DE69106501T2

DE69106501T2 - Osmotisches dosiersystem zur verabreichung von flüssigen arzneimitteln.

Info

Publication number: DE69106501T2
Application number: DE69106501T
Authority: DE
Inventors: Brian Barclay; Michael Dealey; Felix Theeuwes; Patrick Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2011-03-29
Also published as: AU645315B2; CA2039456C; IE911040A1; FI924419A0; JP2927956B2; PT97203B; ZA912380B; JPH07502252A; EP0523172B1; IE62394B1; WO1991015196A1; EP0523172A1; DE69106501D1; US5324280A; AU7673791A; FI924419A; DK0523172T3; ES2075444T3; US5413572A; PT97203A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisches Dosiersystem. Insbesondere betrifft die Erfindung ein osmotisches Dosiersystem mit Mitteln zur Verabreichung einer flüssigen Arzneimittelformulierung. Genauer umfaßt das osmotische Dosiersystem 1) eine Wandung, die 2) eine hydroaktivierbare Druckschicht umschließt, die 3) eine Hartkapsel mit einer flüssigen Arzneimittelformulierung umschließt. Das osmotische System hat mindestens eine Öffnung, die das Äußere mit dem Inneren des osmotischen Systems verbindet, um die flüssige Arzneimittelformulierung allmählich aus dem osmotischen System abzugeben.

Hintergrund der Erfindung

Osmotische Dosiersysteme mit Mitteln zur Verabreichung einer festen Arzneimittelformulierung durch mechanische Verdrängung der festen Arzneimittelformulierung aus dem osmotischen System sind dem Fachmann aus dem US-Patent Nr. 4 327 725 (Cortese und Theeuwes) und den US-Patenten Nr. 4 612 008, 4 765 989 und 4 783 337 (Wong, Barclay, Deters und Theeuwes) bekannt. Ein osmotisches System mit Mitteln zur mechanischen Verdrängung einer flüssigen Arzneimittelformulierung aus einem osmotischen System ist dem Fachmann aus dem US-Patent Nr. 4 627 850 (Deters, Theeuwes, Mullins und Eckenhoff) bekannt. Ein osmotisches System mit einer fluidundurchlässigen flexiblen Tasche, die ein Gel, eine Paste oder einen Wirkstoff in halbfester Form enthält, ist in dem US-Patent Nr. 3 995 631 (Higuchi et al.) offenbart.
Die in den vorstehend genannten Patenten offenbarten osmotischen Systeme umfassen zumindest teilweise eine semipermeable Wandung, die eine Kammer umschließt. Die Kammer enthält eine Arzneimittelformulierung und ein Verdrängungselement, das in Kontakt mit der Arzneimittelformulierung steht und diese aus dem osmotischen System herausdrückt. Bei diesen osmotischen Systemen wird Fluid durch die semipermeable Wandung in die Kammer aufgenommen, wobei es mit dem Verdrängungselement in Berührung kommt und dieses veranlaßt, Raum für sich zu beanspruchen, wodurch die Arzneimittelformulierung aus dem osmotischen System herausgedrückt wird. Derartige osmotische Systeme werden mit Erfolg für den beabsichtigten Anwendungszweck eingesetzt und sind in der Lage, viele schwer zu verabreichende Arzneimittel zum vorgesehenen Zweck zu verabreichen. Diese osmotischen Systeme unterliegen jedoch der Beschränkung, daß die Arzneimittelformulierung in direktern Kontakt mit dem Verdrängungselement steht, mit dem sie u.U. nicht kompatibel ist, während eine andere Beschränkung darin besteht, daß das osmotische System Fluid in die Kammer aufnimmt, das mit der Arzneimittelformulierung inkompatibel sein kann. Dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung ist aus dem oben Gesagten ersichtlich, daß ein osmotisches System, welches die beim Stand der Technik auftretenden Beschränkungen beseitigt und ein hohes Aktivitätsniveau bei der Arzneimittelabgabe zeigt, eindeutig von therapeutischem Wert wäre und einen Fortschritt auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung bedeuten würde. Gleichermaßen ist es dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung unmittelbar ersichtlich, daß ein zur Verfügung gestelltes osmotisches System zur Verabreichung einer flüssigen Arzneimittelformulierung mit gesteuerter und pharmakodynamischer osmotischer Aktivität auf dem Gebiet der Pharmazie, der Human- und der Veterinärmedizin praktische Anwendung finden würde.

Aufgaben der Erfindung

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher ein osmotisches System (10) zur Abgabe einer Arzneimittelformulierung an eine Fluid-Anwendungsumgebung mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit vorgesehen, wobei das osmotische System umfaßt:
a) eine Hartkapsel, die zwei zur Bereitstellung eines Hohlraumes (15) ineinandergesteckte Teile (14a, 14b) enthält,
b) eine flüssige Formulierung im Hohlraum, die eine Wirkstoffdosis enthält,
c) eine osmotisch wirksame Zusammensetzung (13) an einer Außenwand (14) der Kapsel,
d) eine die osmotisch wirksame Zusammensetzung umschließende semipermeable Zusammensetzung (12), und
e) mindestens eine Öffnung (21), die zur Verabreichung der Wirkstofformulierung aus dem osmotischen System an die Anwendungsumgebung eine Verbindung zwischen dem Hohlraum und der Anwendungsumgebung herstellt,
wobei die Anordnung so gewählt ist, daß bei der Anwendung die osmotisch wirksame Zusammensetzung Fluid aus der Fluid-Anwendungsumgebung durch Osmose absorbiert und dadurch bewirkt bzw. ermöglicht, daß sich die osmotisch wirksame Zusammensetzung ausdehnt und nach innen gegen die Hartkapsel drückt, wodurch die beiden Kapselteile sich relativ zueinander so verschieben, daß das Hohlraumvolumen abnimmt und der Druck auf die darin befindliche flüssige Formulierung zunimmt, wodurch die flüssige Formulierung aus dem Hohlraum durch die Öffnung in die Fluid-Anwendungsumgebung abgegeben wird.
Demgemäß besteht in Anbetracht des oben Gesagten eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein osmotisches System bereitzustellen, daß die Beschränkungen, die beim Stand der Technik auftreten, beseitigt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in Anbetracht der obigen Ausführungen darin, ein osmotisches System bereitzustellen, das mit den üblichen Herstellungsverfahren in verschiedenen Größen, Formen und Ausbildungen hergestellt werden kann, die eine Weiterentwicklung und einen Fortschritt auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung bedeuten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein osmotisches System anzugeben, das als eine osmotische Vorrichtung zur Verabreichung einer flüssigen Arzneimittelformulierung in vivo ausgebildet ist, beispielsweise zur Verabreichung einer lipophilen Arzneimittelformulierung, die schwer zu verabreichen ist und nun mittels des von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten osmotischen Systems in therapeutisch wirksamen Mengen über einen gewissen Zeitraum hinweg allmählich verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein osmotisches System bereitzustellen, das eine therapeutische lipophile flüssige Formulierung enthält, die zunächst im wesentlichen nicht in direktem Kontakt mit einer hydroaktivierbaren Ausdehnungszusammensetzung steht, und die durch das von der vorliegenden Erfindung bereitgestellte osmotische System mit gesteuerter Geschwindigkeit und kontinuierlich über einen längeren Zeitraum hinweg abgegeben werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein osmotisches System anzugeben, das eine lipophile flüssige Formulierung enthält, die von einem osmotischen System mit einer hydroaktivierbaren Schicht, die eine Kapsel umschließt, abgegeben werden kann, wobei das osmotische System seine physikalische und chemische Integrität bewahrt, einfach aufgebaut ist, und alle praktischen Vorteile einer gesteuerten und kontinuierlichen Verabreichung der Formulierung über einen längeren Zeitraum hinweg zeigt, während sich das osmotische System in einer biologischen Anwendungsumgebung befindet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein osmotisches System zur Abgabe einer flüssigen Arzneimittelformulierung im Gastrointestinaltrakt bereitzustellen, indem die Erfindung ein osmotisches System zur Verfügung stellt, das mindestens eine Wandung umfaßt, die ihre Integrität während der gesamten Passage durch den Gastrointestinaltrakt bewahrt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein osmotisches System bereitzustellen, das eine äußere Wandung umfaßt, die eine mittlere hydroaktivierbare Schicht und eine innere Kapselwandung umschließt, wobei die innere Kapselwandung eine Innenkammer umschließt, die eine flüssige Arzneimittelformulierung enthält, die von dem osmotischen System mit sinnvoller und nützlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum hinweg verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein osmotisches System mit einer äußeren, eine semipermeable Zusammensetzung umfassenden Wandung anzugeben, die ihre Integrität bewahrt und eine Mittelschicht umschließt, die eine hydroaktivierbare quellfähige Zusammensetzung, die mit gesteuerter Geschwindigkeit aufguillt, oder eine hydroaktivierbare Zusammensetzung eines gelösten Stoffes umfaßt, die mit gesteuerter Geschwindigkeit Platz beansprucht, sowie eine Innenwandung, die eine Kammer umschließt, die eine flüssige Arzneimittelformulierung enthält.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein osmotisches System anzugeben, das eine Kammer umfaßt, die eine Wirkstofformulierung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält, und die von einer Wandung umschlossen ist, die eine osmotische Öffnung zur Verabreichung des Wirkstoffes aus dem osmotischen System über einen längeren Zeitraum hinweg (bis zu 24 Stunden) umfaßt.
Weitere Aufgaben, Merkmale, Aspekte und Vorteile der Erfindung sind dem Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Die beigefügten Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht und sollen lediglich verschiedene Ausführungsbeispiele der Erfindung illustrieren. Es zeigen:
Figur 1: eine Ansicht eines erfindungsgemäßen osmotischen Systems zur Verabreichung eines Wirkstoffes an eine den Wirkstoff aufnehmende Anwendungsumgebung,
Figur 3A: eine geöffnete Ansicht der Figur 1, die den Aufbau des osmotischen Systems mit einer zweiteiligen, eine Wirkstofformulierung enthaltenden Kapsel zeigt,
Figur 3B: eine teilweise geöffnete Ansicht einer weiteren Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Innenkapsel aus zwei Teilen, einer Kappe und einem Körper, zusammengesetzt ist,
Figur 5: eine geöffnete Ansicht des osmotischen Systems gemäß Figur 1, die den Aufbau des osmotischen Systems mit einer vorgeformten Öffnung durch die Außenwandung und die Mittelschicht hindurch zeigt, während die Öffnung durch die innenliegende Schicht während der Anwendung der osmotischen Systeme gebildet wird.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind einander entsprechende Elemente in zusammengehörenden Zeichnungen mit denselben Bezugszeichen bezeichnet. Die vorstehend in der Beschreibung und der Figurenbeschreibung verwendeten Begriffe sowie die erwähnten Ausführungsformen sind an anderer Stelle der Beschreibung erläutert.

Ausführliche Erläuterung der Zeichnungen

Im folgenden sollen die Zeichnungen, die Beispiele für erfindungsgemäße osmotische Systeme geben, genauer erläutert werden. Diese Beispiele sind keinesfalls beschränkend zu verstehen. Die Figur 1 zeigt ein Beispiel für ein osmotisches System. In der Figur 1 ist ein osmotisches System 10 dargestellt, das bin Gehäuseelement 11 mit einer Wandung 12 enthält, die eine innere Struktur umschließt, die in Figur 1 nicht dargestellt ist.
Die Figur 3A zeigt einen Querschnitt durch ein osmotisches Dosiersystem 10 gemäß der Erfindung. In der Figur 3A umfaßt das Dosiersystem 10 ein Gehäuse 11, eine Außenwandung 12 und eine hydroaktivierbare Schicht 13. Bei dem osmotischen Dosiersystem gemäß der Figur 3 besteht die Innenkapselwandung 14 zweckmäßigerweise aus zwei Teilen, wobei ein Teil 14a über den anderen Teil 14b gestreift ist und diesem als Kappe aufsitzt. Die beiden Teile umschließen den inneren Hohlraum oder die Kammer 15 so, daß dieser vollständig eingekapselt ist. Die Kammer 15 enthält einen Wirkstoff 16, einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff 17, wahlweise ein Antioxidans 18, wahlweise einen suspendierenden Wirkstoff 19 sowie wahlweise einen oberflächenaktiven Stoff 20.
Die Zeichnung 3B zeigt eine Innenkapsel 14, die in der Standardform ausgebildet ist. Die Innenkapsel 14 umfaßt zwei Teile, eine Kappe 14a, die über einen Körper 14b gestreift wird. Die beiden Teile werden zusammengefügt, nachdem der Körper 14b mit einer gewünschten Formulierung gefüllt ist. Das Zusammenfügen geschieht, indem der Kappenteil über den Grundkörper gestreift bzw. auf diesen aufgesteckt wird, so daß die Formulierung vollständig umschlossen und eingekapselt ist. Kapseln mit Standardaufbau sind aus Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Auflage, Seiten 1671 - 1677, (1970), erschienen bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, bekannt.
Das osmotische Darreichungssystem, das in den Figuren 3A und 3B dargestellt ist, zeigt Innenkapselwandungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Hartkapsel 14 bezeichnet sind.
Eine Hartkapsel 14 umfaßt zwei Teile, eine Kappe und einen Körper, die zusammengefügt werden, nachdem der größere Körper mit einer gewünschten geeigneten Wirkstofformulierung gefüllt wurde. Dazu wird der Kappenteil über den Körper gestreift bzw. auf diesen aufgesteckt, so daß die Wirkstofformulierung vollständig umschlossen und eingekapselt ist. Eine Hartkapsel 14 wird hergestellt, indem man Formen aus rostfreiem Stahl in ein Bad, das eine Lösung eines Materials zur Bildung der Kapselwandung enthält, eintaucht, um die Form mit dem Material zu überziehen. Die Formen werden dann herausgenommen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird von der Form abgezogen und in Form gebracht, so daß man die Kapsel mit einem Innenhohlraum erhält. Die dazugehörige Kappe, die auf den Körper, der die Wirkstofformulierung aufnimmt, aufgesteckt wird, wird auf ähnliche Weise hergestellt. Dann wird die verschlossene, gefüllte Kapsel mit einer Schicht einer hydroaktivierbaren Zusammensetzung und einer semipermeablen Außenwandung umgeben. Bei einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Hartkapsel so ausgebildet sein, daß beide Teile jeweils zusammenpassende einrastbare Ringe nahe der Endöffnung aufweisen, die es ermöglichen, den Kappen- und den Grundkörper, die einander überlappen, nach dem Einfüllen der Wirkstofformulierung zusammenzufügen und zu verrasten. Bei diesem Ausführungsbeispiel ist ein Paar zusammenpassende Einrastringe in dem Kappenteil und dem Körper ausgebildet, die die Rastmittel für einen sicheren Zusammenhalt der Kapsel bilden. Die Kapsel kann manuell mit der Wirkstofformulierung gefüllt werden oder auch maschinell. Zum Abschluß des Herstellungprozesses wird die Hartkapsel mit einer an ihr anliegenden Schicht einer hydroaktivierbaren Zusammensetzung überzogen und anschließend mit einer semipermeablen Wandung, die für den Durchtritt von Fluid durchlässig und für den Durchtritt von Wirkstoff und osmotischen gelösten Stoffen im wesentlichen undurchlässig ist.
Die Figur 5 zeigt ein Dosiersystem 10 in geöffneter Ansicht, wobei ein Körper 11, eine Außenwandung 12, eine hydroaktivierbare Schicht 13 und eine Innenkapselwandung 14 dargestellt sind. Die Kapselwandung 14 umschließt eine Innenkammer 15. Die Kammer 15 enthält einen Wirkstoff 16, einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff 17, ein Antioxidans 18, einen suspendierenden Wirkstoff 19 und einen oberflächenwirksamen Stoff 20. Bei diesem Beispiel ist die Innenkapsel 14 eine zweiteilige Kapsel mit den Kapselelementen 14a und 14b. Die hydroaktivierbare Schicht 13 ist bei diesem Ausführungsbeispiel asymmetrisch, um eine maximale Verabreichung des Wirkstoffes 16 durch den Durchtrittskanal 21 zu erreichen.
In den Figuren 1, 3A, 3B und 5 sind verschiedene erfindungsgemäße osmotische Systeme dargestellt, wobei die zur Verabreichung eines Wirkstoffs an die Anwendungsumgebung gewählte Form, Größe und Ausgestaltung sehr stark variieren kann. Beispielsweise gibt es osmotische Systeme zur bukkalen Anwendung, Implantate, rektale Anwendungsformen, künstliche Drüsen, cervikale und intrauterine Anwendungsformen, Systeme zur Anwendung im Ohr, in der Nase, zur dermalen, vaginalen, perkutanen oder subkutanen Applikation etc. Zu den pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten des Dosiersystems zählen u.a. verschreibungspflichtige und gesetzlich geschützte Erzeugnisse zur Anwendung bei Mensch und Tier. Das osmotische System kann ferner zur Verpackung und Abgabe von Mitteln für frischen Atem, Parfums, Badeöle mit dermatologischen Wirkstoffen, Schaumbädern mit therapeutischen Zusätzen etc. verwendet werden. Das osmotische System kann ferner in Größe, Form und Aufbau so gestaltet sein, daß es sich zur Abgabe eines Wirkstoffes in Flüssen, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoiren, Laboreinrichtungen, Gewächshäusern, Transporteinrichtungen, auf Schiffen, in militärischen Einrichtungen, Krankenhäusern, Tierkliniken, Pflegeheimen, Bauernhöfen, Tiergärten, Krankenzimmern, klinischen Erholungsstätten und in anderen Anwendungsumgebungen eignet.

Ausführliche Erläuterung der Erfindung

Bei der praktischen Anwendung der Erfindung hat sich gezeigt, daß das osmotische System 10 mit einer semipermeablen Wandung 12 versehen werden kann, die eine Zusammensetzung enthält, die keine unerwünschten Auswirkungen auf den patienten, den Wirkstoff, ein Osmopolymer, einen Osmagenten und dergleichen hat. Die semipermeable Wandung ist für den Durchtritt eines externen Fluids wie beispielsweise Wasser und biologische Fluide durchlässig, und für den Durchtritt eines Wirkstoffes, eines Osmagenten, eines Osmopolymers und dergleichen im wesentlichen undurchlässig. Die zur Bildung der Wandung 12 verwendeten selektiv semipermeablen Zusammensetzungen sind im wesentlichen nicht erodierbar und in biologischen Fluiden während der Lebensdauer des osmotischen Systems unlöslich.
Beispiele für Polymere zur Bildung der Wandung 12 sind u.a. semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und dergleichen. Bei einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel enthalten die Zusammensetzungen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-Ether. Die Cellulosepolymere haben an ihrer Anhydroglucoseeinheit einen Substitutionsgrad von größer 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine andere Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig mit Gruppen wie beispielsweise Acyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aroyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Carboalkyl-, Alkylcarbamat-, Alkylcarbonat-, Alkylsulfonat-, Alkylsulfamatgruppen, Gruppen zur Bildung semipermeabler Polymere und dergleichen substituiert sein.
Die semipermeablen Zusammensetzungen enthalten typischerweise einen Bestandteil, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Triaroylate und dergleichen enthält. Beispiele für Polymere sind Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 3,2 bis 39,9%, Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und dergleichen. Insbesondere zählen zu den Cellulosepolymeren Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,6 bis 3 wie z.B. Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat, Cellulosediester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie z.B. Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat und dergleichen, gemischte Celluloseester wie z .B. Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat und dergleichen. Semipermeable Polymere sind aus dem US-Patent Nr. 4 077 407 bekannt und können mittels Verfahren synthetisiert werden, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Band 3, Seiten 325 - 354 (1964), erschienen bei Interscience Publishers, Inc., New York, beschrieben sind.
Weitere semipermeable Polymere zur Bildung der Wandung 12 sind z.B. Celluloseacetaldehyd-Dimethylacetat, Celluloseacetat-Ethylcarbamat, Celluloseacetat-Methylcarbamat, Cellulosedimethyl-Aminoacetat, semipermeables Polyamid, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die durch Kopräzipitation eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie es in den US-Patenten Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 beschrieben ist, semipermeable Polymere, wie sie in dem US-Patent Nr. 3 133 132 (Loeb et al.) beschrieben sind, semipermeable Polystyrolderivate, semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat), semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl-Ammoniumchlorid), semipermeable Polymere mit einer Fluidpermeabilität von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;² (cc mil/cm hr atm), ausgedrückt per Atmosphäre hydrostatischer oder osmotischer Druckunterschied an einer semipermeablen Wandung. Die Polymere sind dem Fachmann aus den US-Patenten Nr. 3 845 770, Nr. 3 916 899 und Nr. 4 160 020 sowie aus Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J., (1971), erschienen bei CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt.
Die hydroaktivierbare Schicht 13 ehthält gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel Hydrogele, die auch als Osmopolymere bekannt sind. Osmopolymere haben die Eigenschaft, Fluide aufzunehmen. Osmopolymere sind quellfähige, hydrophile Polymere, die mit Wasser und biologischen wäßrigen Fluiden interagieren und bis zu einem Gleichgewichtszustand aufquellen bzw. sich ausdehnen. Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser und biologischen Fluiden aufzuquellen und einen beträchtlichen Teil des aufgenommenen Fluids in der Polymerstruktur zurückzuhalten. Osmopolymere sind in sehr hohem Grad quell- bzw. ausdehnfähig und zeigen üblicherweise einen Volumenzuwachs um das Doppelte bis Fünfzigfache. Osmopolymere können unvernetzt oder vernetzt sein. Bei einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel sind die quellfähigen hydrophilen Polymere leicht vernetzt, wobei die Vernetzungen durch Kovalenz- oder Ionenbindungen oder durch kristalline Restregionen nach dem Aufquellen gebildet weden. Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Zu den hydrophilen Polymeren, die sich für den vorliegenden Zweck eignen, gehören Polyhydroxyalkyl-Methacrylat mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalcohol mit einem geringen Restacetatgehalt, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000, eine Mischung aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, eine Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, eine Mischung aus Hydroxypropylethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches, in Wasser quellfähiges Copolymer, das aus einer Dispersion aus fein verteiltem Copolymer von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen gebildet ist, vernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 mol gestättigter Vernetzungssubstanz pro Mol Maleinsäureanhydrid pro Copolymer, in Wasser quellfähige Polymere aus N-vinyllactamen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gel, Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymer- Gel, Johannisbrotbaum-Gummi, Polyacryl-Gel, Polyester-Gel, Polyharnstoff-Gel, Polyether-Gel, Polyamid-Gel, Polycellulose-Gel, Polygummi-Gel, zunächst trockene Hydrogele, die Wasser aufnehmen und absorbieren, das in das glasartige Hydrogel eindringt und seinen Glasumwandlungspunkt herabsetzt, und dergleichen.
Weitere Osmopolymere sind z.B. Polymere, die Hydrogele bilden, wie z.B. saures Carboxypolymer (Carbopol ), ein Acryl- Polymer vernetzt mit einer Polyallylsucrose, auch bekannt als Carboxypolymethylen-Carboxyvinyl-Polymer, mit einem Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000, Polyacrylamide vom Cyanamer -Typ, vernetzte, in Wasser quellfähige Inden-Maleinsäureanhydridpolymere, Polyacrylsäure (Good-rite ) mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000, Polyethylenoxid-Polymer (Polyox ) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 und mehr, Stärke-Pfropfcopolymere, Acrylatpolymerpolysaccharide (Aqua-Keeps ), gebildet aus kondensierten Glucoseeinheiten wie z.B. Diester-vernetztem Polygluran und dergleichen. Beispiele für Hydrogele bildende Polymere sind dem Fachmann aus dem US-Patent Nr. 3 865 108 (Hartop), dem US-Patent Nr. 4 002 173 (Manning), dem US-Patent Nr. 4 207 893 (Michaels) und aus Handbook of Common Polymers, Scott & Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, bekannt. Die Menge des in der hydroaktivierbaren Schicht enthaltenen Osmopolymers beträgt 5% bis 100%.
Die hydroaktivierbare Schicht enthält gemäß einer anderen Ausführungsform eine osmotisch wirksame Verbindung, die anorganische und organische Verbindungen umfaßt, die an einer semipermeablen Wandung einen osmotischen Druckgradienten gegenüber einem äußeren Fluid aufbauen. Osmotisch wirksame Verbindungen nehmen wie die Osmopolymere Fluid in das osmotische System auf und stellen damit Fluid bereit, das gegen die Innenwand 14 drückt, um den Wirkstoff 16 aus dem osmotischen System 10 herauszudrücken. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe oder Osmagenten bekannt. Zu den osmotisch wirksamen gelösten Stoffen zur Bildung der hydroaktivierbaren Schicht 13 gehören Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie Raffinose, Sucrose, Glucose, Lactose, Sorbit und deren Mischungen. Die in der Schicht 13 enthaltene Menge an Osmagent beträgt 5% bis 100%. Die Schicht 13 enthält wahlweise ein Osmopolymer und einen Osmagenten, wobei die Gesamtmenge an Osmopolymer und Osmagent 100% entspricht. Osmotisch wirksame gelöste Stoffe sind dem Fachmann aus dem US-Patent Nr. 4 783 337 bekannt.
Die Innenkapsel 14 enthält kapselbildende Zusammensetzungen mit Gelatine, Gelatine mit einer Viskosität von 15 bis 30 Millipoise und einer Ausdehnung (bloom strength) bis zu 150 g, Gelatine mit einem Ausdehnungswert (bloom value) von 160 bis 250, eine Zusammensetzung, die Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid enthält, eine Zusammensetzung, die Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid enthält, eine Zusammensetzung, die Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titandioxid enthält, eine Zusammensetzung, die Gelatine, Akazinglycerin und Wasser enthält, und dergleichen. Substanzen, die sich für die Bildung der Kapselwand eignen, sind aus den US-Patenten Nr. 4 627 850 und 4 663 148 bekannt.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird der Wandung 12 oder der Wandung 14 ein Weichmacher zugesetzt, um das Fließverhalten zu verbessern und das Polymer bei der Herstellung der Außen- bzw. der Innenwand leichter verarbeiten zu können. Beispielsweise kann Glycerin als Weichmacher für Gelatine, Pectin, Casein oder Polyvinylalcohol verwendet werden. Andere Weichmacher, die für den vorliegenden Zweck verwendet werden können, sind z.B. Triethylcitrat, Diethylphthalat, Diethylsebacat und dergleichen. Ist ein Weichmacher vorgesehen, so beträgt seine Menge 0,05 bis 30% des Gewichtes der Zusammensetzung.
Unter dem Begriff "Durchtrittskanal" sind Mittel und Verfahren zu verstehen, die sich dazu eignen, den Wirkstoff aus dem osmotischen System freizusetzen. Der Begriff deckt eine Öffnung, Mündung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, einen porösen Überzug, eine poröse Einlage, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen, eine Einlage mit Mikroporen, einen Überzug mit Mikroporen usw. ab. Der Durchtrittskanal kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren, Erosion eines erodierbaren Elementes, Extraktion, Auflösung, Aufplatzen oder Herauslösen einer einen Durchtrittskanal bildenden Substanz aus der Wandung gebildet werden. Der Durchtrittskanal kann eine Pore sein, die durch Herauslösen von Sorbit, Lactose usw. aus einer Wandung oder Schicht gebildet wird, wie in dem US-Patent Nr. 4 200 098 offenbart. Dieses Patent offenbart Poren mit einer Porösität gesteuerter Größe, die durch Auflösen, Extrahieren oder Herauslösen einer Substanz aus einer Wandung gebildet werden, beispielsweise Sorbit aus Celluloseacetat. Die Poren-Durchtrittskanäle reichen von der Innen- zur Außenseite einer Wandung oder einer Schicht, um einen ein Arzneimittel enthaltenden Wirkstoff effektiv an die äußere Umgebung des osmotischen Systems abzugeben. Das US-Patent Nr. 4 285 987 offenbart ein osmotisches System, wobei ein erstes osmotisches System eine Celluloseacetatwandung hat, die herauslösbares Sorbit enthält, um eine Pore zur Freisetzung eines osmotisch wirksamen Wirkstoffes aus einem osmotischen Kern zu bilden. Dieses Patent offenbart ein osmotisches System, bei dem ein Arzneimittel innerhalb ein und desselben osmotischen Systems einerseits durch einen Poren- Durchtrittskanal und andererseits durch einen mit dem Laser gebohrten Durchtrittskanal freigesetzt wird. Ein Durchtrittskanal kann durch die Wandung 12, die innere Zusammensetzung 13 und die innere Wandung 14 reichen, wie in der Figur 5 dargestellt, oder der Kanal erstreckt sich zunächst nur durch die Wandung 12, wobei sich der Kanal durch die Zusammensetzung 13 und die innere Wandung 14 in der Anwendungsumgebung bildet, wie in Figur 3A dargestellt. Durchtrittskanäle sind ferner aus dem US-Patent Nr. 4 783 337 bekannt.
Der Begriff "Wirkstoff" bezeichnet einen beliebigen nützlichen Wirkstoff, eine therapeutische Verbindung oder Zusammensetzung, die aus dem osmotischen System zur Erzielung eines nützlichen und günstigen Ergebnisses freigesetzt werden kann. Der Begriff "nützlicher Wirkstoff" deckt auch folgende Substanzen ab: Algizide, Antioxidantien, Luftreiniger, Biozide, Bakterizide, Katalysatoren, chemische Reagentien, Desinfektionsmittel, Fungizide, Gärstoffe, Fertilitätshemmer, Fertilitätsförderer, keimtötende Mittel, Mittel zur Förderung des Pflanzenwachstums, Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsmittel, Rodentizide, Sterilisationsmittel, Mittel zur Unfruchtbarmachung von Insekten usw.
In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Wirkstoff" ferner auch Arneimittel. Unter "Arzneimittel" ist hierbei jede physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz zu verstehen, die eine lokale oder systemische Wirkung bei einem Lebewesen hervorruft, z.B. bei warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, bei Vögeln, bei Haustieren, beim Sport eingesetzten oder landwirtschaftlich genutzten Tieren, bei Labortieren, Fischen, Reptilien und Zootieren. Der Begriff "physiologisch" bezeichnet hierbei allgemein die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzielung im allgemeinen normaler Arzneimittelkonzentrationen und Funktionen. Der Begriff "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Abweichungen in Abhängigkeit der Menge des an einen Empfänger verabreichten Arzneimittels. Das Arzneimittel kann in einer Vielzahl von Formen vorliegen, z.B. in Form von unveränderten Molekülen, in Form von Molekülkomplexen, pharmakologisch unbedenklichen Salzen wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat, Salicylat usw. Für säurebildende Arzneimittel, Metallsalze, Amine oder organische Kationen kann beispielsweise quaternäres Ammonium verwendet werden. Es können Arzneimittelderivate wie z.B. Basen, Ester, Ether und Amide verwendet werden. Ein wasserunlösliches Arzneimittel kann in Form eines wasserlöslichen Arzneimittelderivats oder eines Base-Derivats des Arzneimittels verwendet werden, welches in beiden Fällen bei der Abgabe aus dem osmotischen System durch Enzyme konvertiert, durch den ph-Wert im Körper hydrolysiert, oder durch andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche therapeutisch wirksame Form verwandelt wird. Der Begriff "Arzneimittelformulierung" bezeichnet, daß das Arzneimittel gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel im osmotischen System von einem Bindemittel, einem Antioxidans, einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger usw. begleitet wird. Die Menge eines Wirkstoffes in einem osmotischen System beträgt im allgemeinen etwa 0,05 ng bis 5 g oder mehr, wobei verschiedene osmotische Vorrichtungen beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g usw. enthalten. Das osmotische System kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.
Zu den wirksamen Arzneimitteln, die verabreicht werden können, gehören anorganische und organische Verbindungen ohne Beschränkung, einschließlich Arzneimittel mit Wirkung auf die peripheren Nerven, adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das Herz-Kreislaufsystem, die glatte Muskulatur, den Blutkreislauf, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungsstellen, das endokrine System, Hormonsysteme, das Immunsystem, Organsysteme, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, autokoide Systeme, das Nahrungsaufnahme- und das Ausscheidungssystem, Hemmer des Autokoid- und Histaminsystems, sowie physiologische Systeme. Zu den wirksamen Arzneimitteln, die verabreicht werden können, um diese körpereigenen Systeme zu beeinflussen, gehören u.a.: Beruhigungsmittel, Betablocker, Hypnotika, Sedativa, Psychostimulantien, Tranquilizer, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Steroide, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Polypeptide, Lokalanästhetika, Muskelkontraktantien, Bakteriostatika, Malariamittel, hormonelle Wirkstoffe, Kontrazeptiva, Sympathikomimetika, Diuretika, Antiparasitika, Neoplastika, Antidiabetika, Ophthalmika, Elektrolyte, Diagnostika, Herz-Kreislaufmittel, Calciumkanalblocker, Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer und dergleichen.
Beispiele für Arzneimittel, die mit dem erfindungsgemäßen osmotischen System verabreicht werden können, sind: Prochlorperazin-Edisylat, Eisen(II)-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat, Methscopolaminbromid, Isopropamidjodid, Tridihexaethylchlorid, Phenforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Cimetidinhydrochlorid, Diphenidol, Meclozinhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-Maleat, Anisindion, Diphenadion-Erythrityl-Ternitrat, Digoxin, Fluostigmin, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-Acetylsalicylsäure, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Gestagene, Östrogene, Progestativa, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Triamcinolon, Methyltestosteron, 17β-Estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon, 17-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Norprogesteron, Norgestrel, Norethindron, Progesteron, Norgestron, Norethynodrel, Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol, Valproat, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Resperin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethylester von α-Methyldopahydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat-Eisen(II)-lactat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cefalexin, Haloperidol, Zomepirac, Vincamin, Diazepam, Betablocker, Calciumkanalblocker wie z.B. Nifedipin, Diltiazem, Verapamil usw.
Zu den Arzneimitteln gehören auch Angiotensin-Konversionsenzymhemmer wie Lisinopril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Benazepril, Libenzapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Perindopril, Zofenopril, Enalapril, Imidapril, Spirapril, Rentiapril, Delapril, Alindapril, Indolapril, Quinapril und dergleichen. Die Arzneimittel sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung aus Pharmaceutical Sciences, Remington (Hrsg.), 14. Auflage, (1979), erschienen bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, bekannt, sowie ferner aus The Drug, the Nurse, the Patient, Including Current Drug Handbook, (1976), Falconer et al., erschienen bei Saunder Company, Philadelphia, Pennsylvania, Medical Chemistry, 3. Auflage, Band 1 und 2, Burger, erschienen bei Wiley-Interscience, New York, und aus Physician's Desk Reference, 43. Auflage, (1989), erschienen bei Michael Economics Co., New Jersey.
Bei dem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, der mit einem Arzneimittel vermischt wird, um eine verabreichbare Formulierung zu erhalten, handelt es sich gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel um Trägerstoffe, die von einem Warmblüter leicht ausgeschieden, verstoffwechselt, assimiliert etc. werden können. Das für den vorliegenden Zweck verwendete Trägermedium kann anorganisch oder organisch und natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein. Beispiele für Trägerstoffe, die durch diesen Begriff abgedeckt sind, sind Substanzen wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Flüssigkeiten, unmischbare Flüssigkeiten, Emulsionen, Sole, Kolloide und Öle. Trägerstoffe sind z.B. flüssige Alkylenglycole wie z.B. Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether, flüssige Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von 200, 300, 400 und mehr, Öle pflanzlichen, tierischen und marinen Ursprungs wie z.B. Maiskeimöl, Mandelöl, Babassuöl, Eukalyptusöl, Baumwollsaatöl, Palmöl, Erdnußöl, Tungöl, Minzöl, Walfischöl, Heringsöl, Mineralöl usw., Emulsionen von Rizinusöl in wäßrigen Lösungen von Schweinehaut-Gelatine, Emulsionen aus Gummi Arabicum, Wasser und Ethylcellulose, flüssige Glyceryltriester einer Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht, Öle mit Emulgatoren wie z.B. Mono- oder Diglyceride einer Fettsäure, eine Mischung aus etwa 70% bis etwa 99,9% Propylenglycol und etwa 0,1% bis 30% Glycerin, eine Mischung aus etwa 70% bis etwa 99,9% Propylenglycol und etwa 0,1 bis 30% Ethanol, eine Mischung aus etwa 80 Vol% bis 99,9 Vol% Propylenglycol und etwa 0,1% bis etwa 20% einer Mischung aus etwa 50% bis 99,9% Ethanol oder Glycerin und 0,1% bis etwa 50% sterilem Wasser, 5% Dextrose in physiologischer Kochsalzlösung, Öle vermischt mit Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat, eine Mischung aus Erdnußöl und Bienenwachs, Pectin enthaltendes Erdnußöl, Glycerin und Gelatine, mit oder ohne Wasserzusatz, Glyerin/Ölseife-Mischungen, destillierte Monoglyceride, destillierte Propylenglycolmonoester, succinylierte Monoglyceride, acetylierte Monoglyceride, Glyceryl-Monostearate, Monoglycerid-Wasser-in- Öl-Emulsionen mit einem hydrophil-lipophilen Gleichgewicht von 4, gehärtetes Palmöl, gehärtetes Palmölstearin, gehärtetes Sojaöl, gehärtetes Pflanzenöl, gehärtetes Baumwollsaatöl, teilweise gehärtete Öle, Baumwollsaatöl, Sonnenblumenkernöl, Rapsöl usw.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält das osmotische System 10 im Hohlraum 15 ein Antioxidans, das die Oxidationsgeschwindigkeit eines autoxidationsfähigen Stoffes im Hohlraum 15 herabsetzt oder dessen Oxidation völlig verhindert. Beispiele für Antioxidantien sind Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Ascorbylpalmitat, Ascorbate, Isoascorbate, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Nordihydroguajaretsäure, Gallussäureester, die mindestens drei Kohlenstoffatome haben und ausgewählt sind aus Propylgallat, Octylgallat, Decylgallat, 6-Ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-Guinolin, N-acetyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophenol, Butyltyrosin, 3-t-butyl-4-hydroxyanisol, 2-t-butyl-4-hydroxyanisol, 4-chlor-2,6-di-t-butylphenol, 2,6-di-t-butyl-p-methoxyphenol, 2,6-di-t-butyl-p-kresol, Polymer-Antioxidantien, Trihydroxybutyrophenon, physiologisch unbedenkliche Salze der Ascorbinsäure, Erythorbinsäure, sowie Ascorbylacetat, Calciumascorbat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit usw. Die für den vorliegenden Zweck verwendete Menge Antioxidans liegt bei etwa 0,001% bis 25% des Gesamtgewichtes der in dem Hohlraum 15 enthaltenen Zusammensetzung. Antioxidantien sind dem Fachmann aus den US-Patenten Nr. 2 707 154, 3 573 936, 3 637 772, 4 038 434, 4 186 465 und 4 559 237 bekannt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel enthält das osmotische System 10 einen oberflächenaktiven Stoff, der aus der Gruppe gewählt ist, die nichtionische, anionische und kationische oberflächenaktive Stoffe umfaßt. Beispiele für nichttoxische, nichtionische oberflächenaktive Stoffe, die sich zur Bildung einer Zusammensetzung eignen, sind alkylierte Arylpolyetheralcohole, die unter dem Namen Triton bekannt sind, Polyethylenglycol-tert.-dodecylthioether (unter der Bezeichnung Nonic erhältlich), Fett-Amidcondensat (Alrosol ), aromatisches Polyglycolethercondensat (Neutronyx ), Fettsäurealkanolamin (Ninol ), Sorbitanmonolaurat (Span ), Polyoxyethylensorbitanester (Tweens ), Sorbitanmonolaurat- Polyoxyethylen (Tween 200 ), Sorbitanmonooleat-Polyoxyethylen (Tween 80 ), Polyoxypropylenpolyoxyethylen (Pluronic ), Polyoxypropylenpolyoxyethylen 8500 (Pluronic ). Zu den anionischen oberflächenaktiven Stoffen gehören beispielsweise Sulfonsäuren und die Salze sulfonierter Ester wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumsulfoethyloleat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Cetylsulfatnatrium, Myristylsulfatnatrium, sulfatierte Ester, sulfatierte Amide, sulfatierte Alkohole, sulfatierte Ether, sulfatierte Carbonsäuren, sulfonierte aromatische Kohlenwasserstoffe, sulfonierte Ether und dergleichen. Zu den kationischen oberflächenaktiven Stoffen gehören Cetylpyridiniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Diethylmethylcetylammoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, primäre Alkylammoniumsalze, sekundäre Alkylammoniumsalze, tertiäre Alkylammoniumsalze, quaternäre Alkylammoniumsalze, acylierte Polyamine, Salze von heterozyklischen Aminen und dergleichen. Im allgemeinen werden zur Herstellung der Arzneimittelformulierung 0,01 bis 1000 Gewichtsanteile oberflächenaktiver Stoff pro 100 Teile Arzneimittel vermischt. Oberflächenaktive Stoffe sind dem Fachmann aus den US-Patenten Nr. 2 805 977 und 4 182 330 bekannt.
Auf die Außenseite der Kapsel können durch Formen, Sprühen Eintauchen usw. der Kapsel in eine eine hydroaktivierbare Schicht bildende Zusammensetzung bzw. eine eine semipermeable Schicht bildende Zusammensetzung eine hydroaktivierbare Schicht und eine semipermeable Wandung aufgebracht werden. Ein weiteres und gegenwärtig bevorzugtes Verfahren, das zur Aufbringung der Schicht oder der Wandung verwendet werden kann, ist das Luftsuspensionsverfahren. Bei diesem Verfahren werden die jeweiligen Zusammensetzungen in einem Luftstrom in der Schwebe gehalten und umgewälzt, bis die Schicht bzw. die Wandung die Kapsel umgibt und beschichtet. Der Vorgang wird mit unterschiedlichen, eine Schicht und eine Wandung bildenden Zusammensetzungen wiederholt, um so die Wandung und die hydroaktivierbare Schicht in Schichtanordnung auf die Kapsel aufzubringen. Das Luftsuspensionsverfahren ist in dem US-Patent Nr. 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 - 459 (1979) und ibid., Band 49, Seiten 82 - 84 (1960) beschrieben. Weitere Standardherstellungsverfahren sind in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 - 70 (1969) und in Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Auflage, Seiten 1626-78, (1970), erschienen bei Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, beschrieben.
Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung der hydroaktivierbaren Schicht und der Wandung sind z.B. inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die verwendeten Substanzen, die Kapsel und die fertige Schichtanordnung aus Wandung und hydroaktivierbarer Schicht nicht auf unerwünschte Weise beeinflussen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein Substanzen, die aus der Gruppe gewählt sind, die wäßrige Lösungsmittel, Alcohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, Cycloaliphate, aromatische Substanzen, heterocyclische Lösungsmittel und deren Mischungen enthält. Typische Beispiele für Lösungsmittel sind Aceton, Diacetonalcohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalcohol, Butylalcohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycol-Monoethylether, Ethylenglycol-Monoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglykolmethylether, Wasser, wäßrige Lösungsmittel, die anorganische Salze enthalten, wie z.B. Natriumchlorid, Calciumchlorid usw., sowie Mischungen daraus, wie z.B. Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalcohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.

Ausführliche Erläuterung von Ausführungsmöglichkeiten der Erfindung

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren.

BEISPIEL 5

Ein osmotisches System wird wie folgt hergestellt: Eine zweiteilige Hartkapsel mit einer Wandung, die Gelatine, Eisenoxid und Titandioxid enthält und einen inneren Hohlraum umschließt und bildet, der eine Arzneimittelformulierung aus 100 mg Captopril, Wasser, Minzöl und Polyethylenglycol enthält, wird auf ihrer Außenseite mit einer osmotischen Druck-Zusammensetzung, die Natriumcarboxymethylcellulose und Wasser enthält, beschichtet. Die Natriumcarboxymethylcellulose hatte ein Molekulargewicht von 90.000. Die getrocknete Zusammensetzung hat eine Dicke von etwa 2 mm. Anschließend wird die mittlere Druckschicht unter Verwendung eines Luftsuspensionsbeschichters mit einer semipermeablen Wandung umgeben, die Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% enthält. Zur Bildung einer 0,075 mm dicken Wandung wird eine 5%-Polymerlösung in Aceton-Wasser, 90:10 Gew./Gew. verwendet. Ein Durchtrittskanal mit einem Durchmesser von 0,25 mm wird mit einem Laser durch die Außenwandung und die Mittelschicht gebohrt, wobei sich ein Durchtrittskanal in der inneren Wandung während der Anwendung des osmotischen Systems bildet, um das Arzneimittel in einer therapeutisch wirksamen Menge allmählich abzugeben.

BEISPIEL 6

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 wird ein osmotisches System hergestellt, das eine zweiteilige Kapsel aufweist, wobei der innere Hohlraum 87 Gew% Vitamin E-Öl und 13 Gew% einer Zusammensetzung enthält, die eine Antioxidans-Mischung aus butyliertem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol, gelöst in Benzylalcohol, den Emulgator Polyoxyethylensorbitanmonooleat und den Glyceridglyceryltriester der Capronsäure enthält, und wobei die osmotische Druckschicht aus 100 Gew% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 88.400 besteht. Das osmotische System umfaßt ferner eine semipermeable Wandung, die 60 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 15 Gew% Hydroxypropylcellulose und 15 Gew% Polyethylenglycol enthält.

BEISPIEL 7

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 6 wird eine Ausführungsform hergestellt, bei der der innere Hohlraum 100 Gew% Vitamin E- Öl enthält, die Kapselwandung aus 100 Gew% Gelatine besteht und die osmotische Druckschicht 9 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 90.000 und 91 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 120.000 enthält. Die semipermeable Wandung besteht aus 60 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20 Gew% Polyethylenglycol und 20 Gew% Hydroxypropylcellulose. Das osmotische System weist einen Durchtrittskanal mit einem Durchmesser von 40 mil auf. Die Arzneimittelmenge an Vitamin E in dem osmotischen System beträgt 430 mg. Das Arzneimittel wird über einen längeren Zeitraum (18,5 Stunden) mit einer mittleren Freisetzungsgeschwindigkeit von 21,6 mg/h abgegeben.

BEISPIEL 8

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 7 wird ein osmotisches system hergestellt, wobei bei diesem Beispiel der innere Hohlraum 100 Gew% Vitamin E-Öl enthält und die Druckschicht aus 78,88 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 90.000 und 21,12 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 250.000 besteht. Die semipermeable Wandung besteht aus 60 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 20 Gew% Polyethylenglycol und 20 Gew% Hydroxypropylcellulose. Das osmotische System hat einen 40-mil Durchtrittskanal. Die Freisetzungsgeschwindigkeit beträgt 59,3 mg/h über einen Zeitraum von 12 Stunden und die Vitamin-Arzneimittelmenge 760 mg.

BEISPIEL 10

Ein osmotisches System zur gesteuerten und kontinuierlichen Verabreichung des Arzneimittels Carbocremchlorhydrat wird wie folgt hergestellt: Eine Hartkapsel mit einer 0,5 Wandung, die einen abgeschlossenen inneren Hohlraum umschließt und bildet, wird mit 150 mg Carbocremchlorhydrat, Erdnußöl, Sojaöl und Pflanzenöl gefüllt. Die Kapsel wird mit einer Zusammensetzung beschichtet, die 75 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 250.000, 5 Gew% Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 560.000 und 20 Gew % Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 132.500 enthält, und mit einer semipermeablen Wandung, die gebildet wird, indem man 170 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,4% in 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol einmischt, und diese Mischung in einem Luftsuspensionsgerät auf sprüht. Man läßt das beschichtete System 72 Stunden bei 35ºC trocknen. Dann wird mit einem Laser eine 0,9 mmÖffnung durch die semipermeable Cellulosewandung und die osmotische Schicht gebohrt.

BEISPIEL 11

Es wird gemäß Beispiel 10 verfahren, wobei alle Voraussetzungen und Methoden den oben beschriebenen entsprechen, mit der Ausnahme, daß bei diesem Beispiel die Arzneimittelformulierung in dem Hohlraum im wesentlichen aus 250 mg Ethosuximid, Polyethylenglycol 400, Gelatine, Glycerin und Wasser besteht.

Erläuterung eines Verfahrens zur Anwendung der Erfindung

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abgabe eines Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit im Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters, z.B. eines Menschen, wobei das Verfahren umfaßt: (A) Einbringen eines osmotischen Systems in den Gastrointestinaltrakt, wobei das osmotische System umfaßt: (1) eine Kapsel mit einem Körper und einer dazu passenden, zur Bildung eines Hohlraumes darauf aufgesteckten Kappe, (2) eine flüssige Arzneimittelformulierung im Hohlraum, die eine Arzneimitteldosis zur Durchführung eines Therapieplanes enthält, (3) eine die Kapsel umgebende osmotische Schicht, die entweder eine Osmagent-Zusammensetzung oder eine Osmopolymer-Zusammensetzung enthält, (4) eine die osmotische Schicht umschließende Wandung, die aus einer semipermeablen Polymerzusammensetzung gebildet ist, die für den Durchtritt eines wäßrigen und biologischen Fluides durchlässig und für den Durchtritt der Arzneimittelformulierung im wesentlichen undurchlässig ist, und (5) eine osmotische Öffnung durch die äußere Wandung, die Mittelschicht und die Kapselwandung zur Schaffung einer Verbindung zwischen der äußeren Umgebung des osmotischen Systems und dem inneren Hohlraum, (B) Aufnahme von Fluid durch die semipermeable Wandung in die osmotische Schicht mit einer Geschwindigkeit, die von der Permeabilität der semipermeablen Wandung und dem osmotischen Druckgradienten an der Wandung bestimmt ist, wodurch die osmotische Schicht dazu gebracht wird, Fluid zu absorbieren, aufzuquellen und gegen die Kapsel zu drücken, wodurch die Kapsel dynamisch Arzneimittel aus dem Hohlraum herauspumpt, und (C) Abgabe der Arzneimittelformulierung mit gesteuerter Geschwindigkeit in einer therapeutisch wirksamen Menge durch die Öffnung in den Gastrointestinaltrakt zur Erzielung des gewünschten medizinischen Effektes über einen längeren Zeitraum hinweg (15 min bis zu 24 h).

Claims

1. Osmotisches System (10) zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung an eine Fluid-Anwendungsumgebung mit gesteuerter Abgaberate, umfassend:

a) eine zwei zur Bereitstellung eines Hohlraumes (15) ineinandergesteckte Teile (14a, 14b) enthaltende Hartkapsel,

b) eine eine Wirkstoffdosis enthaltende flüssige Formulierung im Hohlraum,

c) eine osmotisch wirksame Zusammensetzung (13) an einer Außenwand (14) der Kapsel,

d) eine die osmotisch wirksame Zusammensetzung umschließende semipermeable Zusammensetzung (12), und

e) mindestens eine Öffnung (21), die zur Verabreichung der Wirkstofformulierung aus dem osmotischen System an die Anwendungsumgebung eine Verbindung zwischen dem Hohlraum und der Anwendungsumgebung herstellt,

wobei die Anordnung so gewählt ist, daß bei der Anwendung die osmotisch wirksame Zusammensetzung Fluid aus der Fluid-Anwendungsumgebung durch Osmose absorbiert und dadurch bewirkt bzw. ermöglicht, daß sich die osmotisch wirksame Zusammensetzung ausdehnt und nach innen gegen die Hartkapsel drückt, wodurch die beiden Kapselteile sich relativ zueinander so verschieben, daß das Hohlraumvolumen abnimmt und der Druck auf die darin befindliche flüssige Formulierung zunimmt, wodurch die flüssige Formulierung aus dem Hohlraum durch die Öffnung in die Fluid-Anwendungsumgebung abgegeben wird.

2. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Calcium-Kanal-Blocker oder ein Angiotensin- Konversionsenzym-Hemmer ist.

3. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Lisinopril, Diltiazem, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Benazepril, Libenzapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Perindopril, Zofenopril, Enalapril, Imidapril, Spirapril, Rentiapril, Delapril, Alindapril, Indolapril und Quinapril.

4. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Enalaprilat, Famotidin, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin und Mioflazin.

5. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die osmotisch wirksame Zusammensetzung an der Außenwand durch eine Osmopolymer-Zusammensetzung ersetzt ist.

6. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus Monoglycerid, Propylenglycolmonoester, succinyliertem Monoglycerid, acetyliertem Monoglycerid, Glycerylmonostearat, Monoglycerid-Wasser-in-Öl-Emulsion, gehärtetem Palmöl, gehärtetem Palmölstearin, gehärtetem Sojabohnenöl, gehärtetem Pflanzenöl, gehärtetem Baumwollsaatöl, teilweise gehärteten Ölen und Mischungen von gehärteten und teilweise gehärteten Ölen.

7. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus pflanzlichem und tierischem Öl, Öl marinen Ursprungs, Maiskeimöl, Mandelöl, Babassuöl, Eukalyptusöl, Baumwollsaatöl, Palmöl, Erdnußöl, Tungöl, Walfischöl, Heringsöl, Sonnenblumenkernöl, Rapsöl, Minzöl und Mineralöl.

8. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum einen Bestandteil enthält, der aus der Gruppe gewählt ist, die eine Emulsion, ein Sol, ein Kolloid, eine Suspension, eine Lösung, eine Flüssigkeit und eine unmischbare Flüssigkeit umfaßt.

9. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung gebildet wird, wenn sich das osmotische System in der Anwendungsumgebung befindet.

10. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum einen oberflächenaktiven Stoff enthält, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem nichtionischen, einem kationischen und einem anionischen oberflächenaktiven Stoff besteht.

11. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum ein Antioxidans enthält.

12. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist und daß der Hohlraum 0,05 ng bis 5 g des Arzneimittels enthält.

13. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist und daß das Arzneimittel mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz vermischt ist, die ein Fluid umfaßt, das entweder ein organisches oder ein anorganisches Fluid ist.

14. Osmotisches System zur Verabreichung einer Wirkstofformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hartkapsel aus einer Zusammensetzung auf Gelatinebasis besteht, umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid, oder Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid, oder Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titandioxid.