de um solvente apropriado, por reacção de permuta iónica e por processos polielectrolíticos. Os processos para preparação de materiais microporosos são descritos em Synthetic Polymer Membranes: A Structural PersEd., por R.E. Kesting, Capítulos 7 e 8, 1985, pu pective, 2 ^a blicado por John Wiley & Sons, Inc., Chemical Reviews, Ultra373 a 455, 1934; Polymer Eng, and a 288, 1971, J. Appl. Poly. Sei., vol. 15, págs. 811 a 829, 1971 e nas Patentes dos E.U.A. n^s. 3.565.259; 3.615.024; 3.751.536; 3.801.692; 3.852.224; e 3.849.528.

filtration, vol. 18, págs. Sei., VOL. n^s 4, pãgs. 284

E geralmente desejável, no aspecto da preparação misturar o polímero num solvente. Os solventes exemplares adequados ao fabrico da parede do presente dispositivo incluem solventes inertes orgânicos e inorgânicos que não prejudiquem o núcleo, a parede e os materiais que formam a parede final. Os solventes incluem genericamente menbros seleccionados do grupo formado por solventes aquosos, alcoôis, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifãticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos e suas misturas. Os solventes típicos incluem álcool de diacetona, acetona, metanol, etanol, álcool isopropi1ico, alcoôl butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, meti 1-isobuti1-cetona, metil-eti1-cetona, meti 1-propi1-cetona, n-hexano, lactato de etilo, n-heptano, éter monoetílico de etilenoglicol, acetato monoetílico de etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloro-etano, eter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, dimetilbromamida, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, diglime, âgua e suas misturas, tais como acetona e âgua, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol. São ilustrativos de solventes mistos: acetona-metanol (80:20), acetona-etanol (90:10); dicloreto de metileno-metanol (80:20), acetato de etilo-etanol (80: 20), dicloreto de etileno-metanol (80:20), dicloreto de metileno-metanol (50:50), dicloreto de metileno-metanol (78:22), acetona-água (90:10), c1orofórmio-etanol (80:20), dicloreto de metileno-etanol (79:21), cloreto de metileno-metanol-água (15: 10:1), tetracloreto de carbono-metanol (70:30), expresso em (peso:peso) e afins. As formas de latex à base de água de materiais polimêricos adequados enquadram-se também no âmbito do invento.

Os plastificantes exemplares adequados aos presentes objectivos incluem plastificantes que reduzem a temperatura de transição de fases de segunda ordem da parede ou o seu módulo elástico, aumentando também a fabricabilidade da parede e a sua flexibilidade. Os plastificantes podem aumentar ou reduzir a permeabilidade da parede aos fluidos, incluindo água e soluções aquosas. Os plastificantes operáveis para o presente objectivo incluem tanto plastificantes cíclicos como plastificantes acíclicos. Os plastificantes típicos são os seleccionados do grupo formado por ftalatos, fosfatos, citratos, adipatos, tartaratos, sebacatos, succinatos, glicola· tos, glicerolatos, benzoatos, ministratos, polietilenoglicôis, polipropilenoglicôis e fenilos halogenados. Em geral, incorpora-se de 0,001 a 50 partes de um plastificante ou de uma mistura de plastificantes em 100 partes do material que forma a parede.

Os plastif icantes exemplares incluem dialqui1-ftalatos, dicicloalqui 1-ftalatos, diari1-ftalatos e alquilarilo misto, como representado por dimeti1-ftalato, dipropil-ftalato, diocti1-ftalato, di-(2-eti 1-hexi1 )-ftalato, di-isopropi1-ftalato; diamilftalato e dicapri1-ftalato; alquil-28e ari1-fosfatos tais como trieti1-fosfatos, tributi1-fosfato, triocti1-fosfatos, tricresi1-fosfato e trifeni1-fosfatos; alquil-citrato e ésteres de citrato tais como tributi 1-citrato, trieti1-citrato e aceti1-trieti1-citrato; alqui1-adipatos tais como diocti1-adipato, dieti1-adipato e di-(2-metioxietil)-adipato; dialqui1-tartaratos tais como dieti1-tartarato e dibutil -tartarato; alqui1-sebacatos tais como dieti1-sebacato, dipropil-sebacato e dinoni1-sebacato; alqui1-succinatos tais como dieti1-succinato e dibutilsuccinato; alqui1-glicolatos, alquil -glicerolatos, ésteres de glicol e ésteres de glicerol tais como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, diacetato de monolactato de glicerol meti 1-ftali1-eti1-glicolato, butilftal i 1-buti1-glicolato, diacetato de etileno-glicol, dibutirato de etileno-glicol, dibutirato de trietileno-glicol e dipropionato de trietileno-glicol. Outros plastificantes incluem polietileno glicol 400, polietileno-glicol 20.000, cânfora, N-etil-(0- e p-tolueno)-sulfonamida, bifenil-, clorinado benzofenono-, N-ciclohexi1-p-tolueno-sulfonamida e epoxidos substituídos .

Os plastificantes adequados podem ser seleccionados para mistura com os materiais que formam a parede, seleccionando-se os plastificantes que têm um elevado grau de poder solvente para os materiais, são compatíveis com os materiais relativamente à gama de temperaturas de utilização e processamento, exibem uma estabilidade contínua, como se pode ver pela sua tendência para permanecerem na parede plasti ficada, fornecem flexibilidade do material e não são tóxicos para animais, seres humanos, aves, peixes e répteis. Os proces sos para seleccionar um plastificante tendo as características descritas são revelados na Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 10, págs. 228 a 306, 1969, publicada por John Wiley & Sons, Inc. De igual modo se faz uma descrição detalhada relativamente à avaliação das propriedades dos plastificantes, incluindo os parâmetros dos solventes e sua compatibilidade, nomeadamente parâmetros de solubilidade Hildebrand, / ,

parâmetro de interacção Flory-Huggins, X, e densidade de energia coersiva, DEC, em Plasticization and Plasticizer Processes, Advances in Chemistry Series 48, Capítulo 1, pâgs. 1 a 26, 1965, publicada pela 'American Chemical Society'. A quan tidade de plastificante adicionada é geralmente uma quantidade suficiente para produzir a necessária parede e variará de acordo com o plastificante e os outros materiais de formação da parede. Normalmente poder-se-á utilizar cerca de 0,001 parte a 50 partes de plastificante por 100 partes de material de parede.

As expressões agente regulador de fluxo, agente de aumento de fluxo e agente de diminuição de fluxo, como aqui utilizadas, significam um composto que quando adicionado a um material de formação de parede, contribui para regular a permeabilidade ao fluido (fluxo) através da parede. 0 agente pode ser pre-seleccionado para aumentar ou reduzir o fluxo do fluido. Os agentes que produzem um aumento acentuado na permeabilidade aum fluido, tal como água, são fre quente e essencialmente hidrofílicos, enquanto que os que produzem uma acentuada redução na permeabilidade aos fluidos, tal como água, são frequente e essencialmente hidrofôbico. Os reguladores de fluxo nalgumas formas de realização podem também aumentar a flexibilidade e porosidade da lamina.

Os exemplos de reguladores de fluxo incluem alcõois polihídricos e seus derivados, tais como poiialquileno-glicôis da fórmula H-(0-alquileno)_n-0H, em que o radical alquileno bivalente é cadeia linear ou ramificada e tem de 1 a 10 átomos de carbono e n é 1 a 500 ou mais. Os glicõis típicos incluem poiietileno-glicôis 300, 400, 600, 1500, 1540, 4000 e 6000 da fórmula H-(OC^Cl·^) _n-0H, em que n ê tipicamente 5 a 5,7, 8,2 a 9,1, 12,5 a 13,9, 29 a 36, 29,8 a 37, a 84 e 158 a 204, respectivamente. Outros poliglicóis incluem os glicóis de propileno, polibutileno e polianileno de baixo peso polecular.

-300s reguladores de fluxo adicionais incluem poli(^,uj) alquilenodióis em que o alquileno é de cadeia linear ou ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, tais como poli(1,3)propanodiol, poli(1,4)butanodiol, poli(1,5)pentanodiol e poli(1,6)hexanodiol. Os diôis incluem também diôis alifáticos da fórmula ^Ηθ^εη^Η2ηθ^Η’ em que n é de 2 a 10 e os diôis são facultativamente ligados a um átomo de carbono não terminal, tal como 1,3-butilenoglicol, 1,4-pentametilenoglicol

1,5-hexametileno-glicol e 1,8-decametileno-glicol; e alquilenotriôis tendo 3 a 6 átomos de carbono tais como glicerina,

1,2,3-butanotriol, 1,2,3-pentanotriol, 1,2,4-hexanotriol e 1 ,3,6-hexanotriol.

Outros reguladores de fluxo incluem ésteres e poliêsteres de alquilenoglicóis da fórmula H0-(alqu£ leno-0)_n-H, em que o radical alquileno bivalente inclui os grjj pos de cadeia linear e as suas formas isoméricas tendo de 2 a 6 carbonos e n é 1 a 14. Os ésteres e poliesteres são formados por reacção do glicol com ou um ácido monobásico ou ácido dibásico ou anidrido. Os reguladores de fluxo exemplares são dipropionato de etileno-glicol, butirato de etileno-glicol, diacetato de etileno glicol, diacetato de trietileno glicol, dipropionato de butileno glicol, poliéster de etileno glicol com ácido succinico, poliéster de dietileno glicol com ácido malei_ co e poliéster de trietilenoglicol com ácido adípico.

A quantidade de regulador de fluxo adicionado ao material é geralmente uma quantidade suficiente para produzir a desejada permeabilidade e variará de acordo com o material que forma a lâmina e o regulador de fluxo utilizado para modular a permeabilidade. Normalmente poder-se-á utilizar de 0,001 partes a 50 partes, ou mais, de regulador de fluxo para se alcançarem os desejados resultados.

Os agentes tensio-activos úteis para o presente objectivo de formação de revestimento, são

-31aqueles agentes tensio-activos que, quando adicionados ao material de formação de parede e outros materiais, contribuem para produzir um composto integral que ê útil para o fabrico de uma parede eficaz de um dispositivo. Os agentes tensio-activos actuam pela regulação da energia de superfície de materiais para melhorar a sua misturação para dentro do composto.

material do composto é utilizado para fabricar dispositivos que mantenham a sua intensidade no meio de utilização durante o período de libertação do agente. Em geral, os agentes tensio-activos são moléculas anfipãticas constituídas por uma parte hidrofôbica e uma parte hidrofílica. Os agentes tensio-activos podem ser aniónicos, catiónicos, não iônicos ou anfotéricos. Os agentes tensio-activos aniónicos incluem ésteres sulfatados, sulfonatados ou carboxilados, bem como amidas, alcoôis, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos, aminoácidos acilados e péptidos. Os alqui1-fosfatos de metal constituem uma outra classe de agente tensio-activo aniônico. Tipicamente, os agentes tensio-activos catiônicos são sais alquilamônio primário, secundário, terciário ou quaternário, poliaminas aciladas e sais de aminas heterocíclicas. Os agentes tensio-activos não iônicos são tipicamente ésteres e éteres de polioxialquileno-glicóis, alcoôis poli-hídricos ou fenôis. Os poloxâmeros incluem-se nos agentes teji sio-activos não iônicos. Os agentes tensio-activos são descritos em Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy, and Biology, D. Attwood e A.T. Florence, Chapman e Hall Pub. Co.,1983 págs. 1-8.

Os exemplos de agentes tensio-activos incluem laurato de potássio, dodeci1-sulfato de sódio, ácido hexadeci1-sulfónico, dioctilsulfo-succinato de sódio brometo de hexadeci1(ceti1)trimetilamônio, cloreto de dodecilpiridínio, hidrocloreto de dodecilamina, N-dodecil-N,N-dimetij_ -betaína, sais e ácidos da bilis, acácia, tragacanto, Igepal ésteres de sorbitano (¹Spans¹ ), poli-sorbatos ('Tweens'), análogos Triton-X, análogos 'Brij', análogos Myrj, plurônicos,

-32tetrônicos, agentes tensio-activos de droga, tais como fenotia zinas e anti-depressivos tricíclicos e afins.

Os agentes tensio-activos adequados podem ser seleccionados a partir dos atrãs referidos e de outros agentes tensio-activos para misturação com os materiais que formam a parede, utilizando-se o número de equilíbrio hidrof i lo-l ipofi lo do agente tensio-activo KLB. Este número representa a proporção entre as percentagens, em peso, dos grupos hidrofílicos e lipofílicos num agente tensio-activo. Na prática, o número indica o comportamento do agente tensio-activo, isto ê, quanto maior for o número, mais hidrofílico é o agente tensio-activo e quanto menor for o número, mais lipofílico ê o agente tensio-activo. 0 número de HCB requerido para misturar os materiais de formação da parede ê determinado pela selecção de um agente tensio-activo com um número de HCB conhecido, procedendo-se à sua mistura com os materiais e observando-se os resultados. Um composto uniforme é formado com o número correcto de HCB enquanto que uma mistura não uniforme indica que é necessário um número diferente. Este novo número pode ser seleccionado utilizando-se o anterior número de HCB como guia. 0 número do HCB é conhecido na técnica da especialidade para muitos agentes tensio-activos e podem ser determinados experimentalmente. Em geral, um número de HCB de 10 ou inferior indica comportamento lipofílico e 10 ou mais indica comportamento hidrofílico. Para além disso, os números de HCB são algebricamente cumulativos. Deste modo, utilizando-se um número baixo com um número elevado, podem preparar-se misturas de agente tensio-activo tendo números intermédios entre os dois números. 0 conceito de HBC ê definido, em detalhe, em Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 16, Mack Pub.,

Co., (1980), pãgs. 316-319. A quantidade de agente tensio-activo necessária é uma quantidade que, quando misturada com os materiais que formam a parede, formará o desejado composto da parede e que variará de acordo com o agente tensio-activo específico e os materiais que são misturados para formar a pare-

de. Em geral, a quantidade de agente tensio-activo situar-se-á na gama de cerca de 0,001 parte até 40 partes por 100 partes de parede.

Os materiais adequados como materiais de matriz para dispersar os agentes moduladores da solubilidade incluem os anteriormente descritos para utilização como materiais de revestimento. Os materiais de matriz apropri£ dos adicionais incluem materiais que são semi-sólidos a sólidos que se dissolvem ou entram em erosão dentro do fluido que se forma dentro do núcleo no meio de utilização, ou materiais insolúveis que servem como meios de difusão para modular a lixiviação do modulador da solubilidade para dentro dos fluidos do compartimento nuclear. Os exemplos específicos incluem, sem limitar, hidroxipropi1-celulose, hidroxipropi1-meti1-celulose, polietileno-glicôis sólidos, carboxipolimetileno, borracha de silicone, acetato de etileno-vinilo, ceras, produtos, ácidos gordos, alcoóis gordos, trig1icerídeos, gomas naturais, ácido poliláctico, poli(orto-éster)es e afins.

termo droga inclui qualquer composto, ou mistura de compostos, que pode ser fornecido do dispositivo para produzir um resultado benéfico. 0 termo droga inclui pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas rodenticidas, fungicidas, insecticidas, anti-oxidantes, promotores do crescimento de plantas, inibidoras do crescimento de plantas, preservantes, desinfectantes, agentes de estirilização, cataiizadores, reagentes químicos, agentes de fermentação alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, cosméticos, remédios, vitaminas, esteri1izantes sexuais, inibidores da fer tilidade, promotores da fertilidade, purificantes de ambiente, atenuantes de micro-organismos e outros agentes que beneficiam o meio de uti1ização.

Na memória descritiva e nas reivin dicações anexas, o termo droga abrange quaiquer substâncias

fisiológica e farmacologicamente activas que produzam um efeito ou efeitos localizados ou sistémicos em animais, termo este que inclui mamíferos, humanos e primatas. 0 termo também inclui animais domésticos, de desporto ou de quinta, tais como gado ovino, gado caprino, gado bovino, cavalos e porcos. A administração ê feita a animais de laboratório tais como ratos, ratazanas e porquinhos da índia e a peixes e aves, a répteis e animais do Zoo. 0 termo fisiologicamente como aqui utilizado, refere-se à administração de droga para produzir os desejados níveis e funções. 0 termo farmacolôgicamente significa o estudo dos efeitos das drogas em seres vivos, incluindo terapêutica, como definido em Dorland's Illustred Medicai Dictionary, 1974, publicado por W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA. A frase formulação da droga como aqui utilizada significa que a droga está no compartimento, sozinha, ou que a droga está no compartimento misturada com um soluto osmótico, ligante, corante, moduladores de solubilidade, excipientes, suas misturas e afins. A droga activa que pode ser fornecida inclui compostos inorgânicos e orgânicos sem limitação, incluiii do drogas que actuam nos nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinêrgicos, sistema nervoso, músculos esqueletais, músculos macios, cardiovasculares, sistema circulatório sanguíneo, regiões sinãpticas, junções, sistemas endôcrino e hormonal, sistema imunológico, sistema reprodutivo, sistema esquelético, sistemas autocoídes, sistemas alimentares e excretórios, sistemas inibidores ou autocôides e histamínicos, e os materiais que actuam no sistema nervoso central, tais como hipnóticos e sedativos.

Os exemplos de drogas benéficas são revelados em Remigton's Pharmaceutical Sciences, Ed. 16, 1980, publicado por Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; e em The Pharmacological Basis of Therapeutics, por Goodman e Gilman, Ed. 6, 1980, publicado por MacMillan Company, London, e em The Merck Index, Ed. 10, 1982, publicado por Merck & Co.

Rahway, N.J. A droga dissolvida pode apresentar-se em várias formas, tais como moléculas com carga, complexos moleculares

-35com carga ou sais ionizáveis. Os sais aceitáveis incluem, sem limitar, hidrocarbonetos, hidrobrometo, sulfato, laurilato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartarato, oleato, salicilato, amónio, trometamina, sais de metais e aminas ou catiões orgânicos, por exemplo amónio quaternário

Podem utilizar-se derivados de drogas tais como ésteres éteres e amidas que têm característ^ cas de ionização e solubilidade adequadas a utilização para este fim, sózinhos ou misturados com outras drogas. De igual modo, uma droga que é insolúvel em água pode ser utilizada uma forma que é um seu derivado ionizável solúvel em água para actuar eficazmente como um soluto e, aquando da sua libertação do dispositivo, é convertida por enzimas, hidrolizada pelo pH do corpo ou outros processos metabólicos na sua forma original ou numa forma biologicamente activa.

Os exemplos específicos de dro gas adequadas a utilização incluem sódio pentobarbitol, fenobarbital, secobarbital, tiopental e suas misturas; hipnóticos heteroclclicos, tais como dioxopiperidinas e glutarimidas; hipnóticos e sedativos tais como amidas e ureias, exemplifica dos por dieti1isovaleramida e %-bromoisoca leri1-ureia; uretanos e dissultanos hipnóticos e sedativos; energéticos psíquicos tais como isocarboxazido, nialamida, fenelzina, imipramina, hidrocloreto de amitripti1ina, tranilcipromina, pargileno e hidrocloreto de protripti1ina; tranquilizantes tais como cloropromazina, promazina, flufenzaína, reserpina, deserpidina, e meprobamato; benzodiazepinas tais como diazepam e clordiazepôxido, anti-convulsivo tais como primidona, fenitoina e etosuximida; relaxantes musculares e agentes antiparkinson, tais como mefenesina, metocarbomal, hidrocloreto de ciclobenzaprina, hidrocloreto de tri-hexilfenidilo, levodopa/carbidopa, e biperideno; antihipertensivos tais como <X-metildopa e o éster epivaioiloxietí1ico de ^-metildopa; analgésicos tais como sulfato de morfina, sulfato de codeína, meperidina e nalorfina, anti-pirêticos e agentes anti-inflamatórios tais co-

-36mo aspirina, indometacina, trihidrato de indometacina de sódio, salicilamida, naproxen, colchicina, salicilamida, fenoprofen, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoproten e salicilamida de sódio; anestéticos locais tais como procaína, lidocaína, tetracaína e dibucaína; antispasmôdicos e contractan tes musculares tais como atropina, escopolamina, metoscopolamina, oxifenónio, papaverina, prostaflandines tais como PGE, PGE₂ , PGF₂; agentes antimicrobianos e agentes antiparasíti cos tais como penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloramfenicol, tiabendazol, ivermictina e suj_ fonamidas; antimaláricos tais como 4-aminoquinolinas, 8-ami no-quinolinas e pirimetamina, agentes hormonais e esteroidais tais como dexametasona, predrisolona, cortisona, cortisol e triamcinolona; esterôides androgénicos tais como meti 1-testos^ terona, esterôides estrogénicos tais como 17^-estradiol,

C*-estrodiol, estriol, od-estradiol- 3 benzoato, e éter 17-et£ nil-estradiol-3-meti1ico; esterôides progestacionais tais como progesterona; drogas simpatomiméticas tais como epinefrina hidrocloreto de fenilpropanolamina; anfetamina, efedrina e norepinefrina; drogas hipotensivas tais como hidralazina; dro gas cardiovasculares tais como hidrocloreto de procainamida, nitrato de amido, nitroglicerina, dipiridanol, nitrato de sódio e nitrato de manitol; diuréticos tais como clorotiazida, acetazolamida metazolamida, hidroclorotiazida hidrocloreto de amilorida e flumetiazida, etacrinato de sódio e flurosemida; antiparasiticos tais como befénio, hidroxinaftoato, diclorofe ne e dapsona; antineoplásticos tais como mecloretamina, mos tarda de uracil, 5-fluorouraci1, 6-tioganina e procarbazina; β-bloqueadores tais como pindolol, propranolol, metopropol, oxprenolol, maleato de timolol, até nolol; drogas hipoglicêmicas tais como insulina, isopano-insulina, suspensão de insu lina, protamina-zinco, insulina-globina-zinco, suspensão de insulina-zinco prolongada, tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida e clorpropamida, drogas anti-ulcera tais como cimeti dina; agentes nutricionais tais como Scido ascórbico, niaci na, nicotinamida, ãcido fôlico, colina, biotina, ãcido pantoténico; aminoácidos essenciais; gorduras essenciais; drogas

-37oftãlmicas tais como maleato de tinolol, nitrato de pilocarpina, hidrocloreto de pilocarpina, sulfato de atropina, escopolamina; electrolitos tais como gliconato de cálcio, lactato de cãlcio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, fluoreto de sódio, lactato ferroso, glicomato ferroso, sulfato ferroso, fumurato ferroso e lactato de sódio; e drogas que actuam nos receptores -adrenêrgicos, tais como hidrocloreto de clonidina.

Outras drogas preferidas incluem ãcidos carboxílicos de naftiridina e quinolina e compostos afins, tais como norf1oxacina.

Outras drogas preferidas incluem budesonida, enprofilina, tranilast, albuterol, teofilina, clorfeniramina, prometazina, difenidramina, azatadina, cipro-heptadina, terbutalina, metaproterenol e isoproteronol; drogas que são antidepressivos, tais como doxepina, trazodona; drogas antipsicóticas, tais como haloperidol, tioridazina, trifluoperazina; drogas sedativas hipnóticas e anti-ansiedade tais como triazolam, temazepam, clorazepato, alprazolam, flurazepam, loxazepam, oxazepam, hidroxizina, prazepam, meprobamato, butalbital e clorzoxazona; drogas antiparkinson tais co mo benztropina e -647.339, drogas hormonais e esteroidais, tais como estrogénios associados, dietilestilbesterol, hidroxi -progesterona , medroxi-progestrona, moretindrona, betametasona, metilprednisolona, prednisona, hormona da tirôide e levotiroxina; drogas anti-hipertensivas e cardiovasculares tais como dinitrato de isosorbido, digoxina, nadolol, disopiramida nifedipina, quimidina, lidocaína, hidrocloreto de diltiazepam, verapamil, prazosina, captopril, enalapril, lisinopril, felodipina, tocainida, mexiletina, mecanilamina, e metirosina; drogas diuréticas tais como espironolactone, c1orta1idona, me tolazona, triamtereno, meticlotiazida e indacrinona; drogas anti-inflamatórias tais como ibuprofen, lisinato de ibuprofen, fenilbutazona, tolmetina, piroxicane, melclofenameato, aurano

-38fina, flurbiprofen e penici1amina; drogas analgésicas tais como acetaminofene, oxicodone, hidrocodone e propoxifene; drogas anti-infecciosas, tais como cefoxitina, cefazolina, cefotaxime, cefalexina, nicarbazina, amprolime, ampicilina, amoxicilina, cefaclos, eritromicina, nitrofurantoína, minociclina, doxiciclina, cefadroxil, miconazol, clotrinazol, fenazopiri na, clorsulon, fludalamina, pentizidona, cilastina, fosfonomicina, imipenem, arprinicid e forcarnet; drogas gastrointestinais, tais como betanechol, clidinim, diciclomina, meclizina, proclorperizina, trimetobenzamida, loperamida, xanitidina, difenoxila to, famotidina, metoclopramida e omeprazole; drogas anticoagu_ lantes, tais como warfarina, fenindiona e anisindiona; e outras drogas, tais como trieutina, carbendazole, xonidazole, rafoximida, dactinomicina, asparaginase, malorfina, rimaticina, carbamezepina, bitartarato de metaraminol, alopurinol, probenecid, dietilpropion, alcalôides ergot di-hidrogenados, nistatina, pentazocina, fenilpropanolamina, fenilefina, pseudoefedrina, trimetoprim, lovastatina, pravastatina, simvastatina e ivermictina.

A lista anterior de drogas não pretende ser exaustiva. Muitas outras drogas serão certamente adequadas ao presente invento.

A droga pode estar no compartimeii to do núcleo na forma de uma solução, dispersão, pasta, creme, partículas, grânulos, emulsão, suspensão ou pó. A droga pode também ser misturada com um ligante, dispersante, emuls£ ficante, ou agente humectante e corantes.

compartimento do núcleo contendo a droga e o modulador de solubilidade de libertação contro lada, como aqui descrito, apresenta-se tipicamente na forma de um comprimido sólido convencional, pílula ou particula. 0 núcleo pode ser constituído por uma mistura de agentes combinados para que se obtenham as desejadas características de λ-4

-39fabrico e fornecimento. 0 número de agentes que podem ser com binados para fabricar o núcleo não tem substancialmente um limite superior, sendo o limite inferior igual a dois componentes. Pode ser útil para tamponar o compartimento do núcleo para controlar a carga electrostâtica da droga.

As espicificações preferidas para o núcleo são resumidas a seguir e incluem:

1. Carga de droga do núcleo (dimensão): 0,05 nanogramas a 5 gramas ou mais (inclui formas de dosagem para humanos e animais).

2. A pressão osmôtica desenvolvida por uma solução do núcleo: 8 a 500 atmosferas, tipicamente, com excipiente e drogas solúveis em âgua usualmente encontrados; no entanto, pressões osmôticas superiores a zero estão dentro dos padrões.

3. Solubilidade do núcleo: é teoricamente prognosticada uma libertação uniforme, contínua (cinética de ordem zero) de 90% ou mais de massa núclear, inicialmente carregada se a relação da solubilidade da massa nuclear dissolúvel, S para a densidade da massa nuclear dissolvível, . isto ê S/p, for de 0,1 ou inferior. Tipicamente isto ocorre quando 10% da massa nuclear dissolúvel inicialmente carregada satura um volume de fluido externo igual ao volume total da massa nuclear dissolúvel inicial.

Relações S/p superior a 0,1 estão dentro do âmbito do invento e resultam em percentagens inferiores de massa nuclear inicial fornecida sob cinética de ordem zero. A relação S/p pode ser seleccionada de modo a fornecer as caracteristicas combinadas aceitáveis de estabilidade, velocidade de libertação e fabricabi1 idade.

-404. Modulador de solubilidade de libertação controlada: 0,01 a 75%, em peso, da massa nuclear total.

Não existe limite superior crítico quanto à quantidade de droga que pode ser incorporada na massa nuclear e, tipicamente, será conforme a carga do núcleo (dimeii são), da especificação 1. A relação do limite inferior de droga para excipiente ê ditado pela desejada actividade osmôtica de composição nuclear, o desejado periodo de tempo e perfil de libertação e a actividade farmacológica da droga. Em geral, o núcleo conterá 0,01% a 90%, em peso, ou mais, de um agente activo em mistura com outro(s) soluto(s). São representativas sem limite de composições de substância que podem ser libertada do dispositivo e que podem funcionar como um soluto, aquelas composições solúveis em fluidos dentro do compartimento do núcleo, como descrito.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos dispositivos de fornecimento de droga deste invento e a libertação controlada de um ou mais ingredientes terapêuticamente activos um meio de utilização e, como tais, não devem ser considerados como limitativos do invento descrito nas reivindicações anexas.

EXEMPLOS

Nos exemplos seguintes utiliza-se hidrocloreto de diltiazem como droga modelo.

A solubilidade de hidrocloreto de diltiazem é sensível ao nível de cloreto de sódio no meio ambiente. Por exemplo, as solubilidades de hidrocloreto de dil-

-41tiazem em várias concentrações de cloreto de sódio aquoso foram medidas a 37^SC.

Solubilidade aproximada de HC1 de diltiazem (mg/mi)

Concentração de cloreto de sódio <0,5

185 >500 saturada

M

1,5 M 1 ,2 M

M

O presente invento tira vantagem desta dependência da solubilidade de hidrocloreto de diltiazem na concentração de NaCl para levar a efeito um sistema de fornecimento de droga que fornece >80% da carga de droga com cinética de ordem zero. Deve notar-se que a cinética de ordem zero é o perfil de libertação preferido no fornecimento de muitas drogas.

EXEMPLO 1

Preparou-se uma série de sistemas de fornecimento de droga contendo cloreto de sódio de libertação controlada (NaCl L. C.) para modular a solubilidade de hi-

-42drocloreto de diltiazem. Primeiramente preparou-se o NaCl de L.C., tirando-se uma parte aliquota de 700 g de cristais de cloreto de sódio retidos num crivo^.30 (abertura de 600 micron) e aplicando-se uma parede microporosa a estes cristais por técnicas de revestimento por pulverização de leito fluidificado. A solução de pulverização é constituída por 100 g de propionato de acetato de celulose (profionilo a 48%, em peso) dra solvido numa mistura de solventes de 3:1 de diclorometano/metanol. Adicionou-se 4 g de triacetina, como um modificador de velocidade que influencia a libertação de NaCl. Esta solução foi pulverizada sobre os cristais de NaCl numa máquina comercial de revestir de leito fluidificado Uni-Glatt. Os cristais de cloreto de sódio foram revestidos para se obter uma libertação de NaCl de ordem zero de 8 horas com libertação adicional de primeira ordem de 2-3 horas, quando colocadas em água de 37^SC. A libertação de NaCl foi analisada com um instrumento de medida da condutabi1 idade Jenway PCM3. Seguidamente preparou-se uma granulação húmida contendo hidrocloreto de diltiazem, ácido adípico e ácido cítrico numa mistura de 40:11:8 com 4%, em peso de polivinilpirrolidona (29-32K) adicionado como um ligante. Calculou-se que seriam necessários 45,6 mg de NaCl (95 mg de peso total de NaCl L.C. incluindo o revestimento) para manter a concentração de NaCl a aproximadamente 1M dentro do compartimento nuclear de 0,25 ml ao longo de um período de fornecimento típico de 8-14 horas. Fez-se a mistura de 123 mg de partes alíquotas dos grânulos secos com 95 mg de Nacl L.C. e 40 mg de cloreto de sódio não revestido.

NaCl não revestido foi adicionado ao núcleo para rápidamente suprimir a solubilidade de hidrocloreto de diltiazem antes da libertação em estabilidade do NaCl L.C. Esta mistura de grânulos foi formada em comprimidos de núcleo, comprimindo-se 258 mg de alíquotas (80 mg de carga de droga) num molde padrão côncavo para comprimidos de 1/4, aplicando-se uma força de 1 ton con uma prensa hidráulica de uma única estação. Seguidamente aplicou-se um revestimento microporoso a estes núcleos. Dissolveu-se 72 g de acetato de celulose tendo um teor em ace-

-43tilo de 39% numa mistura de solventes de diclorometano/metanol a que se adicionou 54 g de sorbitol, como agente de formação de poros, dissolvidos numa mistura de solventes de água/metanol. A solução composta continha âgua: metanol: diclorometano numa relação aproximada de 1:10:15. Esta solução foi pulverizada sobre os núcleos numa máquina comercial de revestimento de leito fluidizado Uni-Glatt. Aplicou-se ao núcleo dos comprimidos uma parede com 400 mícrons de espessura. A libertação do hidrocloreto de diltiazem destes dispositivos in vitro em volumes de 900 ml a 37^SC, solução tampão de pH 1,2 de HC1 e solução tampão de fosfato de pH 8,0amidas formadas isotônicas com NaCl, foi controlada num aparelho USP Dissolution Method #2 sob agitação constante a 50 rpm. utilizou-se HPLC para titulação do diltiazem. A libertação de HC1 de diltiazem a ambos os pH ê apresentada na Fig 2. 0 perfil de libertação de di ltia_ zem destes dispositivos apresenta mais 80% de droga libertada com cinética de ordem zero.

EXEMPLO 2

Preparou-se uma série de dispositivos de fornecimento de droga que não continham nem NaCl L.C. nem NaCl de rápida libertação. Preparou-se um granulado húmido contendo hidrocloreto de diltiazem, ãcido adípico e ácido cítrico misturado numa relação de 40:11:8, adicionando-se 4%, em peso, de polivinilpirrolidona (29-32K) como ligante. Comprimit£ -se 123 mg de aliquotas (carga de droga 80 mg) dos grânulos secos num molde côncavo podrão de 1/4 de fazer comprimidos, aplicando-se uma força de 1 ton com uma prensa hidráulica de estação única. A seguir aplicou-se a estes núcleos um revestimento microporoso de composição idêntica à do revestimento apli. cado aos núcleos no exemplo 1. Aplicou-se de novo uma parede

com uma espessura de 400 microns. A libertação de hidrocloreto de diltiazem destes dispositivos foi controlada como indicado no Exemplo 1. A libertação de HC1 de diltiazem é indicada na Fig. 3. 0 perfil de libertação de diltiazem destes dispositivos apresenta mesnos de 50% de droga libertada com cinética de ordem zero. Apôs 5 horas de libertação, o perfil torna-se de natureza de primeira ordem, desviando-se acentuadamen te da libertação preferida de ordem zero. A Fig. 4 mostra uma comparação dos perfis de libertação médica do Exemplo 1 e Exem pio 2 numa solução tampão de pH 1,2. Quando se examina primeiramente o perfil de libertação dos dispositivos preparados no Exemplo 2 (sem NaCl), verifica-se que mais de 50% da carga da droga é libertada nas primeiras 6 horas. Isto corresponde a uma velocidade de libertação de 6,67 mg/hora. Durante as seguintes 8 horas, a libertação da carga da droga ê de apenas 34%. Isto corresponde a uma velocidade de libertação média de

3,5 mg/hora durante as horas 6-14. Isto representa uma diminuj_ ção de 48% na velocidade do fornecimento de droga ap6s 6 horas. Se o índice terapêutico da droga for pequeno, este tipo de libertação de primeira ordem não seria um padrão eficaz de fornecimento de droga. Este desvio da libertação de ordem zero verifica-se com os dispositivos do Exemplo 2 (Fig. 3) é o que os peritos na técnica da especialidade de fornecimento de droga tentam evitar. Pelo contrario, os dispositivos do Exemplo 1 (Fig. 2) libertaram aproximadamente 31% da carga da droga nas primeiras 6 horas. Isto corresponde a uma velocidade de libertação de 4,2 mg/hora. Durante as 8 horas seguintes, a liber tação da carga da droga foi de 50%, correspondendo a uma velocidade de libertação de 4,9 mg/h. Este rendimento de libertação de ordem zero para >80% da droga inicial através do emprego de NaCl L.C. representa uma melhoria extraordinaria relativamente ao rendimento quando se não utilize NaCl para modular a libertação.

E um objectivo do presente invento a realização de um sistema que optimize o rendimento cinético de ordem zero que a anterior técnica da especialidade do

-45fornecimento de droga não foi capaz de alcançar.

EXEMPLO 3

Preparou-se uma série de dispositivos para fornecimento de droga contendo NaCl L.C. Preparou-se um granulado húmido contendo 58%, em peso, de hidrocloreto de diltiazem, 18%, em peso, de ácido adípico, 13%, em peso, de ãcido cítrico, 7,2% de cloreto de sódio e 4%, em peso, de poiivinilpirrolidona (29-32K) utilizando como ligante. Fez-se a mistura de 130 mg aliquotas dos grânulos secos com 95 mg de NaCl L.C. (preparação igual à do Exemplo 1) e 40 mg de NaCl não revestido. A mistura composta pesando 265 mg foi comprimida para dentro de um compartimento de núcleo utilizando-se um molde côncavo padrão de 1/4 para fazer comprimidos, aplicando-se uma força de 1 ton com uma prensa hidráulica de estação única. Seguidamente aplicou-se um revestimento microporoso a estes núcleos dos comprimidos. Dissolvem-se 54 g de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 39% e 18 g de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 32% numa mistura de solventes de diclorometano/metanol, à qual se adiciona 54 g de sorbitol, como agente de formação de poros, e 14,4 g de polietileno glicol 400, como um plastificante/intensificador de fluxo numa mistura de solventes ãgua/metanol. A solução compo£ ta continha água:metanol:diclorometano numa relação aproximada de 1:10:15. Esta solução foi pulverizada sobre os núcleos numa máquina comercial de revestir de leito fluidificado Uni-Glatt Aplicou-se uma parede com 400 microns de espessura. A libertação de hidrocloreto de diltiazem deste dispositivo foi controlada como indicado no Exemplo 1, com a diltiazem indicada na Fig. 5. De novo, ção de diltiazem é de ordem zero para mais de 80% da carga da libertação de HC1 de a cinética da liberta· droga.

-46EXEMPLO 4

Preparou-se uma série de sistemas de fornecimento de droga contendo cloreto de sódio de libertação controlada (NaCl L.C.) para modular a solubilidade de hidrocloreto de diltiazem. Primeiramente o NaCl L.C. e preparado tirando-se uma parte aliquota de 700 g de cristais de cloreto de sódio retidos num crivo #30 (abertura de 600 microns) e aplicando-se uma parede microporosa a estes cristais por técnicas padrão de revestimento por pulverização de leite f 1 ui_ dificado. A solução de pulverização é contituída por 100 g de propionato de acetato de celulose (48% de propionilo, em peso) dissolvido numa mistura de solventes de 3:1 de diclorometano/ /metanol, a que se adicionou 4 g de triacetina, como modificador da velocidade, que influencia a libertação de NaCl. Esta solução é pulverizada sobre os cristais de NaCl numa mãquina comercial de revestir de leito fluidificado Uni-Glatt. Os cristais de cloreto de sódio são revestidos para que se obetenha uma libertação de NaCl de ordem zero de 8 horas com uma libertação de ordem zero adicional de 2-3 horas quando colocado em água a 37^SC. A libertação de NaCl ê analisada com um aparelho de medição da condutividade Jenway PCM3. Seguidameii te prepara-se um granulado húmido contendo hidrocloreto de diltiazem, ácido adípico, e ácido cítrico misturados numa relação de 40:11:8, adicionando-se 4%, em peso, de polivinilpirrolidona (29-32K), como ligante. Calculou-se que seriam necessários 45,6 mg de NaCl (peso total de 95 mg de NaCl L.C. incluindo revestimento) para manter a concentração de NaCl a aproximadamente 1M dentro do compartimento do núcleo de 0,25

-47durante um período típico de fornecimento de 8-14 horas. Mistura-se 123 mg de aliquotas dos grânulos secos com 95 mg de NaCl L.C. e 40 mg de cloreto de sódio não revestido. 0 NaCl não revestido ê adicionado ao núcleo para seguidamente conter a solubilidade do hidrocloreto de diltiazem antes da libertação constante do NaCl L.C. Esta mistura de grânulos é formada em comprimidos nucleases, comprimindo-se 258 mg de aliquotas (80 mg de carga da droga) num molde padrão côncavo de 1/4 para fazer comprimidos, aplicando-se uma força de 1 ton com uma prensa hidráulica de uma estação única. Seguidamente aplica-se um revestimento semi-permeável a estes núcleos. Dissolve-se 72 g de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 39% numa mistura de solventes diclorometano/metanol. A solução composta continha ãgua:metanol:diclorometano numa relação apro ximada de 1:10:15. Esta solução é pulverizada sobre os núcleos numa máquina comercial de revestir de leito fluidificado Uni-Glatt. Aplicou-se uma parede com 100 a 200 microns de espessura ao núcleo dos comprimidos, fazendo-se um furo de 0,15 mm de diâmetro na parede. A libertação de hidrocloreto de diltiazem destes dispositivos in vitro em volumes de 900 ml de 37^eC, solução tampão de HC1 de pH 1,2 e solução tampão de fosfato de pH 8,0, tornadas isotônicas com NaCl, pode ser controlada num aparelho USP Dissolution Method #2 sob agitação constante a 50 rpm. Pode utilizar-se HPLC para titulação do diltiazem.

EXEMPLO 5

Prepara-se uma série de dispositivos de libertação de droga contendo NaCl L.C. Prepara-se um granulado húmido contendo 58%, em peso, de hidrocloreto de diltiazem, 18%, em peso, de ácido adípico, 13%, em peso, de

-48âcido cítrico, 7,2% de cloreto de sódio e 4%, em peso, de polivinilpirrolidona (29-32K) utilizada como um ligante. Mistura-se 130 mg de alíquotas dos grânulos secos com 95 mg de NaCl L.C. (preparado no Exemplo 4) e 40 mg de NaCl não revestido.

A mistura composta pesando 265 mg ê comprimida para dentro do compartimento do núcleo utilizando-se um molde côncavo padrão de 1/4 para fazer comprimidos, aplicando-se uma força de 1 ton com uma prensa hidráulica de uma só estação. Seguidamente aplica-se um revestimento semi-permeável a estes núcleos dos comprimidos. Dissolve-se 54 g de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 39% e 18 g de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 32% uma mistura de solventes diclorometano/ /metanol, a que se adiciona 14,4 g de polietileno glicol 400 como plastificante/intensificador de fluxo numa mistura de soj_ ventes água/metanol. A solução composta contem âguarmetanol: diclorometano numa relação aproximada de 1:10:15. Esta solução é pulverizada sobre os núcleos numa máquina comercial de revestir de leito fluidificado Uni-Glatt. Aplica-se uma parede de 100 a 200 microns de espessura e faz-se um furo de 0,15 mm de diâmetro através da parede. A libertação de hidrocloreto de diltiazem a partir destes dispositivos é controlada como na Exemplo 4.

EXEMPLO 6

Prepara-se uma série de dispositivos de fornecimento de droga contendo NaCl L.C. Prepara-se um granulado húmido contendo 58%, em peso, de hidrocloreto de dil tiazem, 18%, em peso, de ácido adípico, 13%, em peso, de ácido cítrico, 72% de cloreto de sódio e 4%, em peso, de polivinilpirrolidona (29-32K), utilizada como ligante. Mistura-se 130 mg de alíquotas dos grânulos secos com 95 mg de NaCl L.C. (pre

-49parado como no Exemplo 4) e 40 mg de NaCl não revestido. A mi£ tura composta pesando 265 mg é comprimida para dentro do compartimento do núcleo, utilizando-se um molde padrão de 1/4 para fazer comprimidos, aplicando-se uma força de 1 ton com uma prensa hidráulica de uma sô estação, como no Exemplo 6.

Os núcleos são revestidos com uma parede semipermeável com uma espessura de 200 microns contendo um furo de 0,15 mm de diâmetro, como descrito no Exemplo 4. Os dispositivos são a seguir revestidos por pulverização com uma camada de 110 microns de espessura de uma mistura solúvel em água de polivini1-pirrolidona e sorbitol misturados numa relação em peso de 1:25. Esta camada é a seguir revestida por uma parede microporosa com 100 microns de espessura, revestindo-se por pulverização uma solução de diclorometano/metanol/ água de uma mistura de 1:1:1: de acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 32%, acetato de celulose tendo um teor em acetilo de 39% e sorbitol. 0 sorbitol é incorporado como um aditivo para formação de poros.

Claims

REIVINDICAÇOES:

1-. - Dispositivo para fornecimento de droga, que liberta, de forma controlada, um ingrediente terapeuticamente activo para um meio de utilização, caracterizado por ser constituído por:

(A) uma composição nuclear contendo:

(a) um agente modulador da solubilidade que está ou (i) rodeado por um revestimento isolúvel em água contendo pelo menos um aditivo de formação de poros disperso ao longo do referido revestimento, ou (ii) disperso num substrato de matriz, e (b) um ingrediente terapêuticamente activo difusível solúvel em água; e (B) uma parede insolúvel em água envolvendo a referida composição nuclear e preparada a partir de (i) um material polimérico que é permeável à água, mas substancialmente impermeável ao soluto e (ii) 0,1 a 75%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii), de pelo menos um aditivo de formação de poros solvível em água disperso ao longo de toda a referida parede; ou (C) uma parede imperfurada substancialmente insolúvel em água envolvendo a referida composição nuclear e preparada a partir de um material semi-permeável substancialmente impermeável à composição nuclear e premeâvel à passagem de um fluido externo no meio de utilização, dispondo a referida parede de um meio para libertar o agente terapêutico através da parede insolúvel em água.
2*. - Processo para a prepração de um dispositivo para fornecimento de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar no referido dispositivo um agente modulador da solubilidade que é um ácido ou uma base seleccionado a partir de ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, fosfatos de sódio, fosfatos de potássio, fosfato de cálcio, fosfato de amónio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, tartrato de sódio, trometamina.
3⁴. - Processo para a preparação de um dispositivo para fornecimento de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar no referido dispositivo um agente modulador da solubilidade que é um sal solúvel em água seleccionado a partir de cloreto de potássio, fosfato de amónio, cloreto de cálcio, malato de sódio, carbonato de sódio, acetato de sódio.
4*. - Processo para a preparação de um dispositivo para fornecimento de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar no referido dispositivo um agente modulador da solubilidade que é um agente complexante seleccionado a partir de ciclodextrinas, polietileno glicóis, polivinil-pirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, derivados de tetraciclina, cafeína, ácido pícrico, quinidrona, hidroquinona e sais e ácidos da bilis.
5*. - Processo para a preparação de um dispositivo para fornecimento de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar no referido dispositivo um agente modulador da solubilidade que é um agente tensio-activo seleccionado a partir de laurato de potássio, dodecil-sulfato de sódio, ácido hexadecil-sulfónico, dioctil sulfosuccinato de sódio, brometo de hexadecil(cetil)trimetil-amónio, cloreto de dodecilpiridínio, hidrocloreto de dodecilamina, N-dodecil-Ν,Ν-dimetil-betaína, ácidos e sais da bílis, acácia, tragacanto, Igepal” (qualquer um de uma série de octilfenoxi-polietoxi-etanóis ou suas misturas), ésteres de sorbitano, polisorbatos, análogos Triton-X (qualquer um de uma série de octilfenoxi-polietoxi-etanóis ou suas misturas), análogos Brij (qualquer um de uma série de ésteres de polietileno-glicol de ácidos gordos ou suas misturas), análogos Myrj (qualquer um de uma série de ésteres de polietileno-glicol de ácidos gordos ou suas misturas), Pluronics (qualquer um de uma série de polímeros de metil-oxirano ou suas misturas), tetrónicos, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos.
6*. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente modulador da solubilidade estar rodeado por um revestimento insolúvel em água contendo pelo menos um aditivo de formação de poros disperso ao longo do referido revestimento.
7‘. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente modulador da solubilidade ser disperso num substrato de matriz.
8*. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ingrediente terapeuticamente activo ser solúvel num fluido externo e apresentar um gradiente de pressão osmótica através da parede contra o fluido externo.

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9*. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ingrediente terapeuticamente activo ter tuna limitada solubilidade no fluido externo e ser misturado com um soluto osmoticamente eficaz que é solúvel no fluido, que apresenta um gradiente de pressão osmótica através da parede contra o fluido externo.
10*. - Processo para a preparação de um dispositivo para fornecimento de droga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar no referido dispositivo:

(A) uma composição nuclear contendo (a) cloreto de sódio como agente modulador da solubilidade, gue está rodeado por um revestimento insolúvel en água contendo pelo menos um aditivo de formação de poros disperso ao longo de todo o referido revestimento; e (b) hidrocloreto de diltiazem como ingrediente terapeuticamente activo difusível, solúvel em água, e (B) uma parede insolúvel em água envolvendo a referida composição nuclear e preparada a partir de (i) acetato de celulose, como material polimérico, que é permeável à água mas substancialmente impermeável a soluto e

-5 4 (ii) 0,1 a 75%, em peso, com base no peso total de (i) e (ii), de pelo menos um aditivo de formação de poros solúvel em água, seleccionado de sorbitol e polietileno glicol 400 disperso ao longo da referida parede.