KR20060123493A - 제어된 전달을 위한 약물 조성물의 용해도를 증가시키는방법 및 제형 - Google Patents

Abstract

약제학적 제제의 용해도를 증가시키는 약물 코어 조성물의 사용에 의해 약제학적 제제의 제어된 전달을 증강시키는 제형 및 기구가 개시되어 있다. 본 발명은 하루 1회 투여용으로 삼키기 편리한 경구 약물전달시스템에 있어서의 난용성 약물의 고용량 전달하는 수단을 제공한다.

Description

제어된 전달을 위한 약물 조성물의 용해도를 증가시키는 방법 및 제형{METHODS AND DOSAGE FORMS FOR INCREASING SOLUBILITY OF DRUG COMPOSITIONS FOR CONTROLLED DELIVERY}

본 발명은 약제학적 제제의 제어된 전달과, 그 방법, 제형 그리고 기구(device)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제학적 제제의 용해도를 증가시키는 조성물을 이용해서 약제학적 제제의 제어된 전달을 증강시키는 방법, 제형 및 기구에 관한 것이다. 본 발명은 삼키기 편리한 고체 제형 시스템에 있어서의 난용성 약물의 고용량을 전달하는 수단을 제공한다.

당해 기술분야에는 약제학적 제제의 제어된 방출용의 제형의 설명이 풍부하다. 소정의 약물을 전달하는 다양한 서방성 약제가 공지되어 있지만, 약물 및 전달 방식에 따라 고유할 수 있는 용해도, 대사과정, 흡수 및 기타 물리적, 화학적 및 생리학적 파라미터로 인해 모든 약물이 이들 제형으로부터 적절하게 전달될 수 있는 것은 아니다.

마찬가지로, 제형에 대한 고도의 약물 장전을 포함해서 난용성 약물을 편입시킨 제형은 제어된 방출전달기술에 대한 주요한 도전을 제공한다. 따라서, 시스 템은 환자가 그것들을 삼키기 싫어하거나 삼킬 수 없을 정도로 큰 크기로 되는 경향이 있다.

약물 조성물이 팽창성 층의 작용에 의해 작은 출구 오리피스로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액 형태로서 전달되는 기구는 미국특허 제 5,633,011호; 제 5,190,765호; 제 5,252,338호; 제 5,620,705호; 제 4,931,285호; 제 5,006,346호; 제 5,024,842호; 및 제 5,160,743호 공보에 개시되어 있다. 대표적인 기구는 팽창성 푸쉬층과 약물층을 구비한 정제를 포함하고, 상기 정제는 전달 오리피스를 지닌 반투과성 막으로 둘러싸여 있다. 어떤 경우 , 상기 정제에는 사용 환경으로 약물 조성물의 방출을 지연시키는 서브코트가 형성되어 있다.

약물 조성물이 팽창성 층의 작용에 의해 커다란 출구 오리피스로부터 건조 상태로 전달되는 기구가 미국특허 제 4,892,778호, 제 4,915,949호, 제 4,940,465호 및 제 5,023,088호에 개시되어 있다. 이들 문헌은 반투과성 벽에 의해 형성된 구획으로부터 건조 약물층 조성물을 밀어내는 팽창성 재료의 층을 수용하고 있는 반투과성 벽을 포함하여 사용 환경에 유익한 제제를 전달하는 디스펜서(dispenser)를 개시하고 있다. 상기 기구의 출구 오리피스는 실질적으로 상기 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경과 동일한 직경이다. 이러한 기구에 있어서, 약물층 조성물의 다대한 영역이 사용 환경에 노출되어, 이러한 환경에서 혼잡한 상태로 되기 쉬운 방출성능을 초래하게 된다.

다른 유사한 기구는 시간 경과에 따라 제어된 속도로 정제를 함유하는 별개의 약물을 방출시킴으로써 약물을 전달하고 있다. 이것은 미국특허 제 5,938,654 호; 제 4,957,494호; 제 5,023,088호; 제 5,110,597호; 제 5,340,590호; 제 4,824,675호; 및 제 5,391,381호에 개시되어 있다.

다른 기구는 시간 경과에 따라 제어된 속도로 방출된 액체 약물 제제를 편입시킴으로써 저용해도(low solubility) 약물을 전달하고자 시도하고 있다. 이들 기구는 미국특허 제 4,111,201호; 제 5,324,280호; 제 5,413,672호 및 제 6,174,547호 공보에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 액체 삼투전달시스템은 액체 제제 중의 약물 농도, 따라서, 이용가능한 약물 장전량에 한계가 있어, 허용될 수 없는 커다란 크기로 될 수 있는 전달시스템을 초래하게 된다.

또 다른 약물 전달 시스템은 액체 캐리어를 이용해서 해당 액체 캐리어 내에 현탁된 작은 환제를 전달한다. 이러한 기구는 미국특허 제 4,853,229호 및 제 4,961,932호 공보에 개시되어 있다. 이들 현탁액은 치료적 용량의 약제학적 제제를 눈금 실린더나 계량 스푼 등의 계량 기구에 의해 부피단위로 분배할 필요가 있어, 이러한 분배방식은 투여 대상 환자가 불편해 하고 꺼릴 수 있다.

커다란 전달 오리피스를 통해 건조 상태로 사용환경에 약물 조성물을 전달하는 제형은 연장된 시간에 걸친 적절한 약물 방출을 제공할 수 있지만, 위쪽의 위장관과 같은 변덕스럽게 소용돌이치는 유체 사용 환경으로의 약물층의 노출은 일부의 환경에 있어서는 제어가 곤란한 약물의 교란의존성 방출로 될 염려가 있다. 게다가, 위장관의 아래쪽의 결장 환경에서와 같이 충분한 부피의 다량의 물이 부족한 반고체 환경으로 건조 상태로 전달하는 이러한 제형은, 높은 고형분 함량 조성물이 커다란 오리피스의 부위에서 제형에 달라붙는 경향이 있는 경우 상기 환경으로 분 배된 건조 약물 조성물을 유리시키기가 곤란해질 수 있다. 따라서, 잘 수화된 슬러리로서 혹은 푸쉬층의 팽창 속도의 제어에 의해 계량될 수 있는 현탁액으로서, 그리고 본 발명에 따른 전달 성능에 대해서 편재화된 교란된 상태의 효과를 최소화하도록 제형내의 출구 오리피스의 크기를 작게 한 것과 조합해서 약물을 방출하는 것이 유리할 수 있다.

상기 설명된 제형은 거의 0차 방출속도로 치료적 제제를 전달한다. 최근, 제형은 알자 코포레이션사의 Concerta^® 메틸페니데이트 제품과 같이 대략 오름차 속도(ascending rate)로 소정의 약물을 전달하기 위한 것이 개시되어 있다. 이에 대해서는 PCT 특허출원 PCT US 99/11920(WO 9/62496); PCT US 97/13816(WO 98/06380); 및 PCT US 97/16599(WO 98/14168)를 참조하면 된다. 이러한 개시된 제형은 각 약물층에서 약물의 농도를 순차 증가하도록 해서 다층의 약물층을 이용해서 시간 경과에 따라 약물의 전달속도를 증가시키는 것을 포함한다. 이러한 다층 정제구성은 당업계에서 상당한 진보를 나타내고 있으나, 이들 기구도 난용성 약제학적 제제를 전달하는 능력, 특히 환자가 삼킬 수 있는 크기로 이러한 제제의 비교적 큰 용량과 관련된 것에 제한이 있었다.

따라서, 환자가 삼키는 데 필요로 하는 알맞고 편리한 각종 전달 패턴으로 난용성 약물 화합물의 고용량을 전달하기 위한 수단에 대한 중대한 요구가 남아 있다. 이 요구는 투약 사이의 시간을 증가, 바람직하게는 하루 2회, 가장 바람직하게는 하루 1회 투약 요법으로 하기 위해 활성제의 용해도를 증가시킴으로써 연장된 기간에 걸쳐 약물 화합물의 제어된 방출을 허용하는 효과적인 투약 방법, 제형 및 기구를 포함한다. 이러한 제형은 바람직하게는 대략 0차 방출 속도, 오름차 또는 전달중인 치료제에 적합한 기타 혼성 전달속도패턴으로 전달하는 선택권을 지닐 필요가 있다.

발명의 개요

본 발명은 예기치 않게 연장된 시간에 걸쳐, 바람직하게는 1일 1회 투여로 난용성 약물 화합물의 고용량을 제어해서 전달하기 위한 제형 및 방법 모두를 위한 약물 코어 조성물을 제공한다. 이것은 약물 코어 조성물 중의 3가지 주된 성분, 즉, 치료제, 구조 폴리머 캐리어 및 가용화 계면활성제의 사용을 통해 달성된다.

본 발명은 단일의 편리한 경구 제형을 이용해서 24시간에 걸친 치료효과를 지닌 1일 1회 투여를 제공하는 제형용의 신규의 약물 코어 조성물에 관한 것이다. 이 제형은 제어된 속도로 약물을 방출하는 약물 코어 조성물을 이용해서 1일 1회 투여로 약 24시간까지 치료제를 방출한다.

본 발명은 약물의 종류와 농도, 그리고 가용화 계면활성제의 종류와 농도에 의존해서 0차에서부터 오름차에 이르는 속도, 그리고 기타 혼성 속도로 방출하는 것을 채용하는 것이 가능하다.

본 발명은 또한 삼투전달시스템 모두에, 그리고 침식성 및 비침식성 기질("매트릭스"라고도 칭함) 정제의 양쪽 모두에 적용가능하다.

본 발명의 약물 코어 조성물은 또한 위장관, 특히 약물을 충분히 가용화시키는 데 충분한 부피의 물의 부족으로 인해 흡수시키지 않는 결장 영역에서 난용성 약물의 증대된 흡수를 통해 치료제의 생체이용률을 향상시키는 것도 가능하다. 약물 코어 조성물은 또한 이들 생물학적 막에 대한 계면활성제의 작용에 의해 위장관의 점막내층을 통한 약물의 침투성 증대를 제공한다.

본 발명은 치료제 및 부형제를 함유하는 제 1약물 코어 조성물층과, 삼투제는 함유하나 치료제는 함유하지 않는 푸쉬층으로서 불리는 제 2팽창성 층을 적어도 함유하는 2층 또는 다층 코어를 둘러싸는 반투과성 막 속에 편입될 수도 있다. 오리피스는 정제의 약물층 말단 상에 상기 막을 관통해서 천공되어 활성제를 환경으로 방출가능하게 한다.

위장(GI)관의 수성 환경에 있어서, 물은 막을 통해 제어된 속도로 흡수된다. 이것에 의해 푸쉬층이 팽윤되어 약물 코어 조성물층(들)을 수화해서 점성이 있지만 변형가능한 덩어리를 형성한다. 푸쉬층은 약물층에 대해 팽창해서 오리피스를 통해 약물층을 밀어낸다. 약물층 조성물은 위장관으로부터의 물이 전달 시스템 속으로 흡수됨에 따라 연장된 시간에 걸쳐 막 속의 오리피스를 통해 시스템을 빠져 나온다. 약물 방출의 종료시, 전달 시스템의 생물학적으로 불활성인 성분은 정제 껍질로서 제거된다.

본 발명은 치료제를 함유하는 제 1약물 코어 조성물층, 구조 폴리머 캐리어 및 가용화 계면활성제를 적어도 함유하는 기질 정제 전달시스템 속에 편입될 수도 있다.

일측면에 있어서, 본 발명은 제어된 방출속도로 연장된 시간에 걸쳐 방출하기에 적합한 서방성 제형용의 약물 코어 조성물을 포함한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 제어된 방출속도로 연장된 시간에 걸쳐 화합물을 방출하기에 적합한 약물 코어 조성물을 지닌 제형을 생산하도록 특히 약물 종류와 짝을 이루는 적합한 계면활성제 종류를 식별해내는 방법을 포함한다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 제어된 방출속도로 연장된 시간에 걸쳐 방출하기에 적합한 약물 코어 조성물을 지닌 제형을 대상에 경구 투여하는 것을 포함하는, 치료제의 투여에 반응하는 대상의 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 1일 1회 경구 투여된다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 구획부를 규정하고, 내부에 출구 오리피스가 형성되거나 또는 형성가능하고 적어도 일부가 반투과성인 벽; 상기 출구 오리피스로부터 떨어진 상기 구획부 내에 위치되어 상기 벽의 반투과성 부분과 유체연통하는 팽창성 층을 포함하는 제형용의 약물 코어 조성물을 포함하고; 상기 적어도 하나의 약물 코어 조성물층은 상기 출구 오리피스에 근접한 구획부 내에 위치되고, 치료제, 구조 폴리머 및 계면활성제를 포함한다.

종래 기술은 고용량의 난용성 약물이 1일 1회 투여로 24시간에 걸쳐 효과적인 치료요법을 제공하는 본 명세서의 청구범위에 기재된 바와 같은 고형 치료조성물 속에 또는 단일의 제어된 방출 제형 속에 조제될 수 있는 것은 인식하지 못했다. 종래 기술은 또한 고형 제형과 치료적 조성물이 구조 폴리머 캐리어와 고형 계면활성제를 포함해서 이용가능하게 조제될 수 있는 것도 인식하지 못했다.

종래 기술은 구조 폴리머 캐리어와 계면활성제에 의해 제제화된 고형 제제용의 약물 코어 조성물을 명확하게 하지 못했다. 예를 들면, 계면활성제는 습윤제로서의 약물 가용화제, 용융성 캐리어, 경구 투여용의 겔 캡슐 내의 오일성 액체 충전제, 주사용의 비경구 액체, 눈용 적하제, 국소 연고, 고약, 로션 및 크림 등의 액체 전달시스템, 좌약, 그리고 폐 및 코 스프레이에 사용될 수 있는 것이 잘 알려져 있다. 계면활성제는, 대항하는 물리적 및 화학적 성질을 지닌 서로 반대의 극성의 친수성 부분과 비극성의 소수성 부분을 포함하는 그들 양친매성 분자 구조에 의해, 응집성이 나쁜 것도 잘 알려져 있다. 따라서, 계면활성제는 실온에서 액체, 페이스트 또는 취성의 고형의 물리적 형태로 있어, 그 물리적 형태 및 성질이 제조 및 실용에 충분히 견딜 수 있는 압축 고형 정제의 성분으로서 사용하기에 용인될 수 없는 것으로 광범위하게 인식되어 있기 때문에, 이러한 계면활성제는 상기 적용에는 한계가 있었다. 이들 물리적 성질은 고형 제형에 계면활성제를 이용하는 것으로부터 벗어나게 해서 본 발명의 각 실시형태를 불명확하게 할 수도 있다.

본 발명의 약물 코어 조성물은 계면활성제와 구조 폴리머의 조합을 구현하며, 이 구조 폴리머는 제형의 작용 중에 건조상태에서는 고형 약물 코어에 대해서 구조적 일체성을 부여하는 역할과 습윤 상태에서는 구조적인 점성을 제공하는 역할의 이중 역할을 제공하도록 존재한다. 구조적 점성은 전달 시스템이 작용중일 때 기능성 하이드로겔의 형성의 결과로서 전개된다. 상기 구조 폴리머는 제형으로부터 펌핑가능한 덩어리로서 분산 및 용해된 약물을 효과적으로 현탁 및 작용시키는 데 필요한 충분한 점성을 지닌 구조적으로 점성인 덩어리를 형성하도록 물의 극성 분자와 자유로이 상호작용하는 친수성의 극성 폴리머를 포함한다. 이러한 하이드로겔의 형성은 사용환경으로부터 전달시스템에 들어오는 물분자와 결합하는 광범위한 수소를 필요로 한다. 그러나, 계면활성제는 물분자들이 서로에 대해 지니고 있는 수소결합의 흡인력을 낮추어서, 계면활성제 성질이 이들 극성 물분자와의 상호작용을 필요로 해서 3차원의 구조적으로 점성인 덩어리를 형성하는 하이드로겔 구조 폴리머와 조합해서 계면활성제의 이용으로부터 벗어나게 되는 것은 잘 알려져 있다.

상기 제시는 정제 및 캡슐을 포함해서, 종래의 고형 삼투 제형 및 제어된 방출 기질 형태의 단점을 극복하는 치료 조성물 및 고형 약제학적 제형용의 약물 코어 조성물에 대한 중대한 요구를 나타내고 있다. 이들 종래의 제형은 고용량의 난용성 약물을 연장된 시간에 걸쳐 최적의 용량 조절된 약물 치료요법에 제공하지 못한다.

용해도가 나쁜 고용량의 치료 제제는 종래의 하루에 2회 이상 그리고 다수개로 나누어져 있는 제형에 의해 전달되어, 그 자체로 단일 제형의 1일 1회 투여에 의한 제어된 서방성 치료요법에 적합하지 못하다. 이 종래 기술에 의한 약물 투여패턴은 고용량의 저용해도 치료 제제를 일정한 치료요법을 제공하도록 연장된 시간에 걸쳐 속도 제어된 용량으로 투여해서 종래의 다회 투약을 없앨 수 있는 제형 및 치료적 조성물에 대한 요구를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

이하의 상세한 설명, 도면 및 본 명세서에 개시된 실시형태를 참조하면 본 발명을 가장 잘 이해할 수 있을 것이다.

정의

본 발명을 상세히 설명하기 전에, 달리 언급되어 있지 않은 한, 본 발명은 특정 약물, 계면활성제, 폴리머 등으로 제한되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것임을 이해할 필요가 있다. 또, 본 명세서에 기재된 용어는 특정의 실시형태만을 설명할 목적일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 없는 것임을 이해할 필요가 있다.

본 명세서 및 청구의 범위에서 이용되고 있는 바와 같이 단수형태의 표현은 그 내용이 달리 명백히 기술되지 않은 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 단수 형태의 "계면활성제"란 2종 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 의미하며, 단수 형태의 "약제학적 제제"란 2종 이상의 약제학적 제제를 포함하는 것도 의미하는 것 등이다.

수치의 범위가 제공될 경우, 명백하게 규정되어 있지 않은 한, 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 하한치의 단위의 각 1/10까지의 각각의 사이에 있는 값 그리고 기타 달리 표현되거나 그 표현된 범위에 있어서 사이에 끼인 값은 본 발명 속에 포함되는 것으로 이해할 필요가 있다. 이들 보다 작은 범위의 상한치와 하한치는 독립적으로 보다 작은 범위 내에 포함될 수도 있고, 또한 표시된 범위 내에서 구체적으로 제외된 한계에 종속되는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다. 표시된 범위가 한계치의 한쪽 또는 양쪽을 포함할 경우, 포함된 한계치의 어느 한쪽 또는 양쪽을 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.

"제형"(dosage form)이란 토피라메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한염 등의 활성 약학적 제제, 구조 폴리머, 가용화 계면활성제 및 불활성 성분, 즉, 활성 약제학적 제제의 제조 및 전달에 이용되는 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 함유하는 조성물 및 기구를 포함하는 약제학적 조성물 또는 장치(기구)를 의미한다.

"활성제", "약물" 또는 "치료제"는 치료적 특성을 지니는 약제, 약물 또는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 상호 교환가능하게 이용되는 "약제학적으로 허용가능한 산부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 음이온이 염의 약리학적 활성 또는 독성에 크게 기여하지 않으며 그 자체로 화합물의 염기의 약리학적 등가물인 그들 염을 의미한다. 염 형성의 목적을 위해 유용한 약제학적으로 허용가능한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 멜레산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 뮤스산, 이세티온산, 팔미트산 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

"난용성" 및 "저용해도"란, 가용화 계면활성제의 부재시 치료제의 수중 용해도가 ㎖당 100 ㎎ 이하인 것을 의미한다. 수 용해도(aqueous solubility)는 용해 상태와 불용해 상태 간에 평형이 성립되고 용해된 약물의 농도가 일정하게 될 때까지 37 ℃의 온도에서 항온조에 유지된 교반된 물에 치료제를 첨가함으로써 구한다. 다음에, 활성제가 포화된 얻어진 용액은 전형적으로는 0.8-㎛ 밀리포어(Millipore) 필터를 통과한 압력하에서 여가하고, 용액 중의 농도는 중량, 자외선 분광광도법, 굴절률, 굴절률 크로마토그래피 등을 포함한 임의의 적절한 분석법에 의해 측정된다.

"지효성" 혹은 "서방성"이란 활성제를 환경에 장기간에 걸쳐 소정의 연속적인 방출을 행하는 것을 의미한다.

"출구", "출구 구멍", "전달 구멍" 또는 "약물 전달 구멍" 및 기타 유사한 표현은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 통로; 어퍼처(aperture); 오리피스; 및 보어(bore)로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다. 이들 표현은 또한 외벽으로부터 침식, 용해 또는 여과되어 출구 구멍을 형성하는 물질 또는 폴리머로부터 형성되거나 형성가능한 구멍을 포함한다.

약물 "방출 속도"는 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양, 예를 들어 시간당 방출되는 약물의 밀리그램(㎎/hr)을 의미한다. 약물 제형에 대한 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 약물 방출 속도, 즉 적절한 조건하에 적합한 유체 중에서 측정된 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다. 본 명세서에 기술된 실시예에 사용된 방출 속도 시험은 37 ℃의 항온 수조에서 USP 타입 VII 배스 인덱서(bath indexer)에 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 놓인 제형에 대해서 수행된다. 방출 속도 용액의 분취량을 크로마토그래피 시스템에 주입하여 시험 간격 동안 방출되는 약물의 양을 정량화한다.

"방출 속도 분석"은 USP 타입 VII 간격 방출 장치를 사용하여 제형으로부터의 화합물의 방출 속도를 결정하기 위한 표준화된 분석을 의미한다. 동급의 시약이 일반적으로 허용되는 방법에 따라 분석에 대체될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "투여 후" 지정된 시간에 얻어진 약물 방출 속도는 적절한 용해 시험 수행 후 지정된 시간에 얻어진 시험관내 약물 방출 속도를 의미한다. 제형 내에서 지정된 퍼센트의 약물이 방출되는 시간을 "T_x" 값으로 해서 기준으로 할 수 있으며, 여기에서, "x"는 방출되는 약물 퍼센트를 나타낸다. 예를 들어, 제형으로부터 약물 방출을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 기준 측정치는 제형내 약물의 70%가 방출되는 시간이다. 이러한 측정치를 제형에 대한 "T₇₀"이라고 한다.

"속효성 제형"은 투여 후 단시간 내에, 즉 일반적으로 수분 내지 약 1 시간 내에 약물을 실질적으로 완전히 방출하는 제형을 의미한다.

"서방성 제형"은 많은 시간 동안 약물을 실질적으로 지속적으로 방출하는 제형을 의미한다. 본 발명에 따른 서방성 제형은 적어도 약 8 내지 20 시간, 바람직하게는 15 내지 18 시간의 T₇₀ 값을 나타낸다. 제형은 적어도 약 8 시간, 바람직하게는 12 시간 이상, 더욱 바람직하게는 16 내지 20 시간 이상의 지속적인 기간 동안 약물을 지속적으로 방출한다.

본 발명에 따른 제형은 지속적인 방출 기간 내에 연장된 시간 동안 치료제의 제어된 방출속도를 보인다. 방출 속도는 지연해서 또는 지연 없이 맥동식 방출, 오름차 방출 및 0차 방출을 포함할 수 있다.

"균일한 방출 속도" 또는 "0차 방출속도"라는 것은 USP 타입 VII 간격 방출 장치에서 결정된 것으로, 전 또는 후의 시간당 평균 방출 속도로부터 ± 약 30% 이하, 바람직하게는 약 25% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하로 변하는 코어로부터의 시간당 평균 방출 속도를 의미하며, 이때 누적 방출률은 약 25% 내지 약 75%이다.

본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이, 다른 언급이 없는한, "실질적으로 오름차 방출 속도"란, 연장된 기간에 걸쳐서 연속적으로 또한 점차적으로 증가하는, 증분 단위시간 당 분배된 약물의 양을 의미한다. 바람직하게는, 시간의 함수로서의 약물 방출 속도는 (단차 방식보다는 오히려) 항정(steady) 방식으로 증가한다. 더욱 바람직하게는, 오름차 방출 속도는 다음과 같은 특징을 지닐 수 있다. 제형에 대한 시간의 함수로서의 방출속도는 %약물방출 대 시간으로서 또는 약물방출 ㎎/hr 대 시간으로서 측정해서 플롯한다. 오름차 방출속도는, 약 4 내지 12시간, 바람직하게는 약 4시간 내지 약 18시간, 더욱 바람직하게는 약 2시간 내지 약 18시간의 기간에 걸쳐 이전의 2시간 간격에 비해서 높은 2시간 간격 동안의 약물의 ㎎/시간으로 표시된 평균속도를 특징으로 한다. 바람직하게는, 평균속도의 증가는 용량의 30% 미만이 임의의 2시간 간격 동안 방출되도록, 더욱 바람직하게는 용량의 25% 미만이 임의의 2시간 간격 동안 방출되도록 점진적이다. 바람직하게는, 오름차 방출속도는 제형 중의 약물의 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%가 방출될 때까지 유지된다.

본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이, "맥동식 방출속도"란 약물 방출량이 시간의 함수로서 가파르게 변하는 것을 의미하고, 각 방출속도의 증가에 이어 방출속도의 감소가 뒤따르므로, ㎎으로 표현되는 약물 방출량이 별개의 간격 또는 펄스로 변화한다. 각 펄스 동안의 약물의 방출량은 펄스간의 간격 동안 방출된 약물의 양보다도 약 10% 내지 약 2000% 클 수 있다. 바람직하게는 펄스로 방출되는 약물의 양은 펄스간의 간격 동안 방출된 약물의 양보다도 적어도 약 50% 크다. 바람직하게는, 각 펄스는 길이가 0.5 내지 2시간이고 펄스간의 간격은 적어도 약 1시간이다.

"연장된 기간"(혹은 연장된 시간)이라는 것은 적어도 약 4 시간, 바람직하게는 6 내지 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상의 연속적인 시간 주기를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적인 삼투 제형은 일반적으로 투여 후 약 2 내지 약 6 시간 내에 균일한 방출 속도로 치료제를 방출하기 시작하고, 상기 규정된 바와 같은 균일한 방출 속도는 약 25%로부터 적어도 약 75% 까지 연장된 시간 동안 지속되며, 바람직하게는 약물의 적어도 약 85%가 제형으로부터 방출된다. 치료제의 방출은 방출 속도가 일반적으로 균일한 방출 속도보다 다소 느리더라도 그 후 수시간 이상 동안 지속된다.

"C"는 대상의 혈장내 약물의 농도를 의미하며, 일반적으로 단위 부피당의 질량, 전형적으로는 ng/㎖로 표현된다. 편의를 위해, 이 농도는 본 명세서에서 소정의 적합한 체액 또는 조직에서 측정된 약물 농도를 포함하고자 의도된 "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"로도 지칭될 수 있다. 약물 투여 후 시간 단위로 임의 시간에서의 혈장 약물 농도는 C_9h, C_24h 등과 같이 C_시간으로 표시된다.

"분자량"이란 다른 언급이 없는 한 g/mole 단위로 수평균분자량을 의미한다.

"정상 상태"(혹은 항정 상태)라는 것은 대상의 혈장에 존재하는 약물의 양이 연장된 시간 동안 크게 변하지 않는 상태를 의미한다. 일정한 투약 간격으로 일정량의 제형의 지속적인 투여 후의 약물 누적 패턴은 혈장 농도 최고치 및 혈장 농도 최저치가 각 투약 간격에서 본질적으로 동일한 경우 궁극적으로 "정상 상태"를 이루게 된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 정상 상태 최대(최고)혈장 약물 농도는 C_max로 표시하고, 최소(최저)혈장 약물 농도는 C_min으로 표시된다. 정상상태 최고 혈장농도 및 최저 약물농도가 일어나는 약물 투여후의 시간은 각각 T_max 및 T_min으로 표시한다.

당업자들은 개별 대상에서 얻어진 혈장 약물 농도가 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 주는 많은 파라미터의 환자내 가변성에 따라 달라질 것임을 인식하고 있다. 이러한 이유로, 달리 지시가 없는 한, 대상 군으로부터 얻어진 평균값은 본 명세서에서 혈장 약물 농도 데이터를 비교하고 시험관내 제형 용해 속도와 생체내 혈장 약물 농도 간의 관계를 분석할 목적으로 이용된다.

"높은 약물 장전(loading)"이란 제형의 약물층 조성물 정제 코어를 20 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상 함유하는 제형 내의 치료제의 약물 장전 효율을 의미한다.

놀랍게도 연장된 기간 동안 균일한 방출속도로 방출되는 약 10 내지 20 시간, 바람직하게는 15 내지 18 시간, 더욱 바람직하게는 17시간의 T₇₀값을 나타내는 저용해도 치료제의 고용량을 약물 코어 조성물에 편입시킴으로써 형성되는 것으로 발견되었다. 이러한 제형의 투여는 치료적으로 유효한 평균 정상 상태 혈장 농도를 제공할 수 있다.

본 명세서에 기재된 본 발명의 약물 코어 조성물을 편입시킨 서방성 제형, 이러한 제형을 제조하는 방법 및 이러한 제형을 이용하는 방법의 예는 경구 투여용의 삼투제형에 관한 것이다. 그러나, 본 명세서에 기재된 바와 같은 삼투 시스템에 부가해서, 당업계에 공지된 경구 제형으로부터 서방성 약물을 얻기 위한 많은 다른 접근법이 있다. 이들 다른 접근법은, 예를 들면, 저장 기구 및 기질 기구와 같은 확산 시스템, 캡슐화 용해 시스템(예를 들어 "미소한 타임 환제" 포함) 및 침식성 또는 비침식성 기질을 이용하는 기질 용해 시스템과 같은 용해 시스템, 확산/용해 시스템의 조합 및 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685"에 기재된 바와 같은 이온-교환 수지 시스템을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 기타 접근법에 따라 작용하는 치료제 제형은 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 약물방출특성이 이들 제형을 글자 그대로 또는 등가적으로 이들 제형을 기재한 정도 이하까지 청구범위의 범주에 의해 포함된다.

삼투 제형은 일반적으로 유체의 자유 확산은 허용하지만, 존재할 경우 약물 또는 삼투제(들)의 자유확산은 허용하지 않는 반투과성 벽에 의해 적어도 일부가 형성된 격벽 속으로 유체를 흡수시키는 추진력을 생성하기 위한 삼투압을 이용한다. 삼투 시스템에 의한 상당한 이점은 작용이 pH-비의존적이고, 따라서 제형이 위장관을 통과하여 pH 값이 상당히 차이 나는 상이한 마이크로환경에 마주치게 되더라도 연장된 기간에 걸쳐 삼투적으로 결정된 속도로 작용을 계속한다는 것이다. 이러한 제형에 대한 검토 내용은 전체로서 본 명세서에 참고로 병합된 Santus 및 Baker에 의한 "삼투약물전달(Osmotic drug delivery): 특허문헌 검토", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21에 게재되어 있다. 특히, 각각의 내용이 본 명세서에 참고로 병합되는 알자 코포레이션사 소유의 하기 미국 특허는 삼투 제형에 관한 것이다: 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 제 3,995,631호; 제 4,008,719호; 제 4,111,202호; 제 4,160,020호; 제 4,327,725호; 제 4,519,801호; 제 4,578,075호; 제 4,681,583호; 제 5,019,397호; 및 제 5,156,850호 공보.

도 1은 본 발명에 의한 서방성 삼투 제형의 일실시형태의 사시도이다. 제형(10)은 내부 격벽(도 1에 도시되지 않음)에 둘러싸여 포위된 벽(20)을 포함한다. 내부 격벽은 이하에 더욱 상세히 기재되어 있는 바와 같은 치료제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가 염을 포함하는 약물 코어 조성물을 함유한다. 벽(20)에는 사용하는 외부 환경에 내부 격벽을 연결시키기 위한 적어도 하나의 약물 전달 출구(60)가 형성되어 있다. 따라서, 제형(10)의 경구 섭취 후, 체액은 벽(20)에 흡수되고, 치료제는 출구(60)를 통해 방출된다.

도 1의 바람직한 기하적인 실시형태는 양쪽이 볼록한 표준형태의 둥근 정제로 표현했으나, 기하구조는 입안 또는 혀밑 제형을 포함해서, 캡슐형 카플렛(caplet), 타원형, 삼각형 및 기타 모양으로 설계된 경구용 제형을 망라할 수 있다.

도 2는 약물층(30)의 용해도를 증가시키고, 또한, 벽(20)을 통해 외부 환경으로부터 체액을 구동하고 체액 흡수시 전달가능한 약물 제형을 형성하기 위한 삼투 활성 성분을 제공하기에 적합하도록 선택된 부형제와의 혼합물에 치료제 약물(31)을 포함하는, 본 명세서에서 약물층(30)으로 지칭되는 단일 성분 층을 함유하는 내부 구획부(15)를 가지는 서방성 삼투 제형의 일실시형태를 표시한 도 1의 절개도이다. 이하 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 부형제는 본 명세서에서 약물 캐리어(32)로도 또한 지칭되고 수평의 짧은 선으로 표시되는 적합한 구조 폴리머 및 본 명세서에서 계면활성제(33)로도 지칭되고 수직의 짧은 선으로 표시되는 적절한 가용화제를 포함한다.

약물층(30)의 부형제는 적절한 윤활제(34) 및 삼투적으로 활성인 약제인 "x"표로 표시된 오스마겐트(35) 및 적절한 반인더(36)를 포함한다.

작용시, 제형(10)의 경구 섭취 후, 벽(20)을 통과한 삼투 활성 성분에 의해 위장관의 수성 체액이 벽(20)을 통해 흡수됨에 따라 내부 구획부 내에 전달가능한 치료 약제, 즉 용액 또는 현탁액을 형성한다. 전달가능한 약물 제제는 체액이 내부 구획부로 계속해서 들어감에 따라 출구(60)를 통해 방출된다. 약물 제제의 방출이 일어남에 따라, 체액은 지속적으로 흡수되고 그에 따라 지속적인 방출이 유도된다. 이와 같이 해서, 약물은 연장된 기간에 걸쳐 서서히 지속적인 방식으로 방출된다.

도 3은 이층 구조를 갖는 내부 격벽(15)의 다른 실시형태에 대한 도 1의 절개도이다. 본 실시형태에서, 내부 구획부(15)는 제 1 성분인 약물층(30) 및 제 2 성분인 푸시층(push layer)(40)을 갖는 이층 압축 코어를 함유한다. 도 1을 참조해서 전술한 바와 같이, 약물층(30)은 선택된 부형제와의 혼합물로서 치료제를 포함한다.

이하에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 제 2 성분인 푸시층(40)은 삼투 활성 성분(들)을 포함하지만, 어떤 활성제도 함유하지 않는다. 푸시층(40) 내의 성분은 전형적으로 오스마겐트(42), 및 체액이 흡수됨에 따라 팽창을 보이는 비교적 큰 분자량을 지니는 1종 이상의 오스모폴리머(osmopolymer)를 포함한다. 결합제(43), 윤활제(44), 항산화제(45) 및 착색제(46)와 같은 추가의 부형제가 또한 푸시층(40) 내에 포함될 수 있다. 체액이 흡수됨에 따라 오스모폴리머(들)가 팽창하고 제 1 성분인 약물층의 전달가능한 약물 제제를 밀어냄으로써 제형으로부터 약물 제제의 방출을 용이하게 하기 때문에, 제 2 성분층(40)은 또한 본 명세서에서 팽창가능한 층 또는 푸시층으로도 지칭된다.

작용시, 도 3에 도시된 바와 같이, 제형(10)의 경구 섭취 후, 벽(20)을 통한 삼투 활성 성분은 위액이 벽(20)을 통해 흡수되도록 함으로써, 전달가능한 제제 속에 약물층(30)을 형성하는 동시에 푸시층(40) 내에 오스모폴리머(들)를 팽창시킨다. 체액이 내부 구획부(15) 속으로 들어가 푸시층(40)이 팽창함에 따라 전달가능한 약물층(30)이 출구(60)를 통해 방출된다. 약물층(30)의 방출이 일어남에 따라, 체액은 지속적으로 흡수되고, 푸시층은 계속적으로 팽창하고, 이에 따라 지속적인 방출을 유도한다. 이와 같이 해서, 치료제는 연장된 기간에 걸쳐 서서히 지속적인 방식으로 방출된다.

도 2 및 도 3을 참조하여 설명한 바와 같이 약물층(30)은 선택된 부형제와 함께 혼합물의 형태로 치료제를 포함한다. 도 3을 참조하여 설명한 바와 같이 푸시층(40)은 삼투 활성 성분(들)을 함유하지만, 어떠한 치료제도 함유하지 않는다.

본 발명의 약물층(30)은 약제학적으로 유효한 양의 치료제 약물(31) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 캐리어(32) 및 가용화 계면활성제(33)의 3성분으로 형성된 약물 코어 조성물을 포함한다.

난용성 치료제 약물은 임의의 난용성 치료제, 또는 가용성 치료제의 난용성 염 또는 유도체를 포함할 수 있다. 특히, 난용성 치료제 약물은 아세노쿠마롤, 아세타미노펜, 아세타졸아마이드, 아세토페나진, 아시클로비르, 알부테롤, 알로퓨리놀, 아프라졸람, 알테플라세, 아만티딘, 아미노피린, 아밀로라이드, 아미오다론, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목사핀, 아목시실린, 암포테리신 B, 암피실린, 아포모르핀, 아스피린, 아스테미졸, 아테놀롤, 아트라쿠리움, 아트로핀, 아우라노핀, 아자티오프린, 아즈트레오남, 바시트라신, 바클로펜, 베클로메타손, 베나제프릴, 벤드로플루메티아자이드, 베타메타손, 비페리덴, 비톨테롤, 브로모크립틴, 부클리진, 부메타나이드, 부프레노르핀, 부설판, 부토르파놀, 카드랄라진, 칼시트리올, 카바마제핀, 카비도파, 카보플라틴, 세파클로르, 세파졸린, 세폭시틴, 세프타지딤, 세팔렉신, 클로람페니콜, 클로르디아제폭사이드, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르탈리돈, 클로르족사존, 콜레스티라민, 시메티딘, 시프로프록사신, 시사프라이드, 시스플라틴, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로나제팜, 클로트리마졸, 클로자핀, 코데인, 시클리진, 사이클로바비탈, 사이클로스포린, 시타라빈, 클로로티아지드, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 데플라자코르트, 데제르피딘, 데사노사이드, 데소게스트렐, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱스트로메토르판, 데조신, 디아제팜, 디클로페낙, 디사이클로민, 디플루니살, 디기톡신, 디곡신, 디하이드로에르고타민, 디멘하이드리네이트, 디페녹실레이트, 디피리다몰, 디소피라미드, 도부타민, 돔페리돈, 도펙사민, 독사조신, 독소루비신, 독시사이클린, 드로페리돌, 에날라프릴, 에녹시몬, 에페드린, 에피네프린, 에르고톨로이즈, 에르고빈, 에리트로마이신, 에스타졸람, 에스트라디올, 에티닐, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포사이드, 파모티딘, 펠로디핀, 펜플루라민, 페노프로펜, 펜타닐, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플루코나졸, 플루드로코르티손, 플루마제닐, 플루니솔라이드, 플루옥시노나이드, 플루오로우르실, 플루옥제틴, 플루옥시메스테론, 플루페나진, 플루페나진, 플루르비프로펜, 플루타미드, 플루티카손, 푸로세마이드, 간시클로비르, 겜피브리질, 글리피자이드, 글리부라이드, 그라미시딘, 그라니세트론, 구아이페네신, 구아나벤즈, 구아나드렐, 구안파신, 할로페리돌, 헤파린, 호마트로핀, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로코돈, 하이드로코르티손, 하이드로모르폰, 하이드록시진, 히오스시아민, 이부딜라스트, 이부프로펜, 이소소르바이드 디니트레이트, 슈도에페드린, 콜히친, 세코베린, 프로게스테론, 날록손, 이미프라민, 인다파미드, 인도메타신, 인슐린, 이프라트로피움, 이소카복사지드, 이소프로파미드, 이소소르바이드, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 레보노르게스트렐, 레보르파놀, 리도카인, 린데인, 리오티로닌, 리시노프릴, 리튬, 로메플록사신, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 록사핀, 마부테롤, 마프로틸린, 마진돌, 메클리진, 메트록시프로게스테론, 메페남산, 멜라토닌, 메페리딘, 메펜테르민, 메살라진, 메스트라놀, 메티딜라진, 메토트리메프라진, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메톡시프소랄렌, 메틸클로티아자이드, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메틸세르기드, 메토쿠린 아이오다이드, 메톨라존, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 밀리논, 미노사이클린, 미녹실딜, 미토마이신, 몰실도민, 모메타손, 모르핀, 무피로신, 무록타신, 나부메톤, 나돌롤, 날트렉손, 네오스티그민, 니카르디핀, 니코란딜, 니코틴, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 노르플록사신, 니스타틴, 옥트레오타이드, 오플록사신, 오메프라졸, 옥사프로진, 옥사제팜, 옥시코돈, 옥시펜사이클리민, 옥시테트라사이클린, 파클리탁셀, 파라메타손, 파록세틴, 페몰린, 페니실린, 펜타에리트리톨, 펜타미딘, 펜다조신, 페르골리드, 페르페나진, 페나조피리딘, 페넬진, 페노바르비톨, 페녹시벤자민, 페니토인, 피소스티그민, 피모자이드, 핀돌롤, 폴리티자이드, 프라제팜, 프라조신, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로부콜, 프로클로페라진, 프로사이클리딘, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로필티오우라실, 피리메타민, 퀴니딘, 라미프릴, 레스신나민, 레세르핀, 리파부틴, 리파펜틴, 레스피리돈, 살메테롤, 세르트랄린, 시아고사이드, 심바스타틴, 스피로놀락톤, 수크랄페이트, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설파메티졸, 설린닥, 설피라이드, 타목시펜, 탄도스피론, 테마제팜, 테라조신, 테르비나핀, 테르코나졸, 테르페나딘, 테트라카인, 테트라사이클린, 테오필린, 티에틸페라진, 티오리다진, 티오틱센, 티록신, 티몰롤, 토피라메이트, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트레티노인, 트리암시놀론, 트리메토프림, 트리아졸람, 트리클로르메티아자이드, 트리헥스페니딜, 트리옥살렌, 투보쿠라린, 발프로익 산, 베라파밀, 빈블라스틴, 비타민 B, 와르파린, 지도부딘, 및 이들의 난용성 유도체, 전구약물, 이성질체, 용매화합물, 수화물 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재일 수 있다. 본 발명의 제형에 배합될 이들 약물의 용량은 1 ㎍ 이하 내지 약 750 ㎎의 범위, 특히 바람직한 범위는 10 ㎎ 내지 250 ㎎일 수 있다.

이들 약물은 일반적으로 100 ㎎/㎖ 미만의 수 용해도, 본 발명에 대해 가장 바람직한 것은 50 ㎎/㎖ 미만의 수 용해도를 나타낸다.

치료제의 염은 다음과 같이 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 표현되는 것을 포함해서, 어떠한 약학적으로 허용가능한 염도 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 퓨메레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레오리네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서바케테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 등의 음이온 염, 또는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연 등의 양이온 염, 또는 사이클로덱스트리네이트, 폴리비닐피롤리도네이트 등의 폴리머/약물 복합체 등.

약물(31)이 약물층(30)의 중량으로 20 중량%보다 많은 고용량으로 존재하면, 본 발명은 전달가능한 약물층(30)의 생성에 제공되도록 난용성 약물의 유리한 증가된 용해성을 제공한다. 또한, 본 발명은 위장관 점막층에 대한 보다 큰 생체 부착성을 위해 그의 용해성 및 습윤 표면을 증대시키고, 또 약물의 흡수를 증대시킴으로써 난용성 약물의 잠재적으로 유리한 증대된 생체이용률을 제공한다. 가용화 계면활성제의 습윤성은 방출된 약물 및 하이드로겔 캐리어의 응집을 방지하는 효과도 지니고, 이에 따라, 위장관의 흡수성 표면상에 분배된 약물 조성물의 더욱 완전한 퍼짐을 초래할 수 있고, 그 증가된 표면적은 흡수된 약물의 속도 및 정도를 증대시켜 치료반응을 증대시키도록 더 많은 흡수 표면적을 제공한다. 또한, 가용화 계면활성제는 분배된 약물/하이드로겔에 부착 특성을 부여할 수 있고, 이 부착 특성은 약물/하이드로겔이 위장관의 흡수성 점막조직을 만드는 접촉시간을 연장시켜서, 일단 전달되어 확산 및 흡수될 약물에 더 많은 시간을 제공한다. 또 다른 잠재적인 유리한 효과에 있어서, 가용화 계면활성제는 약물 분자에 대해 점막의 침투성을 부가적으로 증가시킬 수 있고, 이 침투성 향상은 약물의 향상된 생체이용률 및 향상된 치료반응도 가져올 수 있다.

본 발명의 약물(31)이 약물층(30)의 20% 미만의 적은 용량으로 존재할 경우, 본 발명은 위장관 점막층에 대한 보다 큰 생체 부착성을 위한 그의 용해도 및 습윤 표면을 증가시킴으로써 난용성 약물의 유리하게 증가된 생체이용률과, 점막 표면의 증가된 침투성을 제공한다. 증가된 약물 용해도, 점막 조직상의 증가된 표면 접촉면적, 점막 조직에 대한 증가된 접촉시간 및 약물분자에 대한 점막조직의 침투성 향상은 본 발명의 약물의 전체적인 치료 효과 향상에 개별적으로 혹은 복합적으로 기여한다.

약물(31)은 본 명세서에서는 토피라메이트의 사용을 통한 예를 들고 있으며, 이것은 가용성이 나쁘고, 치료학적으로 고용량으로 전달될 필요가 있다. 이 약물은 다른 증상에 대해서도 치료효과가 있을 수 있지만 항경련제의 치료범주에 있다. 순수 토피라메이트의 용해도는 37℃의 탈이온수 중에서 13 ㎎/㎖로 측정되었다. 토피라메이트의 권장되는 요법은 초기에는 25 내지 50 ㎎/day 용량으로 하고 나서, 매주 25 내지 50 ㎎ 이상 유효 용량까지의 증분으로 역가측정하는 것을 포함한다. 전형적인 유효 용량은 1일당 400 ㎎까지일 수 있다.

페니토인의 용해도는 클라우스 플로레이(Klaus Florey)가 편찬한 "Analytical Profiles of Drug Substances Volume 13" (Academic Press, New York, 1984) p 425에 보고된 바와 같이 0.02 ㎎/㎖이다. 페니토인에 대한 권장되는 요법은 1일당 3 내지 4회 100 ㎎ 용량이다. 상기 두 약물의 권장되는 용량 및 투약요법은 Physician's Desk Reference 56^th Edition (Medical Economics Company, New Jersey, 2002) p. 2595 및 2626에 기재되어 있다.

구조 폴리머 캐리어(32)는 내구성 있는 정제가 만들어질 수 있도록 배합물에 대해서 응집력을 제공하는 친수성 폴리머를 포함한다. 이 구조 폴리머는 또한 본 발명의 전달 시스템의 작용 중에 하이드로겔에 점성을 제공한다. 이 점성은 제형으로부터 전달되기 전에 약물의 부분적 혹은 완전한 용해를 촉진하도록 약물 입자를 현탁시킨다.

본 발명은 침식성 기질 용도에 이용될 경우, 구조 폴리머의 분자량은 시스템의 침식 속도를 변경하도록 선택된다. 고분자량 폴리머는 약물의 느린 침식속도와 느린 전달을 제공하는 데 이용되고, 저분자량 폴리머는 약물의 빠른 침식속도와 빠른 방출을 제공하는 데 이용된다. 고분자량 구조 폴리머와 저분자량 구조 폴리머의 배합은 중간전달속도를 제공한다.

본 발명이 비침식성 다공질 기질에 사용될 경우, 구조 폴리머의 분자량은 기질의 기공 내에서 하이드로겔에 점성을 제공하도록 선택된다. 이 점성은 제형의 기공으로부터 전달되기 전에 가용화 계면활성제의 존재하에 약물의 부분적 혹은 완전한 용해를 촉진하도록 약물 입자를 현탁시킨다.

캐리어(32)는 활성제의 제어된 전달에 기여하는 약물 조성물 중에 있어서 친수성 폴리머를 제공한다. 이들 폴리머의 대표적인 예로서는, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함한 수평균분자량 50,000 내지 8,000,000, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 750,000의 폴리(알킬렌 옥사이드); 및 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(나트륨 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(칼륨 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(칼슘 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로오스)로 대표되는 수평균 분자량 40,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 40,000 내지 400,000의 폴리(카복시메틸셀룰로오스)를 들 수 있다. 약물 조성물은 제형의 전달 성질을 향상시키기 위한 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스로 대표되는 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 제형의 유동성을 향상시키기 위한 수평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈)을 포함할 수 있다. 이들 폴리머 중에서, 수평균 분자량 100,000 내지 300,000의 폴리(에틸렌 옥사이드)가 바람직하다. 위 환경에서 침식하는 캐리어, 즉 생체부식성 캐리어가 특히 바람직하다.

약물층(30)에 배합될 수 있는 다른 캐리어는 단독으로 사용되거나 다른 오스마겐트와 함께 사용되어 충분한 삼투 활성을 나타내는 탄수화물을 포함한다. 이러한 탄수화물에는 단당류, 이당류 및 다당류가 포함된다. 대표적인 예로서는 말토덱스트린(즉, 쌀 또는 옥수수 전분 등의 곡물 전분의 가수분해에 의해 생성된 글루코오스 폴리머) 및 락토오스, 글루코오스, 라피노스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하는 당을 들 수 있다. 바람직한 말토덱스트린은 덱스트로즈 당량(DE)이 20 이하, 바람직하게는 DE가 약 4 내지 약 20 및 종종 9 내지 20인 것이다. DE가 9 내지 12이고 분자량이 약 1,600 내지 2,500인 말토덱스트린이 가장 유용한 것으로 밝혀졌다.

전술한 탄수화물, 바람직하게는 말토덱스트린은 오스마겐트의 첨가없이 약물층(30)에 사용될 수 있고, 1일 1회 투여로 24 시간까지의 연장된 기간에 걸쳐 치료 효과를 제공하면서 제형으로부터 목적으로 하는 치료제의 방출을 얻을 수 있다.

삼투 전달 시스템용의 본 발명에서의 구조 폴리머의 농도의 현재 바람직한 범위는 분자량 200,000인 폴리옥시에틸렌(폴리옥스 N80(Polyox^® N80)) 5 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 15 중량%이다.

약물층(30)은 도 2 및 3에 수직방향의 짧은 선으로 표시된 치료적으로 허용가능한 가용화제인 계면활성제(33)를 더 포함한다. 허용가능한 가용화제는 예를 들어, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 100 스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트 및 폴리옥실 150 디스테아레이트, 또는 이들의 혼합물 등의 폴리옥실 스테아레이트류를 포함한다. 용해된 약물을 형성하는 데 이용가능한 또 다른 계면활성제의 부류는 폴록사머로서도 공지된 에틸렌 옥사이드/프로필렌옥사이드/에틸렌옥사이드의 트리블록 공중합체이다. 이 계면활성제의 부류에 있어서, 계면활성제 분자의 친수성 에틸렌 옥사이드 말단과 계면활성제 분자의 프로필렌옥사이드의 소수성 중간 블록은 펌핑가능한 하이드로겔 중에 약물을 용해시켜 현탁시키는 역할을 한다. 이들 계면활성제는 실온에서 고체이다. 실온에서 고체인 기타 유용한 계면활성제는 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(자체 유화형), 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 부틸화 하이드록시아니솔을 지닌 폴리옥시에틸렌 2 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 2 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 21 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 4 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 인지질 및 레시틴 등의 인지질 지방산 유도체, 수소첨가 팜유 모노글리세라이드, 수소첨가 두유 모노글리세라이드, 수소첨가 팜 스테아린 모노글리세라이드, 수소첨가 식물성 모노글리세라이드, 수소첨가 면실유 모노글리세라이드, 정제 팜유 모노글리세라이드, 부분 수소첨가 두유 모노글리세라이드, 면실유 모노글리세라이드, 해바라기씨 오일 모노글리세라이드, 해바라기씨 오일 모노글리세라이드, 캐놀라 오일 모노글리세라이드, 숙신화 모노글리세라이드류, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸화 수소첨가 식물성 오일 모노글리세라이드, 아세틸화 수소첨가 코코넛유 모노글리세라이드, 아세틸화 수소첨가 두유 모노글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소첨가 두유를 지닌 모노글리세라이드, 수소첨가 팜유를 지닌 모노글리세라이드, 숙시닐화 모노글리세라이드류 및 모노글리세라이드류, 모노글리세라이드류 및 채종유, 모노글리세라이드류 및 면실유, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 나트륨 스테아로일 락틸화 실리콘 다이옥사이드를 지닌 모노글리세라이드류 등의 프로필렌 글리콜 모노에스테르류 및 모노글리세라이드류, 디글리세라이드류, 트리글리세라이드류, 슈가 에스테르계면활성제 등을 포함한다. 상기 계면활성제의 어느 것도 부틸화 하이드록시아니솔 및 시트르산 등의 임의의 첨가된 방부제를 포함할 수 있다. 또한, 계면활성제 분자 중의 어떠한 탄화수소도 포화 또는 불포화, 수소첨가 또는 수소 무첨가일 수 있다.

계면활성제의 특정의 바람직한 족은 에틸렌옥사이드:프로필렌옥사이드:에틸렌옥사이드의 a:b:a 트리블록 공중합체인 폴록사머 계면활성제이다. 상기 "a" 및 "b"는 폴리머 사슬의 각 블록에 대한 단량체 단위의 평균 개수를 나타낸다. 이들 계면활성제는 각종 상이한 분자량 및 상이한 값의 "a" 및 "b" 블록을 지닌 것들이 미국 뉴저지주의 마운트 올리브시에 소재한 바스프사(BASF Corporation)로부터 시판되고 있다. 예를 들면, Lutrol F127은 분자량 범위가 9,840 내지 14,600이고 "a"가 대략 101, "b"가 대략 56이며, Lutrol F87은 분자량 범위가 6,840 내지 8,830이고 "a"가 64, "b"가 37이며, Lutrol F108은 평균 분자량 범위가 12,700 내지 17,400이고 "a"가 141, "b"가 44이고, Lutrol F68은 평균 분자량 범위가 7,680 내지 9,510이고 "a"가 대략 80, "b"가 대략 27이다.

기타 특히 바람직한 계면활성제는 지방산의 슈거 에스테르(sugar ester)인 슈거 에스테르 계면활성제이다. 이러한 슈거 에스테르 계면활성제는 슈거 지방산 모노에스테르류, 슈거 지방산 디에스테르류, 트리에스테르류, 테트라에스테르류, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 모노- 및 디-에스테르가 가장 바람직하다. 바람직하게는, 슈거 지방산 모노에스테르는 탄소수 6 내지 24를 지닌 지방산을 포함하고, 이것은 직쇄 또는 분기형, 또는 포화 혹은 불포화 C₆ 내지 C₂₄ 지방산일 수 있다. C₆ 내지 C₂₄ 지방산은 임의의 하위범위 또는 조합에 있어서 C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C_{11 ,} C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C_{21 ,} C_{22 ,} C₂₃ 및 C₂₄를 포함한다. 이들 에스테르류는 바람직하게는 스테아레이트, 베헤네이트, 코코에이트, 아라키도네이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 라우레이트, 카프레이트, 올레에이트, 라우레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

바람직하게는, 슈거 지방산 모노에스테르는 슈크로오스, 말토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 만노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 락토오스, 소르비톨, 트레할로스 또는 메틸글루코오스 등의 적어도 1개의 사카라이드 단위를 포함한다. 슈크로오스 에스테르 등의 이당류 에스테르가 가장 바람직하고, 그 예로서는 슈크로오스 코코에이트, 슈크로오스 모노옥타노에이트, 슈크로오스 모노데카노에이트, 슈크로오스 모노- 또는 디라우레이트, 슈크로오스 모노미리스테이트, 슈크로오스 모노- 또는 디팔미테이트, 슈크로오스 모노- 및 디스테아레이트, 슈크로오스 모노-, 디- 또는 트리올레에이트, 슈크로오스 모노- 또는 디리놀레에이트, 슈크로오스 펜타놀레에이트, 헥사올레에이트, 헵타올레에이트 또는 옥토올레에이트 등의 슈크로오스 폴리에스테르류, 및 슈크로오스 팔미테이트/스테아레이트 등의 혼합 에스테르를 들 수 있다.

이들 슈거 에스테르 계면활성제의 특히 바람직한 예는 미국 특허 제 3,480,616호에 개시된 바와 같은 에스테르화도를 제어하는 방법을 이용해서 제조된 슈크로오스 스테아레이트를 포함하는 각종 모노-, 디- 및 모노/디에스테르혼합물을 나타내는 상표명 Crodesta F10, F50, F160 및 F110으로 미국 뉴저지주의 파시파니시에 소재한 company Croda Inc사에서 시판되고 있는 것들을 포함한다. 이들 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제는 정제화 용이성 및 비도포성 과립화의 추가의 이득을 제공한다. 슈거 에스테르 계면활성제는 토피라메이트로 예시되는 슈거계 치료제와 증대된 상용성도 제공한다.

예를 들어 모노에스테르 20% 및 디-, 트리- 및 폴리에스테르 80%로 이루어진 슈크로오스 베헤네이트에 상당하는 로이토 슈거 에스테르, 예를 들면 B370 로 미쯔비시사(company Mitsubishi)에서 시판되고 있는 것도 이용가능하다. 또, "Tegosoft PSE"라는 이름으로 골드쉬미트사(company Goldschmidt)에서 시판되고 있는 슈크로오스 모노- 및 디 팔미테이트/스테아레이트도 이용가능하다. 이들 각종 제품의 혼합물도 이용가능하다. 또한, 슈거 에스테르는 슈거로부터 유래되지 않은 다른 화합물과의 혼합물에 존재할 수도 있고, 바람직한 예로서는 아이시피사(company ICI)에서 "Arlatone 2121"로 시판되고 있는 소르비탄 스테아레이트 및 슈크로오스 코코에이트의 혼합물을 포함한다. 기타 슈거 에스테르는 예를 들어 글루코오스 트리올레에이트, 갈락토오스 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타올레에이트, 아라비노오스 디-, 트리- 또는 테트라리놀레에이트 또는 크실로스 디-, 트리- 또는 테트라놀레에이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 지방산의 기타 슈거 에스테르는 Tegocare 450이라는 상품명으로 골드슈미트사에서 시판되고 있는 메틸글루오소스 및 폴리글리세롤-3-의 디스테아레이트를 포함하는 메틸글루코오스의 에스테르를 포함한다. 글루코오스 또는 말토오스 모노에스테르에는 메틸 O-헥사데카노일-6-D-글루코사이드 및 O-헥사테카노일-6-D-말토오스 등도 포함될 수 있다. 임의의 기타 슈거 에스테르 계면활성제는 아메르콜사(company Amerchol)에서 "Glucamate SSE20"으로 시판되고 있는 PEG-20 메틸글루코오스 세스퀴스테아레이트 등의 옥시에틸렌화 유도체인 지방산 및 슈거의 옥시에틸렌화 에스테르를 포함한다.

고체 계면활성제 및 그들의 성질을 포함한 계면활성제의 공급원은 McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, International Edition 1979 및 McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition 1979에서 입수할 수 있다. 고체 계면활성제의 성질에 대한 정보의 기타 공급원은 BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic Surfactants 1999 및 General Characteristics of Surfactants from ICI Americas Bulletin 0-1 10/80 5M, and Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM -1K October 1993을 포함한다.

이들 문헌에 개재되어 있는 계면활성제의 특징 중의 하나는 HLB값 또는 친수성 친지성 평형값이다. 이 값은 계면활성제 분자의 상대적인 친수도 및 상대적인 친지도를 나타낸다. 일반적으로는, HLB값이 높을 수록 계면활성제의 친수도가 커지는 반면, HLB값이 낮을 수록 소수도가 커진다. Lutrol^® 분자에 대해서는, 에틸렌옥사이드 분획이 친수성 부분을 나타내고, 프로필렌옥사이드 분획인 소수성 분획을 나타낸다. Lutrol^® F127, F87, F108 및 F68의 HLB 값은 각각 22.0, 24.0, 27.0 및 29.0이다. 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제는 약 3 내지 약 15의 HLB 값을 제공한다. 가장 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제인 Crodesta F160은 HLB 값이 14.5인 것을 특징으로 한다.

계면활성제는 전형적으로 응집성이 나쁘므로, 경질의 내구성 정제로서 압축되지 않는다. 또, 계면활성제는 표준 온도 및 조건에서 액체, 페이스트, 혹은 왁스상의 고형물의 물리적 형태여서, 정제화된 경구의 약제학적 제형에는 부적합하다. 상기 계면활성제는 놀랍게도 고용량으로 전달된 저용해성 약물의 용해도 및 잠재적인 생체이용률을 증강시킴으로써 본 발명에 작용하는 것을 발견하였다.

계면활성제(33)는 하나의 계면활성제 또는 계면활성제들의 배합물일 수 있다. 계면활성제는 약물의 용해 및 용해도를 촉진시키는 값을 지니도록 선택된다. 높은 HLB 계면활성제는 낮은 HLB의 계면활성제와 배합되어 이들 사이에 있는 순 HLB 값을 얻도록 해도 된다. 계면활성제(33)는 적절한 HLB 등급이 이용되도록 약물이 전달 중일 때 의존해서 선택된다.

본 발명은 적절한 고형의 계면활성제 또는 계면활성제의 배합물을 특정의 약제학적 활성제와 조화시켜 본 발명의 가용화 코어 혹은 S-코어를 생성하는 방법을 포함한다. 본 방법은 HLB 값의 범위 및 농도의 범위에 걸치는 계면활성제의 수용액을 제조하는 것을 포함한다. 다음에, 약제학적 제제는 그 계면활성제 용액에 과잉으로 첨가되고, 이어서, 약제학적 활성제의 포화 용해도는 자외선 분광법, 크로마토그래피법 또는 중량분석 등의 적절한 분석법에 의해 측정된다. 다음에, 용해도 값은 HLB의 함수로서 그리고 계면활성제 농도의 함수로서 플롯된다. 상이한 농도에서의 플롯에 있어서 생성된 용해도의 최대점은 본 발명의 S-코어에서 사용하기 위한 고형 계면활성제 또는 계면활성제의 배합물을 나타낸다.

하나보다 많은 약물층을 지닌 구성으로 되어 있는 이들 전달 시스템에 있어서는, 2개 이상의 약물층 간의 약물 농도 기울기비가 일반적으로 1.0 내지 2.0의 범위 내이다. 이 비는 소정의 약물 대 계면활성제의 비로 계면활성제의 적용과 배합될 경우 표적으로 하는 허용가능한 오름차 방출속도 프로파일을 얻는 데 이용될 수 있다.

약물 대 계면활성제의 비는 전형적으로는 기능성 방출속도 프로파일을 얻기 위해 약물층 중 약 0.5:1 내지 약 2.0:1의 범위 내이다.

각종 처리수법이 약물층(30) 중의 약물과 계면활성제(33) 사이의 혼합 균일화를 촉진하는 데 이용될 수 있다. 하나의 방법에 있어서, 약물과 계면활성제는 각각 공칭입자크기 약 200 ㎛ 미만까지 미세화된다. 제트 밀링, 크료그라인딩(cryogrinding), 비드 밀링 등의 표준 미세화 방법이 이용될 수 있다. 또는, 약물 및 계면활성제는 공용매에 용해시켜 분자레벨에서의 혼합을 실시하고 균일한 덩어리로 공건조시킬 수 있다. 얻어진 덩어리는 분쇄 및 체질해서 유동성 없는 분말로 할 수 있다. 얻어진 유동성 없는 분말은 구조 폴리머 캐리어와 습윤 대량 체질 또는 유동상 과립화에 의해 제립화해서 본 발명의 약물 과립을 형성할 수 있다. 또는 약물(31) 및 계면활성제(33)는 상승하는 온도에서 함께 용융시켜 계면활성제 중에 약물을 에워싸고 나서 실온에서 응고시킬 수 있다. 얻어진 고형물은 구조폴리머 캐리어와 함께 분쇄, 크기분별 및 제립화될 수 있다

다른 제조방법에 있어서, 약물 및 계면활성제는 공용매 또는 용매의 배합물에 용해시키고 분무 건조해서, 유동상 처리 또는 습윤 덩어리 체질에 의한 표준 제립화 처리에 의해 구조폴리머와 병합되어 있는 공침물을 형성할 수 있다. 또 다른 제조방법에 있어서, 약물 및 계면활성제는 공용매 또는 용매의 배합물에 용해되어, 약물/계면활성제 용액이 유동상 제립화 과정에서 직접 구조 폴리머 캐리어상에 분무될 수 있다.

구조 폴리머 캐리어(32) 및 계면활성제(33)의 약물층(30) 중의 배합량은 적절하게 선택해서 조절될 필요가 있다. 과잉의 구조 폴리머 캐리어(32)는 지나치게 점성이어서 출구(60)를 통해 제형으로부터 전달되지 못하는 수화된 약물층을 형성하는 한편, 너무 작은 캐리어(32)는 전달을 제어하기에 충분한 기능성 점도를 부여하지 못한다. 구조 폴리머 캐리어(32)의 부족한 레벨은 충분한 구조적 일체성을 지니지 못하여 정제가 마손 또는 물리적 손상에 의해 붕괴 및 열화에 견딜 수 없게 되는 점에서 제조상의 문제를 일으킨다. 마찬가지로, 너무 많은 계면활성제(33)는 정제 코어의 구조적인 불안정성을 일으키는 한편, 너무 적은 것은 전달가능한 용액 혹은 현탁액을 형성할 수 있도록 약물층(30)의 충분한 가용화를 제공하지 못한다. 약물층(30) 중의 구조 폴리머 캐리어(32)의 양은 1 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량%, 더더욱 바람직하게는 10 중량% 내지 40 중량%일 필요가 있다. 특정 실시형태에 있어서, 구조 폴리머의 양은 조성물의 5 중량% 내지 15 중량%이다. 제형 중의 계면활성제(33)의 양은 1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%일 필요가 있다. 낮은 약물 용량은 보다 높은 범위에서의 구조 폴리머 캐리어의 양을 필요로 하는 한편, 높은 약물 용량은 낮은 범위에서의 구조 폴리머 캐리어의 투약량을 필요로 한다.

제형(30)은 도 2 및 도 3에서 수평의 파형선으로 표시된 윤활제(34)를 더 포함할 수 있다. 윤활제는 정제 제조 동안 다이 벽이나 편치 면에 들러붙는 것을 방지하기 위하여 사용된다. 대표적인 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 올레산 마그네슘, 올레산, 올레산 칼륨, 카프릴산, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 팔미트산 마그네슘, 또는 이들 윤활제의 배합물을 포함한다. 치료 조성물에 존재하는 윤활제의 양은 0.01 내지 10 ㎎이다.

약물층(30)은 도 2 및 도 3에 있어서 작은 원으로 표시된 치료적으로 허용가능한 비닐 폴리머 결합제(36)를 더 포함할 수 있다. 비닐 폴리머는 평균 분자량이 5,000 내지 350,000이고, 폴리-n-비닐아마이드, 폴리-n-비닐아세트아마이드, 폴리-n-비닐피롤리돈으로도 알려져 있는 폴리(비닐피롤리돈), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 아세트산 비닐, 비닐 알코올, 염화 비닐, 불화 비닐, 부티르산 비닐, 라우르산 비닐 및 스테아르산 비닐로 이루어진 군에서 선택된 부재와의 폴리-n-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 대표되는 것을 포함한다. 제형(10) 및 치료 조성물은 결합제 또는 결합제로서 기능하는 비닐 폴리머를 0.01 내지 40 ㎎ 포함할 수 있다. 기타 결합제의 대표적인 예는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 아카시아, 전분 및 젤라틴을 포함한다.

약물층(30)은 하나의 층으로서 캐리어, 계면활성제 및 약물 코어 조성물을 접촉관계로 압축시켜 형성된 건조 조성물 및 다른 층으로서의 푸쉬 조성물일 것이다.

약물층(30)은 사용환경에서 생체액과 접촉할 경우 푸쉬층의 작용에 의해 분배될 수 있는 화합물의 슬러리, 용액 또는 현탁액을 제공하는, 치료제, 캐리어 및 계면활성제를 함유하는 혼합물로서 형성된다. 약물층은 전형적으로는 본 발명의 방식 및 방법에 따라 화합물을 함유하는 코어로서, 약물층의 제조에 사용되는 수반되는 폴리머의 크기 및 약물 크기를 생성하는 분쇄에 의해 미립자로부터 형성될 수 있다. 미립자를 제조하는 수단은 목적으로 하는 마이크론 입자 크기를 생성하기 위한 제립화(granulating), 분무 건조, 체질, 동결건조, 분쇄(crushing), 마쇄(grinding), 제트 밀링, 마이크로나이징(micronizing) 및 초핑(chopping)을 포함한다. 이 공정은 마이크로펄버라이저 밀(micropulverizer mill), 유체 에너지 그라인딩 밀(fluid energy grinding mill), 그라인딩 밀(grinding mill), 롤러 밀(roler mill), 해머 밀(hammer mill), 어트리션 밀(attrition mill), 체이서 밀(chaser mill), 볼 밀(ball mill), 바이브레이팅 볼 밀(vibrating ball mill), 임팩트 펄버라이저 밀(impact pulverizer mill), 원심분리 펄버라이저(centrifugal pulverizer), 코어스 크러셔(coarse crusher) 및 파인 크러셔(fine crusher)와 같은 크기 감축 장치에 의해 수행될 수 있다. 입자 크기는 그리즐리 스크린(grizzly screen), 플랫 스크린(flat screen), 바이브레이팅 스크린(vibrating screen), 리볼빙 스크린(revolving screen), 쉐이킹 스크린(shaking screen), 오실레이팅 스크린(oscillating screen) 및 레시프로케이팅 스크린(reciprocating screen)을 포함하는 스크리닝에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 캐리어 미립자를 제조하기 위한 공정 및 장비는 문헌 Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 내지 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); 및 Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)에 기재되어 있다.

약물층(30)은 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 아르긴 및 검 및 가교된 전분, 셀룰로오스 및 폴리머 중에서 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 비검(Veegum) HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아검, 로우-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 등을 포함한다.

치료제는 약물층 중에 제형당 1 ㎎ 내지 750 ㎎, 바람직하게는 제형당 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 또는 10 ㎎ 내지 250 ㎎로 제공될 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 치료제는 전달기간, 즉, 제형의 연속 투여 사이의 시간에 걸쳐 유지되어야만 하는 치료제 및 필요한 투약레벨에 의존해서, 제형당 10 ㎎ 내지 400 ㎎ 또는 제형당 25 ㎎ 내지 400 ㎎의 양으로 제공된다. 더욱 전형적으로는, 제형 중의 화합물의 장전량은 1일당 20 ㎎ 내지 350 ㎎, 더욱 통상적으로는 40 ㎎ 내지 200 ㎎의 범위로 대상에 화합물의 용량을 제공할 것이다. 일반적으로는, 1일당 200 ㎎ 보다 많은 총 투약량이 필요할 경우, 다수 단위의 제형이 필요량의 약물을 제공하도록 동시에 투여될 필요가 있다.

본 명세서에 기재된 치료 활성을 지닌 화합물의 대표적인 화합물로서, 즉방성 토피라메이트는 전형적으로는 약 25 내지 50 ㎎의 출발 용량으로 간질의 처치에 투여된다. 이 요법은 1주일 기간에 걸쳐 지속된다. 다음에, 환자에 대한 투여용량은 유효 용량에 이를 때까지 허용도에 의존해서 1일당 25 내지 50 ㎎ 증분해서 각 주마다 높여서 역가측정된다. 이 징후에 대한 유효용량범위는 일반적으로 1일당 약 400 ㎎으로 되도록 결정되어 있다.

본 명세서에 기재된 치료활성을 지닌 화합물의 대표적인 화합물로서는, 즉방성 페니토인이 전형적으로 약 100 ㎎의 출발 용량으로 투여되고, 1일당 2회 또는 4히 투여된다. 유효용량범위는 일반적으로 1일당 200 ㎎ 내지 400 ㎎이 되도록 결정되어 있다. 출발 용량에 걸친 허용도 및 부가적인 임상 효과의 관찰결과, 용량은 1일당 200 ㎎ 3회의 요법까지 증가된다.

푸쉬층(40)은 도 3에 표시된 바와 같이, 제 1 성분 약물층(30)과 적층 구조의 접촉시의 치환(displacement) 조성물을 포함한다. 푸시층(40)은 수성 또는 생체액을 흡수하여 팽윤되어 약물 조성물을 기구의 출구 수단을 통해 밀어낼 수 있는 오스모폴리머(41)를 포함한다. 본 명세서에서는 적합한 흡수성을 가지는 폴리머가 오스모폴리머로 지칭될 수도 있다. 오스모폴리머는 물 및 수성 생체액과 상호작용하여 고도로, 전형적으로는 2 내지 50배의 부피 증가를 보이도록 팽창 또는 확장하는 팽창가능한 친수성 폴리머이다. 오스모폴리머는 비가교 또는 가교될 수 있다.

푸시층(40)은 도 3에 "V"자 형태로 표시되는 오스모폴리머(41)를 20 내지 375 ㎎ 함유한다. 층(40) 내의 오스모폴리머(41)는 약물층(20) 내의 오스모폴리머(32) 보다 큰 분자량을 지닌다.

체액-흡수 치환 폴리머의 대표적인 예는 수평균 분자량 500,000 내지 3,500,000의 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)로 대표되는 수평균 분자량 1 백만 내지 1천 5백만의 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 선택된 부재를 포함하며, 여기에서, 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸시-치환 조성물의 제형용의 추가적인 폴리머의 예는 Carbopol^® 산성 카복시폴리머, 폴리알릴 슈크로오스와 아크릴 가교된 폴리머(카복시폴리메틸렌으로도 또한 알려져 있음) 및 분자량 250,000 내지 4,000,000의 카복시비닐 폴리머; Cyanamer^® 폴리아크릴아마이드; 가교된 수팽창성 무수 인덴말레산 폴리머; 분자량 80,000 내지 200,000의 Good-rite^® 폴리아크릴산; 디에스테르 가교된 폴리글루란과 같은 축합 글루코오스 단위로 구성된 Aqua-Keepse^® 아크릴레이트 폴리머 다당류 등과 같이 하이드로겔을 형성하는 폴리머를 포함하는 오스모폴리머를 포함한다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 폴리머는 Hartop에 의한 미국 특허 제 3,865,108호; Manning에 의한 미국 특허 제 4,002,173호; Michaels에 의한 미국 특허 제 4,207,893호; 및 Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co.(오하이오주의 클리브랜드에 소재함)의 선행 기술에 공지되어 있다.

푸시층(40)은 0 내지 75 ㎎, 바람직하게는 5 내지 75 ㎎의 삼투적으로 효과적인 화합물인 오스마겐트(42)(도 3에 있어서 원으로 표시됨)를 포함한다. 삼투적으로 효과적인 화합물은 오스마겐트로서 또한 삼투적으로 효과적인 용질로서도 알려져 있다. 제형 중의 약물층 및 푸시층에서 발견될 수 있는 오스마겐트(42)는 벽(20)을 통해 삼투 활성 차를 나타내는 것이다. 적합한 오스마겐트는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 타르타르산, 라피노스, 슈크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다.

푸시층(40)은 도 3에 삼각형으로 표시된 치료적으로 허용가능한 비닐 폴리머(43)를 더 포함할 수 있다. 비닐 폴리머는 폴리-n-비닐아마이드, 폴리-n-비닐아세트아마이드, 폴리-n-비닐피롤리돈으로도 알려져 있는 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 아세트산 비닐, 비닐 알코올, 염화 비닐, 불화 비닐, 부티르산 비닐, 라우르산 비닐 및 스테아르산 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된 부재와의 폴리-n-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 대표되는 점도-평균 분자량 5,000 내지 350,000인 것을 포함한다. 푸시층은 비닐 폴리머를 0.01 내지 25 ㎎ 함유할 수 있다.

푸시층(40)은 도 3에서 수직방향의 파형 선으로 표시된 비독성 착색제 또는 염료(46)를 0 내지 5 ㎎ 더 포함할 수 있다. 착색제(35)는 식품의약품 안전 착색제(Food and Drug Administration Colorant, FD&C), 예를 들어 FD&C No. 1 청색 염료, FD&C No. 4 적색 염료, 적색 산화 제2철, 황색 산화 제2철, 이산화티탄, 카본 블랙 및 인디고를 포함한다.

푸시층(40)은 도 3에서 반원으로 표시된 윤활제(44)를 더 포함할 수 있다. 대표적인 윤활제는 스테아르산 나트륨, 스테아르산 칼륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 올레산 나트륨, 팔미트산 칼슘, 라우르산 나트륨, 리시놀산 나트륨 및 리놀레산 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다. 푸쉬층(40)에 포함된 윤활제의 양은 0.01 내지 10 ㎎이다.

푸시층(40)은 팽창가능한 제형(40)을 포함하는 성분들의 산화를 방지하기 위하여 도 3에서 사선으로 표시된 항산화제(45)를 더 포함할 수 있다. 푸시층(40)은 항산화제를 0.00 내지 5 ㎎ 포함한다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 2 및 3의 t-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물, 부틸화 하이드록시톨루엔, 이소아스코르브산 나트륨, 디하이드로구아레트산, 소르브산 칼륨, 중황산 나트륨, 메타중황산 나트륨, 소르브산, 아스코르브산 칼륨, 비타민 E, 4-클로로-2,6-디-t-부틸페놀, 알파-토코페롤 및 프로필갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다.

도 4는 도 3의 제형 상에 약물(31)의 오버코트(50)를 포함하는 본 발명의 바람직한 실시형태를 도시한다. 도 4의 제형(10)은 해당 제형(10)의 벽(20)의 외부면상에 오버코트(50)를 포함한다. 오버코트(50)는 약물(31) 1 ㎍ 내지 200 ㎎, 및 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 캐리어 5 내지 200 ㎎을 포함하는 치료 조성물이다. 오버코트는 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 그래프트 공중합체 등으로 대표된다. 오버코트(50)는 해당 오버코트(50)가 위장액의 존재하에 녹거나 용해되어 약물(31)과 함께 위장관 속으로 동시에 전달되어 즉시 치료 효과를 나타냄으로써 곧바로 치료를 제공한다. 오버코트(50) 중의 약물(31)은 약물층(30) 중의 약물(31)과 동일 또는 상이할 수 있다.

제형 성분을 제조하기에 적합한 예시적인 용매는 시스템에 사용된 물질에 위해를 가하지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 포괄적으로 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환식, 방향족, 복소환식 용매 및 이들의 혼합물을 포함한다. 대표적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 염화나트륨, 염화칼슘 등과 같은 무기염을 함유하는 수성 용매, 및 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드와 메탄올 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올과 같은 이들의 혼합물을 포함한다.

벽(20)은 물 및 생체액과 같은 외부 유체의 통과를 허용하도록 형성되며, 약물(31), 오스마겐트, 오스모폴리머 등의 투과는 실질적으로 허용하지 않는다. 이처럼 반투과성이다. 벽을 형성하기 위해 사용되는 선택적으로 반투과성인 조성물은 본래 비침식성이며, 이들은 제형의 수명 동안 생체액에 실질적으로 비가용성이다.

벽(20)을 형성하는 대표적인 폴리머는 반투과성 호모폴리머, 반투과성 코폴리머 등을 포함한다. 이러한 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오스 폴리머는 그들의 무수 글루코오스 단위 치환도(DS)가 0 초과 3 이하이다. 치환도(DS)는 치환기에 의해 대체되거나 다른 기로 전환되는 무수 글루코오스 단위 상에 원래 존재하는 수산기의 평균 개수를 의미한다. 무수 글루코오스 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설페이트, 알킬설파메이트, 반투과성 폴리머 형성기 등과 같은 기로 부분 또는 완전 치환될 수 있으며, 이때 유기 부분은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다.

반투과성 조성물은 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다. 이들 폴리머의 예로서는 DS 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로오스 아세테이트; DS 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로오스 디아세테이트; DS 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 포함한다. 보다 구체적인 셀룰로오스 폴리머는 DS 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로오스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고 프로피오닐 함량이 39 내지 42%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이며 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; DS 1.8이고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이며 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29%이고 부티릴 함량이 17 내지 53%이며 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 예를 들어 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트릴라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트 등의 DS 2.6 내지 3인 셀룰로오스 트리아실레이트; 예를 들어 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등의 DS 2.2 내지 2.6인 셀룰로오스 디에스테르; 및 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등의 혼합 셀룰로오스 에스테르 등을 포함한다. 반투과성 폴리머는 미국 특허 제 4,077,407호에 공지되어 있으며, 문헌 "Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc.(뉴욕주의 뉴욕시에 소재함)"에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.

외벽(20)을 형성하기 위한 추가의 반투과성 폴리머는 셀룰로오스 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아마이드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876호; 제 3,276,586호; 제 3,541,005호; 제 3,541,006호 및 제 3,546,142호에 기술된 바와 같이 음이온 및 양이온의 공침전에 의해 형성된 선택적으로 반투과성인 가교 폴리머; Loeb 등에 의한 미국 특허 제 3,133,132호에 개시된 바와 같은 반투과성 폴리머; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 통한 수압 또는 삼투압 차의 분위기에 대해 환산된 것으로 10^-5 내지 10^-2(cc.mil/㎝ hr.atm)의 유체 투과성을 나타내는 반투과성 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머는 당업계에 있어서 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호 및 제 4,160,020호; 및 문헌 "Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press(오하이오주의 클리브랜드에 소재함)"에 공지되어 있다. 벽(20)은 임의로 미국 특허 제 6,210,712호에 개시된 바와 같은 2개 이상의 박편으로서 형성될 수도 있다.

벽(20)은 또한 플럭스-조절제(flux-regulating agent)를 포함할 수 있다. 플럭스 조절제는 벽(20)을 통한 유체 침투성 또는 플럭스를 조절하는 것을 돕기 위해 첨가된 화합물이다. 플럭스-조절제는 플럭스 향상제 또는 플럭스 감소제일 수 있다. 이 제형은 액체 플럭스를 증가 또는 감소시키기 위해 미리 선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 침투성을 현저히 증가시키는 제형은 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 침투성을 현저히 감소시키는 제형은 본질적으로 소수성이다. 벽에 배합되는 경우 벽내 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01 내지 20 중량% 이상이다. 플럭스 조절제는 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함할 수 있다. 대표적인 플럭스 향상제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜 등의 저분자량 글리콜: 예를 들어 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등의 폴리알킬렌디올; 예를 들어 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등의 지방족 디올; 예를 들어 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등의 알킬렌 트리올; 예를 들어 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등의 에스테르 등을 포함한다. 현재 바람직한 플럭스 향상제는 Lutrols로서 공지된 프로필렌 글리콜의 2작용성 블록-코폴리머 폴리옥시알킬렌 유도체의 군을 포함한다. 대표적인 플럭스 감소제는, 예를 들어 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트] 등의 알킬 혹은 알콕시, 또는 알킬 및 알콕시기의 양쪽 모두로 치환된 프탈레이트류, 예를 들어 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트 등의 아릴 프탈레이트류; 폴리비닐 아세테이트류, 트리에틸 시트레이트, 에우드라기트; 예를 들어 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등의 불용성 염류; 예를 들어 산화티탄 등의 불용성 옥사이드류; 예를 들어 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 등의 분말, 과립 등의 형태의 폴리머류; 예를 들어 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르 등의 에스테르류; 불활성 및 실질적으로 수불침투성 충전제; 셀룰로오스 계의 벽 형성 물질과 상용성을 지닌 수지 등을 포함한다.

유연성 및 신장성을 부여하고, 벽(20)을 덜 부서지게 하며, 파열 강도를 부여하기 위해 반투과성 벽 물질에는 다른 물질이 포함될 수 있다. 적합한 물질로서는, 예를 들어 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소수 6 내지 11의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등의 프탈레이트 가소제를 포함한다. 가소제는 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 슈크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 포함한다. 벽에 배합되는 경우, 벽 중의 가소제의 양은 약 0.01 % 내지 20 중량% 이상이다.

완전한 제형을 제공하기 위해 팬 코팅이 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 방식에 있어서, 벽(20)용의 벽-형성 조성물은 회전 팬의 텀블링을 수반하면서, 단일 층 코어용 약물층 또는 적층 코어용 푸시층 및 약물층을 포함하는 단일 또는 이층 압축 코어 상에 적절한 벽 조성물을 연속 분무함으로써 퇴적된다. 팬 코터는 상업적 규모에서의 그의 입수가능성으로 인해 사용된다. 압축 코어 코팅에는 다른 기술이 이용될 수 있다. 일단 코팅되면, 벽을 강제-공기식 오븐 또는 온도 및 습도 조절 오븐에서 건조시켜 제형으로부터 제조에 사용된 용매(들)를 제거한다. 건조 조건은 통상적으로 입수가능한 장비, 주변 조건, 용매, 코팅, 코팅 두께 등을 기초로 하여 선택될 것이다.

다른 코팅 기술도 사용될 수 있다. 예를 들어 제형의 벽 또는 벽들을 공기-현탁 방법을 이용하는 하나의 수법으로 형성시킬 수 있다. 이 방법은 압축된 단일 또는 이층 코어를 따뜻한 공기 및 반투과성 벽 형성 조성물의 흐름에 벽이 코어에 도포될 때까지 현탁 및 텀블링시키는 것으로 구성된다. 공기-현탁 방법은 제형의 벽을 독립적으로 형성하는 데 매우 적합하다. 공기-현탁 방법은 미국 특허 제 2,799,241호; J. Am . Pharm . Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 동 Vol. 49, pp. 82-84 (1960)에 기재되어 있다. 제형은 또한 예를 들어 벽형성 물질에 대한 공용매로서 메탄올과 배합된 메틸렌 디클로라이드를 사용하여 Wurster^® 공기-현탁 코터에 의해 코팅될 수 있다. Aeromatic^® 공기-현탁 코터는 공용매를 채용해서 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 표준 기술로 제조된다. 예를 들어, 제형은 습윤 제립 기술로 제조될 수 있다. 습윤 제립 기술에서, 약물 및 캐리어는 과립화 유체로서 변성 무수 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 배합된다. 나머지 성분을 전술한 용매와 같이 과립화 유체 부분에 용해시킬 수 있는데, 이때 후에 제조된 용액은 블렌더에서 연속 혼합에 의해 약물 배합물에 천천히 첨가된다. 과립화 유체는 습윤 배합물이 생성될 때까지 첨가되고, 그 후 덩어리 형태의 습윤 배합물은 소정의 스크린을 통해 오븐 트레이 상에 강제로 놓이게 된다. 상기 배합물은 강제-공기 오븐에서 24 내지 35 ℃로 18 내지 24 시간 동안 건조된다. 이어서, 건조된 과립의 크기 조절을 행한다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 또는 다른 적합한 윤활제를 약물 과립에 첨가하고, 과립을 밀링 자(milling jar)에 도입한 후, 자 밀(jar mill) 상에서 10 분간 혼합한다. 얻어진 조성물을, 예를 들어 마네스티(상품명) 프레스(Manesty^® press) 또는 코르쉬 LCT 프레스(Korsch LCT press)에서 층으로 압축한다. 이층 코어의 경우, 약물-함유층을 압축하고, 유사하게 제조된 푸시층 조성물의 습윤 배합물이 포함된 경우에는 이를 약물-함유층에 대해 압축한다. 중간 압축은 전형적으로 약 50 내지 100 뉴턴의 힘 하에 일어난다. 최종 단계 압축은 전형적으로 3,500 뉴턴 이상, 종종 3,500 내지 5,000 뉴턴의 힘 하에 일어난다. 단일 또는 이층 압축 코어는 건조 코터 프레스, 예를 들어 킬리안(상품명) 드라이 코터 프레스(Kilian^® Dry Coater press)에 공급된 후, 연속해서 전술한 바와 같은 벽 물질로 코팅된다. 유사한 방법이 푸쉬층 및 1층 이상의 약물층과 함께 제조된 이들 코어에 대해서 전형적으로 코르쉬 다층 프레스 상에서 이용된다.

하나 이상의 출구 오리피스를 제형의 약물층 끝부분에 천공하고 착색(예: Opadry 컬러 코팅) 또는 투명(예: Opadry Clear)할 수 있는 임의의 수용성 오버코트를 제형 상에 코팅하여 완제품의 제형을 제공한다.

다른 제조 방법에서, 약물 및 약물층을 포함하는 다른 성분을 배합하여 고체층으로 압축한다. 이 고체층은 해당 층이 제형에서 차지하기 위한 면적의 내부 치수에 상응하는 치수를 가지며, 이는 또한, 포함될 경우에, 그와 접촉 구성을 형성하기 위해 제 2 푸시층에 상응하는 치수를 가진다. 약물 및 다른 성분들은 또한 용매와 배합되고, 통상적인 방법, 예를 들어 볼밀링(ball milling), 캘린더링(calendering), 교반 또는 롤밀링(roll milling)에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 후, 소정의 형태로 압축될 수 있다. 다음에, 포함될 경우, 오스모폴리머 조성물 층을 약물층과 유사한 방식으로 접촉시킨다. 약물 제형 및 오스모폴리머 층의 적층화는 통상적인 이층 가압 기술에 의해 제조될 수 있다. 그 후, 압축 코어에 상술된 바와 같은 반투과성 벽 물질을 코팅할 수 있다.

사용될 수 있는 다른 제조방법은 각 층에 대한 분말 성분을 유동층 제립기에서 배합하는 것을 포함한다. 분말 성분을 제립기에서 건조 배합한 후, 과립화 유체, 예를 들어 수중 폴리(비닐피롤리돈)을 분말 상에 분무한다. 다음에, 코팅된 분말을 제립기에서 건조시킨다. 이 공정은 과립화 유체의 첨가 동안 그 안에 존재하는 모든 성분을 제립화시킨다. 과립을 건조한 후, 예를 들어 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제를 블렌더, 예를 들어 V-블렌더 또는 토테 블렌더(tote blender)를 사용하여 과립에 혼합한다. 그 후, 과립을 전술한 방식으로 압축한다.

각 제형에 출구(60)가 형성된다. 출구(60)는 제형으로부터 약물의 균일한 방출을 위하여 압축된 코어와 협력한다. 출구는 제형의 제조 동안 또는 사용 유체 환경에서 제형에 의해 약물 전달 동안 제공될 수 있다.

출구(60)는 외벽으로부터 침식, 용해 또는 여과되어 출구 구멍을 형성하는 물질 또는 폴리머로부터 형성되거나 형성가능한 구멍을 포함한다. 이러한 물질 또는 폴리머는 예를 들어 반투과성 벽 내 침식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴성 필라멘트; 물-제거가능한 폴리(비닐 알코올); 여과가능한 화합물, 예를 들어 무기 또는 유기 염, 옥사이드 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 유체 제거가능한 기공-형성제를 포함할 수 있다.

출구 또는 다수의 출구들은 소르비톨, 락토스, 프럭토오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 탈로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산 나트륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 여과하여 균일한 방출 치수의 기공-출구 오리피스를 제공함으로써 형성될 수 있다.

출구는 제형으로부터 균일하게 계측된 용량을 방출하기 위해 임의의 형태, 예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등을 취할 수 있다.

제형에 하나 이상의 출구가 간격을 두어 떨어진 관계로 또는 제형의 하나 이상의 표면에 구성될 수 있다.

반투과성 벽을 통한 기계 및 레이저 천공을 포함한 천공법이 출구 구멍을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 출구 및 출구 형성 장비는 각각 그의 내용이 본 명세서에 참고로 병합되는, Theeuwes 및 Higuchi에 의한 미국 특허 제 3,916,899호 및 Theeuwes 등에 의한 미국 특허 제 4,088,864호 공보에 기재되어 있다. 현재는 단일 출구 구멍을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명으로부터의 방출은 24시간에 걸쳐 효과적인 요법을 제공한다. 이 제형은 투여후 임의의 즉방성 약물 오버코트 전달과 그 후 코어가 약물방출을 멈출 때까지 계속되는 제어된 약물 방출에 의해 약 16 내지 24시간 동안 약물(31)을 방출한다.

대표적인 제형은 10시간보다 많은 T₇₀ 값을 지니고, 약 16시간 보다 많은 연속적인 시간 동안 토피라메이트를 방출하였다. 투여 이후 약 2시간 내에, 상이한 제형의 각각은 약물층과 푸쉬층의 조성물에 의존해서 균일한 0차 또는 균일한 오름차 속도로 코어로부터 토피라메이트를 약 8 내지 14시간 이상의 연장된 기간 동안 계속해서 방출하고 있었다. 연장된 기간 약물 전달 후, 제형이 위장관으로부터 소비되거나 방출될 때까지 수 시간 이상 계속 전달된다.

본 발명에 의한 1일 1회 제형의 2층형 실시형태에 있어서, 제형은 약 15 내지 18시간, 바람직하게는 약 17시간의 T₇₀을 지니고, 적어도 약 24 시간의 연속된 기간 동안 토피라메이트의 방출을 제공하였다. 투여 이후 약 2시간 이내에, 토피라메이트는 연장된 기간 동안 연속하는 방출 속도로 방출되고 있다. 이 균일한 방출속도의 연장된 기간 이후, 약물방출은 제형이 소비될 때까지 수시간 이상 동안 계속된다.

본 발명의 제형은 본 명세서에 기재된 것과 같이 표준 방출 속도 분석에서 구한 바 균일한 방출속도에서 약물이 방출될 경우 연장된 시간을 포함하는 연속된 기간에 걸쳐서 약물이 서방성 방출을 나타낸다.

상기 방법은 적어도 약 12 시간, 바람직하게는 14 시간 이상의 연장된 기간에 걸쳐서 약 1 %/hr 내지 약 12 %/hr 사이에 각종 방출속도에서 화합물을 방출하는 데 적합한 제형에 의해 실행된다.

상기 방법의 실행은 치료적 처치를 위해 대상에게 1일 1회 제형을 경구투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제형을 제조하는 바람직한 방법은 이하의 실시예에 있어서 일반적으로 설명된다. 모든 퍼센트는 다른 언급이 없는 한 중량%이다.

이하의 도면은 실제의 척도로 그려진 것은 아니고 본 발명의 각종 실시형태를 설명하기 위한 것이다.

도 1은 본 발명의 제형의 일실시형태를 예시한 것으로 대상에 투여하기 전의 제형을 표시한 도면;

도 2는 내부에 수용된 약제학적으로 허용가능한 치료적 조성물을 포함하는 본 발명의 제형을 예시한 것으로서 도 1의 제형의 개방된 단면도;

도 3은 치료적 조성물 및 상기 치료적 조성물을 제형으로부터 밀어내기 위한 수단을 포함하는 별개의 접촉 치환 조성물을 내부에 함유하는 제형을 예시한 것으로 도 1의 개방도;

도 4는 치료적 조성물의 속효성 외부 오버코트를 제형 위에 더 포함하는 본 발명에 의해 제공되는 제형을 예시한 도면;

도 5는 병렬 배열된 2개의 약물층 조성물을 포함하는 치료적 조성물 및 상기 치료적 조성물을 제형으로부터 밀어내기 위한 수단을 포함하는 별개의 접촉 치환 조성물을 예시한 본 발명의 제형의 개방도;

도 6은 계면활성제의 수용액 중의 약제학적 활성제의 용해도를 예시한 것으로, 이 도면의 플롯은 약물 용해도에 대한 계면활성제의 상이한 농도 및 계면활성제의 상이한 종류의 효과를 측정함으로써 특정 약제학적 활성제와 함께 이용하기 위한 적절한 계면활성제를 결정하는 방법을 나타낸 도면;

도 7 내지 도 9는 약물 조성물 중의 단일의 가용화 계면활성제 및 구조 폴리머가 배합되고, 각 시스템이 단일 약물층 및 치환층에 있어서 비교적 고용량의 약제가 배합되어 있는 삼투전달시스템으로부터 난용성 약제학적 활성제의 방출 패턴을 예시한 도면;

도 10 및 도 11은 약물 조성물 중의 2상의 가용화 계면활성제 및 구조 폴리머가 배합되고, 각 시스템이 단일 약물층 및 치환층에 있어서 비교적 고용량의 약제가 배합되어 있는 삼투전달시스템으로부터 방출될 때 난용성 약제학적 활성제의 방출 패턴을 예시한 도면;

도 12는 약물 조성물 중의 가용화 계면활성제 및 구조 폴리머가 배합되고, 각 시스템이 단일 약물층에 있어서 비교적 고용량의 약제가 배합되어 있는 삼투전달시스템으로부터 방출될 때 난용성 약제학적 활성제의 방출 패턴을 예시한 도면;

도 13은 약물 조성물 중의 가용화 계면활성제 및 구조 폴리머가 배합되고, 각 시스템이 두 약물층에 있어서 비교적 고용량의 약제가 배합되어 있는 삼투전달시스템으로부터 방출될 때 난용성 약제학적 활성제의 방출 패턴을 예시한 도면;

도 14 내지 도 16은 약물 조성물 중의 슈거 에스테르 계면활성제 및 구조 폴리머가 배합되고, 각 시스템이 단일 약물층에 있어서 비교적 고용량의 약제가 배합되어 있는 삼투전달시스템으로부터 방출될 때 난용성 약제학적 활성제의 방출 패턴을 예시한 도면.

도면 및 명세서에 있어서, 관련된 도면에서의 동일한 부분은 동일한 참조부호로 표기되어 있다. 명세서 및 도면의 설명, 그외 실시형태에 있어서 초기에 나오는 용어는 본원 명세서의 어디에서라도 설명되어 있다.

이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 하등 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 이들 실시예 및 기타 그와 동등한 것들은 본 명세서에 개시된 설명, 도면 및 첨부한 청구의 범위를 감안해서 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게는 명백하게 될 것이다.

실시예 1

본 발명을 실시하는 방법

본 발명의 약물층은 다음과 같이 제조하였다. 5종의 계면활성제 수용액을 제조하였다. 선택된 계면활성제는 4가지 등급의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드(Lutrol grades F127, F87, F 108 및 F68) 및 PEG-40 스테아레이트(Myrj 52)이었다. 용액의 농도는 1, 5 및 15 중량%로 만들었다. 수성 계면활성제 배합 용액은 약물 용해도 연구의 전에 계면활성제의 완전한 용해를 촉진할 필요가 있으므로 냉각시켰다. 각 계면활성제는 다른 HLB 값을 지녔고, 16.9 내지 29 HLB 단위의 범위에 걸쳐 있었다.

다음에, 수성 계면활성제 용액을 37℃ 수용 중에서 일정한 온도에서 균형을 이루도록 하였다. 이어서, 더 이상 약물이 용해되지 않을 때까지 계면활성제 용액에 대략 10 ㎎으로 증분시켜 교반하에 서서히 순수 토피라메이트 약물을 첨가하였다. 계면활성제 없이 탈이온수에 용해된 약물의 대조 샘플은 비교 목적으로 포함시켰다. 얻어진 약물의 포화 용액을 0.8-㎛ 필터를 통해서 여과하고 굴절률 크로마토그래피에 의해 약물 농도의 분석을 행하였다. 얻어진 용해도 값은 계면활성제 농도 및 각 계면활성제이 친수성-소수성 균형치의 모두의 함수로서 플롯하였다. 도 6은 얻어진 용해도 값 및 이용된 각 계면활성제의 HLB 값으로부터 구성하 였다.

이 방법은 3가지 식견을 드러냈다. 도 6을 참조하면, 수중 토피라메이트 용해도는 각 계면활성제에 의해 증가된다. 약물 용해도는, 계면활성제가 없는 탈이온수 중의 용해도가 13.0 ㎎/㎖였던 대조군에 비해서 각 계면활성제의 존재하에 더욱 높았다. 두번째로, 높은 농도의 계면활성제는 낮은 농도의 것보다도 약물 가용화에 있어서 더욱 효과적이다. 세번째로, 이 약물의 용해도로를 증가시키는 데 가장 효과적인 HLB 값은 하단부에서 16.9 내지 22의 영역이다. 계면활성제의 세 농도는 각각 이 범위의 HLB 값을 포함하는 HLB에 의해 토피라메이트의 최대 용해도를 형성한다. 따라서, HLB 값이 16.9인, Lutrol F127 또는 Myrj 52가 배합된 Lutrol F 127은 본 발명에 있어서 토피라메이트용의 하나의 바람직한 계면활성제이다.

이 식견에 이어서, 본 발명의 약물 코어 조성물을 제조하였다. 먼저, 토피라메이트 55 g, 입상 Lutrol F 127 30 g, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) N80 11.5 g 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 2932 3 g을 #40 메쉬 체를 통과시키고, 이 조성물을 건조혼합하여, PVP가 결합제로서 작용하고 PEO가 캐리어로서 작용하는 균일한 배합물을 얻었다. 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량은 200,000 g/mole이었고, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량은 대략 10,000이었다. 폴리옥시에틸렌은 캐리어 및 구조 폴리머(32)로서 작용한다. 폴리비닐 피롤리돈은 약물층 결합제(36)로서 작용한다. 다음에, 건조 혼합물은 무수 에틸 알코올 SDA 3A로 적셔 균일하게 습윤된 덩어리를 형성하였다. 이어서, 이 습윤 덩어리를 20-메시 체를 통과시켜, 젖은 국수가락 형상물(noodles)을 형성하였다. 이 국수가닥 형상물들을 분위기 조건하에 하룻밤 통기 건조시키고 나서 재차 #20 메시 체를 통과시켜 유동성이 없는 과립을 형성하였다. 마지막으로, 약물층 윤활제(34)인 스테아르산 마그네슘 0.5 g을 상기 과립 위로 # 60 메시 체로 통과시켜, 해당 과립 속으로 텀블링 혼합하였다. 이것은 약물층 조성물 과립을 형성하였다.

마찬가지 방식으로 팽창성 조성물 과립을 제조하였다. 먼저, 폴리에틸렌 옥사이드 303 89 g, 염화 나트륨 7 g 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 E5 3 g를 #40 메쉬 체에 통과시키고 건조 혼합하였다. 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량은 대략 7,000,000이었고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 분자량은 대략 11,300이었다. 폴리에틸렌 옥사이드는 푸쉬층 오스모폴리머(41)로서 작용하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 푸쉬층 결합제(43)로서 제공되었다. 다음에, 상기 건조 혼합물을 무수 에틸알코올 SDA 3A로 적셔 균일한 습윤 덩어리로 만들었다. 이 덩어리를 #20 메쉬 체에 통과시켜 국수가락 형상물을 형성하고 나서 하룻밤 공기 건조하였다. 다음에, 상기 국수가락 형상물을 재차 #20 메쉬 체에 통과시켜 유동성이 없는 과립을 형성하였다. 최후로, 마이너스 #60 메쉬 스테아르산 마그네슘인 푸쉬층 윤활제(44) 0.5 g을 상기 배합물에 텀블링시켰다. 이것은 팽창성 조성물 과립을 형성하였다.

182 ㎎을 칭량한 약물 코어 조성물의 일부를 3/16 인치 직경의 다이 동공에 채우고, 3/16 인치 양면 볼록형의 둥근 정제도구로 살짝 틀어막았다. 이어서, 상기 다이 속에 팽창성 조성물 과립 60 ㎎을 채우고, 카버 프레스(Carver press)에 의해서 0.5 톤의 힘을 이용해서 상기 약물층에 가압 적층하였다. 이들 2층 정제 6개를 압축하였다.

다음에, 상기 정제를 3층으로 코팅하였다. 먼저, 탈이온수 940 g 중에 하이드록시에틸 셀룰로오스 250L 57 ㎎ 및 폴리에틸렌 글리콜 3 g을 용해시켜 용액을 제조하였다. 하이드록시에틸 셀룰로오스의 분자량은 대략 90,000이었고, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 3,350이었다. 이것은 후속의 코팅용의 평활한 코팅성 표면을 제공하도록 평활한 코팅액을 형성하였다.

6개의 활성 정제를 0.5 ㎏의 위약 정제의 정제 상(tablet bed)에 혼합하였다. 이 정제 상을 에어로매틱 코터(Aeromatic coater) 중의 상기 평활성 코팅액으로 코팅하였다. 이 용액을 각 활성 정제에 코팅 중량 대략 4 ㎎이 축적될 때까지 따뜻한 건조 기류의 흐름 속에 도포하였다. 상기 코팅액은 코팅 프로세스 동안 연속해서 교반하였다. 얻어진 평활한 코트는 평활한 정제 기재를 생성하였고 정제의 모서리를 둥글게 둥글렸다. 이 평활화 코트는 선택적이고, 정제 랜드가 압축프로세스로부터 플래시(flash)를 지니는 정제의 모서리를 둥글리는 데 특히 유용하다. 얻어진 평활화 정제를 40℃의 강제 공기식 오븐(force air oven)에서 하룻밤 건조하였다.

무수 에탄올 SDA3A 6510 g 중에 에틸 셀룰로오스 100cps 269.5 g, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EFX 196.0 g 및 Myrj 52 24.5 g를 용해시켜 다음의 코팅 용액을 제조하였다. 에틸셀룰로오스의 분자량은 대략 220,000이었고, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 분자량은 대략 80,000이었다. 이 용액을 분위기 온도에 수일 간 정치시켰다. 이것은 막 서브코트용액을 형성하였다.

상기로부터의 평활한 정제를 1.2 ㎏의 위약 정제 상에 혼합하고, 얻어진 혼합 상을 14-인치 직경의 코팅 팬이 장착된 벡터 LDCS 팬 코터 속에 주입하였다. 다음에, 상기 막 서브코트 용액을 온기의 흐름 중에서 상기 코터 속의 상기 정제 상에 분무하였다. 상기 과정 동안 코팅용액은 계속해서 교반하였다. 이 용액은 코팅의 대략 5.5 mil이 각 약물 정제 상에 축적될 때까지 도포하였다.

다음에, 아세톤 4,750 g에 가온하에 교반하면서 셀룰로오스 아세테이트 398-10 175 g 및 Lutrol F68 75 g을 용해시켰다. 셀룰로오스 아세테이트는, 대략 39.8 중량%의 평균 아세틸 함유량을 지녔고, 분자량은 대략 40,000이었다. 이것은 막 오버코트 용액을 형성하였다.

이 막 오버코트 용액을, 각 약물 정제상에 막 오버코트 5 mil이 축적될 때까지 LDCS 팬 코터에서 활성인 위약 코어 상에 적용하였다. 3층의 코팅층은 본 발명의 벽(20)을 형성하였다. 전달구(60)는 40 mil 직경의 드릴 비트 및 드릴 프레스를 이용해서 정제의 약물층 쪽 상에 3개의 코팅층을 통해 기계적으로 천공하였다. 다음에, 이 시스템을 40℃의 강제 공기 오븐에서 건조하여 잔류하는 처리 용매를 제거하였다.

얻어진 6개의 시스템에 대해 24시간의 기간 동안 2시간 마다 샘플링하여 37℃의 탈이온수 중에 약물의 방출시험을 행하였다. 약물방출은 굴절률 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 얻어진 약물의 방출패턴은 도 7에 도시되어 있다. 약물(31)은 12 내지 14시간 동안 오름차 방출 패턴으로 전달되었다. 100 ㎎의 투 여량의 90%가 전달되는 시간은 대략 18시간이었다. 24시간에서의 누적 전달은 97.5 %였다. 막은 전달 패턴 동안 그대로 유지되었다.

상기 시스템은 약물층(30) 중에 55%의 높은 약물 장전량이 존재하더라도 환자에 의해 삼키기 쉽게 충분히 작았다.

종래 기술에 의한 시도에서는 팽창성 푸쉬층을 지닌 유사한 시스템이 약물층에 55% 약물을 지니는 한편 가용화 계면활성제를 함유하지 않도록 배합되었지만, 이러한 종래의 기술의 이러한 시스템은 작동되지 않았다. 이들 종래 기술을 나타내는 이들 배합은 약물을 가용화시키지 못했고, 얻어지는 약물층은 펌핑될 수 없었다. 이들 시스템의 막은 시험관내 시험 동안 좁은 40-mil 포트를 통해 불용성의 약물 덩어리 조성물에 대해서 밀어내는 팽창성 푸쉬층에 의해 발생되는 팽창압력에 의해 막 내에 초래되는 변형에 의해, 제자리에서 찢어져서 개방되어, 비조절된 형식으로 큰 덩어리의 약물을 내보내게 된다.

실시예 2

미세화된 Lutrol F 127 9.0 ㎎의 약물 코어 조성물을 토피라메이트 16.5 g과 건식혼합하였다. 이 토피라메이트의 공칭 입자크기는 80 ㎛이었다. 다음에, Polyox N80 3.45 g 및 폴리비닐 피롤리돈 0.9 g을 마이너스 40 메쉬의 체에 통과시켜 상기 혼합물에 배합하였다. 이어서, 무수 에탄올 5 g을 교반하에 천천히 첨가하여 젖은 덩어리를 형성하였다. 이 젖은 덩어리를 # 16 메쉬 체에 통과시키고, 분위기 온도에서 하룻밤 공기 건조하였다. 얻어진 건조된 국수 가락 형상물을 재차 # 16 메쉬 체에 통과시켰다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 150 ㎎을 건조된 과립 위에서 # 60 메쉬 체에 통과시켜 해당 과립속으로 텀블링 혼합하였다. 이 약물 코어 조성물 중의 계면활성제의 농도는 30 중량%였다.

Polyox 303 63.67 g, 염화나트륨 30 g 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 5 g을 # 40 메쉬 체에 통과시키고 건조 혼합하여 균일한 배합물을 형성함으로써, 팽창성 푸쉬층 과립을 제조하였다. 다음에, 이 혼합물 속으로 산화 제 2철 레드 1.0 g을 #60 메쉬 체에 통과시켰다. 얻어진 혼합물은 교반하에 무수 에틸 알코올 SDA3A를 서서히 첨가함으로써 젖은 덩어리로 하였다. 이 덩어리를 # 20 메쉬 체에 통과시키고, 나서 40℃의 강제 공기에 의해 하룻밤 건조해서 국수가락 형상물로 형성하였다. 이 건조된 국수가락 형상물을 # 16 메쉬 체에 통과시켜 유동성이 없는 과립을 형성하였다. 최후로, 스테아르산 마그네슘 25 ㎎ 및 부틸화 하이드록시톨루엔 8 ㎎을 # 80 메쉬 체에 걸러 상기 과립 속에 넣고 텀블링 혼합하였다.

182 ㎎의 약물 코어 조성물 과립의 일부를 둥근 3/16 인치 직경의 다이에 채우고, 3/16 인치 오목형 펀치고 살짝 압축하였다. 이어서, 상기 약물층에 팽창성 푸쉬층 과립 60 ㎎을 첨가하고, 800파운드의 힘으로 2층을 적층하였다. 이와 같이 해서 6개의 정제를 만들었다.

실시예 1에 기재된 바와 같이 평활성 코트 5 ㎎, 서브코트 막 5.4 mil 및 오버코트 막 5.7 mil로 상기 정제를 피복하였다. 40 mil 직경의 1개의 출구 포트를 3층의 코팅층을 통해 천공하고 이 시스템을 강제 공기 속에서 40℃에서 하룻밤 건조시켰다.

얻어진 시스템을 실시예 1과 마찬가지로 시험하였다. 토피라메이트의 방출 프로파일은 도 8에 표시되어 있다. 이 시스템은 24시간 동안 약물의 99%가 방출되었다. 방출속도는 약물의 76%가 방출되는 첫번째 14시간까지는 서서히 오름차였다. 이 시스템은 19시간에 걸쳐 약물의 90%가 대략 방출되었다. 최종 시스템은 실시예 1에 기재된 바와 같이 삼키는 것을 필요로 하는 환자에게 편리하고 용이한 크기이다.

실시예 3

실시예 2에 기재된 바와 같이 시스템을 제조하였지만, 계면활성제(33)는 2종의 가용화 계면활성제의 배합물로 구성되어 있었다. 약물 코어 조성물 과립은, 계면활성제가 미세한 Lutrol F127 30중량% 대신에 미세한 Lutrol F127 15 중량% 및 Myrj 52 15 중량%로 구성된 것을 제외하고 실시예 2의 절차에 따라 제조되었다. 2종의 계면활성제의 칭량된 평균 HLB 값은 단일의 계면활성제의 2개의 HLB의 중점값인 19.5였다.

얻어진 시스템의 전달패턴은 도 11에 표시되어 있다. 이 시스템은 4시간 내지 12시간 사이에는 실제로 0차 속도로 전달되었다. 이 시스템은 24시간에 걸쳐 용량의 88%가 방출되었다.

실시예 4

팽창성 푸쉬층의 중량을 크게 한 이외에는 실시예 3에 기재된 바와 같이 시스템을 제조하였다. 팽창성 푸쉬층 중량을 실시예 3에 있어서의 시스템 60 ㎎ 대신에 90 ㎎ 이용하였다.

얻어진 시스템의 전달 패턴은 도 10에 표시되어 있다. 이 시스템은 약 12시간에 대해서는 오름차 방출속도로 전달되었다. 24시간에 걸쳐 전달된 약물의 양은 93%였다.

실시예 5

캡슐을 정제형태로 형성하였고, 도 5를 참조하면 된다.

실시예 6

약물 조성물인 약물층(30)은 무수 에탄올에 의한 습식 과립화에 의해 약물인 토피라메이트 30 중량%, 계면활성제 Lutrol F127 56 중량%, 캐리어인 Polyox N-80 10 중량% 및 PVPK2932 3 중량% 및 스테아르산 2 중량%로 이루어져 형성되었다.

Polyox 303(분자량 7,000,000) 63.37 중량%, NaCl 30 중량%, HPMC E5 5 중량%, 산화 제 2철 1중량%, 스테아르산 마그네슘 0.5 중량% 및 BHT 0.08 중량%로 이루어진 푸쉬 조성물은 무수 에탄올에 의해 습식 제립화되었다.

9/32" 길이방향 압축 정제 도구를 이용해서 약물 코어 조성물(토피라메이트 100 ㎎) 333 ㎎ 및 푸쉬 조성물 133 ㎎을 지닌 정제를 압축하였다. 총 정제(캡슐 형상)의 중량은 466 ㎎이었다. 이 시스템은 실시예 1에 기재된 절차에 따라 코팅, 천공 및 건조되었다. 상기 시스템에 대해 천공하고 약물의 방출시험을 행한 바, 대략 16시간에 걸쳐 시간당 약 5.8 ㎎의 항정 속도로 약물을 방출하는 0차방출패턴을 형성하였다.

실시예 7

토피라메이트 캡슐 형상의 3층 100 ㎎ 시스템

삼투 약물전달 기구로서 적합화, 설계 및 정형화된 제형이 제 1약물층 조성물을 시작으로 해서 다음과 같이 제조되었다. 먼저, 유동상 제립화기 볼(bowl)에 토피라메이트 3000 g, 평균분자량이 200,000인 폴리 에틸렌 옥사이드 2520 g 및 평균분자량이 12,000인 폴록사머 407(Lutrol F127) 3630 g을 첨가하였다. 다음에, 2개의 별도의 결합제 용액인 폴록사머 결합제 용액 및 K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액은, 물 4860 g 중 상기 폴록사머 407(Lutrol F127) 540 g 및 물 2805 g 중 상기 폴리비닐피롤리돈 495g을 각각 용해시킴으로써 제조하였다. 상기 건조 재료는 폴록사머 결합제 용액 2700 g으로 우선 분무하고 나서, 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액 2000 g을 분무함으로써 유동상 제립화하였다. 이어서, 이 젖은 과립을 제립기에서 허용가능한 수분 함량까지 건조시키고, 7-메쉬 스크린을 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더에 옮겨, 항산화제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 5 g과 혼합하고, 스테아르산 200 g 및 스테아르산 마그네슘 75 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 제 2약물층 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 즉, 유동상 제립화기 볼에 토피라메이트 4000 g, 평균분자량 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 213 g, 평균 분자량 12,000인 폴록사머 407(Lutrol F127) 4840 g 및 산화 제2철 블랙 10 g을 첨가하였다. 다음에, 2개의 별도의 결합제 용액인 폴록사머 결합제 용액 및 K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액은, 물 6480 g 중 상기 폴록사머 407 720 g 및 물 2805 g 중 상기 폴리비닐피롤리돈 495g을 각각 용해시킴으로써 제조하였다. 상기 건조 재료는 폴록사머 결합제 용액 3600 g 으로 우선 분무하고 나서, 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액 2000 g을 분무함으로써 유동상 제립화하였다. 이어서, 이 젖은 과립을 제립기에서 허용가능한 수분 함량까지 건조시키고, 7-메쉬 스크린을 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더에 옮겨, 항산화제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 2 g과 혼합하고, 스테아르산 200 g 및 스테아르산 마그네슘 75 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 푸쉬 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 바인더 용액을 제조하였다. K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 7.5 ㎏을 물 50.2 ㎏에 용해시켰다. 이어서, 21-메쉬 스크린을 구비한 퀴드로 코밀(Quadro Comil)을 이용해서 염화나트륨 37.5 ㎏ 및 산화 제2철 0.5 ㎏을 크기 분류하였다. 다음에, 이와 같이 크기 분류된 재료 및 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 대략 7,000,000) 80.4 ㎏을 유동상 제립기 볼에 첨가하였다. 이 건조 재료를, 결합제 용액 48.1㎏을 상기 분말 상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 유동화·혼합하였다. 상기 과립을 유동상 챔버 속에서 허용가능한 수분 레벨까지 건조하였다. 7-메쉬 스크린을 구비한 플루이드 에어 밀(Fluid Air mill)을 이용해서 상기 코팅된 과립을 크기 분류하였다. 이 과립을 토테 텀블러로 옮겨, 부틸화 하이드록시톨루엔 63 g과 혼합하고, 스테아르산 310 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 토피라메이트 약물 조성물(제 1약물층 및 제 2약물층) 및 푸쉬 조성물을 다층 코르쉬 프레스상에서 3층 정제로 압축하였다. 먼저, 토피라메이트 제 1약물층 조성물 120 ㎎을 다이 공동에 첨가하고 예비 압축하고 나서, 토피라메이트 제 2약물층 조성물 160 ㎎을 다이 공동에 첨가하고 재차 예비 압축하고, 최후로 푸 쉬 조성물을 첨가하여 총 시스템 중량 480 ㎎을 얻었고, 이들 층을 1/4" 직경의 캡슐형 깊은 오목형상의 3층 구성으로 가압하였다.

상기 3층 구성은 제 1코팅층이 강성의 물 투과성의 적층재이고 제 2코팅층이 반투과성 막 적층재인 2층 폴리머 막 적층재로 코팅하였다. 이 제 1막 적층재 조성물은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5 %를 포함한다. 상기 막형성용 조성물을 100% 에틸알코올에 용해시켜 7% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 45 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 10 ㎏ 규모의 팬 코터에서 상기 3층 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 제 1막 적층재로 피복된 3층 구성을 반투과성 막으로 피복하였다. 이 막형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8 %인 셀룰로오스 아세테이트 70% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 30%를 포함한다. 이 막형성용 조성물을 100% 아세톤 용매에 용해시켜 5% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 35 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 3층 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 2층 막 적층재를 통해 1개의 40 mil(1 ㎜) 출구 통로를 레이저 천공하여 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결시켰다. 잔류 용매는 40℃, 분위기 습도에서 72시간 동안의 건조에 의해 제거하였다.

다음에, 천공된 건조 시스템에 컬러 오버코팅을 실시하였다. 이 컬러 오버코트는 수중 오파드라이(Opadry)의 12% 고형분 현탁액이었다. 컬러 오버코트 현 탁액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 25 ㎎이 얻어질 때까지 3층 시스템상에 분사하였다.

다음에, 컬러 오버코트 시스템에 클리어 코팅을 실시하였다. 이 클리어 코트는 수중 오파드라이 5% 고형분 용액이었다. 이 클리어코트 용액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 10 ㎎이 얻어질 때까지 상기 컬러코팅 코어에 분사하였다.

이 제법에 의해 형성된 제형은 토피라메이트 30%, 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 25.2%, 폴록사머 407 (Lutrol F127) 39%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 3%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05%, 스테아르산 2% 및 스테아르산 마그네슘 0.75%로 이루어진 제 1약물층, 및 토피라메이트 40%, 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 2.13%, 폴록사머 407 (Lutrol F127) 52%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 3%, 흑색의 산화 제2철 0.1%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05%, 스테아르산 2% 및 스테아르산 마그네슘 0.75%로 이루어진 제 2약물층을 함유하는 코어로부터 임의의 제어된 방출속도로 오름차 방식으로 토피라메이트 100 ㎎을 전달하도록 설계되었다. 푸쉬 조성물은 분자량 7,000,000인 폴리에틸렌옥사이드 64.3%, 염화나트륨 30%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 0.4%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 0.25%로 이루어졌다. 2층 막은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5%로 이루어진 제 1막층과, 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 80% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 20%로 이루어진 반투과성 벽인 제 2막층이 적층되었다. 제형은 전달 시스템의 약물 단부에 형성된 40 mil(1 mm) 직경의 1개의 통로를 포함하였다. 최종 제형은 컬러 오버코트와 클리어 오버코트를 함유하고, 오름차 방식으로 90% 약물방출이 얻어지는 시간은 대략 12 내지 14시간이었다. 대표적인 방출 프로파일은 도 13에 표시되어 있다.

실시예 8

토피라메이트 캡슐 형상의 3층 12.5 ㎎ 시스템

삼투 약물전달 기구로서 적합화, 설계 및 정형화된 제형이 제 1약물층 조성물을 시작으로 해서 다음과 같이 제조되었다. 먼저, 비이커 또는 믹싱 볼에 토피라메이트 4 g, 평균분자량이 200,000인 폴리 에틸렌 옥사이드 40 g, 평균분자량이 12,000인 폴록사머 407(Lutrol F127) 4 g 및 평균 분자량이 40,000인 K29-32로 칭해지는 폴리비닐피롤리돈 1.5 g을 첨가하였다. 다음에, 이 건조재료를 60분간 혼합하였다. 이어서, 상기 배합된 재료에 대략 2분간 연속적으로 혼합하면서 변성 무수 알코올 16 ㎖를 서서히 첨가하였다. 다음에, 이 새롭게 제조된 젖은 과립을 실온에서 대략 6시간 건조하고 16메시 스크린을 통과시켰다. 다음에, 이 과립을 적절한 용기에 옮겨, 혼합하고 나서 스테아르산 0.5 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 제 2약물층 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 즉, 비이커 또는 믹싱 볼에 토피라메이트 6 g, 평균분자량 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 39.95 g, 평균 분자량 12,000인 폴록사머 407(Lutrol F127) 6 g, 평균 분자량이 40,000인 K29-32로 칭해지는 폴리비닐피롤리돈 1.5 g 및 산화 제2철 0.05 g을 첨가하였다. 다음에, 이 건조재료를 60분간 혼합하였다. 이어서 상기 배합된 재료에 대략 2분 간 연속적으로 혼합하면서 변성 무수 알코올 16 ㎖를 서서히 첨가하였다. 다음에, 이 새롭게 제조된 젖은 과립을 실온에서 대략 6시간 건조하고 16메시 스크린을 통과시켰다. 다음에, 이 과립을 적절한 용기에 옮겨, 혼합하고 나서 스테아르산 0.5 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 푸쉬 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 바인더 용액을 제조하였다. K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 7.5 ㎏을 물 50.2 ㎏에 용해시켰다. 이어서, 21-메쉬 스크린을 구비한 퀴드로 코밀을 이용해서 염화나트륨 37.5 ㎏ 및 산화 제2철 0.5 ㎏을 크기 분류하였다. 다음에, 이와 같이 크기 분류된 재료 및 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 대략 7,000,000) 80.4 ㎏을 유동상 제립기 볼에 첨가하였다. 이 건조 재료를 결합제 용액 48.1㎏을 상기 분말상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 유동화·혼합하였다. 상기 과립을 유동상 챔버 속에서 허용가능한 수분 레벨까지 건조하였다. 7-메쉬 스크린을 구비한 플루이드 에어 밀을 이용해서 상기 코팅된 과립을 크기 분류하였다. 이 과립을 토테 텀블러로 옮겨, 부틸화 하이드록시톨루엔 63 g과 혼합하고, 스테아르산 310 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 토피라메이트 약물 조성물(제 1약물층 및 제 2약물층) 및 푸쉬 조성물을 카버 정제 프레스 상에서 3층 정제로 압축하였다. 먼저, 토피라메이트 제 1약물층 조성물 56 ㎎을 다이 공동에 첨가하고 예비 압축하고 나서, 토피라메이트 제 2약물층 조성물 67 ㎎을 다이 공동에 첨가하고 재차 예비 압축하고, 최후로 푸쉬 조성물을 첨가하여 총 시스템 중량 211 ㎎을 얻었고, 이들 층을 3/16" 직경의 캡슐형 깊은 오목형상의 3층 구성으로 가압하였다.

상기 3층 구성은 제 1코팅층이 강성의 물 투과성의 적층재이고 제 2코팅층이 반투과성 막 적층재인 2층 폴리머 막 적층재로 코팅하였다. 코팅은 위약 정제에 토피라메이트 3층 시스템을 스파이크 로딩함으로써 10 ㎏ 규모의 팬 코터 상에서 수행하였다. 이 제 1막 적층재 조성물은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5 %를 포함한다. 상기 막형성용 조성물을 100% 에틸알코올에 용해시켜 7% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 30 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 3층 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 제 1막 적층재로 피복된 3층 구성을 반투과성 막으로 피복하였다. 이 막형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8 %인 셀룰로오스 아세테이트 80% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 20%를 포함한다. 이 막형성용 조성물을 100% 아세톤 용매에 용해시켜 5% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 25 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 3층 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 2층 막 적층재를 통해 1개의 30 mil(0.76 ㎜) 출구 통로를 레이저 천공하여 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결시켰다. 잔류 용매는 40℃, 분위기 습도에서 72시간 동안의 건조에 의해 제거하였다.

다음에, 천공된 건조 시스템에 컬러 오버코팅을 실시하였다. 이 컬러 오버코트는 수중 오파드라이의 12% 고형분 현탁액이었다. 컬러 오버코트 현탁액을 시 스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 15 ㎎이 얻어질 때까지 3층 시스템상에 분사하였다.

이 제법에 의해 형성된 제형은 토피라메이트 8%, 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 80%, 폴록사머 407 (Lutrol F127) 8%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 3% 및 스테아르산 1%로 이루어진 제 1약물층, 및 토피라메이트 12%, 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 71.9%, 폴록사머 407 (Lutrol F127) 12%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 3%, 산화 제2철 0.1% 및 스테아르산 0.25%로 이루어진 제 2약물층을 함유하는 코어로부터 임의의 제어된 방출속도로 오름차 방식으로 토피라메이트 12.5 ㎎을 전달하도록 설계되었다. 푸쉬 조성물은 분자량 7,000,000인 폴리에틸렌옥사이드 64.3%, 염화나트륨 30%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 0.4%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 0.25%로 이루어졌다. 2층 막은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5%로 이루어진 제 1막층과, 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 80% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 20%로 이루어진 반투과성 벽인 제 2막층이 적층되었다. 제형은 전달 시스템의 약물 단부에 형성된 30 mil(0.76 mm) 직경의 1개의 통로를 포함하였다. 최종 제형은 컬러 오버코트와 클리어 오버코트를 함유하고, 오름차 방식으로 90% 약물방출이 얻어지는 시간은 대략 16시간이었다.

실시예 9

토피라메이트 캡슐 형상의 2층 100 ㎎ 시스템

삼투 약물전달 기구로서 적합화, 설계 및 정형화된 제형이 다음과 같이 제조되었다. 먼저, 유동상 제립화기 볼에 토피라메이트 2880 g, 평균분자량이 200,000인 폴리 에틸렌 옥사이드 958 g 및 평균분자량이 12,000인 폴록사머 407(Lutrol F127) 4980 g을 첨가하였다. 다음에, 2개의 별도의 결합제 용액인 폴록사머 결합제 용액 및 K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액은, 물 4500 g 중 상기 폴록사머 407(Lutrol F127) 500 g 및 물 4250 g 중 상기 폴리비닐피롤리돈 750g을 각각 용해시킴으로써 제조하였다. 상기 건조 재료는 폴록사머 결합제 용액 3780 g으로 우선 분무하고 나서, 폴리비닐피롤리돈 결합제 용액 3333 g을 분무함으로써 유동상 제립화하였다. 이어서, 이 젖은 과립을 제립기에서 허용가능한 수분 함량까지 건조시키고, 7-메쉬 스크린을 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더에 옮겨, 항산화제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 2 g과 혼합하고, 스테아르산 200 g 및 스테아르산 마그네슘 100 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 푸쉬 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 바인더 용액을 제조하였다. K29-32로 칭해지는 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 7.5 ㎏을 물 50.2 ㎏에 용해시켰다. 이어서, 21-메쉬 스크린을 구비한 퀴드로 코밀을 이용해서 염화나트륨 37.5 ㎏ 및 산화 제2철 0.5 ㎏을 크기 분류하였다. 다음에, 이와 같이 크기 분류된 재료 및 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 대략 7,000,000) 80.4 ㎏을 유동상 제립기 볼에 첨가하였다. 이 건조 재료는 결합제 용액 48.1㎏을 상기 분말 상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 유동화·혼합하였다. 상기 과립을 유 동상 챔버 속에서 허용가능한 수분 레벨까지 건조하였다. 7-메쉬 스크린을 구비한 플루이드 에어 밀을 이용해서 상기 코팅된 과립을 크기 분류하였다. 이 과립을 토테 텀블러로 옮겨, 부틸화 하이드록시톨루엔 63 g과 혼합하고, 스테아르산 310 g으로 매끄럽게 하였다.

다음에, 토피라메이트 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 다층 코르쉬 프레스상에서 2층 정제로 압축하였다. 먼저, 토피라메이트 조성물 278 ㎎을 다이 공동에 첨가하고 예비 압축하고 나서, 푸쉬 조성물을 첨가하여 총 시스템 중량 463 ㎎을 얻었고, 이들 층을 15/64" 직경의 캡슐형 깊은 오목형상의 2층 구성으로 가압하였다.

상기 2층 구성은 제 1코팅층이 강성의 물 투과성의 적층재이고 제 2코팅층이 반투과성 막 적층재인 2층 폴리머 막 적층재로 코팅하였다. 이 제 1막 적층재 조성물은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5 %를 포함한다. 상기 막형성용 조성물을 100% 에틸알코올에 용해시켜 7% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 38 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 제 1막 적층재로 피복된 3층 구성을 반투과성 막으로 피복하였다. 이 막형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8 %인 셀룰로오스 아세테이트 80% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 20%를 포함한다. 이 막형성용 조성물을 100% 아세톤 용매에 용해시켜 5% 고형분 용액을 제조하였다. 이 막형성용 조성물을 막의 대략 30 ㎎이 각 정제에 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 구성상 및 둘레에 분사하였다.

다음에, 2층 막 적층재를 통해 1개의 45 mil(1.14 ㎜) 출구 통로를 레이저 천공하여 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결시켰다. 잔류 용매는 40℃, 분위기 습도에서 72시간 동안의 건조에 의해 제거하였다.

다음에, 천공된 건조 시스템에 즉방형 약물 오버코트를 피복하였다. 이 약물 오버코트는 토피라메이트 780 g, 코포비돈(Kollidone VA 64) 312 g 및 평균 분자량이 11,200인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 208 g을 함유하는 13% 고형분 수용액이었다. 상기 약물 오버코트용액을 평균 습윤 코팅중량이 시스템당 대략 33 ㎎이 얻어질 때까지 상기 건조된 코팅된 코어 상에 분사하였다.

다음에, 상기 약물 오버코팅된 시스템에 컬러 오버코팅을 실시하였다. 이 컬러 오버코트는 수중 오파드라이의 12% 고형분 현탁액이었다. 컬러 오버코트 현탁액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 25 ㎎이 얻어질 때까지 3층 시스템상에 분사하였다.

다음에, 컬러 오버코트 시스템에 클리어 코팅을 실시하였다. 이 클리어 코트는 수중 오파드라이 5% 고형분 용액이었다. 이 클리어코트 용액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 25 ㎎이 얻어질 때까지 상기 컬러코팅 코어에 분사하였다.

이 제법에 의해 형성된 제형은 토피라메이트 60%, 코포비돈 24% 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 16%로 이루어진 오버코트로부터 즉방성으로서 토피라메이트 20 ㎎을 전달하고 나서, 토피라메이트 28.8%, 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 옥사이드 9.58%, 폴록사머 407 (Lutrol F127) 53.6%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.02%, 스테아르산 2% 및 스테아르산 마그네슘 1%로 이루어진 코어로부터 토피라메이트 80 ㎎을 제어된 전달되도록 설계되었다. 푸쉬 조성물은 분자량 7,000,000인 폴리에틸렌옥사이드 64.3%, 염화나트륨 30%, 분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 0.4%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 0.25%로 이루어졌다. 2층 막은 에틸셀룰로오스 55%, 하이드록시프로필 셀룰로오스 45% 및 폴리옥실 40 스테아레이트(PEG 40 스테아레이트 또는 Myrj 52S) 5%로 이루어진 제 1막층과, 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 80% 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 20%로 이루어진 반투과성 벽인 제 2막층이 적층되었다. 제형은 약물 측면의 중앙에 45 mil(1.14 mm) 직경의 1개의 통로를 포함하였다. 최종 제형은 컬러 오버코트와 클리어 오버코트를 함유하고, 0차 방식으로 시간당 6 ㎎의 평균방출속도를 지녔다.

실시예 10

적어도 입자크기가 각각 40 메쉬인 토피라메이트 53.7 g, Crodesta F160 28.8 g, 폴리에틸렌 옥사이드 N-80 10 g 및 폴리에틸렌 피롤리돈 K90 6 g을 함유하는 약물 코어 조성물을 대략 30분간 건조 배합하였다. 이어서, 이 건조 배합물을 무수 에틸알코올 SDA 3A 20 g으로 교반하에 적셔 균질의 젖은 반죽덩어리를 형성하였다. 이 젖은 반죽 덩어리를 #20 스테인레스 강제의 스크린에 통과시켜 국수가락 형상물을 형성하고, 대략 12시간(하룻밤) 동안 분위기 조건하에 건조하였다. 다음에, 건조된 국수가락 형상물을 < 60 메쉬의 스테아르산 마그네슘 0.5 g으로 3 분간 롤러배합함으로써 원활하게 하였다. 이 과립은 도 14에 표시한 약물 방출을 나타내는 시스템용의 약물층을 구성하였다.

삼투층 과립은, 폴리에틸렌 옥사이드 303 73.7 g, 염화 나트륨 20 g, 폴리비닐피롤리돈 K2932 5 g, 산화 제 2철 1 g 및 BHT 0.05 g을 30분간 건조배합해서 마찬가지 프로세스에 의해 제조되었다. 이어서, 이 건조 배합물을 무수 에틸알코올 SDA 3A 80 g으로 교반하에 적셔 균질의 젖은 반죽덩어리를 형성하였다. 이 젖은 반죽 덩어리를 #20 스테인레스 강제의 스크린에 통과시켜 국수가락 형상물을 형성하였다. 이들 국수가락 형상물을 분위기 조건하의 후드에서 대략 12시간 건조하였다. 다음에, 건조된 국수가락 형상물을 #20 메쉬의 스테인레스 강제의 스크린에 통과시켜 과립을 형성하였다. 이어서, 이들 건조된 과립을 스테아르산 마그네슘 0.25 g으로 3분간 롤러배합함으로써 원활하게 하였다. 이 과립은 도 14에 표시한 시스템용의 삼투(푸쉬)층을 구성하였다.

약물층 및 삼투층은 모두 3/16-인치 직경의 LCT 기구를 이용해서 2층을 형성하는 데 이용하였다. 182 ㎎의 약물층 과립을 먼저 다이 속으로 도입하고, 이어서 약간 탬퍼링하고 나서, 60 ㎎의 삼투층 과립을 도입하고, 이어서, 카버 프레스에 의해 0.75 톤의 압축력으로 압축하였다. 이 절차는 시험 정제의 원하는 양이 얻어질 때까지 반복하였다. 초기 시험에 대해서는 10개의 정제가 생성되었다.

이들 정제에 3층의 코트를 도포하였다. 제 1코트인 평활성 코트는 후속의 속도제어막 코팅용의 원활한 표면을 제공하였다. 상기 평활성 코트에 대해서는, 폴록사머 407 5 g을 교반하에 탈이온수 783 g에 용해시켰다. 이 용액에 하이드록 시에틸셀룰로오스 45 g을 도입하고 투명 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이 코팅에 대해서는 에어로마틱 코터를 이용하였다. 10개의 활성 정제를 위약 정제(충전제)와 혼합하여 500 g의 코터 부하를 제공하였다. 표준 에어로매틱 코팅 절차를 수행해서 각 활성 정제에 대해 대략 3 내지 4 ㎎의 코팅을 피복하였다. 코팅된 활성 정제를 40℃, 분위기 습도의 오븐에서 대략 12시간 건조하였다. 정제제조기기에 의해 압축된 정제에 대해서는, 이 평활성 코트는 불필요할 수 있다. 제 2코팅은 따뜻한 에탄올 SDA3A 4,527 g 속에 에틸셀룰로오스(100 cps) 77 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 EFX 56 g 및 Myrj 52S 7 g을 교반하에 용해시킴으로써 제조하였다. 교반은 균질한 용액이 얻어질 때까지 수행하였다. 교반 후, 상기 용액을 밀봉하고, 도포전 대략 2일동안 분위기 조건에서 보존하였다. 이 코팅에는 LDCS 벡터 팬 코터(LDCS Vector Pan Coater)를 이용하였다. 1.2 ㎏ 코터 부하를 얻기 위해서, 10개의 평활한 피복된 활성 정제를 위약 충전제 정제와 혼합하고 제 2코트로 피복하였다. 대략 6 mil의 목표 코트를 지닌 코팅작업에 대해서 표준 팬 코팅절차를 이용하였다.

제 3코트에 대해서는 셀룰로오스 아세테이트 398-10 87.5 g 및 Lutrol F68 37.5 g을 아세톤 2,375 g에 교반 가온하에 용해시켰다. 이 코트는 제 2코트와 마찬가지 코터 및 표준 코팅절차를 이용해서 도포하였다. 코팅후, 활성 정제는 수동으로 천공하여 40 mil 오리피스를 생성하고 나서, 40℃, 분위기 습도의 오븐에서 대략 12시간(하룻밤) 건조시켰다.

약물방출속도 및 잔류물은 이들 정제 5개로부터 24시간 동안 2시간 간격으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 구하였다. 도 14에 표시된 결과는, 토피라메이트가 12 내지 14시간 오름차 방출패턴으로 전달된 것을 나타낸다. 100 ㎎ 용량의 90%를 전달하는 시간은 대략 16시간이었다. 24시간에 누적된 전달량은 99%였다. 막은 전달패턴 전체에 걸쳐서 변하지 않았다.

실시예 11

실시예 10에 기재된 동일한 과립화 절차를 이용해서, 이하의 토피라메이트 50 g, Crodesta F-160 33.5 g, 폴리에틸렌 옥사이드 N-80 10 g 및 폴리비닐 피롤리돈 K90 6 g으로 이루어진 제제를 습윤 과립화하고 스테아르산 마그네슘 0.5 g으로 매끄럽게 하였다. 이것은 실시예 10에 있어서의 29.8%의 계면활성제의 장입량에 비해서 33.5 % 계면활성제의 장입량을 지닌 약물층을 구성하고 있다. 이 정제에 대해서는 실시예 10에 기재된 절차 및 재료에 의해 제조하였다.

약물방출속도는 실시예 1에 기재된 바와 같이 구하였다. 도 15에 표시된 결과, 토피라메이트는 12 내지 14시간 동안의 오름차 방출 패턴에서 전달된 것을 나타낸다. 100 ㎎ 용량의 90%가 전달되는 시간은 대략 16시간이었다. 24시간에서의 누적 전달량은 99.5%였다. 막은 전달패턴 전체를 통해 변함이 없었다.

실시예 13

정제는 계면활성제(Crodesta F160) 38.5%로 이루어진 약물층 과립을 이용한 이외에는 실시예 10 및 11에 기재된 바와 같이 제조하였다. 60 ㎎의 양의 삼투 푸쉬층 조성물을 이용하였다. 막 조성 및 적용된 양은 실시형태 10 및 11에 있어서의 대응하는 부분과 대략 마찬가지 였다. 약물방출속도는 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 이들 정제에 대해 구하였다. 도 16에 표시된 결과, 토피라메이트는 14 내지 16시간 동안 오름차 방출 패턴에서 전달된 것을 나타낸다. 100 ㎎ 용량의 90%가 전달되는 시간은 대략 17시간이었다. 24시간에서의 축적 전달량은 98.7%였다. 막은 전달패턴 전체를 통해 변함이 없었다.

실시예 14

유동상 과립의 표준 절차를 이용해서 토피라메이트 288 g, Crodesta F-160 536 g, 폴리에틸렌 옥사이드 N-80 95.8 g 및 폴리비닐 피롤리돈 5 g을 과립화하였다. 이어서, 이 과립은 스테아르산 2 g 및 스테아르산 마그네슘 1 g으로 매끄럽게 하였다. 이 과립에 대해서는 글랫 플루이드 베드 그래뉼레이터(Glatt Fluid Bed Granulator)(1 ㎏) 용량을 이용하였다.

이 과립이 스미어(smear)되는 지의 여부를 시험하기 위해, 다층 정제 프레스(Korsch Multi-Layer Tablet Press)에 의해 타블레팅 런(tabletting run)을 수행하였다. 이 동일한 정제 프레스 및 변수를 이용해서, 계면활성제로서 폴록사머 407을 함유하는 대응하는 과립을 이용하여 또 다른 타블레팅 런을 수행하였다. Crodesta F160을 함유하는 과립에 대해서 터릿 테이블 및 펀치 상에 대해서 관찰한 바 스미어링이 없는 것으로 밝혀졌다. 이에 대해서, 폴록사머 407을 함유하는 과립에 대해서는 스미어링이 관측되었다. 따라서, 슈거 에스테르 계면활성제는 폴록사머 계면활성제에 대해서 제형의 제조시 이점을 제공하고, 이 슈거 에스테르 계면활성제 Crodesta는 본 발명에 있어서의 토피라메이트에 대해서 또 다른 바람직한 계면활성제이다.

실시예 15

실시예 1에 기재된 절차를 이용해서, 이하의 조성을 사용하여 제형을 제조하였다. 즉, 코어 조성물은 토피라메이트 50%, Myrj 52 27%, 폴리옥스 N80 10.5%, PVP K90 1% 및 스테아르산 마그네슘 0.5%로 이루어진 약물층(총 중량 200 ㎎)과, 폴록스(Polox) 303 89%, NaCl 7%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 E5 3%, 산화 제 2철 0.5% 및 스테아르산 마그네슘 0.5%로 이루어진 푸쉬층(총 중량 60 ㎎)ㄹ,로 구성되어 제조되었다. 상기 제형은, 4 ㎎의 하이드록시에틸셀룰로오스 250L 및 폴리에틸렌 글리콜 3350으로 이루어진 평활성 코트(중량비 95/5)로 피복하였다. 중량비 55/40/5의 에틸셀룰로오스(점도 100 cps)/하이드록시프로필셀룰로오스 EFX/Myrj 52의 5.5 mil의 서브코트를 도포하였다. 4.1 mil의 셀룰로오스 아세테이트 398 및 Lutrol F 68 (중량비 70/30)로 이루어진 최종 오버코트를 도포하였다. 최후로, 이 제형에 1 x 40 mils의 출구 포트를 천공하였다. 이 제형에 대한 방출프로파일은 도 9에 표시되어 있다. 토피라메이트는 약 4시간 내지 약 14시간의 0차 방출속도로 방출되었고, 24시간에 걸쳐 방출된 토피라메이트의 양은 87.7%였다.

제 2제형은 토피라메이트 55%, Myrj 52 30%, NaCl 0%, Polyox N80 11.5%, PVP K2932 3% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 %로 이루어진 약물층(총 중량 182 ㎎)과, 폴록스 303 63.67%, NaCl 30%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5 5%, 산화 제2철 1 %, 스테아르산 마그네슘 0.5% 및 BHT 0.08%로 이루어진 푸쉬층(총 중량 60 ㎎)으로 이루어진 코어 조성물을 지니도록 제조하였다. 이 제형은 4 ㎎의 하이드 록시에틸셀룰로오스 250L 4 ㎎ 및 폴리에틸렌 글리콜 3350(중량비 95/5)으로 이루어진 평활화 코트로 피복되었다. 중량비 55/40/5의 에틸셀룰로오스(점도 100 cps)/하이드록시프로필셀룰로오스 EFX/Myrj 52 5.5 mil의 서브코트를 도포하였다. 3 mil의 셀룰로오스 아세테이트 398-10 및 Lutrol F 68(중량비 70/30)로 이루어진 최종 오버코트를 도포하였다. 최후로, 1 x 40 mil의 출구 포트를 제형 속에 천공하였다. 이 제제의 방출프로파일은 도 12에 표시되어 있다. 토피라메이트는 약 2시간에서부터 약 8 내지 10시간까지 0차 방출속도로 전달되었고, 24시간에 걸쳐 전달된 토피라메이트의 양은 91.0%였다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료제를 1 ㎍ 내지 750 ㎎ 투여하는 방법에 관한 것이다. 하나의 투여방법은 치료 조성물로부터 투여되는 치료약제 또는 그의 염, 분자량 100,000 내지 7,000,000을 지닌 구조 폴리머 5 ㎎ 내지 500 ㎎ 및 약물 용해도 연구에 의해 규정된 HLB를 지닌 계면활성제 5 내지 600 ㎎을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 연장된 시간에 걸쳐 치료요법을 제공한다.

본 발명은 환자에게 치료제를 투여하는 방법 및 혈장 농도의 치료제를 생산하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 의도된 치료요법을 위해 약물을 24시간까지의 연속된 시간에 걸쳐 제어된 속도로 투여하는 제형을 환자에게 경구 투여하는 것을 제공한다. 이 방법은 24시간에 걸쳐 투여하는 단일 제형으로부터 치료제 의 치료적 용량을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.

이상의 본원 명세서은 개시된 실시예를 포함하고 있으나, 본 발명으로부터 벗어나는 일없이 본 명세서에 개시된 원리에 따라 각종 변형과 변경이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (60)

1. 저용해도(low solubility) 치료제, 구조 폴리머 캐리어, 및 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 가용화 계면활성제를 포함하는 방출 제어된(controlled release) 치료 조성물.
2. 저용해도 치료제, 구조 폴리머 캐리어 및 상기 치료제의 높은 용량을 방출하는 데 적합한 가용화 계면활성제를 포함하고,

   상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방출 제어된 치료 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 약 1 ㎍ 내지 750 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
4. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
5. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 약 25 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
6. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 미만의 수 용해도(aqueous solubility)를 지니는 조성물.
7. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 수 용해도를 지니는 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 상기 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 수 용해도를 지니는 조성물.
9. 제 2항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 1 내지 80 중량%인 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 5 내지 50 중량%인 조성물.
11. 제 10항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 5 내지 15 중량%인 조성물.
12. 제 2항에 있어서, 상기 구조 폴리머는 분자량 약 100,000 내지 300,000의 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
13. 제 2항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제는 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 100 스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트, 폴리옥실 150 디스테아레이트, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
14. 제 2항에 있어서, 상기 슈거 에스테르 계면활성제는 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들의 혼합물인 조성물.
15. 제 2항에 있어서, 상기 슈거 에스테르 계면활성제는 적어도 1개의 사카라이드 단위를 포함하는 조성물.
16. 제 14항에 있어서, 상기 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들 모두는 슈크로오스를 포함하는 조성물.
17. 제 2항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제는 공칭 입자 크기가 직경으로 약 50 마이크론 보다 적은 미세화 형태인 조성물.
18. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 공칭 입자 크기가 직경으로 약 50 마이크론보다 적은 미세화 형태인 조성물.
19. 제 14항에 있어서, 상기 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들 모두는 6 내지 24개의 탄소원자를 지닌 지방산을 포함하는 조성물.
20. 제 2항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제의 양은 조성물의 약 1 내지 50 중량%인 조성물.
21. 제 12항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제의 양은 조성물의 약 1 내지 40 중량%인 조성물.
22. 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 토피라메이트, 또는 그의 염 혹은 유도체인 조성물.
23. 저용해도 치료제, 구조 폴리머 캐리어 및 상기 치료제를 연장된 시간에 걸쳐 방출하는 데 적합한 가용화 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
24. 제 23항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 1 ㎍ 내지 750 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
25. 제 24항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
26. 제 25항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 25 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
27. 제 23항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 미만의 수 용해도를 지니는 조성물.
28. 제 23항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 용해도를 지니는 조성물.
29. 제 28항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 용해도를 지니는 조성물.
30. 제 23항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 1 내지 80 중량%인 조성물.
31. 제 30항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 5 내지 50 중량%인 조성물.
32. 제 31항에 있어서, 상기 구조 폴리머의 양은 조성물의 약 5 내지 15 중량%인 조성물.
33. 제 23항에 있어서, 상기 구조 폴리머는 분자량 약 100,000 내지 300,000의 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
34. 제 23항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제는 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 100 스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트, 폴리옥실 150 디스테아레이트, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
35. 제 23항에 있어서, 상기 슈거 에스테르 계면활성제는 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들의 혼합물인 조성물.
36. 제 23항에 있어서, 상기 슈거 에스테르 계면활성제는 적어도 1개의 사카라이드 단위를 포함하는 조성물.
37. 제 35항에 있어서, 상기 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들 모두는 슈크로오스를 포함하는 조성물.
38. 제 35항에 있어서, 상기 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르 또는 이들 모두는 6 내지 24개의 탄소원자를 지닌 지방산을 포함하는 조성물.
39. 제 23항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제의 양은 조성물의 약 1 내지 50 중량%인 조성물.
40. 제 39항에 있어서, 상기 가용화 계면활성제의 양은 조성물의 약 1 내지 40 중량%인 조성물.
41. 제 23항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 토피라메이트, 또는 그의 염 혹은 유도체인 조성물.
42. 제 23항에 있어서, 상기 저용해도 치료제는 약 1시간 내지 약 24시간에 이르는 기간에 걸쳐서 방출되는 조성물.
43. 저용해도 치료제, 구조 폴리머 및 가용화 계면활성제를 포함하고, 조성물이 고체이며, 상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
44. 저용해도 치료제, 구조 폴리머 및 상기 치료제의 용해도를 증가시키는 데 적합한 가용화 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방출 제어된 약제학적 조성물.
45. 저용해도 치료제, 구조 폴리머 및 가용화 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 치료 조성물의 제어된 방출용의 제형.
46. 제 45항에 있어서, 상기 제형은 매트릭스 시스템인 제형.
47. 제 45항에 있어서, 상기 제형은 삼투 시스템인 제형
48. 제 45항에 있어서, 1일 1회 투여하는 데 적합한 제형.
49. 제 45항에 있어서, 치료제의 고용량을 방출하는 데 적합한 제형.
50. 제 49항에 있어서, 치료제의 고용량은 치료 조성물의 약 20 내지 약 90 중량%인 제형.
51. 제 50항에 있어서, 치료제의 고용량은 치료 조성물의 약 30 내지 약 40 중량%인 제형.
52. 제 45항에 있어서, 치료제는 토피라메이트, 또는 그의 염 혹은 유도체로부터 선택되는 제형.
53. a. i. 저용해도 치료제;

    ii. 구조 폴리머;

    iii. 가용성 계면활성제

    를 포함하는 코어;

    b. 상기 코어를 둘러싸고 있는 반투과성 막; 및

    c. 치료제를 환경에 방출가능하도록 반투과성 막을 관통하여 코어와 연통하는 출구 오리피스를 포함하고,

    제형은 연장된 시간에 걸쳐서 치료제를 방출하며, 상기 계면활성제는 폴리옥실 스테아레이트, 폴록사머, 슈거 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 치료제의 1일 1회 투여용의 방출제어된 경구 제형.
54. 제 53항에 있어서, 실질적으로 0차(zero order) 방출속도로 또는 실질적으로 오름차(ascending) 방출속도로 치료제를 방출하는 데 적합한, 방출 제어된 경구 제 형.
55. 제 53항에 있어서, 맥동식(pulsatile) 방출 프로파일 또는 지연 후의 맥동식 방출 프로파일에 의해 치료제를 방출하는 데 적합한, 방출 제어된 경구 제형.
56. 제 54항에 있어서, 치료제를 지연 후 방출하는, 방출 제어된 경구 제형.
57. 제 53항에 있어서, 상기 치료제는 토피라메이트, 또는 그의 염 혹은 유도체인 방출 제어된 경구 제형.
58. 제 53항의 제형을 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 고용량의 저용해도 치료제를 전달하는 방법.
59. 제 53항의 제형을 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 난용성 치료제의 생체 이용률을 증강시키는 방법.
60. 제 58항 또는 제 59항에 있어서, 상기 치료제는 토피라메이트, 또는 그의 염 혹은 유도체인 방법.

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