KR0176724B1 - 액상 약물 전달용 삼투 투약 시스템 - Google Patents

Abstract

사용 환경에 약제 제제(16)을 전달하기 위한 삼투 시스템(10)이 기재되어 있다. 이 삼투 시스템(10)은 (a) 외부 반투성 벽(12), (b) 삼투적 활성 중간층(13), (c) 약제(16)으로 이루어지는 액상 제제를 포함하는 캡슐(14), 및 (d) 삼투 시스템(10)으로부터 약제(16)을 투약하기 위한 통로(21)로 이루어진다.

Description

[발명의 명칭]

액상 약물 전달용 삼투 투약 시스템

[도면의 간단한 설명]

실제 크기로 도시된 것은 아니나 본 발명의 다양한 실시 태양을 예시하기 위하여 나타낸 도면은 다음과 같다:

제1도는 약제를 수용하는 사용 환경에 약제를 전달하기 위하여 본 발명에 의해 제공되는 삼투 시스템을 나타내는 도면.

제2a도는 유용한 약제 제제를 둘러싸는 밀봉 캡슐로 이루어지는 삼투 시스템의 구조를 나타내는 제 1도의 개방 단면도.

제2b도는 내부 캡슐이 단일 유니트(unit)로서 제조된 본 발명에 의해 제공되는 또 다른 제품을 나타내는 부분 개방 단면도.

제3a도는 유용한 약제 제제를 둘러싸는 투피스의 캡슐로 이루어지는 삼투 시스템의 구조를 나타내는 제 1도의 개방 단면도.

제3b는 내부 캡슐이 두 개의 부분, 즉 캡 및 몸체로 이루어지는 본 발명에 의해 제공되는 또 다른 제품을 나타내는 부분 개방 단면도.

제4도는 내부에 위치하는 원피스 캡슐을 둘러싸는 비대칭 중간층으로 이루어지는 구조를 나타내는 제1도의 삼투 시스템을 나타내는 개방 단면도이고:

제5도는 외벽 및 중간층을 통과하는 미리 형성된 오리피스와 삼투 시스템이 작동하는 동안 형성되는 내부 층을 통과하는 오리피스로 이루어지는 삼투 시스템의 구조를 나타내는 제1도의 삼투 시스템의 개방 단면도이다.

도면 및 명세서에서, 관련 도면의 동일 부분들은 동일 부호로 표시된다. 명세서 및 도면의 설명 뿐만 아니라 그의 실시 태양에서 이미 나타난 용어들은 그 밖의 상세한 설명에서 상술된다.

[발명의 상세한 설명]

[발명의 기술 분야에 대한 설명]

본 발명은 삼투 투약 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, 본 발명은 액상 약물 제제를 전달하기 위한 수단으로 이루어지는 삼투 투약 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 이 삼투 투약 시스템은 (1) 벽, (2) 벽(1)로 둘러싸여진 수활성화 추진층 및 (3) 추진층(2)로 둘러싸여진 액상 약물 약제로 이루어진다. 이 삼투 시스템은 일정 기간 동안 삼투 시스템으로부터 액상 약물 제제를 전달하기 위한 삼투 시스템의 외부와 내부를 연결하는 하나 이상의 오리피스(orifice)로 이루어진다.

[발명의 배경에 대한 설명]

삼투 시스템으로부터 고상 약물 제제를 물리적으로 이동시킴으로써 고상 약물 제제를 전달하는 수단으로 이루어지는 삼투 투약 시스템은 코르티즈(Cortese) 및 티우웨즈(Theeuwes)의 미합중국 특허 제4,327,725호, 및 웡(Wong), 바르클레이(Barclay), 데테르스(Deters) 및 티우웨즈의 미합중국 특허 제4,612,008호, 동 제4,765,989호 및 동 제4,783,337호에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다. 삼투 시스템으로부터 액상 약물 제제를 물리적으로 이동시키는 수단으로 이루어지는 삼투 시스템은 데테르스, 티우웨즈, 물린즈(Mullins) 및 에켄호프(Echenhoff)의 미합중국 특허 제4,627,850호에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다. 겔, 페이스트 또는 반고상 상태의 약제를 함유하는 유체인 불투과 가요성 백(Bag)을 포함하는 삼투 시스템이 히구찌(Higuchi) 등의 미합중국 특허 제3, 995, 631호에 기재되어 있다.

상기 특허에 기재된 삼투 시스템은 적어도 부분적으로 하나의 격실을 둘러싸는 반투성 벽으로 이루어진다. 이 격실은 약물 제제 및 이 약물 제제와 접촉하며 삼투 시스템으로부터 약물 제제를 밀어내는 이동 부재로 이루어진다. 이 삼투 시스템은 유체를 반투성 벽을 통하여 격실내로 흡입하고, 이 격실 내에서 유체가 이동 부재와 접촉하여 이동 부재가 공간을 소모하도록 유도하여 삼투 시스템으로부터 약물 제제를 밀어냄으로써 작동한다. 이 삼투 시스템은 그의 의도된 용도에 따라 성공적으로 작동하여, 그의 의도된 목적을 위하여 약물을 전달하는데 따르는 많은 어려움을 해결할 수 있다. 그러나, 이 삼투 시스템과 연관된 하나의 한계는 약물 제제가 이동 부재와 상용성이 없을 수도 있는 이동 부재와 직접 접촉하여 존재한다는 점에 있고, 또 다른 하나의 한계는 삼투 시스템이 약물 제제와 상용성이 없을 수 있는 유체를 격실 내로 흡입한다는 점이다. 상기한 사항에 비추어 볼 때, 종래 기술과 연관된 한계를 극복하여 고(高)수준의 약물 전달 활성을 나타내는 삼투 시스템이 제공될 수 있다면, 이러한 시스템은 긍정적인 치료 가치를 가지고 투약 기술의 진전을 나타내리라는 사실이 약물 전달 기술 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 마찬가지로, 조절된 약물 역학적 삼투 활성으로 액상 약물 제제를 전달하는 삼투 시스템을 얻을 수 있다면, 이 삼투 시스템은 약학, 인체 의학 및 수의학 분야에서 실제적인 응용 가치가 있다는 것은 투약 기술의 숙련자들에게 자명할 것이다.

[발명의 목적의 설명]

따라서, 상기 사항에 비추어 볼 때, 본 발명의 직접적인 목적은 종래 기술과 연관된 한계를 극복한 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

상기 사항에 비추어 볼 때, 본 발명의 또 다른 목적은 표준 제조 기술에 의하여 다양한 크기, 모양 및 형태의 삼투 장치로 제조할 수 있는 삼투 시스템을 제공하는 것으로 이는 투약 기술의 진일보한 개선 및 진전을 나타내는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 친지성 약물 제제와 같은 액상 약물 제제를 생체내 전달하기 위한 삼투 장치의 형태로 제조되는 삼투 시스템을 제공하는 것으로서, 친지성 약물 제제는 전달하는데 어려움이 따르나, 본 발명에 의해 제공되는 삼투 시스템을 이용하여 일정 기간 동안 치료적 유효량으로 전달될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 초기에 수활성화 팽창 조성물과의 직접 접촉이 본질적으로 없는, 친지성 액상 치료 제제로 이루어지는 삼투 시스템을 제공하는 것으로, 이러한 제제는 본 발명에 의해 제공되는 삼투 시스템을 이용하여 조절된 속도로 연장된 기간 동안 연속적으로 전달될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 캡슐을 둘러싸는 수활성화된 층으로 이루어지는 삼투 시스템으로부터 전달될 수 있는 친지성 유체 제제로 이루어지고, 그의 물리적 및 화학적 원상이 유지되며, 구조가 단순하고, 연장된 기간 동안 생물학적 사용 환경에서 삼투 시스템이 체류하는 동안에 제제의 조절된 연속 투여의 모든 실제적인 잇점을 나타내는 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 위장관을 완전히 통과하는 동안 위장관에서 원상을 유지하는 하나 이상의 벽으로 이루어지는, 액상 약물 제제를 위장관에 투여하는 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 수활성화 된 중간 층 및 둘러싸는 외벽 및 장기간 의미있고 유용한 속도로 삼투 시스템에 의해 전달될 수 있는 액상 약물 제제로 이루어지는 내부 격실을 둘러싸는 내부 캡슐 벽으로 이루어지는 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그의 원상을 유지하고 조절된 속도로 팽창하는 수활성화된 팽창성 조성물 또는 조절된 속도로 공간을 점유하는 수활성화된 용질 조성물로 이루어지는 중간층을 둘러싸는 반투성 조성물로 이루어진 외벽, 및 액상 약물 제제를 함유하는 격실을 둘러싸는 내부 벽으로 이루어지는 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유용한 약물 제제 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하고 최대 24시간의 연장된 기간 동안 삼투 시스템으로부터 유용한 약제를 전달하는 삼투 오리피스를 갖는 벽에 의해 둘러싸인 격실로 이루어지는 삼투 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적, 특징, 국면 및 잇점은 도면 및 첨부한 특허 청구의 범위와 관련하여 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 더욱 자명할 것이다.

[도면의 상세한 설명]

본 발명에 의해 제공되는 삼투 시스템의 비제한적인 예인 도면에 관해서 상세히 서술함에 있어서, 삼투 시스템의 한 예는 제1도에 나타나 있다. 제1도는 제1도에는 나타나 있지 않은 내부 구조를 둘러싸는 벽(12)로 이루어지는 몸체 부재(11)로 이루어지는 삼투 시스템(10)을 나타낸다.

제 2a도에서, 삼투 시스템(10)은 수활성화 층(13) 및 내부 캡슐(14)를 둘러싸는 벽(12)로 이루어지는 몸체(11)로 이루어진다. 내부 캡슐(14)는 내부 격실(15)를 완전히 둘러싸서 캡슐화한다. 제 2a도에서, 벽(12)는 전체적으로 반투성 조성물로 이루어지거나, 또는 벽(12)는 적어도 부분적으로 유체 통과에 대해 투과성이고 약물 및 삼투 용매의 투과에 대해서는 본질적으로 불투과성인 반투성 조성물로 이루어진다. 벽(12)가 적어도 부분적으로 반투성 조성물로 이루어지는 경우, 벽(12)의 나머지는 반투성이 아닌 조성물로 이루어진다. 또한, 제 2a도에 있어서, 한 실시 태양에서 수활성화 층(13)은 사용 환경 중에 존재하는 외부 유체에 대하여 반투성 벽(12)를 횡단하여 삼투압 구배를 나타내는, 삼투 용질로 이루어지는 삼투 조성물로 이루어진다. 또 다른 실시 태양에서 수활성화 층(13)은 외부 반투성 벽(12)를 통하여 층(13) 내로 유체를 흡입 및(또는) 흡수하는 히드로겔로 이루어진다. 반투성 벽(12)는 비독성이고, 삼투 시스템(10)이 작동하는 동안 물리 및 화학적 원상을 유지하며, 본질적으로 수활성화 층(13)과의 상호 작용이 없다. 또한, 제 2a도에서, 내부 캡슐(14)는 최종 제품에서 단일 유니트 캡슐로서 제조된다. 즉, 캡슐 벽(14)는 그의 원래 부분으로 분리될 수 없다.

삼투 투약 시스템(10)의 격실(15)는 도면에서 점으로 표시된, 유효량의 치료제(16), 및 본 도면의 바람직한 실시 태양에서 파선으로 표시된, 치료제(16)용 제약학상 허용되는 담체(17)를 포함한다. 임의로 격실(15)는 짧은 수평선으로 표시된 항산화제(18), 짧은 수직선으로 표시된 현탁화제(19), V로 표시된 표면 활성제(20) 등과 같은 다른 투약 형성 성분을 표함하며, 본 발명의 바람직한 실시 태양에서 이 격실(15)는 생물학적 환경에서 의도된 결과를 얻기 위해 소수성 친지성 약물 조성물로 이루어진다. 격실(15)는 약물 조성물을 하나 이상의 통로(21)을 통하여 사용 환경으로 방출한다.

제2b도는 표준 캡슐 모양으로 이루어진 단일 몸체 유니트로서 제조되는 내부 캡슐(14)를 나타낸다. 제2b도에 예시한 실시 태양에서, 내부 캡슐은 크기(000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로 구분할 수 있으며, 이 경우 캡슐의 직경은 6 mm 내지 3.0 mm 범위 내이다. 가장 큰 숫자를 가지는 내부 캡슐(14)는 가장 작은 크기를 가진다. 이들 캡슐은 문헌[콘도(Kondo) 및 밴 백켄부르그(Va Vackenburg), Microcapsule Processing and Technology 제2페이지, 미합중국 뉴욕주 소재의 마르셀 데커, 인크. (Marcel Deker, Inc.)에서 출판]에 기재되어 있다.

제3a도는 본 발명에 의해 제공되는 또 다른 삼투 투약 형태(10)을 나타내는 횡단면도이다. 제3a도에서, 투약 형태(10)은 몸체(11), 외벽(12) 및 수활성화 층(13)으로 이루어진다. 제3도에 예시한 삼투 투약 형태에서, 내부 캡슐 벽(14)는 편리하게는 두 부분으로 제조되고, 한 부분(14a)는 다른 한 부분(14b) 위로 살짝 밀어 넣어진다. 이 두 부분은 내부에 있는 내강 또는 격실(15)를 완전히 둘러싸서 캡슐화한다. 격실(15)는 약제(16), 제약학상 허용되는 담체(17), 임의의 항산화제(18), 임의의 현탁화제(19) 및 임의의 표면 활성제(20)으로 이루어진다.

제3b도는 표준 형상으로 제조되는 내부 캡슐(14)를 나타낸다. 이 내부 캡슐(14)는 두 부분 즉, 몸체(14b) 위로 포개지면서 둘러싸는 캡(14a)로 이루어진다. 이 두 부분은 몸체(14b)를 미리 선택된 제제로 채운 후 함께 끼워 맞춘다. 이 조립은 몸체 부분 위로 캡 부분이 포개지면서 제제를 완전히 둘러싸거나 캡슐화함으로써 수행할 수 있다. 표준 형상으로 이루어진 캡슐은 문헌[레밍톤(Remington), Pharmaceutical Science 제14판 제1671-1677페이지, 미합중국 필라델피아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코.(Mack Publishing Co.)에서 출판]에 공지되어 있다.

제2a 및 제2b도, 및 제3a 및 3b도에 나타낸 삼투 투약 시스템은 본 발명의 목적에 따라 분류되는 2개의 상이한 형태, 즉 제2a 및 2b도에 나타낸 연질 캡슐(14) 및 제3a 및 3b도에 나타낸 경질 캡슐(14)를 갖는 내부 캡슐 벽을 나타낸다. 바람직하게는 최종 형태로서 본 발명에 의해 사용되는 연질 캡슐은 원피스로 이루어진다. 일반적으로, 연질 캡슐(14)는 그 안에 유용한 약물 제제를 캡슐로 둘러싸는 밀폐된 구조로 되어 있다. 이 연질 캡슐은 플레이트(plate)법, 회전 다이(die)법, 왕복 다이법 및 연속법을 포함하는 여러 가지 방법에 의해 제조된다. 이 플레이트법은 한 세트의 주형을 사용한다. 준비된 캡슐 벽 형성 물질의 따뜻한 시이트를 하부 주형 위에 놓고, 여기에 약물 제제를 붓는다. 벽 형성 물질의 제2시이트를 약물 제제 위에 놓고, 이어서 상부 주형을 놓는다. 이 주형을 프레스 밑에 놓고, 가열 또는 가열하지 않은 상태에서 압력을 가하여 유니트형 연질 캡슐 부재를 형성시킨다. 캡슐의 외부로부터 과량의 약제를 제거하기 위하여 캡슐을 용매로 세척하고, 공기 건조시킨 캡슐을 수활성화 보강층으로 캡슐화시킨다.

경질 캡슐(14)는 두 부분, 즉 캡 및 몸체로 이루어지고, 이들은 크기가 큰 몸체를 미리 선택된 적당한 약물 제제로 채운 후 함께 끼워 맞추어진다. 이는 몸체 부분 위로 캡 부분을 살짝 끼워 넣어 포개어서 유용한 약물 제제를 완전히 둘러싸고 캡슐화함으로써 수행한다. 경질 캡슐(14)는 캡슐 벽 형성 물질 용액을 함유하는 용액조에 스테인레스강 주형을 침지시켜 주형을 물질로 피복시켜서 제조한다. 이어서 주형을 회수하고, 냉각시켜, 공기 순환 하에서 건조시킨다. 캡슐을 이 주형으로부터 제거하여 마무리 손질(trimming)함으로써 내강을 갖는 캡슐을 얻는다. 약물 제제 수용 몸체를 끼워 포개는 식으로 캡핑하는 맞물림(engaging) 캡도 유사한 방법으로 제조된다. 이어서, 밀봉되어 채워진 캡슐을 수활성화 조성물 층 및 외부 반투성 벽으로 캡슐화시킨다. 또 다른 실시 태양에서, 경질 캡슐은 각 부분이 약물 제제로 채운 후에 중첩되는 캡 및 몸체를 함께 접속하여 잠기게 하는, 개방된 말단 부근에서 정합된 잠금 고리를 가지도록 제조된다. 이 실시 태양에서 정합된 잠금 고리의 팬(pan)은 캡 부분 및 몸체 부분으로 형성되고, 이 고리는 캡슐을 함께 단단히 결합시키는 잠금 수단을 제공한다. 이 캡슐에 손으로 약물 제제를 채울 수 있거나, 또는 기계로 약물 제제를 채울 수 있다. 최종적인 제조시에, 경질 캡슐은 수활성화된 조성물의 접촉층 및 이어서 유체 통과에 대해 투과성이고 유용한 약제 및 삼투 용질의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성인 반투성 벽으로 캡슐화된다.

캡슐을 제공하는 회전 다이법은 회전 다이의 팬과 삽입기 웨지(wedge) 사이에서 수렴(convergence)하는, 캡슐 벽 형성 물질로 된 2개의 연속 필름으로 이루어진다. 이 방법은 이중의 동시 동작으로 캡슐을 채우고 밀봉한다. 이 방법에서는, 캡슐 벽 형성 조성물의 시이트를 가이드(guide) 롤 위에 공급하고, 이어서 웨지 삽입기 및 다이 롤 사이로 공급한다. 캡슐화할 약물 제제를 중력에 의해 양성 이동 펌프로 유동시킨다. 이 펌프는 웨지 삽입기를 통하여 다이 롤 사이의 시이트에 약물 제제의 양을 계량하여 공급한다. 웨지의 저부는 다이 롤의 다이 포켓(pocket)이 일렬로 늘어서 있는 작은 오리피스를 포함한다. 이 캡슐은 펌핑된 약물 제제의 압력이 시이트를 다이 포켓 내로 밀어 넣을 때 대략 절반 정도 밀봉된 상태이다. 이 때, 연질 캡슐은 동시에 채워지고, 모양이 갖추어지며 용접 밀봉되고, 벽 형성 조성물의 시이트로부터 절단된다. 연질 캡슐의 밀봉은 다이 롤 상의 기계적 압력 및 웨지에 의한 벽 형성 조성물 시이트의 가열에 의해 달성된다. 이와 같이 제조한 후, 약물 제제로 채워진 캡슐을 공기류 존재 하에서 건조시키고, 후술하는 방법에 의해 수활성화 층 및 반투성 벽이 그 위에 캡슐화된다.

왕복 다이법은 한 세트의 수직 다이 사이로 캡슐 벽 형성 조성물로 된 2개의 필름을 통과시킴으로써 연질 캡슐을 제조한다. 이 다이는 폐쇄, 개방 및 폐쇄됨에 따라 필름을 가로 질러서 일렬의 포켓을 형성하는 연속 수직 플레이트로서 기능한다. 이 포켓은 약물 제제로 채워지고, 포켓이 다이를 통과하여 이동할 때, 포켓은 밀봉되고 형상화되고, 약물 제제로 채워진 캡슐로서 이동하는 필름으로부터 절단된다. 수활성화 층 및 반투성 벽을 그 위에 피복시켜 삼투 투약 시스템을 얻는다. 연속법은 연질 캡슐내로 활성 약제를 성공적으로 채워 액체를 캡슐화 할 수 있는 특성을 추가로 가지는 회전 다이를 또한 사용하는 제조 시스템이다. 이 연속법에 의해 채워진 연질 캡슐은 수활성화 층 및 반투성 중합체 조성물에 의해 캡슐로 싸여져 내부 연질 캡슐을 형성한다.

제4도는 본 발명에 의해 제공되는 또 다른 삼투 투약 시스템(10)을 나타내는 개방 단면도이다. 제4도에서, 투약 형태(10)은 몸체(11), 외벽(12), 수활성화 층(13) 및 내부 캡슐 벽(14)로 이루어진다. 캡슐 벽(14)는 내부 격실 (15)를 둘러싼다.격실(15)는 약제(16), 제약학상 허용되는 담체(17), 항산화제(18), 현탁화제(19) 및 표면 활성제(20)으로 이루어진다. 한 예로, 약제 및 제약학상 허용되는 담체로 이루어지는 조성물은 10^-1내지 10^-n(poise)의 점도 등을 나타낼 수 있다. 삼투 투약 시스템(10)에서, 내부 캡슐 벽(14)는 단일 유니트 구조이고, 비대칭 수활성화 층(13)으로 둘러싸여 있다. 수활성화 층(13)은 외부 유체를 흡입 및(또는) 흡수할 때 팽창되고 벽(13)에 대해 추진 압력을 가하게 됨으로써, 약제(16)을 통로(21)을 통해 밀어낸다. 비대칭 층(13)의 존재는 통로(21)로부터 떨어져 있는 층(13)의 더 넓은 부분이 팽윤하여 통로(21)을 향아여 이동할 때, 약제(16)의 최대 투여량이 시스템(10)으로부터 전달될 수 있도록 기능한다.

제5도는 몸체(11), 외벽(12), 수활성화 층(13) 및 내부 캡슐 벽(14)를 나타내는 투약 시스템(10)의 개방 단면도이다. 캡슐 벽(14)는 내부 격실(15)를 둘러싼다. 격실(15)는 약제(16), 제약학상 허용되는 담체(17), 항산화제(18), 현탁화제(19) 및 표면 활성제(20)으로 이루어진다. 이 예에서, 내부 캡슐(14)는 캡슐 부재(14a) 및 (14b)로 이루어지는 투피스의 캡슐이다. 이 제품에서, 층(13)은 통로(21)을 통하여 약제(16)의 최대 전달을 달성하게 하기 위하여 비대칭이다.

제 6도는 몸체(11), 외벽(12), 수활성화 층(13), 내부 캡슐 벽(14), 및 약제(16), 제약학상 허용되는 담체(17), 항산화제(18), 현탁화제(19) 및 표면 활성제(20)을 포함하는 격실(15)를 나타내는 투약 시스템(10)을 나타내는 개방 단면도이다. 예시한 투약 시스템에서, 통로는 외벽(12) 및 수활성화 층(13)을 통과하는 예비 형성된 통로(21) 및 캡슐 벽(14)를 통과하는 통로(21a)로 이루어지고, 이 통로(21a)는 삼투 투약 형태(10)이 작동하는 동안 형성된다.

제1도 내지 6도는 본 발명에 의해 제공될 수 있는 여러 가지 삼투 시스템을 예시한 것에 지나지 않으며, 이 삼투 시스템은 약제를 사용 환경에 전달하기 위하여 다양한 형상, 크기 및 형태로 조절될 수 있으므로, 이들 장치는 비제한적인 것으로 해석되어야 할 것이다. 예를 들면, 삼투 시스템은 구강, 이식, 항문, 인공선(腺), 경부, 자궁 내, 귀, 코, 피부, 질, 경피, 피하 등을 위한 전달 시스템으로 이루어진다. 이 투약 시스템의 제약상 응용은 사람 및 동물용 처방 및 전매 제품을 포함한다. 또, 이 삼투 시스템은 호흡 청량제, 방향제, 피부 약제 함유 목욕용 오일 및 치료제 함유 포말 욕제 등을 포장 및 전달하기 위해서도 사용할 수 있다. 또, 이 삼투 시스템은 시내, 수족관, 들판, 공장, 저수지, 실험실, 온실, 수송 수단, 해군 기구, 육군 기구, 병원, 수의 진료소, 요양원, 농장, 동물원, 병실, 임상 반응 및 다른 사용 환경에 활성 약제를 전달하도록 크기, 모양 및 구조를 변형시켜 사용할 수 있다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 실시에 의해서, 숙주, 약제, 삼투 중합체 및 삼투제(osmagent) 등에 역 효과를 미치지 않는 조성물로 이루어지는 반투성 벽(12)를 갖는 삼투 시스템(10)이 제공될 수 있다는 점이 발견되었다. 이 반투성 벽은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대해서는 투과성이고, 약제, 삼투제 및 삼투 중합체 등의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 벽(12)를 형성하는 데 사용되는 선택적 반투성 조성물은 본질적으로 비(非) 부식성이고, 삼투 시스템의 작동 수명 동안 생물학적 유체 중에서 불용성이다.

벽(12)를 형성하는데 이용되는 대표적인 중합체는 반투성 단일 중합체 및 반투성 공중합체 등이다. 본 발명의 바람직한 한 실시 태양에서, 이 조성물은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르 에테르로 이루어진다. 이 셀룰로오스성 중합체는 무수 클루코오스 단위 상에서의 0 초과 내지 3 이하의 치환도(D.S.)를 가진다. 이 치환도는 치환기에 의해 치환되거나 또는 다른 기로 전환되는, 무수글루코스 단위 상에 원래 존재하는 히드록실기의 평균 수를 의미한다. 무수글루코스 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트 및 기타 반투성 중합체 형성기와 같은 기에 의해 부분적 또는 완전히 치환될 수 있다.

대표적으로, 이 반투성 조성물에는 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트 및 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 포함된다. 대표적인 중합체에는 1.8 내지 2.3의 D.S. 및 32 내지 39.9 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S. 및 21 내지 35 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3의 D.S. 및 34 내지 44.8 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 트리아세테이트 등이 있다. 더욱 구체적인 셀룰로오스 중합체에는 1.8의 D.S. 및 38.5 %의 프로피오닐 함량을 가지는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7 %의 아세틸 함량 및 39 내지 42 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3 %의 아세틸 함량, 39.2 내지 45 %의 평균 프로피오닐 함량 및 2.8 내지 5.4 %의 히드록실 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8의 D.S., 13 내지 15 %의 아세틸 함량 및 34 내지 39 %의 부티릴 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29 %의 아세틸 함량, 17 내지 53 %의 부티릴 함량 및 0.5 내지 4.7 %의 히드록실 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트; 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트와 같은 2.6 내지 3의 D.S.를 가지는 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔이테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트 및 셀룰로오스 디카르필레이트 등과 같은 2.2 내지 2.6의 D.S.를 가지는 셀룰로오스 디에스테르; 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 헵토네이트 등과 같은 혼합 셀룰로오스 에스테르가 포함된다. 반투성 중합체는 미합중국 특허 제4,077,407호에 공지되어 있고, 문헌[Encyclopedia of Polymer Science and Technology, 제3권 제325-354페이지(1964), 미합중국 뉴욕주 소재의 인터사이언스 퍼블리셔즈, 인크.(Interscience Publishers, Inc.)에서 출판]에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.

벽(12)를 형성하는데 사용되는 추가의 반투성 중합체는 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투성 폴리아미드; 반투성 폴리우레탄; 반투성 술폰화 폴리스티렌; 미합중국 특허 제3,173,876호, 동 제3,276,586호, 동 제3,541,005호, 동 제3,541,006호 및 동 제3,546,142호에 기재된 바와 같이 폴리음이온 및 폴리양이온의 공침전에 의해 형성되는 가교 결합형 선택적 반투성 중합체; 로엡(Loeb) 등의 미합중국 특허 제3, 133, 132호에 기재된 바와 같은 반투성 중합체; 반투성 폴리스티렌 유도체; 반투성 폴리(나트륨 스티렌술포네이트); 반투성 폴리(비닐벤질트레메틸- 암모늄 클로라이드); 반투성 벽을 지나는 정수압 또는 삼투압 차의 기압에 의해 표시되는 10^-5내지10^-2(cc. mil/cm 시간. atm)의 유체 투과성을 나타내는 반투성 중합체로 이루어진다. 이 중합체들은 미합중국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 및 동 제4,160,020호; 및 문헌[스코트 (Scott, J.R.) 및 로프(Roff, W.J), Handbood of Common Polymers 미합중국 오하이오주 클리블랜드 소재의 씨알씨 프레스(CRC Press)에서 출판]에 공지되어 있다.

바람직한 한 실시 태양에서, 수활성화 층(13)은 삼투 중합체로서도 공지된 히드로겔로 이루어진다. 이 삼투 중합체는 유체 흡입 특성을 나타낸다. 이 삼투 중합체는 팽윤성 친수성 중합체이며, 물 및 생물학적 수성 유체와 상호 작용하여 평행 상태까지 팽윤 또는 팽창한다. 이 삼투 중합체는 물 및 생물학적 유체 중에서 팽윤하여 흡입된 유체의 상당 부분을 그 중합체 구조 내에 보유하는 능력을 나타낸다. 이 삼투 중합체는 매우 높은 정도까지 팽윤 또는 팽창하여, 보통 2 내지 50 배의 부피 증가를 나타낸다. 이 삼투 중합체는 비(非) 가교 결합되거나 또는 가교 결합 될 수 있다. 본 발명의 바람직한 한 실시 태양에서, 이 팽윤성 친수성 중합체는 약하게 가교 결합되어 있고, 이러한 가교 결합은 공유 또는 이온 결합 또는 팽윤 후 잔류 결정성 영역에 의해 형성된다. 삼투 중합체는 식물, 동물 또는 합성원일 수 있다. 이 삼투 중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적을 위하여 적합한 친수성 중합체에는 30,000 내지5,000,000의 분자량을 가지는 폴리(히드록시-알킬메타크릴레이트); 10,000 내지 360,000의 분자량을 가지는 폴리(비닐피롤리돈); 음이온 및 양이온 히드로겔; 고분자 전해질 복합체; 낮은 잔류량의 아세테이트를 가지고, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교 결합되고, 200 내지 30,000의 중합도를 가지는 폴리(비닐 알코올); 메틸 셀룰로오스, 가교 결합 아가(agar) 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필메탈셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필에틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스; 공중합체 당 말레산 무수물 1몰 당 포화 가교 결합제 0.001 내지 약 0.5몰로 가교 결합된, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과의 공중합체를 미분쇄시킨 분산액으로부터 형성된 수불용성 수팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체; 카롭(carob) 검; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔; 및 유리질 히드로겔을 통과하고 그의 유리 온도를 저하시키는 물을 흡입 및 흡수하는 초기 건조 히드로겔 등이 포함된다.

대표적인 다른 삼투 중합체는 250,000 내지 4,000,000의 분자량을 가지는 카르복시폴리메틸렌 및 카르복시비닐 중합체로도 공지되어 있는 폴리알릴 수크로스로가교 결합된 아크릴 중합체인 카르보폴(Carbopol) 산성 카르복시 중합체, 시아나머(Cyanamer) 폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 가지는 굿-라이트(Good-rite) 폴리아크릴산; 100,000 내지 5,000,000 이상의 분자량을 가지는 폴리옥스(Polyox) 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 그래프트 공중합체; 및 디에스테르에 의해 가교 결합된 폴리글루란과 같은 축합 글루코스 단위로 이루어진 아쿠아-킵스(Aqua-keeps) 아크릴레이트 중합체 등으로 이루어진다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 하르톱(Hartop)의 미합중국 특허 제3,865,108호; 맨닝(Manning)의 미합중국 특허 제4,002,173호; 마이클(Michaels)의 미합중국 특허 제4,207,893호; 및 스코트 및 로프의 저서[Handbook of Cmmon Polymers 미합중국 오하이오주 클리블랜드 소재의 케미칼 러버 코. (Chemical Rubber Co.)에서 출판]에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다. 수활성화 층을 이루는 삼투 중합체의 양은 5 % 내지 100 %이다.

또 다른 제품에서, 수활성화 층은 외부 유체에 대해서 반투성 벽을 횡단하여 삼투압 구배를 나타내는 무기 및 유기 화합물로 이루어지는 삼투적으로 유효한 화합물로 이루어진다. 삼투 중합체와 마찬가지로, 이 삼투적으로 유효한 화합물은 유체를 삼투 시스템 내로 흡입하여, 약제(16)을 삼투 시스템(10)으로부터 밀어내기 위하여 유체가 내부 벽(14)을 밀어낼 수 있게 한다. 이 삼투적으로 유효한 화합물은 삼투적으로 유효한 용질로도 공지되어 있고 삼투제로도 공지되어 있다. 수활성화 층(13)을 형성하는데 사용되는 삼투적으로 유효한 용질을 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬, 산성 인산 칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 타르타르산, 또는 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토오스 및 소르비톨과 같은 탄수화물 및 이들의 혼합물로 이루어진다. 층(13) 중의 삼투제 양은 5 % 내지 100 % 이다. 임의로, 층(13)은 삼투 중합체 및 삼투제의 총량이 100 %가 되도록 삼투 중합체 및 삼투제로 이루어진다. 삼투적으로 유효한 용질은 미합중국 특허 제4,783,337호에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다.

내부 캡슐(14)는 15 내지 30 밀리포아즈(millipoise)의 점도 및 최고 150 g 까지의 믈루움(bloom) 강도를 가지는 젤라틴; 160 내지 250의 블루움 값을 가지는 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 이산화티탄으로 이루어지는 조성물; 젤라틴, 에리트로신, 산화철 및 이산화티탄으로 이루어지는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 이산화티탄으로 이루어지는 조성물; 젤라틴, 아카시아 글리세린 및 물로 이루어지는 조성물 등으로 이루어지는 캡슐 형성 조성물로 이루어진다. 캡슐 벽을 형성하는데 사용되는 물질은 미합중국 특허 제4,627,850호 및 제4,663,148호에 공지되어 있다.

바람직한 한 실시 태양에서는, 각각의 외부 또는 내부 벽을 제조하는 동안 유동성을 증진시키고 중합체의 작업성을 향상시키기 위하여, 가소제를 벽(12) 또는 벽 (14)에 배합한다. 예를 들면, 글리세린을 젤라틴, 펙틴, 카제인 또는 폴리비닐 알코올을 가소화시키는데 사용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 사용할 수 있는 다른 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트 등이 있다. 가소제가 존재하는 경우 가소제의 양은 조성물 중량의 0.05 내지 30 %이다.

본 명세서에서 사용되는 통로라는 표현은 약제를 삼투 시스템으로부터 방출하는데 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 이 표현에는 개공(aperture), 오리피스(orifice), 구멍(hole), 보어(bore), 공극(pore), 다공성 요소, 다공성 오우버레이(overlay), 다공성 인서트(insert), 중공(hollow) 섬유, 모세관, 미세 다공성 인서트 및 미세 다공성 오우버레이 등이 포함된다. 이 통로는 기계적 천공법, 레이저 천공법, 부식성 요소의 부식법, 추출법, 용해법, 파열법 또는 벽으로부터 통로 형성부의 침출법(leaching)에 의해 형성할 수 있다. 미합중국 특허 제4,200,098호에 기재된 바와 같이, 이 통로는 벽 또는 층으로부터 소르비톨 또는 락토오스 등을 침출시킴으로써 형성된 포어일 수 있다. 이 특허에는 셀룰로오스 아세테이트로부터 소르비톨을 용해, 추출 또는 침출시키는 것과 같이 벽으로부터 물질을 용해, 추출 또는 침출시킴으로써 형성되는 조절된 크기의 다공도를 가지는 포어가 기재되어 있다. 이 포어 통로는 약물을 포함한 약제를 삼투 시스템의 외부로 효과적으로 방출하기 위하여 벽 또는 층의 내부로부터 외부까지 연장된다. 미합중국 특허 제4,285,987호에는 삼투 코어로부터 삼투적으로 활성인 약제를 방출하는 포어를 형성하기 위하여 침출성 소르비톨로 이루어지는 셀룰로오스 아세테이트 벽을 갖는 제1의 삼투 시스템으로 이루어지는 삼투 시스템이 기재되어 있다. 이 특허에는 동일한 삼투 시스템의 전체 구조 내에 포어 통로를 통해 방출되는 약물 및 레이저 천공된 통로를 통해 방출되는 약물을 나타내는 삼투 시스템이 기재되어 있다. 통로는 제3a도에 나타낸 바와 같이 벽(12), 내부 조성물(13) 및 내부 벽(14)를 통하여 연장될 수 있거나, 또는 제2a도에 나타낸 바와 같이 통로는 초기에는 벽(12)를 통해 연장되고 조성물(13) 및 내부 벽(14)상의 통로는 사용 환경에서 형성된다. 또한, 통로는 미합중국 특허 제4,783,337호에도 공지되어 있다.

본 명세서에서 사용하는 활성제라는 표현은 유익하고 유용한 결과를 생성하기 위하여 삼투 시스템으로부터 전달될 수 있는 약제, 치료 화합물 또는 조성물 중의 어느 하나로 이루어진다. 약제라는 용어에는 또한 살조제, 항산화제, 공기 정화제, 살생물제, 살세균제, 촉매, 화학 반응제, 소독제, 살진균제, 발효제, 수정억제제, 수정 촉진제, 살균제, 식물 성장 촉진제, 식물 성장 억제제, 방부제, 살서제, 불임제, 및 곤충용 불임제 등이 포함된다.

본 명세서 및 수반되는 특허청구 범위에서, 약제라는 용어에는 약물도 포함된다. 약물이라는 용어는 온혈 포유류, 사람 및 영장류; 조류; 가정, 스포츠 및 농장용 동물; 실험실용 동물; 물고기; 파충류 및 동물원 동물을 포함하는 동물에서 국소적 또는 전신적 효과를 생성하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 생리학적이라는 용어는 일반적으로 정상적인 약물 수준 및 기능을 생성하도록 약물을 투여하는 것을 총칭적으로 나타낸다. 약리학적이라는 용어는 숙주에게 투여된 약물의 양에 반응하는 변화를 일반적으로 나타낸다. 약물은 변화되지 않은 분자, 분자상 복합체, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 라우르산염, 팔미트산염, 인산염, 아질산염, 질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 올레산염 및 살리실산염과 같은 약리학적으로 허용되는 염 등과 같이 여러 가지 형태일 수 있다. 산성 약물인 경우에는 금속, 아민, 또는 4급 암모늄과 같은 유기 양이온의 염을 사용할 수 있다. 염기, 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 약물의 유도체를 사용할 수 있다. 수불용성 약물은, 어느 경우에나 삼투 시스템에 의해 전달되는 동안 효소에 의해 원래의 치료적 활성 형태로 전환되거나, 체내 pH에 의해 원래의 치료적 활성 형태로 가수분해 되거나 다른 대사 과정에 의해 원래의 치료적 활성 형태로 전환되는 그의 수용성 유도체의 형태 또는 염기 유도체 형태로서 사용될 수 있다. 이들은 약물 제제라는 표현은 바람직한 실시태양에서 결합제, 항산화제 및 제약학상 허용되는 담체 등과 함께 삼투 시스템에 존재하는 약물을 나타낸다. 삼투 시스템 중에 존재하는 약제의 양은 일반적으로 약 0.05 ng 내지 5 g 이상이고, 개별적인 삼투 장치는 , 예를 들면 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.0 g, 1.2 g 및 1.5 g 등으로 이루어진다. 이 삼투 시스템은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.

전달될 수 있는 활성 약물에는 말초 신경, 아드레날린 작동성 수용체, 콜린 작동성 수용체, 신경계, 골격근, 심장 혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 공관(共觀) 부위, 신경주효기(奏效器), 연결 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 생식계, 골격계, 오토코이드(Autocoid)계, 소화 및 배출계, 억제 오토코이드 및 히스타민계, 및 생리적계에 작용하는 약물을 포함하여 무기 및 유기 화합물이 비제한적으로 포함된다. 이들 동물계에 작용하기 위하여 전달될 수 있는 활성 약물에는 억제제, 베타-차단계, 최면제, 진정제, 정신 여기(勵起)제, 안정제, 진경제, 근육 이완제, 스테로이드, 항파킨슨제, 진통제, 소염제, 폴리펩타이드. 국부 마취제, 근육 수축제, 항균제, 항말라리아제, 호르몬제, 피임약, 교감신경 흥분제, 이뇨제, 구충제, 신생물제, 저혈당제, 안약, 전해질, 진단제, 심장 혈관계 약제, 칼슘 채 널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 등이 있다.

본 발명의 삼투 시스템에 의해 전달될 수 있는 약물의 예로는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 메카밀아민 염산염, 염프로카인아미드 염산염, 암페타민 황산염, 벤즈페타민 염산염, 이소프로테레놀 황산염, 메타암페타민 염산염, 펜메트라진 염산염, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 염산염, 아트로핀 황산염, 메트스코폴라민 브로마이드, 이소프로프아미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 염산염, 메틸페니데이트 염산염, 옥스프레놀롤 염산염, 메토프롤롤 타르타르산염, 시메티딘 염산염, 디페니돌, 메클리진 염산염, 프로클로르페라진 말레산염, 페녹시벤즈아민, 티에틸페라진 말레산염, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테르니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 레세르핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세트산 클로르마디논, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 에리트로마이신, 프로게스틴, 월경전기용 에스트로겐 물질, 코르티코스테로이드. 히드로코르티손, 아세트산 히드로코르티코스테론, 아세트산 코르티손, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 아세트산 17-히드록시프로게스테론, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 발프로에이트, 옥스프레놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시 페닐알라닌, 염산 α-메틸도파 염산염의 피발로일 옥시 에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루콘산 제일철 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, β-차단제, 니페니핀과 같은 칼슘 채널 차단제, 딜티아젬 및 베라파밀 등이 있다.

이 약물에는 리시노프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴라트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에나라프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 델라프릴 알린다프릴, 인돌라프릴 및 쿠마프릴 등과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 포함된다. 이 약물은 다음 문헌에 기재된 바와 같이 투약 기술 분야에 공지되어 있다 [미합중국 필라델피아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코에서 출판한 레밍톤저 Pharmaceutical Sciences 제14판 (1979): 미 합중국 필라델피아주 필라델피아 소재의 사운더 컴파니(Saunder company)에서 출판한 팔코너 (Falconer) 등의 The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook; 미합중국 뉴욕주 소재의 윌리-인터사이언스 (Wiley-Interscience)에서 출판한 버거의 Medical Chemistry 제 3판 제1및 2권; 및 미합중국 뉴저지주 소재의 마이클 이코노믹스 코.(Michael Economics Co.)에서 출판한 Physician's Desk Reference 제43판(1989)].

본 발명의 바람직한 한 실시 태양에서, 투약 가능한 제제를 제공하기 위하여 약물과 혼합하는데 사용되는 제약학상 허용되는 담체는 온혈 동물에 의해 쉽게 배출되거나, 대사되거나 또는 동화되는 담체이다. 본 발명의 목적을 위하여 사용되는 담체 매질은 무기 또는 유기일 수 있고, 천연적으로 발생한 것이거나 또는 합성원일 수 있다. 이러한 담체의 예로는 용액, 현탁액, 액체, 불혼화성 액체, 에멀젼, 졸, 콜로이드 및 오일과 같은 물질이 있다. 대표적인 담체로는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 모노메틸 에테르, 분자량이 200, 300, 400 및 그 이상인 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 폴리에틸렌 글리콜; 옥수수유, 아몬드유, 바바수(babassu)우, 유칼립투스유, 면실유, 팜유, 땅콩유, 동유, 박하유, 고래유, 청어유 및 광유 등과 같은 식물원, 동물원 및 해양원 오일; 돈피 젤라틴 수용액 중의 피마자유 에멀젼; 아라비아 고무, 물 및 에틸셀룰로오스의 에멀젼; 저분자량 지방산의 액상 글리세릴 트리에스테르; 지방산의 모노- 또는 디-글리세리드와 같은 유화제 함유 오일; 약 70% 내지 약 99.9%의 프로필렌 글리콜 및 약 0.1 % 내지 30 % 의 글리세린의 혼합물; 약 70 % 내지 약 99.9 % 의 프로필렌글리콜 및 약 0.1 내지 30 % 의 에탄올의 혼합물; 약 50 부피%내지 99.9 부피%의 에탄올 또는 글리세린과 0.1 부피 % 내지 약 50 부피%의 멸균수의 혼합물 약 0.1 부피% 내지 약 20 부피% 및 프로필렌글리콜 약 80 부피% 내지 99.9 부피% 의 혼합물; 생리 식염수 중의 5 % 덱스트로스; 폴리-옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트와 혼합한 오일; 땅콩유와 밀랍의 혼합물; 펙틴 함유 땅콩유; 물이 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 글리세린 및 및 젤라틴; 글리세린; 카스틸 비누 제제; 증류 모노 글리세리드, 증류 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 숙시닐화 모노글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 친수성-친지성 밸런스 값이 4인 모노글리세리드 유중수 에멀젼, 수소화 팜유, 수소와 팜유 스테아린, 수소화 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 면실유, 부분 수소화 오일, 면실유, 해바라기유, 평지 종자유 등이 있다.

바람직한 한 실시 태양에서, 삼투 시스템(10)은 내강(15) 내에 항산화제를 포함하며, 이 항산화제는 내강(15) 중에 존재하는 자가 산화성 물질의 산화 속도를 완화시키거나 또는 효과적으로 중단시킨다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산; 알파토코페롤; 아스코르빌 팔미테이트; 아르코르브산염; 이소아스코르브산염; 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔; 노르디히드로과이어레트산; 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트 및 데실 갈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 3개 이상의 탄소 원자로 이루어지는 갈산의 에스테르; 6-에톡시-2, 2, 4-트리메틸-1, 2-디히드로퀴놀린; N-아세틸 -2, 6 -디 -t -부틸 -p -아미노페놀; 부틸 티로신; 3 -t-부틸 -4 -히드록시아니솔; 2-t -부틸 -4- 히드록시아니솔; 4 -클러러- 2, 6- 디- t- 부틸-페놀; 2, 6- 디-t- 부틸-p- 메톡시페놀; 2, 6 -디- t-부틸- p-크레졸; 고분자 항산화제; 트리히드 록시부티로페논; 아스코르브산, 에리토르브산의 생리학적으로 허용되는 염 및 아스코르빌 아세테이트; 아스코르브산 칼슘; 및 아스코르브산 나트륨; 중아황산나트륨 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것으로 이루어진다. 본 발명의 목적을 위하여 사용되는 항산화제의 양은 내강(15) 내에 존재하는 조성물의 총 중량의 약 0.001 % 내지 25 % 이다. 항산화제들은 미합중국 특허 제2,707,154호; 동 제3,573,936 호; 동 제3,637,772호; 동제 4,038,434호; 동 제4,186,465호; 및 동 제4,559,237호에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다.

또 다른 바람직한 실시 태양에서, 삼투 시스템(10)은 비이온, 음이온 및 양이온성 표면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 표면 활성제를 포함한다. 조성물을 형성하는데 적합한 무독성 비이온 표면 활성제의 예는 트리톤(triton)으로 알려진 알킬화 아릴 폴리에테르 알코올; 노닉(Nonic)으로 시판되는 폴리 에틸렌 글리콜 테르트도데실 티오에테르; 지방 및 아미드 축합물 즉, 알로졸(Alrosol); 방향족 폴리글리콜 에테르 축합물 즉, 뉴트로닉스(Neutronyx); 지방산 알칸올아민 즉, 니놀(Ninol); 소르비탄 모노라우레이트 즉, 스판(Span); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 즉, 트윈스(Tweens); 소르비탄 모노라우레이트 폴리옥시에틸렌 즉, 트윈 20(Tween 20); 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시 에틸렌 즉, 트윈 80(Tween 80: 폴이옥시프로필렌 - 폴리옥시에틸렌 즉, 플루로닉(Pluronic); 및 폴리옥시프로필렌 - 폴리옥시에틸렌 8500 즉, 플루로닉(Pluronic)으로 이루어진다. 예를 들면, 음이온 표면 활성제는 술폰산, 및 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 술포에틸 올레에이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 세틸 술페이트 나트륨, 미리스틸 술페이트 나트륨과 같은 술폰화 에스테르의 염; 술페이트 에스테르; 술페이트 아미드; 술페이트 알코올; 술페이트 에테르; 술페이트 카르복실산; 술폰화 방향족 탄화수소; 술폰화 에테르 등으로 이루어진다. 양이온 표면 활성제는 세틸 피리디늄 클로라이드; 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드; 디에틸메틸 세틸 암모늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 1급 알킬암모늄염; 2급 알킬암모늄염; 3급 알킬암모늄염; 4급 알킬암모늄염; 아실화 폴리아민; 및 헤테로시클릭아민의 염 등으로 이루어진다. 일반적으로, 약물 제제를 제공하기 위해서는 약물 100 부에 대하여 표면 활성제 0.01 내지 1,000 중량부를 약물과 혼합한다. 표면 활성제는 미합중국 특허 제2,805,977호 및 제4,182,330호에 기재된 바와 같이 종래 기술에 공지되어 있다.

수활성화 층, 및 반투성 벽은 수활성화 층 형성 조성물 또는 반투성 벽 형성 조성물 중에서 캡슐을 성형하거나, 형성하거나, 분사하거나 또는 침지함으로써 캡슐의 외부 표면에 도포할 수 있다. 층 또는 벽을 도포하는데 사용할 수 있는 본 발명의 바람직한 또 다른 기술은 공기 부유법이다. 이 방법은 층 또는 벽이 캡슐을 둘러싸서 피복할 때까지 공기 흐름 중에 각 조성물을 부유시키고 회전시키는 것이다. 이 방법을 상이한 층 또는 벽 형성 조성물에 대해 반복 실시하여 캡슐 상에 라미네이트 벽 수활성화 층을 형성시킨다. 이 공기 부유법은 미합중국 특허 제2,799,241호; J. Am. Pharm. Assoc. 제48권 제451-459페이지(1979); 및 동 제49권 제82-84페이지(1960)에 기재되어 있다. 다른 표준 방법은 Modern Plastic Encyclopedia 제46권 제62-70페이지(1969); 및 레밍톤 저 Pharmaceutical Sciences 제14판 제1626-1678페이지(1970) (미합중국 필라델피아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코. 에서 출판 )에 기재되어 있다.

수활성화 층 및 벽을 제조하는데 적합한 용매의 예는 물질, 캡슐 및 최종 라미네이트 벽 수활성화 층에 역영향을 미치지 않는 불활성 무기 및 유기 용매로 이루어진다. 용매에는 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 시클로지방족, 방향족, 헤테로시클릭 용매 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 광범위하게 포함된다. 대표적인 용매에는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로, 에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1, 4 -디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임, 물, 염화나트륨 및 염화칼슘 등과 같은 무기 염을 함유하는 수성 용매, 및 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올과 같은 혼합물이 포함된다.

[본 발명을 수행하는 방법에 대한 상세한 설명]

다음 실시예들은 본 발명을 예시하는 것에 지나지 않으며, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 본 발명의 다른 등가물들은 본 명세서, 도면 및 첨부하는 특허 청구범위에 비추어 당업계 숙련자에게 더욱 자명해질 것이다.

[실시예 1]

비타민 E의 조절된 전달을 위한 삼투 시스템을 다음과 같이 제조하였다.

먼저, 젤라틴, 글리세린 및 물로 이루어지는 조성물로 형성된 두께 약 0.4 mm의 벽으로 이루어지는 제약상 허용되는 연질 캡슐이 비타민 E로 이루어지는 내부 내강을 둘러싸게 하였다. 이어서, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 물 및 에탄올로 이루어지는 층 형성 삼투 조성물을 연질 젤라틴 캡슐의 외벽 상에 피복시켰다. 삼투 조성물로 피복된 캡슐을 공기 흐름 하에서 약 25℃의 실온에서 건조시켜 벽 형성 용매를 증발시켰다. 삼투층은 약 0.4 mm 의 건조 두께를 나타내었다. 이어서, 삼투층의 노출 표면을 반투성 벽으로 피복시켰다. 이 벽 형성 반투성 조성물은 36 중량 % 의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 92% 및 폴리 에틸렌 글리콜 4,000 8 중량%로 이루어졌다. 이 셀룰로오스 아세테이트는 39.8%의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트를 32 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트와 51.3 % 대 48.7 % 의 중량비로 블렌드하여 제조하였다.

이 반투성 벽을 공기 현탁기 중에서 도포하였다. 이 피복 조성물은 중량비로 80 % 대 20 %의 염화메틸렌 - 메탄올 중의 3 % 중합체 용액으로 이루어졌다. 초기에 반투성 벽과 접촉 관계에 있던 삼투층의 둘레에 존재하는 반투성 벽은 약 21 mg의 중량을 가지고 약 0.05 mm의 두께를 가졌다. 공기 현탁 피복기로부터 삼투 시스템을 제거한 후 이 삼투 시스템을 추진 공기 오븐 중에서 40℃에서 48시간 동안 건조시켰다. 이어서, 직경 0.92 mm의 오리피스를 24시간의 연장된 기간 동안 삼투 시스템으로부터 비타민을 전달하기 위하여 각각의 벽을 통하여 레이저 천공 시켰다.

[실시예 2]

이 실시예에서는 이 제품의 삼투 시스템이 (a) 식물성 오일 중의 아세트아미노펜, (b) 폴리소르베이트 중의 아스코르브산 c 식물성 오일 중의 황산 에페드린, (d) 땅콩유 중의 글리세릴 과이어콜레이트, (e) 폴리에틸렌 글리콜 400 중의 메페네신, (f) 폴리에텔렌 글리콜 400 중의 메프로바메이트, (g) 식물성 오일 중의 프로카인 페니실린 G, (h) 식물성 오일 중의 양쪽성 테트라시클린, (i) 어유(fish oil) 중의 비타민 A 및 비타민 D 로 이루어지는 조성물, (j) 평지 종자유 중의 비타민 E, (k) 폴리에틸렌 글리콜 중의 테오필린, 및 (l) 옥수수유, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리소르베이트 및 벤질벤조에이트로 이루어지는 유화된 담체 중의 에스트로겐으로 이루어진 것을 제외하고는, 상기 삼투 시스템에 관한 실시예 1 의 방법에 따라 제조하였다.

[실시예 3]

치료적 비타민 E를 전달하기 위한 삼투 시스템을 다음과 같이 제조하였다.

우선, 비타민 E로 이루어지는 제약학상 허용되는 연질 캡슐의 외부 표면 상에 분자량 88,000의 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 조성물을 피복시켰다. 이 피복물은 물 중에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 혼합하여 형성하고, 이것을 에어로매틱 하이-코우터(AeromaticHi-Coater)에서 캡슐의 외부 표면에 도포시켰다. 이 피복된 투약 형태를 오븐에서 건조시켰다. 다음으로, 이 피복물 - 캡슐 어셈블리를 반투성 벽으로 둘러쌌다. 이 벽은 3 % 의 고체로 이루어지는 벽 형성 조성물을 생산하기 위하여 80 %의 염화 메틸렌과 20 %의 메탄올로 이루어지는 공용매 중의 43.25 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 75 중량 % 및 히드록시 프로필셀룰로오스 25 중량 % 로 이루어지는 조성물로부터 형성하였다. 이 벽 형성 조성물은 상기 두 용매를 혼합하고, 이 공용매 중에서 모든 고체가 용해할 때까지 셀룰로오스 아세테이트 및 히드록시 프로필셀룰로오스를 서서히 첨가하여 제조하였다. 이 조성물을 에어로매틱 코우터에 첨가하고, 이 피복물이 두께 약 0.08 mm (3.4 mil) 의 반투성 벽으로 둘러싸일 때까지 40℃에서 피복물을 둘레에 피복시켰다. 이 벽의 중량은 약 7.4 mg 이었다. 이 삼투 시스템을 추진 공기 오븐 중에서 50 %의 상대 습도 및 50℃의 온도에서 2일 동안 건조시키고, 이어서 50℃ 추진 공기 오븐에 5일 동안 이동시켰다. 작동하는 삼투 시스템을 형성하기 위하여, 건조 삼투 시스템을 천공하여 0.256 mm(10 mil) 직경의 투약 통로를 만들었다.

[ 실시예 4]

이 실시예에서는, 연질 캡슐의 외부 표면과 직접 접촉하는 피복물이 (1) 분자량 27,800의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 80 %, 분자량 360,000의 폴리비닐피롤리돈 16 % 및 분자량 560,000의 폴리비닐피롤리돈 4 %로 이루어지는 조성물; (2) 분자량 27,800의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 % 로 이루어지는 조성물; 및 (3) 분자량 27,800 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 80 % 및 분자량 560,000의 폴리비닐피롤리돈 20 %로 이루어지는 조성물로 이루어진 것을 제외하고는, 상기 제조 단계를 가지는 실시예 3 의 방법을 사용하였다.

[실시예 5]

삼투 시스템을 다음과 같이 제조하였다. 카프토프릴, 물, 박하유 및 폴리에틸렌 글리콜 100 mg으로 이루어지는 약물 제제를 함유하는 내부 내강을 둘러싸고 한정하는, 젤라틴, 산화철, 및 이산화티탄을 포함하는 벽으로 이루어지는 경질의 2 성분 캡슐의 외부 표면 상에 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 물로 이루어진 삼투성 추진 조성물로 피복시켰다. 이 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스는 90,000의 분자량을 가지고, 건조 조성물은 약 2 mm의 두께를 가졌다. 다음으로, 중간 추진층을 공기 현탁 코우터를 이용하여 32 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트로 이루어지는 반투성 벽으로 둘러쌌다. 90:10 중량비의 아세톤 - 물 중의 5 % 중합체 용액을 사용하여 두께 0.075 mm의 벽르 형성하는데 사용하였다. 직경 0.25 mm의 통로를 외벽 및 중간 층을 통하여 레이저 천공 시키고, 이 통로는 삼투 시스템이 작동하는 동안 내부 벽에 형성되어 일정 기간 동안 치료적 유효량의 약물을 전달하였다.

[실시예 6]

실시예 5의 방법에 따라서, 연질 원피스 캡슐 및 투피스 캡슐로 이루어지는 삼투 시스템이 제공되고, 여기에서 각 캡슐의 내부 내강은 벤질 알코올 중에 용해시킨 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니졸의 향산화제 혼합물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 유화제 및 카프로산의 글리세리드 글리세릴 트리에스테르로 이루어지는 조성물 13 중량% 및 비타민 E 오일 87 중량%로 이루어지고, 삼투성 추진층은 분자량 88,400의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 중량%로 이루어지고, 반투성 벽은 39.8 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 60 중량%, 히드록시프로필 셀룰로오스 15 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 15 중량 %로 이루어졌다.

[실시예 7]

실시예 6의 방법을 따라서, 내부 내강이 비타민 E 오일 100 중량%로 이루어지고, 캡슐 벽이 젤라틴 100 중량%이고, 삼투성 추진층이 분자량 90,000 의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 9 중량% 및 분자량 120,000의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 91 중량% 로 이루어지고, 반투성 벽이 39.8 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 60 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 20 중량% 및 히드록시프로필셀룰로오스 20 중량%로 이루어지는 제품을 생산하였다. 이 삼투 시스템은 직경 40 mil의 하나의 통로로 이루어졌다. 삼투 시스템 중의 비타민 E 약물 용량은 430 mg 이고 21.6 mg/시간의 평균 방출 속도로 18.5시간의 연장된 기간 동안 약물을 전달하였다.

[실시예 8]

이 실시예에서는 실시예 7의 방법에 따라서, 내부 내강이 비타민 E 오일 100 중량%로 이루어지고, 추진층이 분자량 90,000의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 78.88 중량% 및 분자량 250,000의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 21.12 중량%로 이루어지고, 반투성 벽이 39.8 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 60 중량 %, 폴리에틸렌 글리콜 20 중량 % 및 히드록시프로필셀룰로오스 20 중량 %로 이루어지고, 통로의 직경이 40 mil이고, 12시간 동안 59.3 mg/시간의 방출 속도를 가지고 760 mg의 비타민 약물 용량을 가지는 삼투 시스템을 제공하였다.

[실시예 9]

실시예 1의 방법에 따라서 삼투 시스템을 제조하였다. 이 캡슐 벽은 젤라틴, 글리세린, 소르비톨 및 물을 주성분으로 하였다. 이 캡슐을 올리브유 중의 비타민 A 50,000 I.U.를 함유하였다. 이 삼투성 추진층은 분자량 90,000의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 50 중량% 및 분자량 120,000의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 50 중량%로 이루어지고, 삼투층을 포위하는 반투성 벽은 32 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 88 중량 % 및 소르비톨 12 %로 주로 이루어졌다. 삼투 통로의 직경은 약 0.2 mm 이었다.

[실시예 10]

카르보크레메 클로르하이드레이트 약물의 조절된 연속 전달을 위한 삼투 시스템을 다음과 같이 제조하였다.

밀폐된 내부 공간을 둘러싸서 형성하는 0.5 mm 두께의 벽으로 이루어지는 연질 또는 경질 캡슐을 150 mg의 카르보크레메 클로르하이드레이트, 땅콩유, 두유 및 식물성 오일로 채웠다. 이 캡슐을 분자량 250,000의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 75 중량%, 분자량 560,000의 폴리비닐피롤리돈 5 중량 % 및 분자량 132,500의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 중량%호 이루어지는 조성물로 피복시키고, 반투성 벽을 염화메틸렌 400 ml 및 메탄올 400 ml 중에서 39.4 %의 아세틸 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 170 g을 블렌드 시키고 이것을 공기 현탁기에서 분사 피복시켜서 형성시켰다. 이 피복된 시스템을 35℃에서 72시간 동안 건조시키고, 이어서 반투성 셀룰로오스 벽 및 삼투층을 통하여 직경 0.9 mm의 오리피스를 레이저 천공시켰다.

[실시예 11]

이 실시예에서는 내강 중의 약물 제제가 필수적으로 250 mg의 에토숙시마이드, 폴리에틸렌 글리콜 400, 젤라틴, 글리세린 및 물로 이루어졌다는 것을 제외하고는, 상기 모든 조건 및 방법으로 실시예 10의 방법을 사용하였다.

[본 발명의 이용 방법에 대한 설명]

본 발명의 한 실시 태양은 사람을 포함한 온혈 동물의 위장관에 약제를 조절 된 속도로 투여하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 (A) (1) 내강을 한정하기 위해 포개져서 연결되는 몸체 및 정합 캡으로 이루어지는 캡슐, 또는 단일 몸체로 이루어지는 캡슐; (2) 치료 프로그램을 수행하기 위한 단위 투약량의 약물로 이루어지는 내강 중의 액상 약물 제제 (3) 삼투제 조성물 및 삼투 중합체 조성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 상기 캡슐을 둘러싸는 삼투층; (4) 수성 및 생물학적 유체의 통과에 대해 투과성이고 약물 제제의 통과에 대해 실질적으로 불투과성인 반투성 중합체 조성물로 형성된 상기 삼투층을 둘러싸는 벽; 및 (5) 삼투 시스템의 외부와 내부 내강을 관통시키기 위한, 외벽, 중간층 및 캡슐 벽을 통과하는 삼투 오리피스로 이루어지는 삼투 시스템을 위장관 내로 도입시키고; (B) 반투성 벽의 투과성 및 이 벽을 지나는 삼투압 구배에 의해 결정되는 속도로 유체를 반투성 벽을 통하여 삼투층으로 흡입함으로써 삼투층이 유체를 흡수하고, 팽윤하여 캡슐을 밀어내도록 자극하여 캡슐이 내강으로부터 역학적으로 약물을 밀어내게 하고; (C) 15분 내지 24 시간의 연장된 기간 동안 목적하는 의학적 효과를 얻기 위하여 조절된 속도로 오리피스를 통하여 치료적 유효량의 약물 제제를 위장관에 전달하는 것으로 이루어진다.

상기 명세서는 본 발명의 바람직한 실시 태양으로 이루어지는 것이므로, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 기재된 본 발명의 원리에 따라서 여러 가지 변화 및 변경을 할 수 있다는 점을 이해해야 한다.

Claims (14)

1. (a) 내부에 내강을 제공하도록 연결된 몸체 및 캡으로 이루어지는 젤라틴 캡슐; (b) 상기 내강 중의, 유용 약제의 투여량으로 이루어지는 액상 제제; (c) 캡슐의 외벽 상의 삼투제 조성물; (d) 상기 삼투제 조성물을 둘러싸는 반투성 조성물; 및 (e) 삼투 시스템으로부터 약제 제제를 전달하기 위하여 외부와 내강을 관통하는 하나 이상의 오리피스로 이루어지는, 약제 제제를 사용되는 유체 환경에 조절된 속도로 전달하기 위한 삼투 캡슐.
2. 제1항에 있어서, 상기 약제가 칼슘 채널 차단제 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 약제 제제 전달용 삼투 캡슐.
3. 제1항에 있어서, 상기 약제가 리시노프릴, 딜티아젬, 카프토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 이미다프릴, 스피라프릴, 렌티아프릴, 델라프릴, 알린다프릴, 인돌라프릴, 이미다프릴 및 퀴나프릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제 제제 전달용 삼투 캡슐.
4. 제1항에 있어서, 상기 삼투 중합체 조성물이 외벽 상의 삼투제 조성물을 대체하는 것인 약제 제제 전달용 삼투 캡슐.
5. 제1항에 있어서, 상기 약제가 에날라프릴라트, 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀 및 미오플라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제 제제 전달용 삼투 캡슐.
6. 제1항에 있어서, 상기 캡슐이 원피스 캡슐인 약제 제제 전달용 삼투 캡슐.
7. 제1항에 있어서, 상기 내강이 모노글리세리드, 프로필렌글리콜 모노에스테르, 숙시닐화 모노글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 모노글리세리드 유중수 에멀젼, 수소화 팜유, 수소화 팜유 스테아린, 수소화 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 면실유, 부분 수소화 오일, 및 수소화 및 부분 수소화 오일의 블렌드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
8. 제1항에 있어서, 상기 내강이 식물성 오일, 동물성 오일, 해양성 오일, 옥수수유, 아몬드유, 바바수유, 유칼립투스유, 면실유, 팜유, 땅콩유, 동유, 고래유, 청어유, 해바라기 종자유, 평지 종자유, 박하유 및 광유로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 함유하는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
9. 제1항에 있어서, 상기 내강이 에멀젼, 졸, 콜로이드, 현탁액, 용액, 액체 및 불혼화성 액체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 함유하는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
10. 제1항에 있어서, 상기 오리피스가 삼투 캡슐이 사용 환경중에 있을 때 형성되는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
11. 제1항에 있어서, 상기 내강이 비이온, 양이온 및 음이온 표면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 표면 활성제를 포함하는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
12. 제1항에 있어서, 상기 내강이 항산화제를 포함하는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
13. 제1항에 있어서, 상기 약제가 약물이고, 내강이 0.05 ng 내지 5 g 의 약물을 포함하는 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.
14. 제1항에 있어서, 상기 약제가 약물이고, 이 약물이 유기 및 무기 유체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유체로 이루어진 제약학상 허용되는 담체와 혼합된 것인 약제 제제를 전달하기 위한 삼투 캡슐.