JPH07502252A

JPH07502252A - 液状薬品の放出のための浸透性の投与系

Info

Publication number: JPH07502252A
Application number: JP3507622A
Authority: JP
Inventors: ウオング，パトリック　エス．―エル．; セウウェス，フェリックス; バークレイ，ブライアン　エル．; ディーリィ，マイクル　ハワード
Original assignee: アルザコーポレイション
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2014-07-28
Also published as: AU7673791A; DE69106501D1; NO923756L; PT97203A; IE911040A1; AU645315B2; DE69106501T2; DK0523172T3; EP0523172A1; US5413572A; ATE116543T1; EP0523172B1; JP2927956B2; NO923756D0; IE62394B1; PT97203B; KR0176724B1; CA2039456C; FI924419A0; ZA912380B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】液状薬品の放出のための浸透性の投与系技術分野の説明本発明は、浸透性の投与系に関する。更に詳細には、本発明は、液状の薬品配合物を放出するための手段を有してなる浸透性の投与系に関する。具体的には、この浸透性の投与系は、（３）液状薬品配合物を含んで成るカプセルを囲む（２）水で活性化される圧迫層を囲む（１）壁を有している。浸透性の系は、経時的に浸透性の系がら液状薬品配合物を放出するためこの浸透性の系の外部を内部と接続する少なくとも１つのオリフィスを有する。

発明の詳細な説明固形の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動させることによって固形の薬品配合物を放出するための手段を有する浸透性の投与系は、コーティーズ（Ｃｏｒｔｅｓｅ　）とセラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）に発行された米国特許第４，３２７．７２５号明細書、ウォング（Ｗｏｎｇ）　、バークレイ（Ｂａｒｃｌａｙ　）　、デタース（Ｄｅｔｅｒｓ）およびセラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）に発行された米国特許第４，６１２．００８号、第４，７６５，９８９号および第４，７８３．３３７号明細書における先行技術に知られている。液状の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動させる手段を育する浸透性の系は、デタース（Ｄｅｔｅｒｓ）　、セラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）　、ムリンス（Ｍｕｆｆｉｎｓ　）およびエラケンボッ（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ　）に発行された米国特許第４，６２７゜８５０号明細書における先行技術に知られている。

ｉｊＩ記の特許明細書に１８示されている浸透性の系は、少なくとも一部は区画室を囲む半透性壁を有する。この区画室は、薬品配合物と、この薬品配合物と接触している移動部材であって浸透性の系からこの薬品配合物を押すものとを有している。これらの浸透性の系は、半透性壁を介してこの区画室中に流体を吸収することによって作動し、この流体が移動部材に接触し、刺激して、空隙を消費することによって、この薬品配合物を浸透性の系から押すようになっている。これらの浸透性の系は、その用途に良好に作動し、それらは意図した目的のために多くの放出することか困難な薬品を放出することができる。

しかしながら、これらの浸透性の系に関わる一つの制限は、薬品配合物が、移動部材と非混和性であるときには、この移動部材と直接接触している点にあり、もう一つの制限は、浸透性の系が薬品配合物と非混和性である区画室中に流体を吸収することである。前記の記載事項を考慮して、先行技術に関する制限を克服する浸透性の系を備えることかでき、高水準の薬品放出活性を示す場合には、このような浸透性の系は正の治療値を有し且つ調合技術か進歩することが薬品放出技術の熟練者によって理解されるであろう。同様に、浸透性の系を、制御され且つ薬力学的浸透性活性において液状の薬品配合物に利用できるようにすると、前記の浸透性の系は薬学、ヒトの医学および獣医学の分野に実際に応用されることは、調合技術に熟練した者によって直ちに理解されるであろう。

発明の詳細な説明したがって、前記の記載事項を考慮すれば、本発明の直接の目的は、先行技術に関する制限を克服する浸透性の系を提供することである。

前記の記載事項を考慮すれば、本発明のもう一つの目的は、標準的な製造手法によって製造して、調合技術が更に改良され且つ進歩した各種の大きさ、形状および形態の浸透性の系とすることができる浸透性の系を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、放出が困難であり且つ本発明によって提供される浸透性の系によって経時的に治療上を効な量を放出することができる親油性の薬品配合物のような有用な液状の薬品配合物をインビボで放出するための浸透性装置の形態で製造される浸透性の系を提供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、最初のうちは水で活性化される膨張組成物とは本質的に直接接触しておらず且つ本発明によって提供される浸透性の系により長時間に亙り制御された速度で連続的に放出することができる治療用の親油性の液状配合物を含む浸透性の系を提供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、カプセルを囲む水で活性化された層を存する浸透性の系であって、その物理的および化学的な完全な状態を保持し且つ構築が簡単である浸透性の系から放出することができ、長時間に亙り生物学的使用環境にその浸透性の系が滞在している冊にこの配合物を制御され且つ連続的に投与するというあらゆる実際的な利点を示す親油性で液状の配合物を有する浸透性の系を提供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、本発明により液状の薬品配合物を消化管に投与するための浸透性の系を提供し、消化管中の通過を完了する間消化管においてその完全な状態を保持する少なくとも１つの壁を有する浸透性の系を利用可能にすることである。

更にもう一つの本発明の目的は、中間の水によって活性化される層を取り囲む外壁と内部カプセル壁であって、長時間に亙り有意且つ有用な速度で浸透性の系が放出することができる液状の薬品配合物を含む内部区画室を取り囲む内部カプセル壁とを存する浸透性の系を提供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、完全な状態を保持し且つ制御された速度で膨潤する水で活性化される膨潤性組成物または制御された速度で空隙を占める水で活性化される溶質組成物を含む中間層をカプセル封入する半透性組成物から成る外壁と、液状の薬品配合物を含む区画室を取り囲む内壁とを有する浸透性の系を提供すること２４時間までの長時間に亙って浸透性の系から作用な薬剤を放出する浸透性オリフィスを存する壁によってカプセル封入されている区画室を有する浸透性の系を提供することである。

本発明の他の目的、特徴、様相および利点は、当業者には、図面および請求の範囲に関して挙げられる下記の詳細な説明から一層明らかになるであろう。

図面の簡単な説明図面は、一定の尺度で描かれてはいないが、本発明の各種の態様を例示するためのものであり、これらの図面は次の通りである。

第１図は、本発明によって提供される、使用環境を収容する薬剤に有益な薬剤を放出する浸透性の系の図であり、第２Ａ図は、有用な薬剤配合物を取り囲む封入カプセルを含む浸透性の系の構造を例示する第１図の断面図であり、第２Ｂ図は、部分断面図で示され、本発明によって提供されるもう一つの製品であって、内部カプセルが単一の単位として作られているものを表わし、第３Ａ図は、有用な薬剤配合物を取り囲む２片のカプセルから成る浸透性の系の構造を例示する第１図の断面図であり、第３Ｂ図は、部分断面図で示され、本発明によって提供されるもう一つの製品であって、内部カプセルがキャップと本体の２つの部分から成るものを表わし、第４図は、第１図の浸透性の系の断面図であって、内部に配置されたワンピースのカプセルをカプセル封入している非対称中間層を有する構造を表わし、第５図は、第１図の浸透性の系の断面図であり、外壁と中間層を通る予備成形されたオリフィスを有しこのオリフィスが浸透性の系の操作中に形成される内層を貫通している浸透性の系の１造を表わしている。

図面及び明細書において、関連した図の類似の部分は類似の部分と認められる。

明細書および図面の説明並びにその態様において最初に現われる用語は、本開示の他の場所で更に詳細に説明する。

図面の簡単な説明図面について詳細に説明するが、これらの図面は本発明によって提供される浸透性の系の例であり、これらの例は制限と解釈すべきてはない。浸透性の系の一例が、１１図に示されている。第１図において、浸透性の系ＩＯは、第１図には示されていない内部構造を取り囲む壁１２を有する本体部材１１から成っている。

第２Ａ図において、浸透性の系１０は本体１１であって、水で活性化される層１３および内部カプセル１４を取り囲む壁１２を有するものから成っている。内部カプセル１４は、内部区画室Ｉ５を完全に取り囲み、カプセル封入している。第２Ａ図において、壁１２は全体が半透性組成物から成っているか、または壁１２は少なくとも部分的には流体の通過に対して透過性であり且つ薬品および浸透性溶媒の通過に対して本質的に不透過性の半透性組成物から成っている。壁１２が少なくとも部分的に半透性組成物から成るときには、壁１２の残りの部分は非半透性組成物から成っている。更に、第２Ａ図において、水で活性化される層１３は、一つの態様では、半透性の壁１２を横切り使用環境に存在する外部流体に対して浸透圧勾配を示す浸透性溶質を含む浸透性組成物から成っている。もう一つの態様では、水で活性化される層１３は、外側の半透性壁１２を通って層Ｉ３中に流体を吸い込むおよび／または吸収するヒドロゲルからなっている。半透性壁１２は無毒であり、浸透性の系ＩＯの操作中に物理的および化学的に完全な状態を保持し、これは水で活性化される層Ｉ３とは本質的に相互作用がない。更に第２Ａ図では、内部カプセル１４は、その最終製品において単一単位のカプセルとして作られている。

すなわち、カプセル壁１４は、その元の部品に解体することはできない。

浸透性の投与系１０の区画室１５は、点によって表わされる治療剤１６の有効量および本発明の好ましい態様では波線によって表わされる治療剤１６用の製薬上許容可能なキャリヤー１７から成っている。区画室１５は、所望ならば、他の調剤形成成分、例えばダッシュで表わされる酸化防ｔＬ剤＋８、縦ダッシュで表わされる懸濁剤１９、Ｖで表わされる界面活性剤２０等を含んでいる。

区画室１５は、本発明による好ましい態様では、生物環境において意図した結果を生じるための疎水性で親油性の薬剤組成物を含んでいる。区画室１５は、少なくども１つの通路２１を通って薬剤組成物を使用環境に放出する。

第２Ｂ図は、標準的なカプセル形状から成る単一の本体単位として製造された内部カプセル１４を示している。

第２Ｂ図に例示された態様（ごおいて、内部カプセルは（ＯＯＯ）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）のサイズであって、カプセルの直径か６　ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲内にあるものに分割することかできる。

最大の数を有する内部カプセル１４のサイズか最も小さい。これらのカプセルは、マルセル・デツカ−・インコーボレーテｌ”　（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、）、ニューヨークより刊行のコンド（Ｋｏｎｄｏ　）とファン・ヴアッケンブルク（Ｖａｎ　Ｖａｃｋｅｎｂｕｒｇ）著、マイクロカプセル・プロセッシング・アンド・テクノロジー（Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、第２頁Ｎ９７９年）に開示されている。

第３Ａ図は、横断面が示されており、本発明によって提供されるもう一つの浸透性の投与形態ｌＯを表わしている。第３Ａ図において、投与形態ｌＯは、本体１１、外壁１２および水で活性化される層１３から成っている。

第３図に例示される浸透性投与形態では、内部カプセル壁１４は好都合に２つの部分て作られており、一方の部分１４ａが他方の部分１４ｂにずれ重なり、被さっている。これらの２つの部分が完全に内部の空隙または区画室Ｉ５を取り囲み、カプセル封入している。区画室１５は、有益な薬剤１６、製薬上許容可能なキャリヤー１７、所望な酸化防止剤１８、所望な懸濁剤Ｉ９および所望な界面活性剤２０を含んでいる。

第３Ｂ図は、標準的な形状に作られた内部カプセル１４を表わしている。内部カプセル１４は、本体１４ｂに被さっているキャップ１４ａの２つの部分から成っている。これらの２つの部分は、本体＋４ｂに予め選択された配合物を満たした後、互いに嵌め込む。組み立ては、本体部分にキャップ部分を滑らせまたは嵌め込み、配合物を完全に取り囲み且つカプセル封入することによって行う。標準的な形状を有するカプセルは、マツダ・パブリッシング・カンパニー　（ＩＪａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　）イーストン、ペンシルバニアから刊行されている製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　）著、第１４版、１６７１〜７７頁（１９７０年）で知られている。

第２Ａおよび２Ｂ図および第３Δおよび３Ｂ図に示されている浸透性の系は、本発明の目的のために分類された、第２Ａおよび２Ｂ図に示されるようなソフトカプセル１４と第３Ａおよび３Ｂ図に示されるようなハードカプセルとの２つの明確な形態を有する内部カプセル壁を表わしている。本発明によって用いられるソフトカプセルは、好ましくはその最終形態ではワンピースである。

通常は、ラフ１−カプセル１４は、有用な薬剤配合物をその中にカプセル封入している密封構造をしている。ソフトカプセルは、プレート法、ロータリーダイ法、往復グイ法および連続法のような各種の方法によって作られる。

プレート法ては、−絹の金型を用いる。調製されたカプセル壁形成材料の温かなシートを下側の金型上に置き、薬剤配合物をその上に注ぐ。壁形成材料の第二のシートを薬剤配合物上に置いた後、上側の金型を置く。金型をプレス下に置いて、加熱しながらまたはすることなく加圧して、ユニットであるソフトカプセル部材を形成させる。カプセルを溶媒で洗浄して、カプセルの外側から過剰の薬剤配合物を除去し、風乾したカプセルを水で活性化される補整の層で封入する。

ハートカプセルＩ４は、キャップと本体の２つの部分から成り、大きな方の本体に予め選択した適当な薬剤配合物を満たした後に、互いに嵌め合わせる。キャップ部分を本体部分に滑らせまたは嵌め込み、有用な薬剤配合物を完全に取り囲み且つカプセル封入することによって行う。ハートカプセル１４は、カプセル壁形成材料の溶液を含む槽にステンレススチールの金型を浸漬して、余る。カプセルを金型から剥ぎ取り、トリムして、内容空隙を有するカプセルを生成させる。薬剤配合物収容本体と嵌め込み式にキャップする嵌合ギャップは、同様にして作られる。次いて、閉じて満たされたカプセルを、水で活性化される組成物の層と外側の半透性壁でカプセル封入する。もう一つの態様では、ハードカプセルは、薬剤配合物を満たした後に、重なりあっているキャップと本体とを互いに接合させて、固定することができる開放末端付近の調和して固定されたリングを有するそれぞれの部分て作成することができる。この態様では、調和して固定しているリングのパンを成形してキャップ部分と本体部分とするのであり、これらのリングは、互いにカプセルを固定する安全のための固定手段を提供する。カプセルは、手動で薬剤配合物を満たすことができ、またはそれらに薬剤配合物を機械で充填することかできる。

最終製品では、ハードカプセルを、水て活性化される組成物の接触層でカプセル封入し、次いて流体の通過に対して透過性であって有用な薬剤および浸透性の溶質の通過に対して実質的に不透過の半透性壁てカプセル封入する。

カプセルを提供するためのロータリーダイ法は、回転ダイのパンと・ｒンジエクターウエッジとの間に収束を生じさせるカプセル壁形成材料の２つの連続的なフィルムを存している。この方法は、二種類の調和した操作で、カプセルを満たし、密封する。この方法では、カプセル壁形成組成物のソートをガイドロール上に供給した後、ウェッジインジェクターとダイロールとの間に落とし込むのである。カプセル封入される薬剤配合物は、重力によって正の移動ポンプへと流れ込む。ポンプは薬剤配合物を計量して、ウェッジインジェクターを通して、ダイロールの間のシートへと送る。ウェッジの底部には、ダイロールのダイピケ（ｄｉｅ　ｐｉｃｋｅｔｓ　）て配列された小さなオリフィスがある。カプセルは、送られた薬剤配合物の圧によってシートがダイポケット中へと押し込まれるときに、約半分が密封されている。ここで、ソフ［・カプセルは、同時に充填され、付形され、密封され、壁形成組成物のシートから切断される。ソフトカプセルの密封はダイロール上の機械的圧力およびウェッジによる壁形成組成物のシー１−の加熱によって行われる。製造の後、薬剤配合物を充填したカプセルを押込空気の存在下にて乾燥し、水で活性化される層および半透性壁が、後記の方法によってそれにカプセル封入される。

往復ダイ法では、カプセル形成組成物の２枚のフィルムを一組の竪型ダイの間に導入することによってソフトカプセルが生成される。ダイは、閉じ、開き、閉じるにしたがって、連続的な竪型プレートどして働き、フィルムを横切る焼判ものポケットを形成する。ポケットに薬剤配合物を充填し、ポケットがダイ中を移動するときに、ポケットを密封し、付形して、薬剤配合物を充填したカプセルとして移動するフィルムから切り離される。水で活性化される層および半透性壁をその上にコーティングして、浸透性の投与系を生成する。連続法は、この場合にもロータリーダイを用いる製造系であって、この方法で活性な薬剤を良好にソフトカプセルに充填して、液体をその中にカプセル封入することができるという追加の特徴を有する。連続法の充填されたソフトカプセルは、水で活性化される層と半透性のポリマー組成物とでカプセル封入され、内部ソフトカプセルを生成する。

断面図で示されている第４図は、本発明によって提供されるもう一つの浸透性投与系ＩＯを表わしている。第４図において、投与形態ＩＯは、本体ｌｌ、外壁１２、水で活性化される層１３および内部カプセル壁１４から成っている。カプセル壁１４は、内側の区画室１５を取り囲んている。区画室１５は、有益な薬剤１６、製薬上許容可能なキャリヤー１７、酸化防止剤１８、懸濁剤１９および界面活性剤２０から成っている。−例では有益な薬剤と製薬上許容可能なキャリヤーとから成っている組成物は、１０−１〜１０−７ポアズの粘度などを示すことがてきる。浸透性の投与系１０において、内部カプセル壁１４は単一の単位構造のものであり、これは非対称な水で活性化される層１３によって取り囲まれている。水で活性化される層１３か外部の流体を取り込みおよび／または吸収すると、これは膨張して、壁１３に対して押圧を加え、薬剤１６を通路２１を通って押出す。非対称層１３が存在することにより、通路２１から離れている層Ｉ３の幅の広い方の断面が膨潤し、通路２１へと移動するので、確実に薬剤１６の最大投与員が系ＩＯから放出されるようになる。

第５図は、投与系ＩＯの断面を示しており、この図は、本体１１、外壁１２、水で活性化される層１３および内部のカプセル壁１４を例示している。カプセル壁１４は内部の区画室１５を取り囲んでいる。区画室１５には、有益な薬剤１６、製薬上許容可能なキャリヤー１７、酸化防止剤１８、懸濁剤１９および界面活性剤２０が含まれている。この例では、内部のカプセル１４は、カプセル部材１４ａおよび１４ｂから成るツーピースカプセルである。水で活性化される層１３は、この製品では非対称であって、通路２１を通って薬剤を最大量で放出するようになっている。

第６図は、投与系１０を断面で表わしており、本体ｌｌ、外壁１２、水て活性化される層１３、内部のカプセル壁１４、および有益な薬剤１６と製薬上許容可能なキャリヤー１７と酸化防止剤１８と懸濁剤１９と界面活性剤２０とを含む区画室１５を例示している。例示された投与系では、通路は、外壁１２および水で活性化される層を貫通する予備成形された通路２１と、カプセル壁１４を貫通し、浸透性の投与形態ｌＯの操作中に形成される通路２１ａとから成っている。

第１〜６図は本発明によって提供することができる各種の浸透性の系を例示しているものであるが、これらの浸透性の系は有益な薬剤を使用環境に放出するのに好適な様々な形状、大きさおよび形態を採ることができるので、これらの装置は制限的なものと解釈すべきではないものと理解すべきである。例えば、浸透性の系は、経頬、移植、肛門、人工膝、頚部、子宮内、耳、鼻、皮膚、腟、経皮、皮下などの放出系から成っている。この投与系の製薬上の用途は、ヒトおよび家畜に使用する国家用および独占的（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　）な製品を包含する。この浸透性の系は息清涼剤（ｂｒｅａｔｈ　ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）　、香料、皮膚用医薬品を含有する浴用オイル、治療薬を含有するバブルバスなどを包装して、放出するのに用いることもできる。

この浸透性の系は、大きさを決め、付形し、構成して、流れ、水槽、屋外、工場、貯蔵所、実験室施設、温室、輸送手段、船舶機関、軍隊機関、病院、家畜診療所、養護施設、農場、動物園、病室、臨床的反応およびその他の使用環境に活性な薬剤を放出するのに好適にすることもてきる。

発明の詳細な説明本発明の実施により、浸透性の系ＩＯは投与を受ける者に悪影響を及ぼすことがない組成物、有益な薬剤、オスモボリア　−（ｏｓ＋ｎｏｐｏｌｙｍｅｒ　）　、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎ　ｔ　）などを含んで成る半透性壁１２を設けることができることが見出された。この半透性壁は、水および生物学的流体のような外部流体の通過に対して透過性であり、且つ有益な薬剤、オスマジェント、オスモポリマーなどの通過に対しては実質的に不透過性である。壁１２を形成するのに用いられる選択的に半透性である組成物は、本１ｑ的に非腐蝕性であり、浸透性の系の寿命中には生物学的流体に不溶性である。

壁１２を形成するための代表的ポリマーには、半透性ホモボマリー、半透性コポリマーなどがある。一つの本発明による好ましい態様では、これらの組成物にはセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルがある。セルロースポリマーは、そのアンヒドログルコース単位についての置換率（Ｄ、　Ｓ、　）か０より大きく３以下である。置換率とは、アンヒドロゲルピース単位について最初に存在するヒドロキシル基であって、置換基によって置換されているまたは他の基に転換されているものの平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、部分的にまたは完全にアシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基なとの基て置換することかできる。

半透性組成物は、典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアジレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジーおよびトリーセルロースアルカニレート、モノ−、ジーおよびトリーアルケニレ−１・、モノ−、ジーおよびトリーアロイレートなどから成る群から選択される一員を包含する。典型的なポリマーには、Ｄ、　Ｓ、が１．８〜２．３であり、アセチル含量か３２〜３９．９９３のセルロースアセテート、Ｄ、　Ｓ、がｌ〜２であり、アセチル含量か２１〜３５％のセルロースジアセテート、Ｄ。

Ｓ、が２〜３てあり、アセチル含量が３４〜４４．６％のセルローストリアセテートなどがある。更に具体的なセルロースポリマーには、Ｄ、　Ｓ、が１．８てあり、プロピオニル含量が３８５％のセルロースプロピオネート；アセデル含量が１．５〜７％であり、アセチル含量が３９〜４２％のセルロースアセテートプロピオネート：アセチル含量か２３５〜３％であり、平均プロピオニル含量が３９．２〜４５９６であり、ヒドロキシル含量が２．８〜５．４％のセルロースアセテートプロピオネート；Ｄ、　Ｓ、か１．８であり、アセチル含量か１３〜１５％であり、ブチリル含量が３４〜３９％のセルロースアセテートブチレート；アセチル含量が２〜２９％であり、ブチリル含量が１７〜５３％であり、ヒドロキシル含量が０５〜４，７９６であるセルロースアセテ−トブチレー１−：Ｄ、Ｓ、か２．６〜３のセルローストリアシレート；例えばセルローストリバレレ− １・、セルロースジアジレ−ト、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネート、Ｄ、Ｓ。

が２．２〜２．６のセルロースジエステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースシカブリレートなと；混合セルロースエステル、例えばセルロースアセテ−１・バレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノニー１・、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートへブトネ−１・などがある。

半透性ポリマーは、米国特許第４，０７７．４０７号明細書に知られており、インターサイエンス・ノくブリ・ノシャー、インコーボレーテド（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ。

Ｉｎｃ、）　、ニューヨークから刊行されているエンサイクロペディア・才ブ・ポリマー・サイエンス・アンド・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、第３巻、３２５〜５４頁（１９６４年）に記載の方法によって合成することができる。

壁１２を形成するためのその他の半透性ポリマーには、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートメチルカルバメート：セルロースジメチルアミドアセテート：半透性ポリアミド：半透性ポリウレタン、半透性のスルホン化ポリスチレン；米国特許ｗＳ３，１７３，８７６号、第３，２７６．５８６号、第３．５４１，００５号、第３．５４１．００６号および第３．５４６．１４２号明細書に開示されている、ポリ　。

アニオンとポリカチオンとの共沈によって形成される架橋した選択的に半透性のポリマー；レープ（Ｌｏｅｂ）らの米国特許第３．１３３．１３２号明細書に開示されている半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性のポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）：半透性のポリ（ビニリデンベンジルトリメチル− アンモニウムクロリド）：半透性壁の両側の静水または浸透圧差の圧当たりで表わすとＩ　Ｏ”　〜Ｉ　Ｏ−”　（ｃｃ・ミル／ｃＩ１１・時・圧）の流体浸透性を示す半透性ポリマーがある。これらのポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６．８９９号および第４．１６０．０２０号明細書、および１９７１年にシーアールシー・プレス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ）　、クリープランド、オノーイオ州から刊行されているスコツト、ジエイ・アール（Ｓｃｏｔｔ、　Ｊ、Ｒ，）およびロフ、ダフ゛リュ・ジエイ（Ｒｏｆ丁、Ｗ、Ｊ、）著のノ飄ンドブ・ツク・才ブ・コモン・ポリ？　−（ｔ（ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙｍｅｒ’ｓ）において当該技術分野に知られている。

一つの好ましい態様での水で活性化される１１１３は、オスモポリマーとしても知られているヒドロゲルから成っている。オスモポリマーは、流体吸収特性を示す。オスモポリマーは、膨潤性の親水性ポリマーであり、水および生物学的水性流体と相互作用し、平衡状態まで膨潤または膨張する。オスモポリマーは、水および生物学的流体中て膨潤し吸収した流体のかなりの部分をポリマー構造内部に保持する能力を示す。オスモポリマーは、極めて高度に膨潤または膨張し、通常は２〜５０倍の容積増加を示す。オスモポリマーは非架橋或いは架橋であることもできる。膨潤性の親水性ポリマーは、一つの本発明による好ましい態様では、容易に架橋し、この架橋は、共有若しくはイオン結合或いは膨潤後の残りの結晶性領域によって形成される。オスモポリマーは、植物、動物または合成性のものであることができる。オスモポリマーは、親水性ポリマーである。本発明の目的に好適な親水性ポリマーには、分子量が３０，０００〜５，０００゜０００のポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）二分子量が１０．０００〜３６０．０００のポリ（ビニルピロリドン）：アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル；ポリ電解質錯体；アセテート残基が低く、グリオキザール、ホルムアルデヒドまたはゲルタールアルデヒドで架橋し、重合度が２００〜３０，０００のポリ（ビニルアルコール）：メチルセルロースと架橋寒天とカルボキンメチルセルロースとの混合物：ヒドロキシプロピルホルミルとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、ヒドロキシプロピルエチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム：カルボシメチルセルロースカリウム：ｊ！！ｃ水マレゴマレイン酸レン、エチレン、プロピレン、ブチし・ンまたはイソブチレンとの細かく分割されたコポリマーであって、コポリマー当たり無水マレイン酸１モル当たりの飽和の架橋剤ｏ、ｏｏｔ〜約０．５モルで架橋した分散液から形成される水に不溶性で、水膨潤性のコポリマー−Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；ポリオキシエチレンポリオキラプロピレンゲル：ポリオキシブチレンーポリエチレンブロックコポリマーゲル；カロブガム（ｃａｒｏｂ　ｇｕｍ　）　；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル：ボリウレアゲル：ボリエーテルゲル：ボリアミドゲル；ポリセルロース性ゲル；ポリガムゲル：ガラス質のヒドロゲルを透過し、そのガラス温度を低下させる水を吸い込み、吸収する最初のうちは乾燥したヒドロゲルなどがある。

他のオスモポリマーの代表的なものには、カーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　 ”酸性カルボキシポリマー、アクリル酸のポリマーであって、ポリアリルスクロースが架橋されており、分子量が２５０，０００〜４，０００．０００のカルボキシポリメチレンおよびカルボキシビニ′ルポリマーとしても知られているもの；シアナマー（Ｃｙａｎａｍｅｒ）　”″１ポリアクリルアミド：架橋し、水膨潤性のインデン−無水マレイン酸ポリマー：分子量が８０゜０００〜２００，０００のグツド−ライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ　）　ＴＭポリアクリル酸：分子量が１００゜０００〜５，０００，０００以上のポリオツクス（Ｐｏｌｙｏｘ）　ＴＭポリエチレンオキシドポリマー、澱粉グラフトコポリマー；アクアーキーブス（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ）　”、ジエステル架橋ポリゲルタンのような縮合グルコース単位から成るアクリレートポリマーポリサッカライドなどがある。

ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、ハートツブ（ｌｌａｒｔｏｐ）に発行された米国特許第３．８６５，１０８号明細書、マニング（Ｍａｎ旧ｎｇ　）に発行された米国特許第４．００２，１７３号明細書、において先行技術に知られている。ミカエルス（Ｍｉｃｈａｅｌｓ）に発行された米国特許第４，２０７，８９３号明細書、およびケミカル・ラバー・カンパニー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ、　）　、クリープラント、オハイオから刊行されているスコツト（Ｓｃｏｔｔ　）とロフ（Ｒｏｆｆ）著のハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ（ｌｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　）における先行技術に知られている。水で活性化される層を構成するオスモポリマーの量は５９６〜ｌｏ　Ｏ％である。

もう一つの製品における水て活性化される層は、半透性壁を介して外部流体に対して浸透圧勾配を示す無機および有機化合物を含む浸透に有効な化合物を含んでいる。

オスモポリマーの場合と同様に、浸透に有効な化合物は浸透性の系に流体を吸い込むことによって、内壁１４に対して流体を押圧して有益な薬剤を浸透性の系ＩＯから押出すようにすることかできる。浸透に有効な化合物は、浸透に有効な溶質としても知られており、またオスマジエンドとしても知られている。水で活性化される層１３を形成するのに用いられる浸透に有効な溶質としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトールのような炭化水素、およびそれらの混合物がある。層１３におけるオスマジエントの量は、５％〜１００％である。層１３は、所望な場合には、オスモポリマーとオスマジェントとから成り、オスモポリマーとオスマジエントの総量が１００％である。

浸透に有効な溶質は、米国特許第４，７８３．３３７号明細書において先行技術に知られている。

内部のカプセルＩ４は、ゼラチンを含み、ゼラチンの粘度か１５〜３０ミリポアズてあり、ブルーム強さが１５０ｇまでであるカプセル形成組成物、ゼラチンのブルーム値が１６０〜２５０であるもの；ゼラチン、グリセリン、水および二酸化チタンから成る組成物：ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンから成る組成物：ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウムおよび二酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、アカシアグリセリン（ａｃａｃｉａ　ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）および水から成る組成物などを含んでいる。カプセル壁を形成するのに有用な材料は、米国特許第４，６２７，８５０号および第４．６６３．１４８号明細書に知られている。

好ましい態様では、可塑剤を壁１２または壁１４に配合して、流れの見込みを増大させ且つそれぞれの外または内壁の製造の際の作業性を向上させる。例えば、グリセリンは、ゼラチン、ペクチン、カゼインまたはポリビニルアルコールを可塑化させるのに用いることができる。

この目的に用いることができる他の可塑剤にはクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルなどがある。可塑剤か含まれているときには、その量は、組成物の重量の０，０５〜３０重景％である。

本明細書て用いられる「通路」という表現は、浸透性の系から有益な薬剤を放出するのに好適な手段および方法を意味する。この表現は、開口、オリフィス、穴、内腔、細孔、多孔性要素、多孔性オーバーレイ、多孔性インサート、中空遷移、毛細管、微孔性インサート、微孔性オーバーレイなどを包含する。通路は、機械的穿孔、レーザー穿孔、腐蝕性要素の腐蝕、抽出、溶解、破裂または壁から通路形成剤の滲出によって形成することかできる。通路は、米国特許第４，２００，０９８号明細書に開示されているように壁または層からのソルビトール、ラクト−スなどの滲出によって形成される細孔てあってもよい。上記の特許明細書には、壁から材料を、例えばセルロースアセテ−１・からソルビトールを溶解、抽出または滲出させることによって形成される調整された大きさの細孔度の細孔か開示されている。細孔通路は、壁または層の内側から外側まで伸び、浸透性系の外部に薬品のような有益な薬剤を効果的に放出するようになっている。米国特許第４，２８５．９８７号明細書には、浸透性のコアから浸透活性を有する有益な薬剤を放出する細孔を形成するための滲出性ソルビトールを含むセルロースアセテート壁から成る第一の浸透性の系を存する浸透性系が開示されている。この特許明細書には、細孔通路を通って放出される薬品および同じ浸透性系の全構造内のレーザー穿孔した通路を通って放出される薬品を示す浸透性系が開示されている。通路は、第３Ａ図に示されているように、壁１２、内部組成物１３および内壁１４を通って伸びることができ、または通路は、第２Ａ図に示されるように、壁１２を通って伸び、この通路は組成物１３および使用環境中で生じる内壁１４上にある。通路は、米国特許第４，７８３．３３７号明細書においても知られている。

本明細書において用いられる「活性を有する薬剤」という表現は、任意の有益な薬剤、治療化合物または浸透性の系から放出されて有益で有用な結果を生じることができる組成物を包含する。「有益な薬剤」という用語も、アルジサイド、酸化防止剤、空気清浄剤、殺生物剤、殺バクテリア剤、触媒、化学的反応物、消毒剤、殺徽剤、醗酵剤、受精阻害剤、排卵促進剤、殺菌剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、殺薩歯動物剤、滅菌剤、昆虫の不妊剤なども包含する。

本明細書および請求の範囲において、「有益な薬剤ノという用語は、薬品も包含する。「薬品」という用語は、混血ａ１ｎ乳類、ヒトおよび霊長類；鳥類；家畜、競技用および農場動物；実験室動物：魚類：爬虫類；および動物園の動物のような動物に局部的または全身的効果を生じる生理学的または薬理学的活性を有する物質を包含する。

本明細書において用いられる「生理学的」という用語は、一般に普通の薬品水準および機能を生じる薬品の投与を総括的に表わす。［薬理学的」という用語は、一般的には、投与を受ける主体に投与される薬品の量に応答する変動を表わす。

薬品は、変化していない分子、分子錯体、薬理学的にｊ°容可能な塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウレート、パルミテ−１・、ボスフェート、亜硝酸塩、硝酸塩、硼酸塩、アセテート、マレエート、酒石酸塩、オレエート、サリチル酸塩なとのような各種の形態を採ることかできる。酸性薬品については、金属、アミンまたはを機力チオン、例えは第四級アンモニウムの塩を用いることができる。塩基、エステルおよびアミドのような薬品の誘導体を用いることかできる。水に不溶性の薬品は、その水溶性誘導体の形態でまたはその塩基誘導体として用いることができ、いずれの場合にも、浸透性系によるその放出時に酵素によって転換され、本体のｐＨによって加水分解されまたは他の代謝過程によって、元の治療上活性な形態゛に転換される。「薬品配合物」という表現は、好ましい態様では、結合剤、酸化防止剤、製薬上許容可能なキャリヤーなとを含む浸透性の系に含まれる薬品を意味する。浸透性の系における有益な薬剤の量は、通常は約０．０５ｎｇ〜５ｇ以上であり、個々の浸透性の装置は、例えば２５ｎｇ、Ｉ■、５■、ｌＯ■、２５ｍｇ、１２５■、２５０■、５００■、７５０ｍｇ、１．Ｏｇ、１．２ｇ、１．５ｇなどを含んでいる。

浸透性の系は、１日１回、２回または３回投与することができる。

放出することかできる活性な薬品には、制限なしに無機および有機化合物、例えば抹消神経、アドレナリン作用性レセプター、コリン作用性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シップシスの（５ｙｎｏｐｔ　ｉｃ）部位、神経奏効体接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、器官系、再生系、骨格系、オータコイド系、消化排出系、オータコイドおよびヒスタミンの阻害系および生理学的系に作用する薬品がある。放出されてこれらの動物の組織に作用することができる活性な薬品には、抑制剤、β−ブロッカ−１催眠剤、鎖静剤、精神賦活剤、トランキライザー、抗痙筆削、筋肉弛緩剤、ステロイド、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、ポリペプチド、局部麻酔薬、筋肉収縮薬、抗微生物薬、抗マラリア薬、ホルモン性剤、避妊薬、交換神経作用薬、利尿剤、抗寄生虫薬、低血糖薬、眼病薬、電解質、診断剤、心血膏薬、カルシウムチャンネルブロッカ−、アンギオテンシン転換酵素阻害剤なとがある。

本発明の浸透性の系によって放出することができる薬品例には、プロクロルペラジンエディシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩、プロ力インアミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、フエンメトラジン塩酸塩、ペタンコールクロリド、メタコリンクロリド、ピロカルビン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、メトスコポラミンプロミド、イソプロパミドヨーダイト、トリジヘキセチルクロリド、フェンフォルミン塩酸塩、メチルフエニデート塩酸塩、オクスブレノロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、シメチジン塩酸塩、ジフエニドール、メタリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレニー１・、フェノキシベンズアミン、チェチルペラジン、マレエート、アニシンジオン、ノフエナジオンエリスリチルターニトレート、ジゴキシン、イソフルロフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、ベントロフルメチアジド、クロルブパミド、トラザミト、クロルマジノンアセテート、ツェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフイスオキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、ニス１〜ロゲン性プロゲステロン薬、副腎皮質ステロイド、ヒドロコルチゾン、ヒトロコルチコステロンアセテ−１・、コルチゾンアセテ−１・、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、Ｉ７−ヒトロキシブロゲステロンアセテート、１９−ツループロゲスロン、ノルゲステレルノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノルエチノ）・レル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、パルプロエート、ネックスブレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミダラミン、レボド−パ、クロロプロマシン、レスベリン、メチルドーオフィリン、カルシウムグルコネー１−フェラスラクテート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメビラック、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミルなとがある。

薬品は、リシノブリル、カプトプリル、ラミプリル、フオシノプリル、ペンアゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、シラザブリラート、ペリンドブリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、イミダプリル、スピラブリル、レンチアブリル、デラプリル、アリンダグリル、イントラプリル、クマブリルなどのアンギオテンシン転換酵素阻害剤を包含する。これらの有益な薬品は、マツグ・パブリッシング・カンパ＝　−（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓ旧ｎｇＣｏ、）、イーストン、ペンシルバニア州より１９７９年に刊行された、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　）監修の［ファーマスニーティカル・サイエンマス（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　、第１４版、サウンダ−・カンパニー（Ｓａｕｎｄｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　７　イラデルフィア、ペンシルバニア州より１９７６年に刊行されたファルコナー（Ｆａｌｃｏｎｅｒ）著の［ザ・ドラッグ、ザ・ナース、ザ・ペイジエン！−、インクルーディング・カレント・ドラッグ＋　ハンドブック（Ｔｈｅ　Ｄｒｕｇ、　Ｔｈｅ　Ｎｕｒｓｅ、　Ｔｈｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ。

ｌｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　１ｌａｎｄｂｏｏｋ　）　Ｊ　、ウィーリ一インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、ニューヨークより刊行されたプルが−（Ｂｕｒｇｅｔ）著の［メディカル・ケミストリー（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ　、第３版、！１および２巻、およびミカエル・エコノミックス・カンバ＝　−（Ｍｉｃｈａｅｌ　［Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　）　、ニューシャーシーより１９８９年に刊行された［フィジソヤンズ・デスク−リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　Ｊ第４３版、において分散技術分野に知られている。

薬品と混合して分散性配合物を提供するのに有用な製薬上許容可能なキャリヤーは、本発明の好ましい聾様では、混血動物によって容易に排泄され、代謝され、同化されるキャリヤーである。本発明の目的に用いられるキャリヤー媒質は、天然に存在するまたは合成起源の無機または有機物であることができる。この用語に包含されるキャリヤーの例は、溶液、懸濁液、液体、不混和性液体、エマルジョン、ゾル、コロイドおよびオイルのような物質である。代表的なキャリヤーには、アルキレングリコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、分子量か２００．３００．４００およびそれ以上である液状ポリエチレングリコール：植物、動物および海産物の油、例えばトウモロコシ油、アーモンド油、ハバスーヤン油、ユーカリノキ油、綿実油、パーム油、ビーナツツ油、桐油、ハツカ油、鯨油、ニシン油、鉱油など：ブタの皮膚のゼラチンの水性溶液中のヒマシ油のエマルジョン；アラビアゴム、水およびエチルセルロースのエマルジョン；低分子量の脂肪酸の液状のグリセリルトリエステル、脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリドのような乳化剤を有する油：プロピレングリコール約７０％〜約９９．９％とグリセリン約０．１％〜３０９６との混合物：プロピレングリコール約７０％〜約９９．９９６とエタノール約０１〜３０％との混合物：プロピレングリコール約８０％〜約９９．９％とエタノールまたはグリセリン約５０％〜９９．９％および滅菌水０．１９６〜約５０９６の混合物との容量混合物：生理食塩水中５９６デキストロース；ポリーオキシエチレンソルヒタンモノラウレートと混合した油：ビーナツツ油とヒースワックスとの混合物、ペクチンを含有するビーナツツ油：グリセリンとセラチンに水を加えたまたは加えないもの、グリセリン／固形石鹸配合物；蒸留モノグリセリド、蒸留プロピレングリコールモノエステル、スクシニル化モノグリセリド、アセデル化モノグリセリド、グリセリルモノステアレート、親水性−親油性バランスか４であるモノグリセリドの油中水エマルジョン、水素化パーム油、水素化パーム油ステアリン、水素化大豆油、水素化植物油、水素化綿実油、部分水素化油、綿実油、ヒマワリ油、菜種油などがある。

好ましい態様における浸透性の系１０は、内腔１５に酸化防止剤を含み、この酸化防止剤は内腔１５に含まれている自動酸化性物質の速度を低下させまたは有効に停止させる。代表的な酸化防止剤は、アスコルビン酸；α−トコフェロール：アスコルビルパルミテート、アスコルベート：イソアルコルベート；ブチル化ヒドロキシアニゾール：ブチル化ヒドロキシトルエン；ノルジヒドログアヤレティック酸：プロビルガレート、オクチルガレート、デシルガレートから成る群がら選択される一員から成る、少なくとも３個の炭素原子を有するガーリック酸のエステル：６−エトキシー２．　２．　４−１−リフチル−１，２−ジヒトローキノリン二Ｎ−アセチル−２，６−ジーｔ−ブチル−ｐ−アミノフェノール；ブチルチロシン：３−１−ブチル−４−ヒドロキシアユゾール；２−１−ブチル−４ −ヒドロキシアユゾール；４−クロロ−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；２，６−ジーを一ブチルーｐ−メトキッドフェノール；２，６−シーｔ−プチルーｐ−クレゾール：ポリマー性酸化防止剤ニトリヒドロキシブチロ〜フェノン：アスコルビン酸、エリスロビン酸および酢酸アスコルビンの生理学的に許容可能な塩；アスコルビン酸カルシウム；アスコルビン酸ナトリウム：重亜硫酸ナトリウムなどから成る群から選択される一員を含んでいる。本発明の目的に用いられる酸化防止剤の量は、内腔１５にある組成物の総重量の約０．００１％〜２５％である。酸化防止剤は、米国特許第２，７０７．１５４号、第３．５７３，９３６号、第３．６３７，７７２号、第４．０３８，４３４号、第４゜１８６．４６５号および第４，５５９．２３７号明細書において先行技術に知られている。

もう一つの好ましい態様における浸透性の系１０は、非イオン性、アニオン性及びカチオン性界面活性剤から成る群から選択される界面活性剤を含んでいる。組成物を形成するのに好適な無毒の非イオン性界面活性剤の例には、トライトン（Ｔ口ｔｏｎ）　ＴＩ″として知られているアルキル化アリルポリエーテルアルコール；ノニック（Ｎｏｎｉｃ　）　”として市販されているポリエチレングリコールｔ−ドデシルチオエーテル；脂肪性及びアミド縮合物またはアルロゾール（Ａ！ｒｏｓｏｌ　）　”；芳香族ポリグリコールエーテル縮合物またはニュートロニクス（Ｎｅｕｔｒｏｎｙｘ　）　”　；脂肪酸アルカノールアミンまたは二ノール（Ｎｉｎｏｌ　）　”；ソルビタンモノステアレートまたはスパン（５ｐａｎ）　”Ｍ；ポリオキシエチレンソルビタンエステルまたはツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　ＴＭ、ソルビタンモノラウレートポリオキシエチレンまたはツイーン（Ｔｗｅｅｎ　）２０ＴＭ；ソルビタンモノオレエートポリオキシエチレンまたはツイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　８０　”　：ポリオキシプロピレン−ポリオキソエチレンまたはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）　”　：およびポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン８５００またはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）　ＴＭがある。例えば、アニオン性界面活性剤には、スルホン酸と、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホエチルオレイン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、セチル硫酸すトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムのようなスルホン化エステルの塩；硫酸化エステル：硫酸化アミド：硫酸化アルコール：硫酸化エーテル；硫酸化カルボン酸；スルホン化芳香族炭化水素：スルホン化エーテルなどがある。カチオン性界面活性剤には、セチルピリジニウムクロリド：セチルトリメチルアンモニウムプロミド：ジエチルメチルセチルアンモニウムクロリド、ヘンザルコニウムクロリド：ベンゼトニウムクロリド：第一級アルキルアンモニウム塩；第二級アルキルアンモニウム塩、第三級アルキルアンモニウム塩ニアシル化ポリアミン：複素環式アミンの塩などがある。通常は、薬品１００重量部当たり界面活性剤０．０１重量部〜１０００重量部を薬品と混合して、薬品配合物を提供する。界面活性剤は米国特許第２，８０５．９７７号および第４．１８２，３３０号明細書において先行技術に知られている。

水で活性化される層および半透性壁は、カプセルを水で活性化される層を形成する組成物または半透性壁を形成する組成物中で成形、形成、噴霧、浸漬するなどによりカプセルの外部表面に適用することかできる。この層または壁を適用するのに用いることができるもう一つの本発明による好ましい手法は、空気懸濁法である。この方法は、層または壁がカプセルを取り囲み、コーティングするまで、それぞれの組成物を気流中で懸濁させ、転がすことにある。この方法は、異なる層または壁を形成する組成物毎に繰り返して、カプセル上に積層した壁または水で活性化される層を形成する。空気懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書、Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ。

ＡＳＳＯＣ，、４８，４５１−５９（１９７９）および同上。

４９．８２−８４　（１９６０）に記載されている。他の標準的な製造法は、モダン・プラスチック・エンサイクロペディア（Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　）　、第４６巻、６２〜７０頁（１９６９年）およびマッグ・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　）　、イーストン・ペンシルバニアから１９７０年に刊行されているレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　）著のファーマスニーティカル・サイエンシス（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　、第１４版、１６２６〜７８頁に記載されている。

水で活性化される層および壁を製造するのに好適な溶媒の例には、材料、カプセルおよび最終的に積層された壁と水で活性化される層に悪影響を及ぼさない不活性な無機および有機溶媒かある。この溶媒は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環状溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択される部材を広く包含する。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピし・ンジクロリド、四塩化炭素、二１−口エタン、二ｌ−口プロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、Ｉ、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化すトリウム、塩化カルシウムなどの無機塩を含む水性溶媒、およびそれらの混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、エチレンジクロリド−とメタノール、およびエチレンジクロリドどメタノールが挙げられる。

発明の実施態様の詳細な説明下記の実施例は単に本発明を例示するものであり、いがなる方法でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきてはなく、これらの実施例および池のそれと同等のものは、本発明の開示、図面および請求の範囲を考慮すれば当業者には一層明白になるものであるがらである。

例　ｌビタミンＥの制御された放出を行うための浸透性の系は、次のようにして調製する。最初に、ゼラチン、グリセリンおよび水から成る組成物がら形成される厚みが約０．４ｍｍの壁を有する製薬上許容可能なソフトカプセルで、ビタミンＥを含む内部の内腔を取り囲む。次に、カルボキンメチルセルロースナトリウム、水およびエタノールから成る浸透性の形成層組成物をソフトゼラチンカプセルの外側壁にコーティングする。浸透性のコーティングされたカプセルを、約２５°Ｃの室温で気流中で乾燥して、壁形成溶媒を蒸発させる。浸透性層の乾燥厚みは約０．４ｍである。次いて、浸透性層の露出表面を、半透性壁でコーティングする。この壁を形成する半透性組成物は、アセチル含量が３６９６のセルロースアセテート９２％とポリエチレングリコール４，０００が８％（重量／重量）から成っている。セルロースアセテ−１−は、アセチル含量が３９．８％のセルロースアセテートとアセチル含量が３２％のセルロースアセテートとを５１．３９６対４８．７％（重量／重量）の比率で混合することによって調製される。

半透性壁を、空気懸濁装置で適用する。コーティング組成物は、比率が８０９６対２０９６（重量／重量）のメチレンクロリド−メタノール中に３９６ポリマーを溶解したものから成っている。浸透性層と最初に接触する関係にある浸透性層の周りの半透性壁の重量は約２１■であり、厚みが約０．０５ｎ＋＋ｎである。

浸透性系を、空気懸濁液コーターから取り出した後、４０°Ｃの強制空気オーブンて４８時間乾燥する。次いで、直径が０．９２ｍｍのオリフィスをそれぞれの壁を通ってレーザー穿孔して、２４時間の長時間に亙りこの浸透性系からビタミンが放出されるようにする。

例　２この製造では、浸透性系か、（ａ）植物油中のアセトアミノフェン、（ｂｌポリツルへ一ト中のアスコルビン酸、（Ｃ１植物油中の嬉エフェドリン硫酸塩、（ｄｌビーナツツ油中のグリセリルグアヤコレート、（ｅｌポリエチレングリコール４００中のメフエネソン、ｆｆｌポリエチレングリコール４００中のメブロバメート、（ｇｌ植物油中のプロ力インペニシリンＧ、（ｈｌｔｆｉ物油中の物性中トラサイクリン、（ｉ）魚油中のビタミン△およびビタミンＤから成る組成物、０１菜種油中のビタミンＥ、（ｋ）ポリエチレングリコール中テオフィリン、および（１）とうもろこし油、ソルビタントリオレエート、ポリ゛ノルへ−トおよびベンジルベンゾエートから成る乳化したキャリヤー中のエストロゲンから成ることを除いて、前記の浸透性系を用いて、例１の方法を行ビタミンＥを放出するための浸透性の系は、次のようにして調製する。最初に、ビタミンＥを含む製薬」二許容可能なソフトカプセルの外側の表面に、分子量が８８゜０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物をオーバーコートする。このオーバーコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中で混合することによって形成され、これをエーロマティク（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　）　”ハイ−コーター（ｌｌｉ−Ｃｏａｔｅｒ　）中でカプセルの外側表面に適用するのである。コーティングした投与形態をオーブン中で乾燥する。次に、オーバーコート−カプセル組立体を、半透性壁で取り囲む。この壁は、８０％塩化メチレンおよび２０％メタノールとから成る補助溶剤中でアセチル含量か４３．２５％のセルロースアセテ−１・７５重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース２５重量％とから成る組成物から形成され、固形分が３９６の壁形成組成物を生成する。この壁形成組成物は、２つの溶媒を混合し、総ての固形分が補助溶剤中に溶解してしまうまでセルロースアセテートとヒドロキシプロピルセルロースを加えることによって調製される。

この組成物をエーロマティク（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　）　”コーターに加えて、４０°Ｃてオーバーコートの周りにコーティングして、オーバーコートかＩＴみか約３．４ミル（０，０８ｍｍ）の半透性壁て取り囲まれるようにする。

壁の重量は約７．４■である。この浸透性系を、５０″Ｃで相対湿度が５０％の強制空気オーブン中で２日間乾燥した後、５０℃の強制空気オーブンに移して５日間乾燥する。乾燥した浸透性系に、１０ミル（０，２５６ｍ）の分配通路を開けて、操作用の浸透性系を生成する。

例　４この例では、ソフトカプセルの外側表面に直接接触するオーバーコートが、（［１分子量が２７．８００のヒドロキシプロピルメチルセルロース８０％と、分子量が３６ｏ、ｏｏｏのポリビニルピロリドン１６％と、分子量が５６０．０００のポリビニルピロリドン４％とから成る組成物、（２）分子量が２７，８００のヒドロキシプロピルメチルセルロース１００％から成る組成物、（３）分子量が２７．８００のヒドロキシプロピルメチルセルロース８０％と、分子量が５６０，０００のポリビニルピロリドン２０９６とから成る組成物から成っていることを除いて、前記と同し製造工程て例３の方法を行う。

例　５浸透性系は、次のようにして調製する。ゼラチン、酸化鉄および二酸化チタンから成る壁であって、１００■のカプトプリル、水、ハツカ油およびポリエチレングリコールを有して成る薬品配合物を含む内腔を取り囲み、画定している壁から成る硬質の二成分カプセルの外側表面に、カルボキシメチルセルロースナトリウムと水とから成る浸透性の押圧（ｐｕｓｈ）組成物をコーティングする。

カルボキシメチルセルロースナトリウムは、分子量が９ｏ、ｏｏｏであり、乾燥組成物の厚みは約２ｍである。

次に、中間押圧層に、アセチル含量が３２％のセルロースアセテートを含んで成る半透性壁を、空気懸濁コーターを用いて取り囲む。アセトン−水（９０：１０．重量／重量）中に５％ポリマーを溶解したものを用いて、厚みが０．０７５ｍの壁を形成する。直径が０．２５ｍｍの通路を、外壁および中間層にレーザー穿孔し、浸透性系の操作中に内壁に形成する通路と共に、薬品を治療上有効な量で経時的に放出させるようにする。

例　６例５の方法を行い、ソフトワンピースカプセルおよびツーピースカプセルから成り、それぞれのカプセルの内腔にはビタミンＥ８７重量％と、ブチル化ヒドロキシトルエンとブチル化ヒドロキシアニゾールとの酸化防止剤混合物をベンジルアルコールに溶解したもの、乳化材であるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−１・およびグリセリドであるカプロン酸のグリセリルトリエステルから成る組成物１３重量％とが含まれており、浸透性抑圧層か分子量が８８，４００のヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量？６から成り、半透性壁がアセチル含量が３９．８９６のセルロースアセテート６０重量９６、ヒドロキシプロピルセルロース２０重量％およびポリエチレングリコール１５重量９６から成る浸透性系を提供する。

例　７例６の方法を行い、内腔がビタミンＥｉｔｌ１１００重量９６から成り、カプセル壁か１００重量％ゼラチンであり、浸透性抑圧層か分子量９０，０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム９重量％と分子Ｊ３ｔ１２０．０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム５０重量％とから成り、半透性壁がアセチル含量か３９．８９６のセルロースアセテート６０重量９６、ポリエチレングリコール２０重量９６およびヒドロキシプロピルセルロース２０重量９６から成る製品を生成する。これらの浸透性系は、直径か４０ミルの１つの通路を有する。この浸透性系におけるビタミンＥ薬品の投与量は４３０■であり、この薬品を１８．５時間の長時間に亙って放出し、平均放出速度は２１６■／時である。

例　８この例では、例７の方法を行い、内腔かビタミンＥ油１００重量０６から成り、抑圧層が、分子量が９０．０００のカルホキツメチルセルロースナトリウム７８．８８重量％と分子量か２５０，０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム２１．１２重量％とから成り、半透性壁がアセチル含量が３９．８％のセルロースアセテート６０重量％と、ポリエチレングリコール２０重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース２０重量％とから成り、通路が４０ミルであり、放出速度が５９．３■／時で１２時間に亙り、ビタミン薬品投与量が７６０■である、浸透性系を提供する。

例　９浸透性系を例１の方法によって調製する。カプセル壁は、本質的にゼラチン、グリセリン、ソルビトールおよび水から成っている。カプセルは、ビタミンＡ５０．０００１、Ｕ、オリーブ油に溶解したものを含んでいる。浸透性抑圧層は、分子Ｊｔ９０，０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム５０重量％と、分子量１２０，０００のカルボキシメチルセルロースナトリウム５０重量％とから成り、浸透性層をカプセル封入する半透性壁は、本質的にアセチル含量が３２％のセルロースアセテート８８重量％と、ソルビトール１２％とから成っている。

浸透性通路の直径は、約０．２ｗである。

例　ＩＯ有益な薬品であるカルボクリームクロルハイドレートを制御して連続的に放出する浸透性系は、次のようにして調製する。閉じた中空の内部空隙を取り囲んで、形成する０、５壁から成るソフトカプセルまたはハードカプセルにカルボクリームクロルハイドレート１５０■、ビーナツツ油、大豆油および植物油を充填する。カプセルを、分子量２５０，０００のカルボキシメチルセルロース＋　ｌ−リウム７５重景％と、分子Ｉｋ５６０，０００のポリビニルピロリドン５重量％と、分子量１３２．５００のヒドロキシプロピルメチルセルロース２０重量％とから成る組成物をコーティングし、アセチル含ｆｉ３９．４％のセルロースアセテート１７０ｇをメチレンクロリド４００ｍ１とメタノール４００ｍ１中で混合することによってこれを空気懸濁装置でスプレーコーティングすることによって半透性壁を形成する。コーティングされた系を３５°Ｃて７２時間乾燥した後、０．９ｍのオリフィスを、半透性のセルロース壁および浸透性層にレーザー穿孔する。

例　ＩＩこの例ては、内腔の薬品配合物が本質的にエソスキシミド２５０■、ポリエチレングリコール４００、ゼラチン、グリセリンおよび水から成ることを除いて、実施例１０の方法を前記の総ての条件および方法で行う。

本発明を用いる方法の説明本発明のＢ様は、ヒトを含む温血動物の消化管に制御された速度で有益な薬品を投与する方法であって、（Ａ）ｆｌ）単一の本体、または本体および内に嵌め込んで接合して内腔を画定する調和するキャップとから成るカプセル、（２）内腔に治療８１画を行・）ための薬品の投与単位量を含む有益な液状薬品配合物、（３）オスマジェント組成物とオスモポリマー組成物から成る群から選択される一員を含む浸透性層、（４）浸透性層を取り囲む壁であって、水性の生物学的流体の通過に対しては透過性であり且つ薬品配合物の通過に対しては実質的に不透過性である半透性ポリマー組成物から形成される壁、および（５）外側壁、中間層およびカプセル壁を貫通して、浸透性系の外側と内部の内腔どを連通ずる浸透性オリフィスから成る浸透性系を消化管に適用し、（Ｂ）半透性壁の透過性および壁を横切る浸透圧勾配によって決定される速度で流体を半透性壁を通って浸透性層中に吸い込み、これによって浸透性層を刺激して流体を吸収し、膨潤させ、カプセルに対して押圧させて、カプセルに薬品を内腔から力学的に送り出すようにし、（Ｃ）　’ｂ−益な薬品配合物を治療上存効な量でオリフィスを通って制御された速度で消化管へ放出させ、所望な医学的効果を１５分から２４時間までの長時間に亙って生しさせることを特徴とする方法に関する。

以上のごとく、本発明の好ましい態様を記載してきたが、本発明の範囲から離反することなく、開示された発明の原理にしたかって、各種の変更および修飾を行うことができることか理解される。

ＦＩ　Ｇ、　１ＦＩＧ、５ＦＩＧ、６補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）国明　細　書液状薬品の放出のための浸透性の投与系技術分野の説明本発明は、浸透性の投与系に関する。更に詳細には、本発明は、液状の薬品配合物を放出するための手段を有してなる浸透性の投与系に関する。具体的には、この浸透性の投与系は、（３）液状薬品配合物を含んで成るカプセルを囲む（２）水で活性化される圧迫層を囲む（１１壁を有している。浸透性の系は、経時的に浸透性の系から液状薬品配合物を放出するためこの浸透性の系の外部を内部と接続する少な（とも１つのオリフィスを有する。

発明の詳細な説明固形の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動させることによって固形の薬品配合物を放出するための手段を有する浸透性の投与系は、コーティーズ（Ｃｏｒｔｅｓｅ　）とセラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）に発行された米国特許第４，３２７．７２５号明細書、ウォング（Ｗｏｎｇ）　、バークレイ（Ｂａｒｃｌａｙ　）　、デタース（Ｄｅｔｅｒｓ）およびセラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）に発行された米国特許第４，６１２．Ｄ。

８号、第４．７６５，９８９号および第４．７８３．３３７号明細書における先行技術に知られている。液状の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動させる手段を有する浸透性の系は、デタース（Ｄｅｔｅｒｓ）　、セラニス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）　、ムリンス（Ｍｕｆｆｉｎｓ　）およびエッケンホフ（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ　）に発行された米国特許第４．６２７゜８５０号明細書における先行技術に知られている。ゲル、ペーストまたは半固形状態の薬剤を含む流体不透過性の柔軟なバッグを有する浸透性系は、ヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ　）らに発行された米国特許第３，９９５，６３１号明細書に開示されている。

前記の特許明細書に開示されている浸透性の系は、少なくとも一部は区画室を囲む半透性壁を有する。この区画室は、薬品配合物と、この薬品配合物と接触している移動部材てあって浸透性の系からこの薬品配合物を押すものとを有している。これらの浸透性の系は、半透性壁を介してこの区画室中に流体を吸収することによって作動し、この流体が移動部材に接触し、刺激して、空隙を消費することによって、請求の範囲１、　有益な薬剤配合物を流体の使用環境に制御された速度で放出するための浸透性系であって、（８１本体とキャップとから成り、接合して内部の内腔を設けるカプセル、ｔｂｌ　内腔に有益な薬剤の投与量を含んで成る流体配合物、（Ｃ１カプセルの外側壁上のオスマジエント組成物、（ｄｌ　オスマジエント組成物を取り囲む半透性組成物、ｔｅｌ　外部と内腔とを連通して浸透性系から有益な薬剤配合物を放出するための少なくとも１個のオリフィス、とを含む、浸透性系。

載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

３、　有益な薬剤が、リシノブリル、ジルチアゼム、カプトプリル、ラミプリル、フォシノブリル、ペンアゼプリル、リベンザブリル、シラザブリル、シラザブリラート、ベリンドブリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、イミダプリル、スピラブリル、レンチアブリル、デラブリル、アリンダブリル、イントラプリル、イミダプリルおよびクマブリルから成る群から選択される一員である、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

４、　オスモポリマー組成物が外側壁上のオスマジェント組成物と入れ代わった、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

５、’ｆｆ益な薬剤か、エナラプリラート、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フエロジピン、リドフラジン、チアバミル、ガロパミル、アムロジピンおよびミオフラ記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

６、　カプセルがワンピースカプセルである、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

７、　内腔が、モノグリセリド、プロピレングリコールモノエステル、スクンニル化モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、グリセリルモノステアレート、モノグリセリドの油中水エマルジョン、水素化パーム油、水素化パーム油ステアリン、水素化大豆油、水素化植物油、水素化綿実油、部分水素化油、および水素化および部分水素化油の混合物から成る群から選択される一員を含む、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

８、　内腔か、植物油、動物油、海産物部、トウモロコシ油、アーモンド油、ババス−ヤシ油、ユーカリノキ油、綿実油、パーム油、ビーナツツ油、桐油、鯨油、ニシン油、ヒマワリ種子油、菜種油、ハツカ油および鉱油から成るＩ？Ｔから選択される一員を含む、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

９、　内腔か、エマルジョン、ゾル、コロイド、懸濁液、溶液、液体および不混和性液体から成る群から選択される一員を含む、請求の範囲第１項に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

１０、浸透性系が使用環境にあるとき、オリフィスが形成される、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

Ｉｌ、内腔か、非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤から成る肝から選択される界面活性剤を含む、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

１２、内腔か酸化防止剤を含む、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

１３、有益な薬剤か薬品てあり、内腔が薬品ｏ、ｏｓｎｇ〜５ｇを含む、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

および無機流体から成る群から選択される流体を含んで成る製薬上許容可能なキャリヤーと混合する、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。

国際調査報告国際調査報告フロントベージの続き（７２）発明者　バークレイ、ブライアン　エル。

アメリカ合衆国９４０８７　カリフォルニア州すニーベイル、ロイス　アベニュー　８８７（７２）発明者　ディーリイ、マイクル　ハワードアメリカ合衆国９４１１７　カリフォルニア州すンフランシスコ、ナンバー　１６．ヘイズストリート　９４０

Claims

【特許請求の範囲】

１．有益な薬剤配合物を流体の使用環境に制御された速度で放出するための浸透性系であって、（ａ）本体とキャップとから成り、接合して内部の内腔を設けるカプセル、（ｂ）内腔に有益な薬剤の投与量を含んで成る流体配合物、（ｃ）カプセルの外側壁上のオスマジェント組成物、（ｄ）オスマジェント組成物を取り囲む半透性組成物、（ｅ）外部と内腔とを連通して浸透性系から有益な薬剤配合物を放出するための少なくとも１個のオリフィス、とを含む、浸透性系。
２．有益な薬剤がカルシウムチャンネル遮断薬またはアンギオテンシン転換酵素阻害剤である、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。
３．有益な薬剤が、リシノプリル、ジルチアゼム、カプトプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ベンアゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、イミダプリル、スピラプリル、レンチアプリル、デラプリル、アリンダプリル、インドラプリル、イミダプリルおよびマクプリルから成る群から選択される一員である、請求項１に記載の有益な薬剤配合物を放出するための浸透性系。
４．有益な薬剤配合物を流体の使用環境に制御された速度で放出するための浸透性系であって、（ａ）少なくとも一部分が半透性組成物を含んで成る壁であって、その壁が、（ｂ）オスモポリマー組成物から成る層、を取り囲み、その層が、（ｃ）本体と内に嵌め込んで接合して門腔を画定する調和するキャップを取り囲み、（ｄ）治療活性を有する薬品の投与量を内腔に含んで成る液状配合物、および（ｅ）内腔と浸透性系の外部と連通し、治療活性を有する薬品を浸透性系から放出するための少なくとも１個のオリフィスを含む、浸透性系。
５．有益な薬剤が、リシノプリル、ラミプリル、エナラプリル、カプトプリル、エナラブリラート、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ジルチアゼムおよびミオフラジンから成る群から選択される一員である、請求項４に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
６．有益な薬剤配合物を流体の使用環境に制御された速度で放出するための浸透性系であって、（ａ）少なくとも一部分が、使用環境において完全な状態を実質的に保持し、使用環境にある流体の通過に対しては透過性であり且つ有益な薬剤配合物の通過に対しては実質的に不透過性である半透性組成物から成る壁であって、この壁が（ｂ）浸透上有効な溶質を含んで成る層を取り囲み、この層が、（ｃ）内腔を有するワンピースカプセル、を取り囲み、（ｄ）内腔中の有益な薬品を含んで成る液状配合物、および（ｅ）内腔と浸透性系の外部と連通し、有益な薬剤配合物を浸透性系から放出するための少なくとも１個のオリフィスを含む、浸透性系。
７．内腔が、モノグリセリド、プロピレングリコールモノエステル、スクシニル化モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、グリセリルモノステアレート、モノグリセリドの油中水エマルジョン、水素化パーム油、水素化パーム油ステアリン、水素化大豆油、水素化植物油、水素化綿実油、部分水素化油、および水素化および部分水素化油の混合物から成る群から選択される一員を含む、請求項６に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
８．内腔が、植物油、動物油、海産物油、トロモロコシ油、アーモンド油、ババスーヤシ油、ユーカリノキ油、綿実油、パーム油、ピーナッツ油、桐油、鯨油、ニシン油、ヒマワリ種子油、菜種油、ハッカ油および鉱油から成る群から選択される一員を含む、請求項６に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
９．内腔が、エマルジョン、ゾル、コロイド、懸濁液、溶液、液体および不混和性液体から成る群から選択される一員を含む、請求項６に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
１０．有益な薬剤配合物を流体の使用環境に制御された速度で放出するための浸透性系であって、（ａ）流体の通過に対しては透過性であり且つ薬品の通過に対しては実質的に不透過性である組成物から成る壁であって、この壁が（ｂ）オスモポリマーを含んで成る層を取り囲み、この層が、（ｃ）内腔を有するワンピースカプセル、を取り囲み、（ｄ）内腔中の有益な薬品を含んで成る液状配合物、および（ｅ）内陸と浸透性系の外部と連通し、有益な薬剤配合物を浸透性系から放出するための少なくとも１個のオリフィスを含む、浸透性系。
１１．浸透性系が使用環境にあるときに、オリフィスが形成される、請求項１０に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
１２．内腔が、非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤から成る群から選択される界面活性剤を含む、請求項１０に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
１３．内腔が酸化防止剤を含む、請求項１０に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
１４．有益な薬剤が薬品であり、内腔が薬品０．０５ｎｇ〜５ｇを含む、請求項１０に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。
１５．有益な薬剤が薬品であり、この薬品を有機および無機流体から成る群から選択される流体を含んで成る製薬上許容可能なキャリヤーと混合する、請求項１０に記載の有益な薬剤配合物を制御された速度で放出するための浸透性系。