JP2927956B2 - 液状薬品の放出のための浸透性の投与系 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野の説明 本発明は、浸透性の投与系に関する。更に詳細には、
本発明は、液状の薬品配合物を放出するための手段を有
してなる浸透性の投与系に関する。具体的には、この浸
透性の投与系（剤形、製剤）は、（３）液状薬品配合物
を含んで成るカプセルを囲む（２）水で活性化される圧
迫層を囲む（１）壁を有している。浸透性の系は、経時
的に浸透性の系から液状薬品配合物を放出するためこの
浸透性の系の外部を内部と接続する少なくとも１つのオ
リフィスを有する。

発明の背景の説明 固形の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動させ
ることによって固形の薬品配合物を放出するための手段
を有する浸透性の投与系は、コーティーズ（Cortese）
とセウェス（Theeuwes）に発行された米国特許第4,327,
725号明細書、ウォング（Wong）、バークレイ（Barcla
y）、デタース（Deters）およびセウェス（Theeuwes）
に発行された米国特許第4,612,008号、第4,765,989号お
よび第4,783,337号明細書における先行技術に知られて
いる。液状の薬品配合物を浸透性の系から物理的に移動
させる手段を有する浸透性の系は、デタース（Deter
s）、セウェス（Theeuwes）、ムリンス（Mullins）およ
びエッケンホフ（Eckenhoff）に発行された米国特許第
4,627,850号明細書における先行技術に知られている。

前記の特許明細書に開示されている浸透性の系は、少
なくとも一部は区画室を囲む半透性壁を有する。この区
画室は、薬品配合物と、この薬品配合物として、浸透性
の系からこの薬品配合物を押し出す移動部材とを有して
いる。これらの浸透性の系は、半透性壁を介してこの区
画室中に流体を吸収することによって作動し、この流体
が移動部材に接触し、刺激して、空隙を埋めることによ
って、この薬品配合物を浸透性の系から押すようになっ
ている。これらの浸透性の系は、その用途に良好に作動
し、それらは意図した目的のために多くの放出すること
が困難な薬品を放出することができる。しかしながら、
これらの浸透性の系に関わる一つの制限は、薬品配合物
が、移動部材と非混和性であるときには、この移動部材
と直接接触している点にあり、もう一つの制限は、浸透
性の系が、薬品配合物と非混和性である流体を区画室中
に吸収することである。前記の記載事項を考慮して、先
行技術に関する制限を克服する浸透性の系を提供するこ
とができ、高水準の薬品放出活性を示す場合には、この
ような浸透性の系は正の治療的位置を有し且つ調合技術
を進歩させることが薬品放出技術の熟練者によって理解
されるであろう。同様に、浸透性の系を、制御され且つ
薬力学的浸透性活性において液状の薬品配合物に利用で
きるようにすると、前記の浸透性の系は薬学、ヒトの医
学および獣医学の分野に実際に応用されることは、調合
技術に熟練した者によって直ちに理解されるであろう。

発明の目的の説明 したがって、前記の記載事項を考慮すれば、本発明の
直接の目的は、先行技術に関する制限を克服する浸透性
の系（剤形、製剤）を提供することである。

前記の記載事項を考慮すれば、本発明のもう一つの目
的は、標準的な製造手法によって製造して、調合技術が
更に改良され且つ進歩した各種の大きさ、形状および形
態の浸透性の系とすることができる浸透性の系を提供す
ることである。

本発明のもう一つの目的は、放出が困難であり且つ本
発明によって提供される浸透性の系によって経時的に治
療上有効な量を放出することができる親油性の薬品配合
物のような有用な液状の薬品配合物をインビボで放出す
るための浸透性装置の形態で製造される浸透性の系を提
供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、最初のうちは水で活
性化される膨脹組成物とは本質的に直接接触しておらず
且つ本発明によって提供される浸透性の系により長時間
に亙り制御された速度で連続的に放出することができる
治療用の親油性の液状配合物を含む浸透性の系を提供す
ることである。

更にもう一つの本発明の目的は、カプセルを囲む水で
活性化された層を有する浸透性の系であって、その物理
的および化学的な完全な状態を保持し且つ構築が簡単で
ある浸透性の系から放出することができ、長時間に亙り
生物学的使用環境にその浸透性の系が滞在している間に
この配合物を制御され且つ連続的に投与するというあら
ゆる実際的な利点を示す親油性で液状の配合物を有する
浸透性の系を提供することである。

更にもう一つの本発明の目的は、本発明により液状の
薬品配合物を消化管に投与するための浸透性の系を提供
し、消化管中の通過を完了する間消化管においてその完
全な状態を保持する少なくとも１つの壁を有する浸透性
の系を利用可能にすることである。

更にもう一つの本発明の目的は、中間の水によって活
性化される層を取り囲む外壁と内部カプセル壁であっ
て、長時間に亙り有意且つ有用な速度で浸透性の系が放
出することができる液状の薬品配合物を含む内部区画室
を取り囲む内部カプセル壁とを有する浸透性の系を提供
することである。

更にもう一つの本発明の目的は、完全な状態を保持し
且つ制御された速度で膨潤する水で活性化される膨潤性
組成物または制御された速度で空隙を占める水で活性化
される溶質組成物を含む中間層をカプセル封入する半透
性組成物から成る外壁と、液状の薬品配合物を含む区画
室を取り囲む内壁とを有する浸透性の系を提供すること
である。

更にもう一つの本発明の目的は、有用な薬品配合物と
製薬上許容可能なキャリヤーとを含む区画室であって、
24時間までの長時間に亙って浸透性の系から有用な薬剤
を放出する浸透性オリフィスを有する壁によってカプセ
ル封入されている区画室を有する浸透性の系を提供する
ことである。

本発明の他の目的、特徴、様相および利点は、当業者
には、図面および請求の範囲に関して挙げられる下記の
詳細な説明から一層明らかになるであろう。

図面の簡単な説明 図面は、一定の尺度で描かれてはいないが、本発明の
各種の態様を例示するためのものであり、これらの図面
は次の通りである。

第１図は、本発明によって提供される、使用環境を収
容する薬剤に有益な薬剤を放出する浸透性の系の図であ
り、 第2A図は、有用な薬剤配合物を取り囲む封入カプセル
を含む浸透性の系の構造を例示する第１図の断面図であ
り、 第2B図は、部分断面図で示され、本発明によって提供
されるもう一つの製品であって、内部カプセルが単一の
単位として作られているものを表わし、 第3A図は、有用な薬剤配合物を取り囲む２片のカプセ
ルから成る浸透性の系の構造を例示する第１図の断面図
であり、 第3B図は、部分断面図で示され、本発明によって提供
されるもう一つの製品であって、内部カプセルがキャッ
プと本体の２つの部分から成るものを表わし、 第４図は、第１図の浸透性の系の断面図であって、内
部に配置されたワンピースのカプセルをカプセル封入し
ている非対称中間層を有する構造を表わし、 第５図は、第１図の浸透性の系の断面図であり、外壁
と中間層を通る予備成形されたオリフィスを有しこのオ
リフィスが浸透性の系の操作中に形成される内層を貫通
している浸透性の系の構造を表わしている。

図面及び明細書において、関連した図の類似の部分は
類似の部分と認められる。明細書および図面の説明並び
にその態様において最初に現われる用語は、本開示の他
の場所で更に詳細に説明する。

図面の詳細な説明 図面について詳細に説明するが、これらの図面は本発
明によって提供される浸透性の系の例であり、これらの
例は制限と解釈すべきではない。浸透性の系の一例が、
第１図に示されている。第１図において、浸透性の系10
は、第１図には示されていない内部構造を取り囲む壁12
を有する本体部材11から成っている。

第2A図において、浸透性の系10は本体11であって、水
で活性化される層13および内部カプセル14を取り囲む壁
12を有するものから成っている。内部カプセル14は、内
部区画室15を完全に取り囲み、カプセル封入している。
第2A図において、壁12は全体が半透性組成物から成って
いるか、または壁12は少なくとも部分的には流体の通過
に対して透過性であり且つ薬品および浸透性溶媒の通過
に対して本質的に不透過性の半透性組成物から成ってい
る。壁12が少なくとも部分的に半透性組成物から成ると
きには、壁12の残りの部分は非半透性組成物から成って
いる。更に、第2A図において、水で活性化される層13
は、一つの態様では、半透性の壁12を横切り使用環境に
存在する外部流体に対して浸透圧勾配を示す浸透性溶質
を含む浸透性組成物から成っている。もう一つの態様で
は、水で活性化される層13は、外側の半透性壁12を通っ
て層13中に流体を吸い込むおよび／または吸収するヒド
ロゲルからなっている。半透性壁12は無毒であり、浸透
性の系10の操作中に物理的および化学的に完全な状態を
保持し、これは水で活性化される層13とは本質的に相互
作用がない。更に第2A図では、内部カプセル14は、その
最終製品において単一単位のカプセルとして作られてい
る。すなわち、カプセル壁14は、その元の部品に解体す
ることはできない。

浸透性の投与系10の区画室15は、点によって表わされ
る治療剤16の有効量および本発明の好ましい態様では波
線によって表わされる治療剤16用の製薬上許容可能なキ
ャリヤー17から成っている。区画室15は、所望ならば、
他の調剤形成成分、例えばダッシュで表わされる酸化防
止剤18、縦ダッシュで表わされる懸濁剤19、Ｖで表わさ
れる界面活性剤20等を含んでいる。区画室15は、本発明
による好ましい態様では、生物環境において意図した結
果を生じるための疎水性で親油性の薬剤組成物を含んで
いる。区画室15は、少なくとも１つの通路21を通って薬
剤組成物を使用環境に放出する。

第2B図は、標準的なカプセル形状から成る単一の本体
単位として製造された内部カプセル14を示している。第
2B図に例示された態様において、内部カプセルは（00
0）、（00）、（０）、（１）、（２）、（３）、
（４）及び（５）のサイズであって、カプセルの直径が
6mm〜3.0mmの範囲内にあるものに分割することができ
る。最大の数を有する内部カプセル14のサイズが最も小
さい。これらのカプセルは、マルテル・デッカー・イン
コーポレーテド（Marcel Dekker Inc.）、ニューヨーク
より刊行のコンド（Kondo）とファン・ヴァッケンブル
ク（Van Vackenburg）著、マイクロカプセル・プロセッ
シング・アンド・テクノロジー（Microcapsule Process
ing and Technology）、第２頁（1979年）に開示されて
いる。

第3A図は、横断面が示されており、本発明によって提
供されるもう一つの浸透性の投与形態10を表わしてい
る。第3A図において、投与形態10は、本体11、外壁12お
よび水で活性化される層13から成っている。第３図に例
示される浸透性投与形態では、内部カプセル壁14は好都
合に２つの部分で作られており、一方の部分14aが他方
の部分14bにずれ重なり、被さっている。これらの２つ
の部分が完全に内部の空隙または区画室15を取り囲み、
カプセル封入している。区画室15は、有益は薬剤16、製
薬上許容可能なキャリヤー17、所望な酸化防止剤18、所
望な懸濁剤19および所望な界面活性剤20を含んでいる。

第3B図は、標準的な形状に作られた内部カプセル14を
表わしている。内部カプセル14は、本体14bに被さって
いるキャップ14aの２つの部分から成っている。これら
の２つの部分は、本体14bに予め選択された配合物を満
たした後、互いに嵌め込む。組み立ては、本体部分にキ
ャップ部分を滑らせたまたは嵌め込み、配合物を完全に
取り囲み且つカプセル封入することによって行う。標準
的な形状を有するカプセルは、マック・パブリッシング
・カンパニー（Mack Publishing Co.）イーストン、ペ
ンシルバニアから刊行されている製薬科学（Pharmaceut
ical Sciences）、レミントン（Remington）著、第14
版、1671〜77頁（1970年）で知られている。

第2Aおよび2B図および第3Aおよび3B図に示されている
浸透性の系は、本発明の目的のために分類された、第2A
および2B図に示されるようなソフトカプセル14と第3Aお
よび3B図に示されるようなハードカプセルとの２つの明
確な形態を有する内部カプセル壁を表わしている。本発
明によって用いられるソフトカプセルは、好ましくはそ
の最終形態ではワンピースである。通常は、ソフトカプ
セル14は、有用な薬剤配合物をその中にカプセル封入し
ている密封構造をしている。ソフトカプセルは、プレー
ト法、ロータリーダイ法、往復ダイ法および連続法のよ
うな各種の方法によって作られる。プレート法では、一
組の金型を用いる。調製されたカプセル壁形成材料の温
かなシートを下側の金型上に置き、薬剤配合物をその上
に注ぐ。壁形成材料の第二のシートを薬剤配合物上に置
いた後、上側の金型を置く。金型をプレス下に置いて、
加熱しながらまたはすることなく加圧して、ユニツトで
あるソフトカプセル部材を形成させる。カプセルを溶媒
で洗浄して、カプセルの外側から過剰の薬剤配合物を除
去し、風乾したカプセルを水で活性化される補整の層で
封入する。

ハードカプセル14は、キャップと本体の２つの部分か
ら成り、大きな方の本体に予め選択した適当な薬剤配合
物を満たした後に、互いに嵌め合わせる。キャップ部分
を本体部分に滑らせまたは嵌め込み、有用な薬剤配合物
を完全に取り囲み且つカプセル封入することによって行
う。ハードカプセル14は、カプセル壁形成材料の溶液を
含む槽にステンレススチールの金型を浸漬して、金型を
この材料でコーティングすることによって作られる。次
いで、金型を抜き出して、冷却し、気流中で乾燥させ
る。カプセルを金型から剥ぎ取り、トリムして、内容空
隙を有するカプセルを生成させる。薬剤配合物収容本体
と嵌め込み式にキャップする嵌合キャップは、同様にし
て作られる。次いで、閉じて満たされたカプセルを、水
で活性化される組成物の層と外側の半透性壁でカプセル
封入する。もう一つの態様では、ハードカプセルは、薬
剤配合物を満たした後に、重なりあっているキャップと
本体とを互いに接合させて、固定することができる開放
末端付近の調和して固定されたリングを有するそれぞれ
の部分で作成することができる。この態様では、調和し
て固定しているリングのパンを成形してキャップ部分と
本体部分とするのであり、これらのリングは、互いにカ
プセルを固定する安全のための固定手段を提供する。カ
プセルは、手動で薬剤配合物を満たすことができ、また
はそれらに薬剤配合物を機械で充填することができる。
最終製品では、ハードカプセルを、水で活性化される組
成物の接触層でカプセル封入し、次いで流体の通過に対
して透過性であって有用な薬剤および浸透性の溶質の通
過に対して実質的に不透過の半透性壁でカプセル封入す
る。

カプセルを提供するためのロータリーダイ法は、回転
ダイのパンとインジェクターウェッジとの間に収束を生
じさせるカプセル壁形成材料の２つの連続的なフィルム
を有している。この方法は、二種類の調和した操作で、
カプセルを満たし、密封する。この方法では、カプセル
壁形成組成物のシートをガイドロール上に供給した後、
ウェッジインジェクターとダイロールとの間に落とし込
むのである。カプセル封入される薬剤配合物は、重力に
よって正の移動ポンプへと流れ込む。ポンプは薬剤配合
物を計量して、ウェッジインジェクターを通して、ダイ
ロールの間のシートへと送る。ウェッジの底部には、ダ
イロールのダイピケ（die pickets）で配列された小さ
なオリフィスがある。カプセルは、送られた薬剤配合物
の圧によってシートがダイポケット中へと押し込まれる
ときに、約半分が密封されている。ここで、ソフトカプ
セルは、同時に充填され、付形され、密封され、壁形成
組成物のシートから切断される。ソフトカプセルの密封
はダイロール上の機械的圧力およびウェッジによる壁形
成組成物のシートの加熱によって行われる。製造の後、
薬剤配合物を充填したカプセルを押込空気の存在下にて
乾燥し、水で活性化される層および半透性壁が、後記の
方法によってそれにカプセル封入される。

往復ダイ法では、カプセル形成組成物の２枚のフィル
ムを一組の竪型ダイの間に導入することによってソフト
カプセルが生成される。ダイは、閉じ、開き、閉じるに
したがって、連続的な竪型プレートとして働き、フィル
ムを横切る幾列ものポケットを形成する。ポケットに薬
剤配合物を充填し、ポケットがダイ中を移動するとき
に、ポケットを密封し、付形して、薬剤配合物を充填し
たカプセルとして移動するフィルムから切り離される。
水で活性化される層および半透性壁をその上にコーティ
ングして、浸透性の投与系を生成する。連続法は、この
場合にもロータリーダイを用いる製造系であって、この
方法で活性な薬剤を良好にソフトカプセルに充填して、
液体をその中にカプセル封入することができるという追
加の特徴を有する。連続法の充填されたソフトカプセル
は、水で活性化される層と半透性のポリマー組成物とで
カプセル封入され、内部ソフトカプセルを生成する。

断面図で示されている第４図は、本発明によって提供
されるもう一つの浸透性投与系10を表わしている。第４
図において、投与形態10は、本体11、外壁12、水で活性
化される層13および内部カプセル壁14から成っている。
カプセル壁14は、内側の区画室15を取り囲んでいる。区
画室15は、有益な薬剤16、製薬上許容可能なキャリヤー
17、酸化防止剤18、懸濁剤19および界面活性剤20から成
っている。一例では有益な薬剤と製薬上許容可能なキャ
リヤーとから成っている組成物は、10^-1〜10^-7ポアズの
粘度などを示すことができる。浸透性の投与系10におい
て、内部カプセル壁14は単一の単位構造のものであり、
これは非対称な水で活性化される層13によって取り囲ま
れている。水で活性化される層13が外部の流体を取り込
みおよび／または吸収すると、これは膨脹して、壁13に
対して押圧を加え、薬剤16を通路21を通って押出す。非
対称層13が存在することにより、通路21から離れている
層13の幅の広い方の断面が膨潤し、通路21へと移動する
ので、確実に薬剤16の最大投与量が系10から放出される
ようになる。

第５図は、投与系10の断面を示しており、この図は、
本体11、外壁12、水で活性化される層13および内部のカ
プセル壁14を例示している。カプセル壁14は内部の区画
室15を取り囲んでいる。区画室15には、有益な薬剤16、
製薬上許容可能なキャリヤー17、酸化防止剤18、懸濁剤
19および界面活性剤20が含まれている。この例では、内
部のカプセル14は、カプセル部材14aおよび14bから成る
ツーピースカプセルである。水で活性化される層13は、
この製品では非対称であって、通路21を通って薬剤を最
大量で放出するようになっている。

第６図は、投与系10を断面で表わしており、本体11、
外壁12、水で活性化される層13、内部のカプセル壁14、
および有益な薬剤16と製薬上許容可能なキャリヤー17と
酸化防止剤18と懸濁剤19と界面活性剤20とを含む区画室
15を例示している。例示された投与系では、通路は、外
壁12および水で活性化される層を貫通するあらかじめ形
成された通路21と、カプセル壁14を貫通し、浸透性の投
与形態10の操作中に、21aで示される位置に形成される
通路とから成っている。

第１〜６図は本発明によって提供することができる各
種の浸透性の系を例示しているものであるが、これらの
浸透性の系は有益な薬剤を使用環境に放出するのに好適
な様々な形状、大きさおよび形態を採ることができるの
で、これらの装置は制限的なものと解釈すべきではない
ものと理解すべきである。例えば、浸透性の系は、経
頬、移植、肛門、人工腺、頚部、子宮内、耳、鼻、皮
膚、膣、経皮、皮下などの放出系から成っている。この
投与系の薬学上の応用としては、ヒトおよび家畜に使用
するための、処方箋なしでは販売しない医家用の製品お
よび私有の製品が包含される。この浸透性の系は息清涼
剤（breath freshener）、香料、皮膚用医薬品を含有す
る浴用オイル、治療薬を含有するバブルバスなどを包装
して、放出するのに用いることもできる。この浸透性の
系は、大きさを決め、付形し、構成して、流れ、水槽、
屋外、工場、貯蔵所、実験室施設、温室、輸送手段、船
舶機関、軍隊機関、病院、家畜診療所、養護施設、農
場、動物園、病室、臨床的反応およびその他の使用環境
に活性な薬剤を放出するのに好適にすることもできる。

発明の詳細な説明 本発明の実施により、浸透性の系10は投与を受ける者
に悪影響を及ぼすことがない組成物、有益な薬剤、オス
モポリマー（osmopolymer）、オスマジェント（osmagen
t）などを含んで成る半透性壁12を設けることができる
ことが見出された。この半透性壁は、水および生物学的
流体のような外部流体の通過に対して透過性であり、且
つ有益な薬剤、オスマジェント、オスモポリマーなどの
通過に対しては実質的に不透過性である。壁12を形成す
るのに用いられる選択液に半透性である組成物は、本質
的に非腐蝕性であり、浸透性の系の寿命中には生物学的
流体に不溶性である。

壁12を形成するための代表的ポリマーには、半透性ホ
モポリマー、半透性コポリマーなどがある。一つの本発
明による好ましい態様では、これらの組成物にはセルロ
ースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエ
ステル−エーテルがある。セルロースポリマーは、その
アンヒドログルコース単位についての置換率（D.S.）が
０より大きく３以下である。置換率とは、アンヒドログ
ルヒース単位について最初に存在するヒドロキシル基で
あって、置換基によって置換されているまたは他の基に
転換されているものの平均数を意味する。アンヒドログ
ルコース単位は、部分的にまたは完全にアシル、アルカ
ノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカー
ボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメ
ート、半透性ポリマー形成基などの基で置換することが
できる。

半透性組成物は、典型的にはセルロースアシレート、
セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、
セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モ
ノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モ
ノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−
およびトリ−アロイレートなどから成る群から選択され
る一員を包含する。典型的なポリマーには、D.S.が1.8
〜2.3であり、アセチル含量が32〜39.9％のセルロース
アセテート、D.S.が１〜２であり、アセチル含量が21〜
35％のセルロースジアセテート、D.S.が２〜３であり、
アセチル含量が34〜44.6％のセルローストリアセテート
などがある。更に具体的なセルロースポリマーには、D.
S.が1.8であり、プロピオニル含量が38.5％のセルロー
スプロピオネート；アセチル含量が1.5〜７％であり、
アセチル含量が39〜42％のセルロースアセテートプロピ
オネート；アセチル含量が2.5〜３％であり、平均プロ
ピオニル含量が39.2〜45％であり、ヒドロキシル含量が
2.8〜5.4％のセルロースアセテートプロピオネート;D.
S.が1.8であり、アセチル含量が13〜15％であり、ブチ
リル含量が34〜39％のセルロースアセテートブチレー
ト；アセチル含量が２〜29％であり、ブチリル含量が17
〜53％であり、ヒドロキシル含量が0.5〜4.7％であるセ
ルロースアセテートブチレート;D.S.が2.6〜３のセルロ
ーストリアシレート；例えばセルローストリバレレー
ト、セルローストリラメート、セルローストリパルミテ
ート、セルローストリオクタノエートおよびセルロース
トリプロピオネート;D.S.が2.2〜2.6のセルロースジエ
ステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロース
ジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロ
ースジカプリレートなど；混合セルロースエステル、例
えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセ
テートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシ
ネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロ
ースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘ
プトネートなどがある。半透性ポリマーは、米国特許第
4,077,407号明細書に知られており、インターサイエン
ス・パブリッシャー、インコーポレーテド（Interscien
ce Publisher,Inc.）、ニューヨークから刊行されてい
るエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス
・アンド・テクノロジー（Encyclopedia of Polymer Sc
ience and Technology）、第３巻、325〜54頁（1964
年）に記載の方法によって合成することができる。

壁12を形成するためその他の半透性ポリマーには、セ
ルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロ
ースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチ
ルアミドアセテート；半透性ポリアミド；半透ポリウレ
タン；半透性のスルホン化ポリスチレン；米国特許第3,
173,876号、第3,276,586号、第3,541,005号、第3,541,0
06号および第3,546,142号明細書に開示されている、ポ
リアニオンとポリカチオンとの共沈によって形成される
架橋した選択的に半透性のポリマー；レーブ（Loeb）ら
の米国特許第3,133,132号明細書に開示されている半透
性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性のポリ
（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性のポリ（ビ
ニリデンベンジルトリメチル−アンモニウムクロリド；
半透性壁の両側の静水または浸透圧差の圧当たりで表わ
すと10^-5〜10^-2（cc・ミル/cm・時・圧）の流体浸透性
を示す半透性ポリマーがある。これらのポリマーは、米
国特許第3,845,770号、第3,916,899号および第4,160,02
0号明細書、および1971年にシーアールシー・プレス（C
RC Press）、クリーブランド、オハイオ州から刊行され
ているスコット、ジェイ・アール（Scott,J.R.）および
ロフ、ダブリュ・ジェイ（Roff,W.J.）著のハンドブッ
ク・オブ・コモン・ポリマー（Handbook of Common Pol
ymers）において当該技術分野に知られている。

一つの好ましい態様での水で活性化される層13は、オ
スモポリマーとしても知られているヒドロゲルから成っ
ている。オスモポリマーは、流体吸収特性を示す。オス
モポリマーは、膨潤性の親水性ポリマーであり、水およ
び生物学的水性流体と相互作用し、平衡状態まで膨潤ま
たは膨脹する。オスモポリマーは、水および生物学的流
体中で膨潤し吸収した流体のかなりの部分をポリマー構
造内部に保持する能力を示す。オスモポリマーは、極め
て高度に膨潤または膨脹し、通常は２〜50倍の容積増加
を示す。オスモポリマーは非架橋或いは架橋であること
もできる。膨潤性の親水性ポリマーは、一つの本発明に
よる好ましい態様では、容易に架橋し、この架橋は、共
有若しくはイオン結合或いは膨潤後の残りの結晶性領域
によって形成される。オスモポリマーは、植物、動物ま
たは合成性のものであることができる。オスモポリマー
は、親水性ポリマーである。本発明の目的に好適な親水
性ポリマーには、分子量が30,000〜5,000,000のポリ
（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；分子量が1
0,000〜360,000のポリ（ビニルピロリドン）；アニオン
性およびカチオン性ヒドロゲル；ポリ電解質錯体；アセ
テート残基が低く、グリオキザール、ホルムアルデヒド
またはグルタールアルデヒドで架橋し、重合度が200〜3
0,000のポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース
と架橋寒天とカルボキシメチルセルロースとの混合物；
ヒドロキシプロピルホルミルとカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムとの混合物；ヒドロキシプロピルエチル
セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムと
の混合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カ
ルボシメチルセルロースカリウム；無水マレイン酸とス
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブ
チレンとの細かく分割されたコポリマーであって、コポ
リマー当たり無水マレイン酸１モル当たりの飽和の架橋
剤0.001〜約0.5モルで架橋した分散液から形成される水
に不溶性で、水膨潤性のコポリマー;N−ビニルラクタム
の水膨潤性ポリマー；ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロ
ックコポリマーゲル；カロブガム（carob gum）；ポリ
アクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリウレアゲル；ポ
リエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリセルロース性ゲ
ル；ポリガムゲル；ガラス質のヒドロゲルを透過し、そ
のガラス温度を低下させる水を吸い込み、吸収する最初
のうちは乾燥したヒドロゲルなどがある。

他のオスモポリマーの代表的なものには、カーボポー
ル（Carbopol）^TM酸性カルボキシポリマー、アクリル酸
のポリマーであって、ポリアリルスクロースが架橋され
ており、分子量が250,000〜4,000,000のカルボキシポリ
メチレンおよびカルボキシビニルポリマーとしても知ら
れているもの；シアナマー（Cyanamer）^TMポリアクリル
アミド；架橋し、水膨潤性のインデン−無水マレイン酸
ポリマー；分子量が80,000〜200,000のグット−ライト
（Good−rite）^TMポリアクリル酸；分子量が100,000〜
5,000,000以上のポリオックス（polyox）^TMポリエチレ
ンオキシドポリマー；澱粉グラフトコポリマー；アクア
ーキープス（Aqua−Keeps）^TM、ジエステル架橋ポリグ
ルタンのような縮合グルコース単位から成るアクリレー
トポリマーポリサッカライドなどがある。

ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、ハートッ
プ（Hartop）に発行された米国特許第3,865,108号明細
書、マニング（Manning）に発行された米国特許第4,00
2,173号明細書、において先行技術に知られている。ミ
カエルス（Michaels）に発行された米国特許第4,207,89
3号明細書、およびケミカル・ラバー・カンパニー（Che
mical Rubber Co.）、クリーブランド、オハイオから刊
行されているスコット（Scott）とロフ（Roff）著のハ
ンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ（Handbook of
Common polymers）における先行技術に知られている。
水で活性化される層を構成するオスモポリマーの量は５
％〜100％である。

もう一つの製品における水で活性化される層は、半透
性壁を介して外部流体に対して浸透圧勾配を示す無機お
よび有機化合物を含む浸透に有効な化合物を含んでい
る。オスモポリマーの場合と同様に、浸透に有効な化合
物は浸透性の系に流体を吸い込むことによって、内壁14
に対して流体を押圧して有益な薬剤を浸透性の系10から
押出すようにすることができる。浸透に有効な化合物
は、浸透に有用な溶質としても知られており、またオス
マジェントとしても知られている。水で活性化される層
13を形成するのに用いられる浸透に有効な溶質として
は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウ
ム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグ
ネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコ
ース、ラクトース、ソルビトールのような炭化水素、お
よびそれらの混合物がある。層13におけるオスマジェン
トの量は、５％〜100％である。層13は、所望な場合に
は、オスモポリマーとオスマジェントとから成り、オス
モポリマーとオスマジェントの総量が100％である。浸
透に有効な溶質は、米国特許第4,783,337号明細書にお
いて先行技術に知られている。

内部のカプセル14は、ゼラチンを含み、ゼラチンの粘
度が15〜30ミリポアズであり、ブルーム強さが150gまで
であるカプセル形成組成物；ゼラチンのブルーム値が16
0〜250であるもの；ゼラチン、グリセリン、水および二
酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、エリスロシン、
酸化鉄および二酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、
グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウムおよび
二酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、アカシアグリ
セリン（acacia glycerine）および水から成る組成物な
どを含んでいる。カプセル壁を形成するのに有用な材料
は、米国特許第4,627,850号および第4,663,148号明細書
に知られている。

好ましい態様では、可塑剤を壁12または壁14に配合し
て、流れの見込みを増大させ且つそれぞれの外または内
壁の製造の際の作業性を向上させる。例えば、グリセリ
ンは、ゼラチン、ペクチン、カゼインまたはポリビニル
アルコールを可塑化させるのに用いることができる。こ
の目的に用いることができる他の可塑剤にはクエン酸ト
リエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルなど
がある。可塑剤が含まれているときには、その量は、組
成物の重量の0.05〜30重量％である。

本明細書で用いられる「通路」という表現は、浸透性
の系から有益な薬剤を放出するのに好適な手段および方
法を意味する。この表現は、開口、オリフィス、穴、内
腔、細孔、多孔性要素、多孔性オーバーレイ、多孔性イ
ンサート、中空遷移、毛細管、微孔性インサート、微孔
性オーバーレイなどを包含する。通路は、機械的穿孔、
レーザー穿孔、腐蝕性要素の腐蝕、抽出、溶解、破裂ま
たは壁から通路形成剤の滲出によって形成することがで
きる。通路は、米国特許第4,200,098号明細書に開示さ
れているように壁または層からのソルビトール、ラクト
ースなどの滲出によって形成される細孔であってもよ
い。上記の特許明細書には、壁から材料を、例えばセル
ロースアセテートからソルビトールを溶解、抽出または
滲出させることによって形成される調整された大きさの
細孔度の細孔が開示されている。細孔通路は、壁または
層の内側から外側まで伸び、浸透系の外部に薬品のよう
な有益な薬剤を効果的に放出するようになっている。米
国特許第4,285,987号明細書には、浸透性のコアから浸
透活性を有する有益な薬剤を放出する細孔を形成するた
めの滲出性ソルビトールを含むセルロースアセテート壁
から成る第一の浸透性の系を有する浸透性系が開示され
ている。この特許明細書には、細孔通路を通って放出さ
れる薬品および同じ浸透性系の全構造内のレーザー穿孔
した通路を通って放出される薬品を示す浸透性系が開示
されている。通路は、第3A図に示されているように、壁
12、内部組成物13および内壁14を通って伸びることがで
き、または通路は、第2A図に示されるように、壁12を通
って伸び、この通路は組成物13および使用環境中で生じ
る内壁14上にある。通路は、米国特許第4,783,337号明
細書においても知られている。

本明細書において用いられる「活性を有する薬剤」と
いう表現は、任意の有益な薬剤、治療化合物または浸透
性の系から放出されて有益で有用な結果を生じることが
できる組成物を包含する。「有益な薬剤」という用語
も、アルジサイド、酸化防止剤、空気清浄剤、殺生物
剤、殺バクテリア剤、触媒、化学的反応物、消毒剤、殺
黴剤、醗酵剤、受精阻害剤、排卵促進剤、殺菌剤、植物
成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、殺齧歯動物剤、
滅菌剤、昆虫の不妊剤なども包含する。

本明細書および請求の範囲において、「有益な薬剤」
という用語は、薬品も包含する。「薬品」という用語
は、混血哺乳類、ヒトおよび霊長類；鳥類；家畜、競技
用および農場動物；実験室動物；魚類；爬虫類；および
動物園の動物のような動物に局部的または全身的効果を
生じる生理学的または薬理学的活性を有する物質を包含
する。本明細書において用いられる「生理学的」という
用語は、一般に普通の薬品水準および機能を生じる薬品
の投与を総括的に表わす。「薬理学的」という用語は、
一般的には、投与を受ける主体に投与される薬品の量に
応答する変動を表わす。薬品は、変化していない分子、
分子錯体、薬理学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウレート、パルミテート、ホ
スフェート、亜硝酸塩、硝酸塩、硼酸塩、アセテート、
マレエート、酒石酸塩、オレエート、サリチル酸塩など
のような各種の形態を採ることができる。酸性薬品につ
いては、金属、アミンまたは有機カチオン、例えば第四
級アンモニウムの塩を用いることができる。塩基、エス
テルおよびアミドのような薬品の誘導体を用いることが
できる。水に不溶性の薬品は、その水溶性誘導体の形態
でまたはその塩基誘導体として用いることができ、いず
れの場合にも、浸透性系によるその放出時に酵素によっ
て転換され、本体のpHによって加水分解されまたは他の
代謝過程によって、元の治療上活性な形態に転換され
る。「薬品配合物」という表現は、好ましい態様では、
結合剤、酸化防止剤、製薬上許容可能なキャリヤーなど
を含む浸透性の系に含まれる薬品を意味する。浸透性の
系における有益な薬剤の量は、通常は0.05ng〜5g以上で
あり、個々の浸透性の装置は、例えば25ng、1mg、5mg、
10mg、25mg、125mg、250mg、500mg、750mg、1.0g、1.2
g、1.5gなどを含んでいる。浸透性の系は、１日１回、
２回または３回投与することができる。

放出することができる活性な薬品には、制限なしに無
機および有機化合物、例えば抹消神経、アドレナリン作
用性レセプター、コリン作用性レセプター、神経系、骨
格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプシスの
（synoptic）部位、神経奏効体接合部位、内分泌系、ホ
ルモン系、免疫系、器官系、再生系、骨格系、オータコ
イド系、消化排出系、オータコイドおよびヒスタミンの
阻害系および生理学的系に作用する薬品がある。放出さ
れてこれらの動物の組織に作用することができる活性な
薬品には、抑制剤、β−ブロッカー、催眠剤、鎮静剤、
精神賦活剤、トランキライザー、抗痙攣剤、筋肉弛緩
剤、ステロイド、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症
薬、ポリペプチド、局部麻酔薬、筋肉収縮薬、抗微生物
薬、抗マラリア薬、ホルモン性剤、避妊薬、交換神経作
用薬、利尿剤、抗寄生虫薬、低血糖薬、目病薬、電解
質、診断剤、心血管薬、カルシウムチャンネルブロッカ
ー、アンギオテンシン転換酵素阻害剤などがある。

本発明の浸透性の系によって放出することができる薬
品例には、プロクロルペラジンエディシレート、硫酸第
一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミ
ン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、アンフェタミン硫
酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫
酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、フェンメトラジン塩酸
塩、ベタンコールクロリド、メタコリンクロリド、ピロ
カルピン塩酸塩、アトロピン硫酸塩、メトスコポラミン
ブロミド、イソプロパミドヨーダイド、トリジヘキセチ
ルクロリド、フェンフォルミン塩酸塩、メチルフェニデ
ート塩酸塩、オクスプレノール塩酸塩、メトプロロール
酒石酸塩、シメチジン塩酸塩、ジフェニドール、メクリ
ジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレエート、フェノキ
シベンズアミン、チエチルペラジン、マレエート、アニ
シンジオン、ジフェナジオンエリスリチルターニトレー
ト、ジゴキシン、イソフルロフェート、レセルピン、ア
セタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプ
パミド、トラザミド、クロルマジノンアセテート、フェ
ナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピ
リン、メトトレキセート、アセチルスルフィスオキサゾ
ール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲン
性プロゲステロン薬、副腎皮質ステロイド、ヒドロコル
チゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート、コルチゾ
ンアセテート、トリアムシノロン、メチルテストステロ
ン、17β−エストラジオール、エチニルエストラジオー
ル、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プ
レドニゾロン、17−ヒドロキシプロゲステロンアセテー
ト、19−ノル−プロゲスロン、ノルゲステルノルエチン
ドロン、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノルエチノ
ドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、
フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、
インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロー
ル、メトプロロール、バルプロエート、オックスプレノ
ロール、チモロール、アセノロール、アルプレノロー
ル、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドー
パ、クロロプロマジン、レスペリン、メチルドーパ、ジ
ヒドロキシフェネチルアラニン、アルファーメチルドー
パ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル、テオフィ
リン、カルシウムグルコネートフェラスラクテート、ケ
トプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリ
スロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、ビンカ
ミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、β−遮断
薬、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピ
ン、ジルチオゼム、ベラパミルなどがある。

薬品は、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、
フォシノプリル、ベンアゼプリル、リベンザプリル、シ
ラザプリル、シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフ
ェノプリル、エナラプリル、イミダプリル、スピラプリ
ル、レンチアプリル、デラプリル、アリンダプリル、イ
ンドラプリル、クマプリルなどのアンギオテンシン転換
酵素阻害剤を包含する。これらの有益な薬品は、マック
・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing C
o.）、イーストン、ペンシルバリア州より1979年に刊行
された、レミントン（Remington）監修の「フォーマス
ューティカル・サイエンシス（Pharmaceutical Science
s）」、第14版、サウンダー・カンパニー（Saunder Com
pany）フィラデルフィア、ペンシルバニア州より1976年
に刊行されたファルコナー（Falconer）著の「ザ・ドラ
ッグ、ザ・ナース、ザ・ペイシェント、インクルーディ
ング・カレント・ドラッグ・ハンドブック（The Drug,T
he Nurse,The Patient,Including Current Drug Handbo
ok）」、ウィーリー−インターサイエンス（Wiley−Int
erscience）、ニューヨークより刊行されたブルガー（B
urger）著の「メディカル・ケミストリー（Medical Che
mistry）」、第３版、第１および２巻、およびミカエル
・エコノミックス・カンパニー（Michael Economics C
o.）、ニュージャージーより1989年に刊行された「フィ
ジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's Desk
Reference）」第43版、において分散技術分野に知られ
ている。

薬品と混合して分散性配合物を提供するのに有用な製
薬上許容可能なキャリヤーは、本発明の好ましい態様で
は、温血動物によって容易に排泄され、代謝され、同化
されるキャリヤーである。本発明の目的に用いられるキ
ャリヤー媒質は、天然に存在するまたは合成起源の無機
または有機物であることができる。この用語に包含され
るキャリヤーの例は、溶液、懸濁液、液体、不混和性液
体、エマルジョン、ゾル、コロイドおよびオイルのよう
な物質である。代表的なキャリヤーには、アルキレング
リコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、エチレングリコール
モノメチルエーテル、分子量が200、300、400およびそ
れ以上である液状ポリエチレングリコール；植物、動物
および海産物の油、例えばトウモロコシ油、アーモンド
油、ババスーヤシ油、ユーカリノキ油、綿実油、パーム
油、パーナッツ油、桐油、ハッカ油、鯨油、ニシン油、
鉱油など；ブタの皮膚のゼラチンの水性溶液中のヒマシ
油のエマルジョン；アラビアゴム、水およびエチルセル
ロースのエマルジョン；低分子量の脂肪酸の液状のグリ
セリルトリエステル；脂肪酸のモノ−またはジ−グリセ
リドのような乳化剤を有する油；プロピレングリコール
約70％〜約99.9％とグリセリン約0.1％〜30％との混合
物；プロピレングリコール約70％〜約99.9％とエタノー
ル約0.1〜30％との混合物；プロピレングリコール約80
％〜約99.9％とエタノールまたはグリセリン約50％〜9
9.9％および滅菌水0.1％〜約50％の混合物との容量混合
物；生理食塩水中５％デキストロース；ポリ−オキシエ
チレンソルビタンモノラウレートと混合した油；ピーナ
ッツ油とビースワックスとの混合物；ペクチンを含有す
るピーナッツ油；グリセリンとゼラチンに水を加えたま
たは加えないもの；グリセリン／固形石鹸配合物；蒸留
モノグリセリド、蒸留プロピレングリコールモノエステ
ル、スクシニル化モノグリセリド、アセチル化モノグリ
セリド、グリセリルモノステアレート、親水性−親油性
バランスが４であるモノグリセリドの油中水エマルジョ
ン、水素化パーム油、水素化パーム油ステアリン、水素
化大豆油、水素化植物油、水素化綿実油、部分水素化
油、綿実油、ヒマワリ油、菜種油などがある。

好ましい態様における浸透性の系10は、内腔15に酸化
防止剤を含み、この酸化防止剤は内腔15に含まれている
自動酸化性物質の速度を低下させまたは有効に停止させ
る。代表的な酸化防止剤は、アスコルビン酸；α−トコ
フェロール；アスコルビルパルミテート；アスコルベー
ト；イソアルコルベート；ブチル化ヒドロキシアニゾー
ル；ブチル化ヒドロキシトルエン；ノルジヒドログアヤ
レティック酸；プロピルガレート、オクチルガレート、
デシルガレートから成る群から選択される一員から成
る、少なくとも３個の炭素原子を有するガーリック酸の
エステル;6−エトキシ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒ
ドロ−キノリン;N−アセチル−2,6−ジ−ｔ−ブチル−
ｐ−アミノフェノール；ブチルチロシン;3−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシアニゾール;2−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシアニゾール;4−クロロ−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノール;2,6−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メトキシドフェノ
ール;2,6−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール；ポリマー
性酸化防止剤；トリヒドロキシブチロ−フェノン；アス
コルビン酸、エリスロビン酸および酢酸アスコルビンの
生理学的に許容可能な塩；アスコルビン酸カルシウム；
アスコルビン酸ナトリウム；重亜硫酸ナトリウムなどか
ら成る群から選択される一員を含んでいる。本発明の目
的に用いられる酸化防止剤の量は、内腔15にある組成物
の総重量の約0.001％〜25％である。酸化防止剤は、米
国特許第2,707,154号、第3,573,936号、第3,637,772
号、第4,038,434号、第4,186,465号および第4,559,237
号明細書において先行技術に知られている。

もう一つの好ましい態様における浸透性の系10は、非
イオン性、アニオン性及びカチオン性界面活性剤から成
る群から選択される界面活性剤を含んでいる。組成物を
形成するのに好適な無毒の非イオン性界面活性剤の例に
は、トライトン（Triton）^TMとして知られているアルキ
ル化アリルポリエーテルアルコール；ノニック（Noni
c）^TMとして市販されているポリエチレングリコールｔ
−ドデシルチオエーテル；脂肪性及びアミド縮合物また
はアルロゾール（Alrsol）^TM;芳香族ポリグリコールエ
ーテル縮合物またはニュートロニクス（Neutronyx）^TM;
脂肪酸アルカノールアミンまたはニロール（Ninol）^TM;
ソルビタンモノステアレートまたはスパン（Span）^TM;
ポリオキシエチレンソルビタンエステルまたはツイーン
（Tween）^TM;ソルビタンモノラウレートポリオキシエチ
レンまたはツイーン（Tween）20^TM;ソルビタンモノオレ
エートポリオキシエチレンまたはツイーン（Tween）80
^TM;ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンまたは
プルロニック（Pluronic）^TM;およびポリオキシプロピ
レン−ポリオキシエチレン8500またはプルロニック（Pl
uronic）^TMがある。例えば、アニオン性界面活性剤に
は、スルホン酸と、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホエ
チルオレイン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル
ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナ
トリウムのようなスルホン化エステルの塩；硫酸化エス
テル；硫酸化アミド；硫酸化アルコール；硫酸化エーテ
ル；硫酸化カルボン酸；スルホン化芳香族炭化水素；ス
ルホン化エーテルなどがある。カチオン性界面活性剤に
は、セチルピリジニウムクロリド；セチルトリメチルア
ンモニウムブロミド；ジエチルメチルセチルアンモニウ
ムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウ
ムクロリド；第一級アルキルアンモニウム塩；第二級ア
ルキルアンモニウム塩、第三級アルキルアンモニウム
塩；アシル化ポリアミン；複素環式アミンの塩などがあ
る。通常は、薬品100重量部当たり界面活性剤0.01重量
部〜1000重量部を薬品と混合して、薬品配合物を提供す
る。界面活性剤は米国特許第2,805,977号および第4,18
2,330号明細書において先行技術に知られている。

水で活性化される層および半透性壁は、カプセルを水
で活性化される層を形成する組成物または半透性壁を形
成する組成物中で成形、形成、噴霧、浸漬するなどによ
りカプセルの外部表面に適用することができる。この層
または壁を適用するのに用いることができるもう一つの
本発明による好ましい手法は、空気懸濁法である。この
方法は、層または壁がカプセルを取り囲み、コーティン
グするまで、それぞれの組成物を気流中で懸濁させ、転
がすことにある。この方法は、異なる層または壁を形成
する組成物毎に繰り返して、カプセル上に積層した壁ま
たは水で活性化される層を形成する。空気懸濁法は、米
国特許第2,799,241号明細書、J.Am.Pharm.Assoc.,48,45
1−59（1979）および同上,49,82−84（1960）に記載さ
れている。他の標準的な製造法は、モダン・プラスチッ
ク・エンサイクロペディア（Modern Plastic Encyclope
dia）、第46巻、62〜70頁（1969年）およびマック・パ
ブリッシング・カンパニー（Mack Publishing.Co.）、
イーストン・ペンシルバニアから1970年に刊行されてい
るレミントン（Remington）著のファーマスューティカ
ル・サイエンシス（Pharmaceutical Sciences）、第14
版、1626〜78頁に記載されている。

水で活性化される層および壁を製造するのに好適な溶
媒の例には、材料、カプセルおよび最終的に積層された
壁と水で活性化される層に悪影響を及ぼさない不活性な
無機および有機溶媒がある。この溶媒は、水性溶媒、ア
ルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水
素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環状溶
媒およびそれらの混合物から成る群から選択される部材
を広く包含する。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセ
トンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソ
ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテ
ル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレ
ンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロ
リド、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テ
トラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、ト
ルエン、ナフサ、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウムな
どの無機塩を含む水性溶媒、およびそれらの混合物、例
えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンと
エチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール、
およびエチレンジクロリドとメタノールが挙げられる。

発明の実施態様の詳細な説明 下記の実施例は単に本発明を例示するものであり、い
かなる方法でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべ
きではなく、これらの実施例および他のそれと同等のも
のは、本発明の開示、図面および請求の範囲を考慮すれ
ば当業者には一層明白になるものであるからである。

例 １ ビタミンＥの制御された放出を行うための浸透性の系
は、次のようにして調製する。最初に、ゼラチン、グリ
セリンおよび水から成る組成物から形成される厚みが約
0.4mmの壁を有する製薬上許容可能なソフトカプセル
で、ビタミンＥを含む内部の内腔を取り囲む。次に、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、水およびエタノ
ールから成る浸透性の形成層組成物をソフトゼラチンカ
プセルの外側壁にコーティングする。浸透性のコーティ
ングされたカプセルを、約25℃の室温で気流中で乾燥し
て、壁形成溶媒を蒸発させる。浸透性層の乾燥厚みは約
0.4mmである。次いで、浸透性層の露出表面を、半透性
壁でコーティングする。この壁を形成する半透性組成物
は、アセチル含量が36％のセルロースアセテート92％と
ポリエチレングリコール4,000が８％（重量／重量）か
ら成っている。セルロースアセテートは、アセチル含量
が39.8％のセルロースアセテートとアセチル含量が32％
のセルロースアセテートとを51.3％対48.7％（重量／重
量）の比率で混合することによって調製される。

半透性壁を、空気懸濁装置で適用する。コーティング
組成物は、比率が80％対20％（重量／重量）のメチレン
クロリド−メタノール中に３％ポリマーを溶解したもの
から成っている。浸透性層と最初に接触する関係にある
浸透性層の周りの半透性壁の重量は約21mgであり、厚み
が約0.05mmである。浸透性系を、空気懸濁液コーターか
ら取り出した後、40℃の強制空気オーブンで48時間乾燥
する。次いで、直径が0.92mmのオリフィスをそれぞれの
壁を通ってレーザー穿孔して、24時間の長時間に亙りこ
の浸透性系からビタミンが放出されるようにする。

例 ２ この製造では、浸透性系が、（ａ）植物油中のアセト
アミノフェン、（ｂ）ポリソルベート中のアスコルビン
酸、（ｃ）植物油中のエフェドリン硫酸塩、（ｄ）ピー
ナッツ油中のグリセリルグアヤコレート、（ｅ）ポリエ
チレングリコール400中のメフェネシン、（ｆ）ポリエ
チレングリコール400中のメプロバメート、（ｇ）植物
油中のプロカインペニシリンＧ、（ｈ）植物油中の両性
テトラサイクリン、（ｉ）魚油中のビタミンＡおよびビ
タミンＤから成る組成物、（ｊ）菜種油中のビタミン
Ｅ、（ｋ）ポリエチレングリコール中テオフィリン、お
よび（ｌ）とうもろこし油、ソルビタントリオレエー
ト、ポリソルベートおよびベンジルベンゾエートから成
る乳化したキャリヤー中のエストロゲンから成ることを
除いて、前記の浸透性系を用いて、例１の方法を行う。

例 ３ ビタミンＥを放出するための浸透性の系は、次のよう
にして調製する。最初に、ビタミンＥを含む製薬上許容
可能なソフトカプセルの外側の表面に、分子量が88,000
のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を
オーバーコートする。このオーバーコートは、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを水中で混合することによ
って形成され、これをエーロマティク（Aeromatic）^TM
ハイ−コーター（Hi−Coater）中でカプセルの外側表面
に適用するのである。コーティングした投与形態をオー
ブン中で乾燥する。次に、オーバーコート−カプセル組
立体を、半透性壁で取り囲む。この壁は、80％塩化メチ
レンおよび20％メタノールとから成る補助溶剤中でアセ
チル含量が43.25％のセルロースアセテート75重量％
と、ヒドロキシプロピルセルロース25重量％とから成る
組成物から形成され、固形分が３％の壁形成組成物を生
成する。この壁形成組成物は、２つの溶媒を混合し、総
ての固形分が補助溶剤中に溶解してしまうまでセルロー
スアセテートとヒドロキシプロピルセルロースを加える
ことによって調製される。この組成物をエーロマティク
（Aeromatic）^TMコーターに加えて、40℃でオーバーコ
ートの周りにコーティングして、オーバーコートが厚み
が約3.4ミル（0.08mm）の半透性壁で取り囲まれるよう
にする。壁の重量は約7.4mgである。この浸透性系を、5
0℃で相対湿度が50％の強制空気オーブン中で２日間乾
燥した後、50℃の強制空気オーブンに移して５日間乾燥
する。乾燥した浸透性系に、10ミル（0.256mm）の分配
通路を開けて、操作用の浸透性系を生成する。

例 ４ この例では、ソフトカプセルの外側表面に直接接触す
るオーバーコートが、（１）分子量が27,800のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース80％と、分子量が360,000
のポリビニルピロリドン16％と、分子量が560,000のポ
リビニルピロリドン４％とから成る組成物、（２）分子
量が27,800のヒドロキシプロピルメチルセルロース100
％から成る組成物、（３）分子量が27,800のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース80％と、分子量が560,000の
ポリビニルピロリドン20％とから成る組成物から成って
いることを除いて、前記と同じ製造工程で例３の方法を
行う。

例 ５ 浸透性系は、次のようにして調製する。ゼラチン、酸
化鉄および二酸化チタンから成る壁であって、100mgの
カプトプリル、水、ハッカ油およびポリエチレングリコ
ールを有して成る薬品配合物を含む内腔を取り囲み、画
定している壁から成る硬質の二成分カプセルの外側表面
に、カルボキシメチルセルロースナトリウムと水とから
成る浸透性の押圧（push）組成物をコーティングする。
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、分子量が9
0,000であり、乾燥組成物の厚みは約2mmである。次に、
中間押圧層に、アセチル含量が32％のセルロースアセテ
ートを含んで成る半透性壁を、空気懸濁コーターを用い
て取り囲む。アセトン−水（90:10、重量／重量）中に
５％ポリマーを溶解したものを用いて、厚みが0.075mm
の壁を形成する。直径が0.25mmの通路を、外壁および中
間層にレーザー穿孔し、浸透性系の操作中に内壁に形成
する通路と共に、薬品を治療上有効な量で経時的に放出
させるようにする。

例 ６ 例５の方法を行い、ソフトワンピースカプセルおよび
ツーピースカプセルから成り、それぞれのカプセルの内
腔にはビタミンE87重量％と、ブチル化ヒドロキシトル
エンとブチル化ヒドロキシアニゾールとの酸化防止剤混
合物をベンジルアルコールに溶解したもの、乳化材であ
るポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートおよび
グリセリドであるカプロン酸のグリセリルトリエステル
から成る組成物13重量％とが含まれており、浸透性押圧
層が分子量が88,400のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース100重量％から成り、半透性壁がアセチル含量が39.
8％のセルロースアセテート60重量％、ヒドロキシプロ
ピルセルロース15重量％およびポリエチレングリコール
15重量％から成る浸透性系を提供する。

例 ７ 例６の方法を行い、内腔がビタミンＥ油100重量％か
ら成り、カプセル壁が100重量％ゼラチンであり、浸透
性押圧層が分子量90,000のカルボキシメチルセルロース
ナトリウム９重量％と分子量120,000のカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム91重量％とから成り、半透性壁
がアセチル含量が39.8％のセルロースアセテート60重量
％、ポリエチレングリコール20重量％およびヒドロキシ
プロピルセルロース20重量％から成る製品を生成する。
これらの浸透性系は、直径が40ミルの１つの通路を有す
る。この浸透性系におけるビタミンＥ薬品の投与量は43
0mgであり、この薬品を18.5時間の長時間に亙って放出
し、平均放出速度は21.6mg/時である。

例 ８ この例では、例７の方法を行い、内腔がビタミンＥ油
100重量％から成り、押圧層が、分子量が90,000のカル
ボキシメチルセルロースナトリウム78.88重量％と分子
量が250,000のカルボキシメチルセルロースナトリウム2
1.12重量％とから成り、半透性壁がアセチル含量が39.8
％のセルロースアセテート60重量％と、ポリエチレング
リコール20重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース20
重量％とから成り、通路が40ミルであり、放出速度が5
9.3mg/時で12時間に亙り、ビタミン薬品投与量が760mg
である、浸透性系を提供する。

例 ９ 浸透性系を例１の方法によって調製する。カプセル壁
は、本質的にゼラチン、グリセリン、ソルビトールおよ
び水から成っている。カプセルは、ビタミンA50,000 I.
U.オリーブ油に溶解したものを含んでいる。浸透性押圧
層は、分子量90,000のカルボキシメチルセルロースナト
リウム50重量％と、分子量120,000のカルボキシメチル
セルロースナトリウム50重量％とから成り、浸透性層を
カプセル封入する半透性壁は、本質的にアセチル含量が
32％のセルロースアセテート88重量％と、ソルビトール
12％とから成っている。浸透性通路の直径は、約0.2mm
である。

例 10 有益な薬品であるカルボクリームクロルハイドレート
を制御して連続的に放出する浸透性系は、次のようにし
て調製する。閉じた中空の内部空隙を取り囲んで、形成
する0.5壁から成るソフトカプセルまたはハードカプセ
ルにカルボクリームクロルハイドレート150mg、ピーナ
ッツ油、大豆油および植物油を充填する。カプセルを、
分子量250,000のカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム75重量％と、分子量560,000のポリビニルピロリドン
５重量％と、分子量132,500のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース20重量％とから成る組成物をコーティング
し、アセチル含量39.4％のセルロースアセテート170gを
メチレンクロリド400mlとメタノール400ml中で混合する
ことによってこれを空気懸濁装置でスプレーコーティン
グすることによって半透性壁を形成する。コーティング
された系を35℃で72時間乾燥した後、0.9mmのオリフィ
スを、半透性のセルロース壁および浸透性層にレーザー
穿孔する。

例 11 この例では、内腔の薬品配合物が本質的にエソスキシ
ミド250mg、ポリエチレングリコール400、ゼラチン、グ
リセリンおよび水から成ることを除いて、実施例10の方
法を前記の総ての条件および方法で行う。

本発明を用いる方法の説明 本発明の態様は、ヒトを含む温血動物の消化管に制御
された速度で有益な薬品を投与する方法であって、
（Ａ）（１）単一の本体、または本体および内に嵌め込
んで接合して内腔を画定する調和するキャップとから成
るカプセル、（２）内腔に治療計画を行うための薬品の
投与単位量を含む有益な液状薬品配合物、（３）オスマ
ジェント組成物とオスモポリマー組成物から成る群から
選択される一員を含む浸透性層、（４）浸透性層を取り
囲む壁であって、水性の生物学的流体の通過に対しては
透過性であり且つ薬品配合物の通過に対しては実質的に
不透過性である半透性ポリマー組成物から形成される
壁、および（５）外側壁、中間層およびカプセル壁を貫
通して、浸透性系の外側と内部の内腔とを連通する浸透
性オリフィスから成る浸透性系を消化管に適用し、
（Ｂ）半透性壁の透過性および壁を横切る浸透圧勾配に
よって決定される速度で流体を半透性壁を通って浸透性
層中に吸い込み、これによって浸透性層を刺激して流体
を吸収し、膨潤させ、カプセルに対して押圧させて、カ
プセルに薬品を内腔から力学的に送り出すようにし、
（Ｃ）有益な薬品配合物を治療上有効な量でオリフィス
を通って制御された速度で消化管へ放出させ、所望な医
学的効果を15分から24時間までの長時間に亙って生じさ
せることを特徴とする方法に関する。

以上のごとく、本発明の好ましい態様を記載してきた
が、本発明の範囲から離反することなく、開示された発
明の原理にしたがって、各種の変更および修飾を行うこ
とができることが理解される。

フロントページの続き (72)発明者 バークレイ，ブライアン エル. アメリカ合衆国94087 カリフォルニア 州サニーベイル，ロイス アベニュー 887 (72)発明者 ディーリィ，マイクル ハワード アメリカ合衆国94117 カリフォルニア 州サンフランシスコ，ナンバー 16，ヘ イズ ストリート 940 (56)参考文献 米国特許3995631（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有益な薬剤配合物を、流体の使用環境に、
   制御された速度で放出するための製剤であって、 （ａ） 本体とキャップとから成り、接合して内部の内
   腔を設けることのできるゼラチンカプセル、 （ｂ） 内腔の、有益な薬剤を含む液体配合物、 （ｃ） ゼラチンカプセルの外側壁上のオスマジェント
   を含む組成物、 （ｄ） オスマジェントを含む組成物を取り囲む半透性
   ポリマーを含む組成物、 （ｅ） 有益な薬剤を使用環境に放出するための、製剤
   中のオリフィス、とを含む上記製剤。
2. 【請求項２】前記有益な薬剤は医薬である請求項１記載
   の製剤。
3. 【請求項３】有益な薬剤配合物を、流体の使用環境に、
   制御された速度で放出するための製剤であって、 （ａ） 内部の内腔を有するワンピースゼラチンカプセ
   ル、 （ｂ） 内腔の、有益な薬剤を含む液体配合物、 （ｃ） ゼラチンカプセルの外側壁上のオスマジェント
   を含む組成物、 （ｄ） オスマジェントを含む組成物を取り囲む半透性
   ポリマーを含む組成物、 （ｅ） 有益な薬剤を使用環境に放出するための、製剤
   中のオリフィス、とを含む上記製剤。
4. 【請求項４】非イオン性、カチオン性およびアニオン性
   界面活性剤から成る群から選択される界面活性剤がゼラ
   チンカプセル中に存在する、請求項１に記載の製剤。
5. 【請求項５】酸化防止剤がゼラチンカプセル中に存在す
   る、請求項１に記載の製剤。
6. 【請求項６】製剤が使用環境にあるとき、オリフィスが
   形成される、請求項１に記載の製剤。