PT97203B - Sistema de dosagem osmotica para libertacao de farmacos liquidos - Google Patents

Description

INSKIUiU NAGÍUNaL UA HMUPKItUALífc iNDUblKlAL

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE

PATENTES

Modalidade e n.° θ

Data do pedido (22)

Classificação Internacional (51)

Resumo (continuação) (57) 2 te de suspensão (19) e um agente tensioactivo (20) 7 e (d) uma passagem (21) para libertar o agente benéfico (16) a partir do sistema osmótico (10).

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS (Dr.

DSM-5 -.MOOREFSS

SISTEMA DE DOSAGEM OSMÕTICA PARA LIBERTAÇÃO DE

FÁRMACOS LÍQUIDOS

ÂMBITO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um sistema de dosagem osmótico. A presente invenção refere-se especialmente a um sistema de dosagem osmótico, que engloba meios para a libertação de uma formulação farmacológica líquida.

sistema de dosagem osmótico engloba, especificamente, 1) uma parede que circunda 2) uma camada pressionante hidroacti vada que circula 3) uma cápsula que contém uma formulação farmacológica líquida. 0 sistema osmótico engloba, pelo menos , um orifício que faz a conexão do exterior com o interior do sijs tema osmótico, permitindo a libertação da formulação farmacológica líquida do sistema osmótico ao longo do tempo.

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO

Os sistemas de dosagem osmóticos que englobam meios para a libertação de uma formulação farmacológica sólida deslocan do fisicamente a formulação farmacológica sólida do sistema osmótico são conhecidos da técnica anterior e estão descritos na patente de invenção norte-america n° 4 327 725 concedida a Cortese e Theeuwes e nas patentes de invenção norte-americanas nQs 4 612 008 , 4 765 989 e 4 783 337 concedidas a Wong, Barclay, Deters e Theeuwes. Conhece-se da técnica anterior um sis

tema osmótico que engloba meios para o deslocamento físico de uma formulação farmacológica líquida, a partir de um sistema osmótico, e está descrito na patente de invenção norte-amerjL cana nQ 4 627 850 concedida a Deters, Theeuwes, Mullins e E£ kenhoff.

Os sistemas osmóticos descritos nas referidas patentes de invenção, englobam pelo menos uma parte de uma parede semi-permeável que circunda um compartimento. O compartimento engloba uma formulação farmacológica e, em contacto com a formulação farmacológica, um dispositivo de deslocamento que empurra a formulação farmacológica para fora do sistema osmótico. Estes sistemas osmóticos funcionam embebendo em fluido, através da parede semi-permeável, o compartimento, com o qual o fluido contacta, fazendo com que o dispositivo deslocável ocupe espaço e empurre, deste modo, a formulação para fora do sistema osmóti. co. Estes sistemas osmóticos funcionam com êxito em relação à utilização para a qual foram concebidos e podem ultrapassar mui. tas dificuldades no que se refere à libertação de fármacos. No entanto, uma limitação associada a estes sistemas osmóticos consiste no facto de a formulação farmacológica se encontrar em con tacto directo com o dispositivo deslocável, que pode ser incompa tível com a referida formulação, enquanto uma outra limitação reside no facto de o sistema osmótico embeber no compartimento fluido que pode ser incompatível com a formulação farmacológica. O especialista deverá considerar ã luz da exposição anterior, se for possível proporcionar um sistema osmótico que ultrapasse as limitações associadas com a técnica anterior e que exiba um el£ vado nível de actividade na libertação do fármaco, um tal tipo de sistema osmótico deverá possuir um valor terapêutico positi* vo e representar um avanço na especialidade. Do mesmo modo, o especialista verificará imediatamente, de acordo com a técnica actual que, se for possível tornar disponível um sistema osmótico que liberte uma formulação farmacológica liquida a uma actividade farmacodinâmica osmótica controlada, o referido sis. tema osmótico poderá ser aplicado na prática nos campos da far mácia, medicina humana e medicina veterinária.

OBJECTIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO

De acordo com o anteriormente exposto, constitui um ob jectivo imediato da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que ultrapasse as limitações associadas à técnica anterior.

Um outro objéctivo da presente invenção à luz da exposição anterior consiste em proporcionar um sistema osmótico que possa ser fabricado mediante técnicas de fabrico normaliza das para dispositivos osmóticos de diversos tamanhos, configurações e formas, que representam ainda um melhoramento e um avanço na técnica actual.

Constitui um outro objéctivo da presente invenção pro porcionar uni sistema osmótico fabricado sob a forma de um dispíositivo osmótico para libertação, in vivo , de uma formulação farmacológica líquida benéfica, tal como uma formulação farmacológica lipõfila, que seja difícil de libertar e que pos sa agora ser libertada pelo sistema osmótico proporcionado pela presente invenção, em quantidades terapeuticamente eficazes ao longo do tempo.

Constitui, ainda, um outro oojectivo da presente inven ção proporcionar um sistema osmótico que englobe uma formulação terapêutica, líquida, lipõfila, que inicialmente não esteja es-

sencialmente em contacto com uma composição de expansão, hidro activada, sendo a referida formulação libertada pelo sistema osmótico proporcionado pela presente invenção a uma velocidade controlada e contínua, durante um intervalo de tempo prolongado. Constitui ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que englobe uma formulação fluida lipófila, que possa ser libertada a partir de um sistema osmótico, que englobe uma camada hidroactivada que circunde uma cápsula, conservando o referido sistema osmótico a sua integridade física e: química e seja de construção simples e apresente todos os benefícios práticos da administração controlada e contínua de formulações durante a permanência do sistema osmótico num meio biológico de utilização durante um intervalo de tempo pro longado.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um sistema osmótico para administrar uma for mulação farmacológica líquida no tracto gastro-intestinal, tor nando disponível um sistema osmótico que englobe pelo menos uma parede que conserve a sua integridade no tracto gastro-intesti. nal durante toda a sua passagem pelo mesmo.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que englobe uma parede ex terior que circunde uma camada média hidroactivada e uma parede capsular interna, circundando a referida parede capsular inter na um compartimento interno que contenha uma formulação farmacológica líquida que possa ser libertada pelo sistema osmótico a velocidades significativas e úteis durante um intervalo de tempo prolongado.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que compreenda uma parede

5exterior constituída por uma composição semipermeável que con serve a sua integridade e que encapsule uma camada média constituída por uma composição expansível hidroactivada que se expanda a uma velocidade controlada ou uma composição de um solu to hidroactivado que ocupa espaço a uma velocidade controlada e uma parede interna que circunde um compartimento que contenha uma formulação farmacológica líquida.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um sistema osmótico que englobe um compartimento contendo uma formulação com um agente útil e um veículo farmaoeuticamente aceitável, sendo o referido compartimento en capsulado por uma parede que possua um orifício osmótico para a libertação do agente útil a partir dos sistemas osmóticos du. rante um intervalo de tempo prolongado, até 24 horas.

Outras características, aspectos e vantagens da presen te invenção tornar-se-ão mais evidentes para o especialista a partir da descrição pormenorizada que se segue, considerada em conjunto com os desenhos e com as reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras, que não se encontram desenhadas à escala, mas que se fornecem para ilustrar os diversos aspectos da presente invenção, são as seguintes:

A Figura 1 é uma perspectiva de um sistema osmótico pro porcionado pela presente invenção para libertação de um agente benéfico num meio receptor do agente;

A Figura 2A representa um corte da Figura 1 que ilustra a estrutura do sistema osmótico que engloba uma cápsula ve dada que contém uma formulação com um agente útil;

X.

A Figura 2B, em corte parcial, indica um outro tipo de fabrico, proporcionado pela presente invenção em que a cápsula interna é feita numa única unidade;

A Figura 3A representa um corte da Figura 1 que ilustra a estrutura do sistema osmótico, englobando uma cápsula de duas peças que encerra uma formulação de um agente útil;

A Figura 3B representa um corte parcial e indica um ou tro tipo de fabrico proporcionado pela presente invenção, em que a cápsula interna é constituída por duas partes, uma parte superior e um corpo;

A Figura 4 representa um corte do sistema osmótico da Figura 1, em que se indica a estrutura que engloba uma camada média assimétrica, que encapsula uma cápsula de uma única peça, disposta interiormente;

A Figura 5 representa um corte do sistema osmótico da Figura 1, em que se mostra a estrutura do sistema osmótico, en globando um orifício pré-formado, através da parede exterior e da camada média, com um orifício através da camda interna for mado durante a operação dos sistemas osmóticos;

As partes representadas nas Figuras correspondem às partes idênticas referidas na descrição. Os termos referidos anteriormente na descrição e na descrição das Figuras, assim como os seus aspectos, são descritos em pormenor a seguir.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FIGURAS

Voltando de novo ás Figuras de um modo mais pormenorizado, sendo as Figuras exemplos de sistemas osmóticos proporcionados pela presente invenção e não devendo os referidos exem pios ser, de modo algum, considerados como limitativos, apresen ta-se um exemplo de um sistema osmótico na Figura 1. Na Figura 1 representa-se um sistema osmótico 10, que compreende um elemento de corpo 11 constituído por uma parede 12, que circunda uma estrutura interna que não é visível na Figura 1.

Na Figura 2A, o sistema osmótico 10 constituído por um corpo 11 engloba uma parede 12, que circunda uma camada hidroacti vada 13 e uma cápsula interna 14. A cápsula interna 14, envolve completamente e encapsula um compartimento interno 15. Na Figura 2A, a parede 12 é totalmente constituída por uma composi. ção semi-permeável, ou a parede 12 é constituída, pelo menos em parte, por uma composição semi-permeável que é permeável à passagem de fluidos e é essencialmente impermeável à passagem de fármacos e de dissolventes osmóticos. Quando a parede 12 é cons tituída, pelo menos em parte, por uma composição semi-permeável, a parte restante da parede 12 é constituída por uma composição impermeável. Alêm disso, na Figura 2A a camada hidroactivada 13 engloba, de acordo com um aspecto da presente invenção, uma composição osmótica constituída por um soluto osmótico que apresen ta um gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeã vel 12 contra um fluido externo presente no meio de utilização.

De acordo com outro aspecto , a camada 13 hidroactivada engloba um hidrogel que embebe e/ou absorve o fluido na camada 13 através da parede 12 externa semi-permeável. A parede 12 semi-permeã vel não é tóxica, conserva a sua integridade física e química durante o funcionamento do sistema osmótico 10 e encontra-se essen cialmente livre da interacção com a camada hidroactivada 13. Além disso, na Figura 2A a cápsula interna 14 ê feita na sua forma final como uma cápsula unitária única. Isto é, a parede da cápsula 14 não pode separar-se nas suas partes originais.

compartimento 15 do sistema de dosagem osmótico 10 con tém uma quantidade eficaz de um agente terapêutico 16, represen tado por pontos, e de acordo com o aspecto presentemente preferencial, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico 17, para o agente terapêutico 16, representado por linhas ondula das. O compartimento 15 engloba, eventualmente outros ingredien tes da forma de dosagem, tal como um agente antioxidante 18, re presentado por travessões, um agente de suspensão 19, representa do por travessões verticais, um agente tensioactivo 20, represen tado por V, e o referido compartimento 15 compreende, de acordo com o aspecto preferencial da presente invenção, uma composição farmacológica hidrõfoba lipófila, para a produção de um resulta do pretendido num meio biológico. O compartimento 15 liberta uma composição farmacológica através de pelo menos umapassagem 21, para um meio de utilização.

A Figura 2B representa uma cãpsula interna 14, fabrica da como uma unidade de corpo único, com a configuração da cãpsula normalizada. No aspecto ilustrado da Figura 2B, a cãpsula interna pode ser dividida em tamanhos (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) e (5), em que o diâmetro da cãpsula se encontra num intervalo compreendido entre 6 mm e 3,0 mm. A cãpsula interna 14 com o maior número tem o menor tamanho. Estas cãpsulas estão descritas em Kondo e Van Vackenburg, Microcapsule Processing and Technology, Nova Iorque, Mareei Dekker Inc., 1979, p. 2.

A Figura 3A representa um corte de uma outra forma de dosagem osmótica 10 proporcionada pela presente invenção. Na Figura 3A, a forma de dosagem 10 engloba um corpo 11, uma pare de externa 12 e uma camada hidroactivada 13. Na forma de dosa gem osmótica ilustrada na Figura 3, a parede da cãpsula 14 por r-9conveniencia é feita de duas partes, uma parte 14A que desliza sobre uma parte 14B, envolvendo-a. As duas partes envolvem e encapsulam completamente o lúmen interno ou compartimento 15.

compartimento 15 engloba um agente benéfico 16, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico 17, um opcional an ti-oxidante 18, um opcional agente de suspensão 19 e um opcional agente tensioactivo 20.

A Figura 3B representa uma cápsula interna 14, fabrica da de acordo com a configuração normalizada. A cápsula interna 14 é constituída por duas partes, uma parte externa 14A, que desliza sobre um corpo 14B. As duas partes são ajustadas uma ã outra, após ter-se enchido o corpo 14B com uma formulação previamente seleccionada. Efectuou-se a ligaçao fazendo deslizar ou encaixando a secção de revestimento sobre a secção do corpo, deste modo, envolvendo completamente e encapsulando a formulação. As cápsulas possuem uma configuração normalizada e encontra-se descritas em Remington, Pharmaceutical Sciences, Easton, PA, Publishing Co., 4§ ed., 1970, pp. 1671-1677.

O sistema de dosagem osmótico observado nas Figuras 2A e 2B e nas Figuras 3A e 3B, mostram as paredes da cápsula interna, possuindo duas formas distintas que se classificam, ten do em vista a finalidade da presente invenção, numa cápsula mole 14, tal como se observa nas Figuras 2A e 2B, e uma cãpsu la dura 14, tal como a que se observa nas Figuras 3A e 3B. A cápsula mole, tal como se utiliza na presente invenção, encontra-se, de preferência, na sua forma final e é constituída por uma peça. Geralmente, a cápsula mole 14 ê de construção vedada e encapsulada no seu interior uma formulação que contém um agente útil. A cápsula mole é fabricada segundo vários proce^ sos, incluindo o processo em placa, o processo de matriz (die)

rotativa, o processo da matriz recíproca e o processo contínuo. No processo em placa, utiliza-se um conjunto de moldes. Coloca-se uma folha quente de um material que forma a parede de uma cápsula preparada sobre um molde inferior e coloca-se aí a formulação que contém o agente. Coloca-se uma segunda folha do ma terial que forma a parede sobre a formulação que contém o agente, seguido do molde superior. Coloca-se o molde numa prensa , e aplica-se uma pressão, com ou sem aquecimento, para se formar uma unidade, uma cápsula mole. Lavam-se as cápsulas com um dis solvente, para se remover o excesso de formulação contendo o agente, a partir do exterior da cápsula, secam-se as cápsulas ao ar e encapsulam-se com uma camada de um agente de compensação hidroactivado.

Uma cápsula dura 14 compõe-se de duas partes, uma parte superior e um corpo que encaixam um no outro, após o enchimento do corpocom uma formulação que contém um agente pré-selec cionado e adequado. Efectua-se esta operação, fazendo deslizar ou encaixando a secção superior sobre a secção do corpo, envol. vendo e circundando, assim, completamente, a formulação que con tém o agente útil. Uma cápsula dura 14 fabrica-se mergulhando moldes de aço inoxidável num banho que contém a solução do mate rial que forma a parede da cápsula, para revestir o molde com o material. Depois, retiram-se os moldes, arrefecem-se e secam-se numa corrente de ar. Retira-se a cápsula do molde desbasta-se de modo a produzir-se uma cápsula com um lúmen interno.

A parte superior que encaixa telescopicamente no corpo receptor da formulação que contém o agente fabrica-se de modo similar. Depois, encapsula-se a cápsula, cheia e vedada, com uma camada de uma composição hidroactivada e com uma parede exterior semi-permeãvel. A cápsula dura pode ser preparada tendo cada uma das partes anéis fechados correspondentes, próximos da extremi dade aberta, o que permite a junção e o fecho da parte superior e do corpo após este corpo ter sido preenchido por uma formulação que contém o agente. De acordo com este aspecto, forma-se uma zona de anéis correspondentes na porção superior e na porção do corpo, proporcionando esses aneis os meios para fechar com segurança e conservar unidas as duas partes da cápsula. A cápsula pode ser enchidamanualmente com a formulação que contém o agente ou pode ser enchida através duma máquina com a formulação que contém o agente. Na parte final do fabrico, a cápsula dura é encapsulada com uma camada de contacto de uma composição hidroactivada e depois com uma parede semi-permeável, que ê permeável à passagem de fluido e essencialmente impermeável à passagem do agente útil e de solutos osmóticos.

processo da matriz rotativa para fazer a cápsula con siste em fazer convergir duas películas contínuas, dos materiais que constituem a parede da cápsula, entre um conjunto de matrizes rotativas e um injector de cunha. Neste processo enche-se e veda-se a cápsula em operações duplas e coincidentes. De acor do com este processo, as camadas de composiçoes que formam as paredes da cápsula são alimentadas sobre roletes-guia e descem depois entre o injector de cunha e os roletes da matriz. A for mulação que contêm o agente que se pretende encapsular flui sob a acção de gravidade para o interior de uma bomba de deslocamen to positivo. A bomba introduz a formulação que contém o agente através do injector de cunha e no interior das camadas entre os roletes da matriz. A parte inferior do injector de cunha contêm pequenos orifícios, alinhados com os estiletes da matriz dos roletes da matriz. A cápsula encontra-se quase semi-vedada quan do a pressão do agente de formulação bombado força as camadas no

2interior das bolsas da matriz. Deste modo, as cápsulas moles são, simultaneamente, preenchidas, moldadas hermeticamente ve dadas e cortadas das camadas de composições que formam a pare de. A vedação da cápsula mole é conseguida através de pressão mecânica sobre os roletes das matrizes e aquecimento das camadas da composição que forma a parede, por meio do injector.

Após a manufactura, as cápsulas cheias com o agente que contêm a formulação, são secas na presença de ar forçado e encapsuladas numa camada hidroactivada e uma parede semi-permeável, de acordo com processos anteriormente descritos.

processo da matriz reciproca produz cápsulas moles por condução de duas películas de composições que formam a parede da cápsula, entre um conjunto de matrizes verticais. Uma vez que as matrizes se fecham, abrem e fecham, funcionam como uma placa vertical contínua, formando cavidade após cavidade, ao longo da película. Preenchem-se as cavidades com o agente de formulação, ã medida que as cavidades se movem através das matrizes são vedadas, configuradas e cortadas a partir da pel_í cuia em movimento obtendo-se, cápsulas cheias com a formulação que contém o agente. Recobrem-se com uma camada hidroactivada e uma parede semi-permeável , para se obter o sistema de dosagem osmótico. 0 processo continuo é um sistema de fabrico em que também se utiliza matrizes rotativas com a característica adicional de se poder encher, com êxito, uma cápsula mole com um agente activo, encapsulando, líquidos no seu interior. A cãjo sula mole cheia do processo contínuo, é encapsulada com uma camada hidroactivada e com uma composição polimérica impermeã vel para se obter a cápsula mole interior.

A Figura 4, que se apresenta em corte, representa um ou tro sistema de dosagem osmótico 10 proporcionado pela presente

-13invenção. Na Figura 4, a forma de dosagem 10 é constituída por um corpo 11, uma parede externa 12, uma camada hidroactivada 13 e uma parede interna da cápsula 14. A parede da cápsula 14 cir cunda um compartimento interno 15. 0 compartimento 15 engloba um agente benéfico 16, um veículo aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico 17 , um agente oxidante 18, um agente de suspensão 19 e um agente tensioactivo 20. Num dos exemplos uma composição que contém um agente benéfico e um veículo acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico pode exibir uma viscosi.

-1 -7 dade compreendida entre 10 e 10 poises ou similar. No si£ tema de dosagem osmótico 10 a parede da cápsula interna 14 é frr mada por uma só peça e encontra-se rodeada por uma camada hidroactivada assimétrica. Ã medida que a camada hidroactivada 13 embebe e/ou absorve fluido externo, expande-se e aplica uma pre£ são contra a parede 13, empurrando a agente 16 através de passagem 21. A presença da camada assimétrica 13 funciona de modo a assegurar que a dose máxima de agente 16 é libertada do siste ma 10 quando a porção mais larga da camada 13, que se encontra distante da passagem 21, se expande e move contra a passagem.

A Figura 5 que representa um sistema de dosagem 10, em corte, mostra um corpo 11, uma parede externa 12, uma camada hidroactivada 13 e uma parede da cápsula interna 14. A parede da cápsula 14 envolve um compartimento interno 15. O compartimento interno 15 contém um agente benéfico 16, um veículo acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico 17 e um agente anti-oxi^ dante 18, um agente de suspensão 19 e um agente tensioactivo 20. Neste exemplo, a cápsula interna 14 é uma cápsula de duas peças, constituída pelas partes 14A e 14B da cápsula. A camada

hidroactivada 13 é assimétrica neste processo de fabrico, para efectuar a libertação máxima do agente 16, através da passagem

21.

A Figura 6 representa um sistema de dosagem 10, em corte, ilustrando um corpo 11, uma parede externa 12, uma camada hidroactivada 13, uma parede interna da cápsula 14, um compartimento 15, que contêm um agente benéfico 16, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico 17, um agente anti-oxi^ dante 18, um agente de suspensão 19 e um agente tensio-activo 20. No sistema de dosagem ilustrado nesta Figura, a passagem ê constituída por uma passagem previamente formada 21 através da parede externa 12 e da camada hidroactivada 13 e uma passagem 21a através da parede da cápsula 14, sendo a passagem 21a formada durante a operação da forma de dosagem osmótica 10.

Embora as Figuras 1 a 6 sejam exemplos dos diversos sis. temas osmóticos que podem ser proporcionados de acordo com a presente invenção, deverá considerar-se que estes dispositivos não deverão ser considerados como limitativos, uma vez que estes sistemas osmóticos podem tomar uma grande variedade de confi. gurações, dimensões e formas, adaptadas ao agente benéfico que se pretende libertar no meio de utilização. Por exemplo, os sistemas osmóticos englobam sistemas para libertação local, em implantações, anal, em glândulas artificiais, cervical, intrauterina, auricular, nasal, dérmica, vaginal, percutânea, subcutânea e similares. As aplicações farmacêuticas dos sistemas de dosagem englobam produtos éticos e eadequados, para utilização em seres humanos e em veterinária. Podem utilizar-se também os sistemas osmóticos para embalar e libertar desodorizantes, perfumes, óleos de banho contendo medicamentos dérmicos, banhos de espuma contendo agentes terapêuticos e similares. Os

5sistemas osmóticos também podem ser dimensionados, conformados estruturados e adapatados para a libertação de uma gente activo em correntes, aquários, campos, fábricas, reservatórios, instalações laboratoriais, estufas, meios de transporte, meios navais, meios militares, hospitais, clínicas veterinárias, infan tários, clínicas, jardins zoológicos, quartos de doentes, reac ções clínicas, e outros ambientes de utilização.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

De acordo com a prática da presente invenção, descobriu-se que o sistema osmótico 10 pode ser provido de uma parede semi-permeável 12 constituída por uma composição que não afecte de modo adverso o hospedeiro, o agente benéfico, um osmopolímero, um osmoagente e similares. A parede semipermeável é permeável à passagem de um fluido externo, tal como a ãgua e fluidos biológicos, e é essencialmente impermeável ã passagem de um agen te benéfico, de um agente osmótico, de um osmopolímero e simila res. As composições selectivamente semi-permeáveis, utilizadas para formar a parede 12, são essencialmente não erodíveis e são insolúveis em fluidos biológicos, durante o tempo de vida do siss tema osmótico.

Os polímeros representativos para a formação da parede englobam homopolímeros semi-permeáveis, copolimeros semi-permeãveis e similares. De acordo com um aspecto preferencial , as composições englobam ésteres de celulose, éteres de celulose e éteres de ésteres de celulose. Os polímeros celulósicos possuem um grau de substituição, D. S., na sua unidade de anidroglucose, superior a 0 e até 3, inclusive. Por grau de substitui^ ção, entende-se o número médio de grupos hidroxilo, inicialmen te presentes na unidade de anidroglucose, que são substituídos

16·% por um grupo substituinte, ou são convertidos num outro grupo.

A unidade de anidroglucose pode ser parcialmente ou completamente substituída por um grupo, tal como os grupos acilo, alcanoílo, alcenoílo, aroílo, alquilo, alcoxi, halogéneo, carbo alquilo, carbamato de alquilo, carbonato de alquilo, sulfonato de alquilo, sulfamato de alquilo, grupos que formam políme ros semi-permeáveis e similares.

As composições semi-permeáveis contêm, habitualmente, um componente seleccionado no grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, triacetato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulo se, triacetato de celulose, mono-, di-, e trialcanilatos de celulose, mono-, di-, e trialcenilatos de celulose, mono-, di-, e triaroilatos e similares. Como exemplos de polímeros, inclui-se o acetato de celulose que, possui um D.S. de 1,8 a 2,3 e um teor de acetilo de 32 a 39,9%; o diacetato de celulose que possui um D.S. de 1 a 2 e um teor de acetilo de 21 a 35%; o triacetato de celulose, que possui um D.S. de 2 a 3 e um teor de acetilo de 34 a 44,8%; e similares. Os polímeros celulósi cos mais específicos englobam o propionato de celulose que po_s sui um D.S. de 1,8 e um teor de propionilo de 38,5%; o acetato-propionato de celulose que possui um teor de acetilo de 1,5 a 7% e um teor de acetilo de 39 a 42%; o acetato-propionato de celulose que possui um teor de acetilo de 2,5 a 3% e um teor médio de propionilo de 39,2 a 45% e um teor de hidroxilo de

2,8 a 5,4%; o acetato-butirato de celulose que possui um D.S. de 1,8 e um teor de acetilo de 13 a 15% e um teor de butirilo de 34 a 39%; o acetato-butirato de celulose que possui um teor de acetilo de 2 a 29%, um teor de butirilo de 17 a 53% , e um teor de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose que *

possuem um D.S. de 2,6 a 3, tais como trivalerato de celulose, trilamato de celulose, tripalmitato de celulose, trioctanoato de celulose e tripropionato de celulose; diésteres de celulose que possuem um D.S. de 2,2 a 2,6, tais como o dissuccinato de celulose, o dipalmitato de celulose, o dioctanoato de celu lose, o dicarpilato de celulose e similares; ésteres mistos de celulose, tais como o acetato-valerato de celulose, o aceta to-succinato de celulose, c propionato-succionato de celulose, o acetato-octanoato de celulose, o valerato-palmitato de celulose, o acetato-heptanoato de celulose e similares. Os polime ros semi-permeáveis foram descritos na patente de invenção nor te-americana nQ 4 077 407 e podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos descritos em Encyclopedia of Polymer Science and Techology, Nova Iorque, Interscience Publishers, Inc.,

1964, vol. 3, pp. 325-354.

Outros polímeros semi-permeáveis que formam a parede 12 incluem o acetaldeído de celulose-acetato de dimetilo; o ace tato de celulose-carbamato de etilo; o acetato de celulose-carbamato de metilo; o dimetilaminoacetato de celulose; poliamida semi-permeável; poliuretanos semi-permeáveis; poliestirenos sul. fonados semi-permeáveis; polímeros reticulados selectivamente semi permeáveis, formados mediante coprecipitação de um polianião e de um policatião, tal como se descreve nas patentes de inven ção norte-americanas nQs 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005,

541 006 e 3 546 142; os polímeros semi-permeáveis descritos por Loeb et al. na patente de invenção norte-americana ηθ 3 133 132; os derivados semi-permeáveis de poliestireno ; poli(estireno-sulfonato de sódio) semi-permeável; poli(cloreto de vinilbenziltrimetil-amónio) semi-permeável; polímeros semi-permeáveis, que apresentam uma permeabilidade ao fluido de

-A

-5 -2 de 10 a 10 (cc. mil/cm hora.atm) expressa por atmosfera das diferenças da pressão hidrostática ou osmótica através de uma parede semi-permeável. Deescrevem-se os polímeros nas patentes de invenção norte-americanas n°s 3 845 770, 3 916 899 e 4 160 020 e em Scott, J. R., e Roff, W. J., Handbook of Contmon Polymers, Cleveland,. Ohio.., CRC Press, 1971).

De acordo com um aspecto preferencial, a camada 13 hidroactivada, engloba hidrogeles também conhecidos como osmopolímeros. Os osmopolímeros apresentam a propriedade de se embeberem em fluido. Os osmopolímeros são polímeros hidrófilos ex pansivos que interactuam com a ãgua e fluidos aquosos biológi. cos e entumescem ou expandem-se até um estado de equilíbrio.

Os osmopolímeros apresentam a capacidade de se expandirem em ãgua e em fluidos biológicos e de reterem na estrutura polimêrica uma porção significativa do fluido em que se embebem. Os osmopolímeros entumescem ou expandem-se num grau muito elevado, apresentando, habitualmente, um aumento de volume de 2 a 50 vezes. Os osmopolímeros podem ser reticulados ou não-reti. culados. Os polímeros hidrófilos expansíveis são, num dos as. pectos presentemente preferenciais _; ligeiramente reticulados, sendo estes polímeros reticulados formados por ligações covalentes ou iónicas ou regiões de resíduos cristalinos após a expansão. Os osmopolímeros podem ser de origem vegetal, animal ou de síntese. Os osmopolímeros são polímeros hidrófilos. Os polímeros hidrófilos adequados para os objectivos da presente invenção englobam poli(metacrilato de hidroxialquilo) que possui um peso molecular compreendido entre 30 000 e 5 000 000; poli(vinilpirrolidona) que possui um peso molecular compreendido entre 10 000 a 360 000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos polielectrólitos; poli(ãlcool vinílico) que possui um *»

-19baixo teor de acetato residual, reticulado com glioxal, formal, deído ou glutaraldeído e que possui um grau de polimerização compreendido entre 200 e 30 000; uma mistura de metilcelulose, agar reticulada e de carboximetilcelulose; uma mistura de hi droxipropilmetilcelulose e de carboximetilcelulose de sódio; uma mistura de hidroxipropiletilcelulose e de carboximetilcelu lose de sódio; carboximetilcelulose de sódio; carboximetilcelu lose de potássio; um copolímero insolúvel na água, expansível na água, obtido a partir de uma dispersão de copolímero de ani, drido maleico com o estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno, finamente dividido, reticulado com 0,001 a cerca de 0,5 moles de agente reticulante, saturado por mole de anidrido maleico, por copolímero; polímeros expansíveis em ãgua de lactamas N-vinilicas; gel de polioxietileno-polioxipropile; no; gel do copolímero de bloco polioxibutileno-polietileno; goma de alfarroba; gel poliacrílico; gel de poliêster; gel de poliuria; gel de poliêster; gel de poliamida; gel policelulõsico; gel de poligoma; os hidrogeles inicialmente secos que se embebem e absorvem a água que penetra no hidrogel cristalino e bai xa a sua temperatura de transição vítrea similares.

Os exemplos de outros osmopolímeros englobam polímeros que formam hidrogeles, tais como, o carboxipolímero, ácido Car bopol um polímero de acrílico e reticulado com uma polialil-sacarose , também conhecido como carboxipolimetileno e polímero carboxivinilico e que possui um peso molecular de 250 000 a 4 000 000; poliacrilamidas Cyanamer polímeros de anidrido indeno-maleico reticulado e expansíveis na ãgua; ãcido poliacrí. rê?) lico Gco.d-rite que possui um peso molecular compreendido en tre 80 000 e 200 000; polímero de óxido de polietileno Poliox , que possui um peso de 100 000 e 5 000 000 e superior a este;

οcopolímeros enxertados de amido; polissacarídeos de polímeros de acrilato Aqua-Keeps ccmpostos de unidade de glucose conden <

sadas tais como poliglurano reticulado com diester e similares. Descrevem-se exemplos de polímeros que formam hidrogeles na técnica anterior, na patente de invenção norte-americana nQ 3 865 108 concedida a Hartop; na patente de invenção norte-americana nQ 4 002 173 concedida a Manning; na patente de in venção norte-americana nQ 4 207 893 concedida a Michaels; e em Scott e Roff, Handbook of Common Polymers, Cleveland, Ohio, Chemical Robbes Co., A quantidade de ospolímero que constitui a camada hidroactivada estã compreendida entre 5 e 100%.

De acordo com um outro tipo de procedimento, a camada hidroactivada é constituída por um composto osmoticamente eficaz que engloba compostos inorgânicos e orgânicos que apresentam um gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeãvel contra um fluido externo. Os compostos osmoticamente eficazes, tais como os osmopolimeros, embebem-se em fluido no interior do sistema osmótico, tornando assim o fluido disponível para fazer pressão contra a parede interna 14, empurrando o agente benéfico, 16, para fora do sistema osmótico 10. Os compostos osmoticamente eficazes também são designados como solutos osmoticamen te eficazes e também como agentes osmóticos. Os solutos osmotjL camente eficazes utilizados para formar a camada hidroactivada 13 incluem o sulfato de magnésio, o cloreto de magnésio, o sul. fato de potássio, o sulfato de sódio, o sulfato de lítio, o fo_s fato ácido de potássio, o manitol, a ureia, o inositol, o succin to de magnésio, o ácido tartárico, os hidratos de carbono, tais como a rafinose, sacarose, glucose, lactose, sorbitol e as suas misturas. A quantidade de agente osmótico na camada 13 estã compreendida entre 5 e 100%. A camada 13 engloba opcionalmente um osmopolímero e um agente osmótico, sendo a quantidade total de osmopolímero e de agente osmótico igual a 100%. Os solutos osmoticamente eficazes estão descritos na técnica anterior, na patente de invenção norte-americana ne 4 783 337.

A cápsula interna 14 é constituída por composições que formam cápsulas e que contêm gelatina, gelatina com uma viscosidade de 15 a 30 milipoises e uma resistência bloom superior a 150 g; gelatina com uma resistência bloom superior a 160 a 250 g; uma composição que contém gelatina, glicerina, ãgua e dióxido de titânio; uma composição constituída por gelatina, eritrosina, óxido de prata e dióxido de titânio; uma composição constituída por gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potássio e dióxido de titânio; uma composição constituída por gelatina, glicerina de acácia e água; e similares. Os materiais que se consideram úteis para formar a parede da cápsula encontram-se descritos nas patentes de invenção norte-americanas nSs 4 627 850 e nQ 4 663 148.

Num aspecto preferencial, mistura-se (compounded) um agente plastificante na parede 12 ou a parede 14 para aumentar a possibilidade de fluxo e melhorar a possibilidade de trabalhar o polímero durante a preparação da respectiva parede exterior ou interior. Pode utilizar-se, por exemplo, glicerina para plastificar gelatina, peptina, caseína ou ãlcool poliviní. lico. Podem utilizar-se outros agentes plásticos utilizados tendo em vista o objéctivo da presente invenção, tais como c_i trato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, e similares. A quantidade de agente plastificante, quando presen te, está compreendida entre 0,05 e 30% do peso da composição.

O termo passagem, utilizado na presente invenção, re fere-se a meios e a métodos adequados para a libertação de um

agente benéfico pelo sistema osmótico. A definição engloba os termos abertura, orifício, furo, perfuração, poro, elemen to poroso, camada de revestimento porosa, inserção porosa, fi. bra oca, tubo capilar, inserção microporosa, camada de revestimento microporosa e similares. A passagem pode ser formada por perfuração mecânica, por perfuração com laser, por erosão de um elemento erodível, por extracção, por dissolução, por rotura ou por lixiviação de um componente que forma uma passa gem a partir da parede. A passagem pode ser constituída por um poro formado mediante lixiviação com sorbitol, lactose ou similares através da parede ou camada, tal como se descreve na patente de invenção norte-americana nQ 4 200 098. Esta patente descreve poros com uma porosidade de tamanho controlado, formados mediante dissolução, extracção ou por lixiviação de um material da parede, tal como sorbitol, a partir de acetato de celulose. As passagens porosas estendem-se do interior para o exterior da parede ou da camada, para a libertação eficaz do agente benéfico, incluindo um fármaco para o exterior do sistema osmótico. Na patente de invenção norte-americana nQ 4 285 987 descreve-se um sistema osmótico constituído por um primeiro sistema osmótico que compreende uma parede de acetato de celulose que contém sorbitol lixiviável, para formar um poro para libertação de um agente benéfico osmoticamente activo, a partir de um núcleo osmótico. Nesta patente descreve-se um si£ tema osmótico que apresenta libertação de fármaco através de uma passagem porosa e libertação de fármaco através de uma passagem aberta com laser, no interior da estrutura total do mesmo sistema osmótico. A passagem pode ser prolongada através da parede 12, de composição interna 13 e da parede interna 14, tal como se observa na figura 3A, ou a passagem pode estender-se

inicialmente através da parede 12, formando-se a passagem atra vés da composição 13 da parede interna 14 no ambiente de utilização, tal como se observa na figura 2A. Também se conhecem as passagens através da patente de invenção norte-americana n° 4 783 337.

A designação agente activo, tal como aqui se utiliza engloba qualquer agente benéfico, composto terapêutico ou composição que possa ser libertado a partir do sistema osmótico para produzir um resultado benéfico e útil. A designação agente benéfico também inclui algicidas, anti-oxidantes, purificadores de ar, biocidas, bactericidas, catalisadores, reagentes químicos, desinfectantes, fungicidas, agentes de fermen tação, inibidores da fertilidade, promotores da fertilidade , germicidas, promotores do crescimento das plantas e inibidores do crescimento das plantas, conservantes, rodenticidas, agentes de esterilização, eterilizantes sexuais para insectos e similares.

Na especificação e nas reivindicações em anexo, a desiçr nação agente benéfico também engloba fármacos. 0 termo fãr maco engloba qualquer substância activa sob o ponto de vista fisiológico ou farmacológico que produza um efeito local ou sistémico, em animais, incluindo mamíferos de sangue quente , seres humanos e primatas; aves; animais domésticos, animais de desporto e animais de quintas; animais de laboratório; peixes; répteis; e animais dos jardins zoológicos. A expressão sob o ponto de vista fisiológico, tal como aqui se utiliza, refere-se, de um modo geral, ã administração de um fármaco para produzir, geralmente, níveis normais de fármaco e funções normais de fármaco. A expressão sob o ponto de vista farmacológico refere-se, geralmente, a variações na reacção à quantidade de

X fármaco administrado ao hospedeiro. 0 fármaco pode apresentar-se sob diversas formas, tais como moléculas nao alteradas, com plexos moleculares, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, lauratos, palmitatos, fosfatos, nitritos, nitratos, boratos, acetatos, maleatos, tartaratos, oleatos, salicilatos e similares .

Para os fármacos ácidos, sais de metais, aminas ou catiões orgâ nicos, pode utilizar-se, por exemplo, o amónio quaternário. Os derivados de fármacos, tais como as bases, os ésteres, os éteres e as amidas, também podem ser utilizados. Um fármaco inso lúvel em água pode ser utilizado sob a forma de um seu derivado solúvel em água ou sob a forma de uma base dele derivado, que, em qualquer dos casos, ao serem libertados pelo sistema os mótico sejam convertidos por enzimas, hidrolisados pelo pH do organismo ou por outros processos metabólicos nas formas originais terapeuticamente activas. A designação formulação farmacológica indica o fármaco presente no aspecto preferencial no sistema osmótico acompanhado de um ligante, um anti-oxidante , um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e simila res. A quantidade de um agente benéfico num sistema osmótico está geralmente, compreendida entre cerca de 0,05 ng e 5g ou mais, contendo os dispositivos osmõticos, cada um, por exemplo, 25 ng, mg, 5 mg, 10 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg 1,0 g , 1,2 g,

1,5 g e similares. 0 sistema osmótico pode ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia, ou três vezes por dia.

O fármaco activo que pode ser libertado, inclui compostos inorgânicos e orgânicos, sem qualquer limitação, incluindo fármacos que actuam nos nervos periféricos, nos receptores adrenérgicos, nos receptores colinérgicos, no sistema nervoso , nos músculos esqueléticos, no sistema cardiovascular, nos múscu

los lisos, no sistema circulatório do sangue, nos sítios das sinapses, nos locais das junções neuroefectoras, no sistema en dócrino, nos sistemas hormonais, no sistema imunológico, nos sistemas orgânicos, no sistema reprodutor, no sistema esquelé tico, no sistema autocóide, nos sistemas alimentares e excretores, nos sistemas inibidores de autocóides e de histamina, e nos sistemas fisiológicos. 0 fármaco activo que pode ser liber tado para actuação nestes sistemas animais englobam depressivos, bloqueadores-beta, hipnóticos, sedativos, estimulantes psicológicos, tranquilizantes, anti-convulsionantes, relaxantes musculares, esteróides, agentes anti-Parkinsonianos, analgésicos , anti-inflamatórios, polipêptidos, anestésicos locais, contracto res musculares, anti-microbianos, anti-malãricos, agentes hormonais, contraceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, anti-parasíticos, neoplásicos, hipoglicémicos, oftálmicos, electrólitos , agentes de diagnóstico, fármacos cardiovasculares, bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da enzima conversor de angiotensina, e similares.

Como exemplo dos fármacos que podem ser libertados pelo sistema osmótico da presente invenção, podem referir-se o elisi. lato de proclorperazina, o sulfato ferroso, o ãcido aminocapróico, o cloreto de potássio, o cloridrato de mecamilamina, o cloridrato de procainamida, o sulfato de anfetamina, o cloridrato de benzfetamina, o sulfato de isoproterenol, o cloridrato de metanfetamina, o cloridrato fenmatrazina, o cloridrato de betanecol, o cloreto de metacolina, o cloridrato de pilocarpina, o sulfato de atropina, o brometo de metoscopolamina, o iodeto de isopropamida, o cloreto de tridi-hexetilo, o cloridrato de fenformina, o cloridrato de metilfenidato _f o cloridrato de oxprenolol, o

tartarato de metoprolol, o cloridrato de cimetidina, difenidol, cloridrato de meclizina, o maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, tietilperazina , maleato, anisindiona, eritritilter nitrato de difenadiona, digoxina, isofluorofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina-alumínio, metotrexato, sulfisoxazol de acetilo, eritromicina, progestinas, progestacional estrogénico, corticosteróides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, ace tato de cortisona, triamc ino lona, matiltesterona, 17^3-estradiol, etinil-estradiol, éter 3-metílico de etinil-estradiol , prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, progesterona, norgestrona , noreinodrel, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofeno, sulindac, diclofenac, indoprofeno, nitroglicerina, propanolol , metoprolol, valproato, oxprenolol, tomolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmazina, resperina, metildopa, di-hidroxifenilalanina, éster piva loiloxietilico de cloridrato de õ( -metildopa, teofilina, lactato ferroso de gluconato de cálcio, cetoprofeno, ibuprofeno , cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, vincamina , diazepam, fenoxibenzamina, agentes β -bloqueadores, fármacos bloqueadores do canal de cálcio, tais como a nifedipina, diltiazem, verapamil, e similares.

Os fármacos incluem inibidores do enzima conversor da angiotensina, tais como o lisinopril, captopril, ramipril, fosinopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato de cilazapril, perindopril, zofenopril, enalapril, imidapril, espirapril, ren tiapril, delapril, alindapril, indolapril, cumapril, e simila27res. Os fármacos benéficos encontram-se referidos actualmente em Pharmaceutical Sciences, editado por Remington, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa., 14ã edi., 1979 The Drug, The

Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, por Fui coner et al., publicado por Saunder Company, Philadelphia, Pa a

1976; Medicai Chemístry, 3 . Ed., Vol. 1 e 2, por Burger, publicado por Wiley-InterScience, Nova Iorque e Physician¹s a

Desk Reference, 43 . Ed., publicada por Michael Economics Co., New Jersey, 1989.

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutjL co e que são utilizáveis para se misturar com o fármaco, de modo a proporcionar uma formulação susceptível de ser fornecida, num aspecto a que se dã actualmente preferência, são veículos que são facilmente excretados, metabolizados, assimilados, ou similares, pelos animais de sangue quente. O meio veicular utilizado para se atingir os objectivos da presente invenção podem ser veículos inorgânicos ou orgânicos e de origem natural ou de síntese. Como exemplos de veículos podem referir-se subs^ tâncias, tais como as soluções, as suspensões, líquidos, líquidos imiscíveis, emulsões, sais, colóides e óleos. Os veículos representativos englobam alquilenoglicóis líquidos, tais como o etilenoglicol, o dietilenoglicol, o trietilenoglicol, o éter monometílico de etilenoglicol, os polietilenoglicóis líquidos que possuem um peso molecular de 200, 300, 400 e superiores ; os óleos de origem vegetal, animal e marinha, tais como os óleos de milho, o óleo de amêndoas, óleo de babassu, óleo de eu calipto, óleo de semente de algodão, óleo de palma, óleo de amen doim, óleo de tungue, õleo de hortelã, óleo de arenque, óleo mineral e similares; emulsões de óleo de rícino em soluções aquosas de gelatina de pele de porco; emulsões de goma arábica ,

-28ãgua e etilcelulose; triésteres glicerílicos líquidos de ácidos gordos de baixo peso molecular; óleos com emulsionantes, tais como mo no- ou diglicéridos de ácidos gordos; uma mistura de cerca de 70% a cerca de 99,9% de propilenoglicol e de cerca de 0,1% a cerca de 30% de glicerina; uma mistura de cerca de 70% a cerca de 99,9% de propilenoglicol e de cerca de 0,1 a cerca de 30% de etanol; uma mistura, em volume, de cerca de 80% a 99,9% de propilenoglicol e de cerca de 0,1% a cerca de 20% de uma mistura de cerca de 50% a 99,9% de etanol ou de glicerina e de 0,1% a cerca de 50% de água esterilizada; 5% de dextrose em solução sa lina fisiológica; óleos misturados com monolauratos sorbitânicos de polioxietileno; uma mistura de óleo de amendoim e de ce ra de abelhas; óleo de amendoim contendo pectina; glicerina ou gelatina, com ou sem a adição de água; formulação glicerina/sa bão de castela; monoglicéridos destilados, monoésteres de propilenoglicol destilados; monoglicéridos succinilados, monogli. céridos acetilados, monoestearatos de glicerilo, emulsões de monoglicéridos em água-em-óleo, que possuem um balanço hidrófi, lo-lipófilo de 4; óleo de palma hidrogenado, estearina de óleo de palma hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleos par cialmente hidrogenados, óleo de semente de algodão, óleo de gi. rassol, óleo de sementes de colza e similares.

De acordo com um aspecto preferencial, o sistema osmõtico 10 contém um anti-oxidante no lúmen 15, diminuindo o refe rido oxidante ou interrompendo completamente a taxa de qualquer material auto-oxidãvel, presente no lúmen 15.

Como exemplos de anti-oxidantes pode referir-se um mem bro escolhido no grupo constituído por ãcido ascórbico; alfa-tocoferol; palmitato de ascorbilo; ascorbatos, isoascorbatosj hi-29, droxianisol butilado; hidroxitolueno butilado; ãcido nordi-hidroguiarético; ésteres de ãcido gãlico com pelo menos 3 ãtomos de carbono, incluindo um membro seleccionado no grupo formado por gaiato de propilo, gaiato de octilo, gaiato de decilo ;

6-etoxi-2,2,4-trimetil-l,2-di-hidro-guinolina; N-acetil-2,6-di-t-butil-p-aminofenol; butil-tirosina: 3-tert-butil-4-íiidroxianisol; 4-cloro-2,6-di-tert-butikfenol; 2,6-di-tert-butil-p-me toxi-fenol; 2,6-di-tert-butil-p-cresol; anti-oxidantes poliméricos; tri-hidroxibutiro-fenona; sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico de ácido ascórbico, de ácido eritórbico e ace tato de ascorbilo; ascorbato de cálcio; ascorbato de sódio; bij5 sulfito de sódio; e similares. A quantidade de anti-oxidante utilizado, tendo em vista as finalidades da presente invenção , estã compreendida entre cerca de 0,001% e 25% do peso total da composição presente no lúmen 15. Os anti-oxidantes foram referidos na técnica anterior, nas patentes de invenção norte-ameri. canas nQs 2 707 154, 3 573 936, 3 637 772, 4 038 434, 4 186 456 e 4 559 237.

De acordo com outro aspecto preferencial, o sistema osmótico 10 contém um agente tensioactivo seleccionada no grupo constituído por agentes tensioactivos não iónicos, aniónicos e catiónicos. Como exemplos de agentes tensioactivos não tóxicos e não iónicos, adequados para formarem uma composição, podem re ferir-se os álcoois de aril-polieter alquilados, conhecidos como Triton ; tioéter tert-dodecílico de polietilenoglicol, comercializado sob o nome de Nonic ? condensado de ácido gor do e de amida ou Alrosol Lfy _; condensado de éter poliglicólico ou Neutronyx V—4 alcanolamina de ãcido gordo ou Ninolk-' ; monolau Zr) - * rato de sorbitano ou Span ésteres sorbitânicos de polioxietj.

R leno ou Tweens ; monolaurato de sorbitano-polioxietileno ou

*

Tween 20 ; monooleato de sorbitano-polioxietileno ou Tween polioxipropileno-polioxietileno ou Pluronic'—' ; e polioxi /5) propileno-polioxietileno 8500 ou Pluronic^. A titulo de exemplo, os agentes tensioactivos aniõnicos englobam ácidos sulfõni. cos e os sais ou os ésteres sulfonados, tais como o laurilsulfa to de sódio, o sulfoetil-oleato de sódio, o sulfossuccinato de dioctilo e sódio, o cetil-sulfato de sódio, o miristilsulfato de sódio; os ésteres sulfatados; as amidas sulfatadas; os álcoois sulfatados; os ésteres sulfatados, os ácidos carboxílicos sulfatados; os hidrocarbonetos aromáticos sulfonados; os éteres sulfonados e similares. Os agentes tensioactivos catiónicos en globam o cloreto de cetilpiridínio; o brometo de cetiltrimetilamónio; o cloreto de dietilmetilcetilamónio; o cloreto de benzalcónio; o cloreto de benzetónio; sais de alquilamonio primários; sais de alquilamonio secundários; sais de alquilamonio terciários; sais de alquilamonio quaternário; as poliaminas aci ladas; sais de aminas heterocíclicas, e similares. Geralmente, mistura-se com o fármaco, para se obter a formulação farmacológica, 0,01 partes a 1000 partes em peso do agente tensioactivo por 100 partes de fármaco. Os agentes tensioactivos são conhecidos da técnica anterior e estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas nQs 2 805 977 e 4 182 330.

Pode aplicar-se uma camada hidroactivada e uma parede se mi-permeável à parede exterior da cápsula, moldando, dando forma pulverizando, emergindo ou utilizando processo similar, a cápsu la com uma composição que forma uma camada hidroactivada ou com uma composição que forma uma parede semi-permeável. Uma outra técnica, actualmente preferencial, que se pode utilizar para se aplicar a camada ou a parede é o procedimento de sues pensão em ar. Este procedimento consiste em suspender ou agitar *

as respectivas composições numa corrente de ar até a camada ou a parede circundar e cobrir a cápsula. 0 procedimento é repetido com diferentes composições que formam uma camada ou uma parede, de modo a formar uma parede laminada ou uma camada hi_ droactivada laminada sobre a cápsula. 0 procedimento de suspensão em ar encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana nQ 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoe., 48, (1979) pp 451-459; e ibid, 49 (1960) p 82-84. Outros procedimentos de fabrico normalizados encontram-se descritos em Modern Plastic

Encyclopedia, Vol. 46, 1969 , pp 62-70 e em Pharmaceutical Sciences, por Remington 14th Ed., 1970, pp 1626-78, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Como exemplos de dissolventes adequados para a prepara ção da camada hidroactivada e da parede hidroactivada referem-se os dissolventes inertes, inorgânicos e orgânicos, que não actuam de modo adverso sobre os materiais, a cápsula e sobre a camada hidroactivada daparede laminada final. Os dissolventes, de um modo alargado, englobam membros seleccionados no grupo formado por dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres , éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados , cicloalifáticos, aromáticos e heterocíclicos e.as suas misturas.

Os dissolventes habituais englobam acetona, álcool diacetónico, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenoglicol, mono-etilacetato de etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno , dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, nitroetano , ni, tropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclo-hexano, ciclooctano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano , *

tetra-hidrofurano, diglima, água, dissolventes aquosos contendo sais inorgânicos, tais como o cloreto de sódio, o cloreto de cálcio, e similares, e as suas misturas, tais como acetona e ãgua, acetonaemetanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol e dicloreto de etileno e metanol.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da pre sente invenção e não deverão ser, de modo algum, considerados como limitativos do âmbito da presente invenção, uma vez que estes exemplos, e outros exemplos equivalentes, têm apenas como objec tivo esclarecer melhor para o especialista, as Figuras e reivin dicações em anexo.

EXEMPLO 1

Preparou-se conforme se segue um sistema osmótico para a libertação controlada de vitamina E: em primeiro lugar, uma cápsula mole, aceitável sob o ponto de vista farmacológico, com uma parede com cerca de 0,4 mm de espessura, constituída por uma composição que continha gelatina, glicerina e ãgua, que envolvia o lúmen interno, que continha vitamina Ε. A seguir, cobriu-se a * parede exterior da cápsula de'gelatina mole com uma composição para formação da camada osmótica, que continha carboximetilcelulose de sódio, ãgua e etanol. Seca-se a cápsula osmótica revess tida à temperatura ambiente, cerca de 25°C, numa corrente de ar, para evaporar o dissolvente de formação da parede. A camada osmó tica apresenta, seca, uma espessura de cerca de 0,4 mm. A compo sição semi-permeável que forma a parede contêm 92% de acetato de

celulose, com um teor- de acetilo de 36%, e 8% de polietilenoglicol 4000, p/p. Prepara-se o acetato de celulose misturando acetato de celulose, tendo um teor de acetilo de 39,8%, com acetato de celulose, tendo um teor de acetilo de 32%, numa relação de 51,3% para 48,7%, p/p.

Aplica-se a parede semi-permeável numa máquina de suspensão em ar. A composição de revestimento é constituída por uma solução de polímero a 3% em cloreto de metileno-metanol , numa relação de 80% para 20%, p/p. A parede semi-permeável, em torno da camada osmótica, e inicialmente em contacto com ela , pesava cerca de 21 mg e tinha uma espessura de cerca de 0,05 mm. Os sistemas osmóticos, após remoção do aparelho de revestimento por suspensão em ar, secam-se numa estufa de ar forçado à temperatura de 40°C durante 48 horas. Faz-se, então, um orifício, com um raio laser, com um diâmetro de 0,92 mm, através das res pectivas paredes, para libertação da vitamina, pelo sistema O£ mótico, durante um intervalo de tempo prolongado, de 24 horas.

EXEMPLO 2

Neste exemplo, seguiu-se o procedimento do Exemplo 1, sendo o sistema osmótico idêntico ao anteriormente descrito , com a diferença de neste tipo de fabrico, o sistema osmótico conter: a) acetaminofen em óleo vegetal, b) ãcido ascõrbico em polissorbato, c) sulfato de efedrina em óleo vegetal, d) guaia colato de glicerilo em óleo de amendoim, e) mefenisina em poM etilenoglicol 400, f) meprobamato em polietilenoglicol 400,

g) procaina-penicilina G em óleo vegetal, h) tetraciclina anfo térica em óleo vegetal, i) uma composição contendo vitamina A e vitamina D em óleo de peixe, j) vitamina E em óleo de colza,

k) teofilina em polietilenoglicol e 1) estrogénio num veiculo emulsionado constituído por óleo de milho, trioleato de sorbi^ tano, polissorbato e benzoato de benzilo.

EXEMPLO 3

Preparou-se um sistema osmótico, para a libertação de vitamina E, com fins terapêuticos, do seguinte modo: em prime_i ro lugar, recobriu-se a superfície exterior de uma cápsula mole aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, contendo vitamina E, com uma composição que continha hidroxipropilmetilcelu lose com um peso molecular de 88 000. Formou-se esta sobrecamada, misturando hidroximetilpropilcelulose em ãgua e aplicou-se sobre a superfície exterior da cápsula utilizando um dispo © sitivo Aeromatic Hi-Coater. Secou-se a forma de dosagem reves^ tida, numa estufa. Seguidamente, o conjunto cápsula recoberta, foi envolvido por uma parede semi-permeável. A parede era constituída por uma composição que continha 75% em peso de ace tato de celulose com um teor de acetilo de 43,25% e 25%, em pe so de hidroxipropilcelulose num co-dissolvente constituído por 80% de cloreto de metileno e 20% de metanol, para se obter uma composição susceptível de formar uma parede, que continha 3% de componentes sólidos. Preparou-se a composição susceptível de formar a parede, misturando os dois dissolventes e adicionan do, lentamente, o acetato de celulose e a hidroxipropilcelulose até todos os sólidos se encontrarem dissolvidos no co-dissolven te. Adicionou-se a composição a um dispositivo para revestimen to Aeromatic e revestiu-se com ela a sobrecamada à temperatura de 40°C, até se encontrar revestida por uma membrana semi-permeável de cerca de 3,4 mil (0,08 mm) de espessura. A pare

de pesava cerca de 7,4 mg. Secou-se o sistema osmótico numa ej3 tufa de ar forçado a 50°C, com uma humidade relativa de 50%, du rante 2 dias, e transferiu-se, então, para uma estufa de ar for çado, a 50°C durante 5 dias. Fez-se então, no sistema de liber tação osmótico uma passagem de 10 mil (0,256 mm) para se obter o sistema osmótico operativo.

EXEMPLO 4

Neste Exemplo, seguiu-se o procedimento do Exemplo 3, estando os passos de preparação de acordo com o anteriormente descrito, com a excepção de neste Exemplo, a sobrecamada em con tacto directo com a superfície exterior da cápsula de gelatina mole ser constituída por: a) uma composição que continha 80% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 27 800, 16% de polivinilpirrolidona com um peso molecular de 360 000 e 4% de polivinilpirrolidona com um peso molecular de 560 000; 2) uma composição constituída por 100% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 27 800; e 3) uma composição que continha 80% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 27 800 e 20% de polivinilpirrolidona com um peso molecular de

560 000.

EXEMPLO 5

Preparou-se um sistema osmótico, conforme se segue: re vestiu-se a superfície externa uma cápsula de gelatina dura , de duas partes com umaparede constituída por gelatina, óxido de ferro e dióxido de titânio, envolvendo e definindo um lúmen in terno que continha uma composição farmacológica constituída por βίο ο mg de captopril, água, óleo de hortelã e polietilenoglicol com uma composição osmótica de compressão que continha carboxi metilcelulose de sódio e ãgua. A carboximetilcelulose de sódio tinha um peso molecular de 90 000 e a composição seca tinha uma espessura de cerca de 2 mm. Seguidamente, envolveu-se a camada média, de compressão, com uma parede semi-permeãvel constituída por acetato de celulose com um teor de acetilo de 32%, utilizando um dispositivo para revestimento em suspensão em ar. Utilizou-se uma solução de polímero a 5% em acetona-água a 90:10, p/p, para formar uma parede com 0,075 mm de espessura. Abriu-se com um raio laser uma passagem através da parede exterior e da camada média, com diâmetro de 0,25 mm, formando-se uma passagem na parede interna, durante o funcionamento do sijs tema osmótico para libertação do fármaco, numa quantidade tera peuticamente eficaz, ao longo do tempo.

EXEMPLO 6

Seguiu-se o procedimento do exemplo 5 para se obter os sistemas osmóticos constituídos por uma cápsula de uma única peça mole e uma cápsula de duas peças, contendo o lúmen interno de cada uma das cápsulas 87% em peso de óleo de vitamina E e 13% em peso de uma composição que continha uma mistura anti-oxidante de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butila do dissolvidos em ãlcool benzílico, o agente emulsionante sorbji tano-monooleato de polioxietileno e o triéster glicérido-glicerílico de ãcido capróico, sendo a camada osmótica pressionan te constituída por 100% em peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 88 400, e uma parede semi-permeável constituída por 60% em peso de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8% , 15% em peso de hidroxipropilcelulose e 15% em peso de polietilenoglicol.

EXEMPLO 7

Seguiu-se o procedimento do exemplo 6, para se preparar um dispo sitivo, cujo lúmen interior continha 100% em peso em óleo de vitamina E, sendo a parede da cápsula constituída por 100% em em peso de gelatina, sendo a camada osmótica de pressão, cons tituída por 9% em peso de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 120 000 e sendo a parede semi-permeãvel constituída por 60% em peso de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8%, 20% em peso de polietilenoglicol e 20% em peso de hidroxipropilcelulose. Os sistemas osmóticos têm uma passagem com um diâmetro de 40 mil A dose farmacológica de vitamina E, no sistema osmotico é de 430 mg e liberta o fárma co durante um tempo prolongado, de 18,5 horas, com uma velocidade de libertação média de 21,6 mg/hora.

EXEMPLO 8

Neste Exemplo, seguiu-se o procedimento do Exemplo 7, para se preparar um sistema osmotico cujo lúmen interno continha 100% em peso de óleo de vitamina E, a camada de pressão continha 78,88% em peso de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 90 000 e 21,12% em peso de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 250 000 e a parede semi-permeável continha 60%, em peso de acetato de celulose comum teor de acetilo de 39,8%, 20% em peso de polietilenogli. col e 20% em peso de hidroxipropilcelulose, tendo uma passagem ζ* de 40 mil, uma velocidade de libertação de 59,3 mg/hora, duran te 12 horas, e uma dose farmacológica de vitamina de 760 mg.

EXEMPLO 9

Prepara-se um sistema osmótico de acordo com o procedimento do Exemplo 1. A parede da cãpsula é constituída essencialmente por gelatina, glicerina, sorbitol e ãgua. A c㣠sula contêm 50 000 I.U. de vitamina A em azeite. A camada ojs mõtica, pressionante, contém 50% em peso, de carboximetilcelu lose de sódio com um peso molecular de 90 000 e 50%, em peso de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 120 000 e a parede semi-permeável que encapsula a camada osmótica é e£5 sencialmente constituída por um peso de acetato de celulose com um teor de aeetilo de 32% e 12% de sorbitol. O diâmetro da pas_ sagem osmótica é de cerca de 0,2 mm.

EXEMPLO 10

Preparou-se um sistema osmótico para a libertação con trolada e contínua de um fãrmaco benéfico, cloridrato de carbo creme, conforme se segue: enche-se uma cãpsula de gelatina mole ou dura que tem uma parede de 0,5 mm que envolve e forma um espaço interno oco e fechado cheio com 150 mg de cloridrato de carbocreme, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo vegetal. Reveste-se a cãpsula com uma composição que contém 75% em peso de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 250 000, 5% em peso de polivinilpirrolidona com peso molecular de 560 000 e 20% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 132 500; e forma-se uma parede semi-permeável median

9te mistura de 170 g de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,4% em 400 ml de cloreto de metileno e 400 ml de metanol e revestimento por pulverização num dispositivo de suspensão em ar. Seca-se o sistema assim revestido, durante 72 horas à temperatura de 35°C e, depois, faz-se um orifício, com laser através da parede celulósica semi-permeãvel e da camada osmótica.

EXEMPLO 11

Seguiu-se o procedimento descrito no Exemplo 10, estando todas as condições e procedimentos de acordo com o ante riormente descrito, exceptuando o facto de neste Exemplo a com posição farmacológica no lúmen ser essencialmente constituída por 250 mg de etossuccimida, polietilenoglicol 400, gelatina , glicerina e ãgua.

MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a um método para administração de um fármaco benéfico com uma velocidade controlada, no tracto gastrointestinal de um animal de sangue quente, incluindo seres humanos, consistin do esse método em: A) admissão no tracto gastrointestinal de um sistema osmótico constituído por: 1) uma cápsula constitua^ da por um corpo único ou uma cápsula constituída por um corpo e uma parte superior telescopicamente ajustada para definir um lúmen; 2) uma composição farmacológica líquida, benéfica, no lúmen, constituída por uma quantidade de dosagem unitária de fármaco que corresponda a uma acção terapêutica; 3) uma camada roosmótica que envolve a cápsula, sendo a camada osmótica, cons tituída por um membro escolhido no grupo formado por uma composição de um agente osmótico e uma composição de um osmopolí mero; 4) uma parede que envolve a camada osmótica, sendo a parede formada por uma composição polimérica semi-permeãvel, que é permeável à passagem de um fluido aquoso biológico e es sencialmente impermeável ã passagem da composição farmacolõgi^ ca; e 5) um orifício osmótico que atravessa a parede exterior a camada média e aparede da cápsula e o lúmen interno; B) impregnação do fluido através da parede semi-permeãvel, na cama da osmótica com uma velocidade determinada pela permeabilidade da parede semi-permeãvel e pelo gradiente de pressão osmótica através da parede, fazendo, assim, com que a camada osmótica absorva o fluido, se expanda e pressione a cápsula de modo a fazer com que a referida cápsula bombeie o fármaco dinamicamen te para fora do lúmen; C) libertação da composição farmacológi ca benéfica numa quantidade terapeuticamente eficaz através do orifício, com uma velocidade controlada, no tracto gastrointejs tinal, de modo a produzir-se o efeito medicamentoso pretendido, durante um intervalo de tempo prolongado, compreendido entre 15 minutos e 24 horas.

Embora a descrição antecedente abranja os aspectos pre ferenciais da presente invenção, é evidente que se podem efectuar diversas modificações e alterações na presente invenção, de acordo com os princípios descobertos e descritos sem sair do âmbito da presente invenção.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Sistema osmótico para a libertação, a uma velocidade controlada, de uma formulação de um agente benéfico, num am biente de utilização fluido, caracterizado pelo facto de incorpo rar;

   a) uma cãpsula constituída por um corpo e uma tampa gue juntos proporcionam um lúmen interno;

   b) uma formulação líquida compreendendo uma quantidade de dosagem de um agente benéfico no lúmen;

   c) uma composição de uma egente osmótico sobre a parede exterior da cápsula;

   d) uma composição semipermeável rodeando a composição do agente osmótico; e

   e) pelo menos um orifício que comunica com o exterior e o lúmen para libertação da formulação do agente benéfico a partir do sistema osmótico.
2. 2,- sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser um fármaco bloqueador do canal de cálcio ou um inibidor da enzima que converte a angio tensina.
3. 3.- Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado entre o grupo constituído por lisinopril, diltiazem, captopril, ramipril, fosinopril, benazepril, libenzapril, cilazapril, cilazaprilat, perindopril, zofenopril, enalapril, imidapril, spirapril, rentiapril, delapril, alindapril, indolapril, imidapril e quinapril.
4. 4.- Sistema osmótico para libertação a velocidade controlada de uma formulação de um agente benéfico, num ambiente de utilização fluido, caracterizado pelo facto de incorporar:

   a) uma parede envolvente na qual pelo menos uma parte é constituída por uma composição semipermeável;

   b) uma camada constituída por uma composição envolvente de um polímero osmótico;

   c) uma cápsula constituída por um corpo e uma tampa uni da telescopicamente para formar um lúmen;

   d) uma formulação líquida constituída por uma quantidade de dosagem de um fármaco terapeuticamente activo, no lúmen; e

   e) pelo menos um oríficio que comunica com o lúmen e o exterior do sistema osmótico para libertação do fármaco terapeuti camente activo a partir do sistema osmótico.

   •
5. 5.- Sistema de acordo com a reivindicação 4, caracteri zado pelo facto de o agente benéfico ser seleccionado no grupo constituído por lisinopril, ramipril, enalapril, captotril, enalaprilat, famotidina, cimetidina, ranitidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, diltiazem e mioflazina.
6. 6.- Sistema osmótico para libertação a uma velocidade controlada de uma formulação de um agente benéfico, num ambiente de utilização fluido, caracterizado pelo facto de incorporar:

   a) uma parede envolvente na qual pelo menos uma parte é constituída por uma composição semipermeável que mantém substancialmente a sua integridade no ambiente de utilização, é permeável ã passagem do fluido existente no ambiente de utilização e é substancialmente impermeável à passagem da formulação de agente benéfico;

   b) uma camada envolvente constituída por soluto osmoti camente eficaz?

   c) uma cápsula compreendendo um lúmen;

   d) uma formulação líquida constituída por um agente be néfico no lúmen; e

   e) pelo menos um oríficio que comunica com o lúmen e o exterior do sistema osmótico para libertação da formulação de agente benéfico a partir do sistema osmótico.
7. 7. - Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o lúmen ser seleccionado no grupo constituí do por um monoglicérido, mono-éster de propilenoglicol, monoglicérido succinilado, monoglicérido acetilado, monoestearato de glicerilo, emulsão água-em-óleo de monoglicérido, õleo de palma hidrogenado, estearina .de õleo .de palma hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, õleo vegetal hidrogenado, õleo de semente de algodão hidrogenado, óleos parcialmente hidrogenados e misturas de óleos hidrogenados e parcialmente hidrogenados.
8. 8. - Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o lúmen ser seleccionado no grupo constituído por õleo vegetal, õleo animal, õleo de substâncias marinhas, óleo de cereais, õleo de amêndoas, õleo de babaçu, õleo de eucalipto, õleo de semente de algodão, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de tungue, óleo de baleia, õleo de arenque, óleo de semente de girassol, óleo de semente de colza, óleo de menta e óleo mineral.
9. 9, - Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto de o lúmen ser seleccionado no grupo constituído por uma emulsão, colóides, collard, suspensão, solução, liquido e líquido imiscível.
10. 10. - Sistema osmótico para libertação, a uma velocidade controlada, de uma formulação de um agente benéfico ambien te de utilização num fluido, caracterizado pelo facto de incorporar :

    a) uma par de envolvente constituída por uma composição que é permeável â passagem de fluido e impermeável à passagem do agente;

    b) uma camada envolvente constituída por um polímero osmótico;

    c) uma cápsula constituída por um lúmen;

    d) uma formulação líquida que contém um agente benéfi co no lúmen; e

    e) pelo menos um oríficio que comunica com o lúmen e o exterior do sistema osmótico para libertação da formulação de agente benéfico a partir do sistema osmótico.
11. 11.- Sistema de acordo com a reivindicação 10, carac

    46terizado pelo facto de o oríficio ser formado quando o sistema osmótico está no ambiente de utilização.
12. 12. - Sistema de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de o lúmen compreender um agente tensioacti vo seleccionado no grupo constituído por um agente tensioactivo não iónico, catiónico e aniónico.
13. 13. - Sistema de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de o lúmen compreender um antioxidante.
14. 14. - Sistema de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de o agente benéfico ser um fármaco e o lúmen conter 0,05 ng e 5 g de fármaco.
15. 15. - Sistema de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de o agente benéfico ser um fármaco e o fãr maco estar misturado com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, compreendendo um fluido seleccionado no gru po constituído por um fluido orgânico e um fluido inorgânico.