KR20170040798A - 수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 수용체 티로신 키나제 억제제 (TKI), 예를 들어 파조파닙의 안정한 제제; 그의 제조 방법; 및 활성 작용제의 표적 부위로의 서방성 전달에서의 개시된 제제의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 TKI의 하나의 다형체 형태를 또 다른 다형체 형태 및/또는 무정형 형태로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

Description

수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법 {STABLE AND SOLUBLE FORMULATIONS OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS, AND METHODS OF PREPARATION THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2014년 8월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 62/035274를 우선권 주장하며, 이 가출원의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 수용체 티로신 키나제 억제제 (TKI), 예를 들어 파조파닙의 안정한 제제; 그의 제조 방법; 및 활성 작용제의 표적 부위로의 서방성 전달에서의 개시된 제제의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 TKI의 하나의 다형체 형태를 또 다른 다형체 형태 및/또는 무정형 형태로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
낮은 수중 용해도를 갖는 치료제 제제의 제조 및 치료제의 표적 조직으로의 전달은 약리학자 및 치료제 전달 과학자에게 주요한 난제였다. 문헌 [Gaudana R. et al., Ocular Therapeutic agent Delivery, AAPS J., 12(3): 348-360 (2010)]을 참조한다. 안구 질환 또는 장애의 치료에 있어서 눈의 특이한 해부학 및 생리학과 치료제의 낮은 수용해도의 조합된 영향으로 인해 이들 치료제의 눈의 목적하는 표적 부위로의 전달이 어려워졌다. 가우다나(Gaudana) 문헌을 참조한다. 따라서, 치료제의 높은 용해도를 가능하게 하고 표적 조직에서의 안정성 및 효능을 개선할 제제 및 전달 시스템이 요구된다.
단백질 키나제는 연령-관련 황반 변성 (이하, "AMD"), 당뇨병성 황반 부종 및 증식성 당뇨병성 망막병증을 비제한적으로 포함하는 안구 질환과 관련있다. 막횡단 수용체 단백질 키나제는 리간드 결합 능력이 있는 세포외 도메인을 나타낸다. 이러한 리간드 결합 메카니즘은 키나제 촉매 도메인의 활성화를 촉발시키고, 이는 세포내 기능을 제어하는 신호의 캐스케이드를 개시한다.
수용체 단백질 키나제의 예는 성장 인자, 예컨대 EGF, FGF, VEGF, PDGF 및 IGF이다. 가용성 성장 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자-A (VEGF)의 상승된 수준이 병리학적 안구 혈관신생을 갖는 환자에게서 제거된 안구 조직 및 안액에서 확인되었다. 감각신경 망막 및 망막 색소 상피 (RPE)를 포함하는 다양한 안구 조직은 혈액-망막 장벽 붕괴 (즉, 증대된 혈관 투과성 및 세포외 부종) 및/또는 병리학적 신생혈관화 (NV)를 유도할 수 있는 VEGF 발현의 증가를 통해 저산소증, 염증, 및 외상에 반응하는 것으로 공지되어 있다.
눈에서의 치료제 전달은 난제이다. 만성적인 유지 요법에서 필요한 반복되는 유리체내 주사 때문에 현재 통용되는 전달 수단에는 주요 단점이 존재한다. 반복되는 유리체내 주사는 환자에게 위험하기도 하고 또한 부담이 되기도 한다. 안내염, 망막 박리, 외상성 백내장, 및 안내압 상승 (IOP)은 모두 유리체내 투여 경로의 잠재적인 시력-위협 후유증이다. 게다가, 한 달에 한 번의 치료 또는 심지어 한 달에 한 번의 모니터링도, 특히 치료가 환자의 평생 동안 계속될 필요가 있을 수 있음을 고려하면, 환자, 환자의 간병인 및 의료진에게 상당한 부담이 된다. 대략 환자의 1/3이 특정 생물학적 VEGF 억제제의 반복되는 유리체내 주사로 치료를 받으면 시력 개선을 경험하지만, 대부분의 환자는 단지 저하된 시력의 안정화를 경험한다.
제제는 적어도 일부 경우에 치료 장치에 주입되었을 때 하나 이상의 방식으로 이상적이지 않은 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 주입된 제제의 완충제가 적어도 일부 경우에 장치에서 유리체 내로 방출될 수 있다. 또한, 저장소와 유리체 사이에서의 수소 이온 및 히드록시드 이온의 확산이 장치 내의 제제의 pH에 영향을 줄 수 있다.
적어도 일부 경우에, 생리학적 pH를 갖는 유리액과 같은 안액의 완충액이 장치에 들어가 장치 내의 제제의 pH에 영향을 줄 수 있으므로, 치료제의 안정성이 적어도 일부 경우에 이상적이지 않을 수 있다.
적어도 일부 경우에, 치료제의 용해도를 증가시키기 위해 첨가된 제제화 성분이 치료제와 매우 강력하게 결합할 수 있어, 표적 조직에서의 효능이 적어도 일부 경우에 이상적이지 않을 수 있다.
상기에 비추어 볼 때, 공지된 제제의 상기 결함 중 적어도 일부를 극복한 치료 장치를 위한 치료제의 개선된 제제, 예를 들어 이식되었을 때 연장된 시간 동안 유지가능한 개선된 치료제 방출을 갖는 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 등가의 방법 및 물질이 본 발명을 실시하거나 또는 시험할 때 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충하는 경우에는, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
본 개시내용은 일반적으로 낮은 수중 용해도를 갖는 치료제의 제제에 관한 것이다. 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 파조파닙 제제 및 제조 방법 및 안과 질환 및/또는 장애의 치료 및 완화에 있어서의 용도가 본원에 개시되어 있다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제(들)를 제공하고, 여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있다. 치료제는 파조파닙이다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제(들)를 제공하고, 여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제, 및 완충제를 포함하고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있다. 치료제는 파조파닙이다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제(들)를 제공하고, 여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제를 포함하나, 완충제는 포함하지 않고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있다. 치료제는 파조파닙이다.
제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 할라이드 염이다. 염은 클로라이드 염이다. 1가 염은 제제에서 약 60 mg/mL의 농도까지 안정하다. 2가 염은 제제에서 약 70 mg/mL의 농도까지 안정하다. 제제화 전의 2가 염 결정 구조는 XRPD에 의해 결정된 형태 XIV이다. 제제에서의 1가 염의 안정성은 제제화 작용제가 포함된 용액에서의 가용화전에 유기 용매로부터의 치료제의 동결건조를 수행함으로써 증가한다. 유기 용매는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 트리플루오로 에탄올 (TFE)이다. DMSO로부터의 동결건조는 치료제의 하나의 결정질 상 형태를 또 다른 형태로 전환시킨다. DMSO로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 결정질 상 형태 A를 적어도 약 70%의 결정질 상 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. TFE로부터의 동결건조는 결정질 상 형태 A를 부분적으로 또는 완전히 무정형 상으로 전환시킨다. pH는 치료제의 제제화 중에 조정되거나, 또는 pH는 치료제의 제제화 중에 조정되지 않는다.
본 개시내용의 제제화 및 제제의 제조 방법에서 가용화제는 중합체, 예를 들어 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이고; 완충제는, 존재할 경우에, 히스티딘 HCl이고; 착물화제는 시클로덱스트린: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이며; 치료제는 파조파닙 (5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤졸술폰아미드) 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl 또는 파조파닙 2HCl이다.
본 개시내용은 (a) 염을, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (b) 염을 제제화 작용제에 용해시킨 후에 pH를 최적의 값으로 조정하는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 2가 염이다. 본 개시내용은 (a) 염을, 착물화제, 가용화제, 및 완충제를 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (b) 염을 제제화 작용제에 용해시킨 후에 pH를 최적의 값으로 조정하는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 2가 염이다. 본 개시내용은 (a) 염을, 착물화제 및 가용화제를 포함하나, 완충제는 포함하지 않는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (b) 염을 제제화 작용제에 용해시킨 후에 pH를 최적의 값으로 조정하는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 2가 염이다.
본 개시내용은 (a) 염을 염기로 처리하고; (b) 염기 처리된 염을, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (c) pH를 산을 사용하여 약 2 이하의 pH로 조정하는 것을 포함하고, 여기서 염기 처리는 제제에서의 총 염 함량을 증가시키고 산을 사용하는 pH 조정은 제제에서의 염의 용해도를 증가시키는 것인, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염이다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; (d) 착물화제를 용액에 용해시키고; (e) 약 주위 온도 이상에서 동결건조 염을 용액에 첨가하고 혼합하여, 염을 용액에 용해시키는 것을 포함하고; 여기서 제제의 pH는 임의로 조정되는 것인, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염이다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (예를 들어, 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; (d) 일정량의 착물화제를 용액에 용해시켜 저 점도 용액을 제조하고; (e) 약 주위 온도 이상에서 (약 37℃ - 약 50℃) 동결건조 염을 저 점도 용액에 첨가하고 혼합하여 용액에 용해시키고; 저 점도 용액의 pH를 조정하고; (f) 약 2x 더 많은 양의 착물화제를 저 점도 용액에 첨가하여 용해시키는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염이다.
극성 비양성자성 용매로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 결정질 상 형태 A를 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해된다. 유기황 화합물로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 약 70% 이하의 또는 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 약 70% 이하의 또는 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 약 100%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 알콜로부터의 동결건조 단계는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 파조파닙 1HCl의 무정형 (또는 미세결정질) 물질 형태로 전환시킨다. 알콜, 예를 들어 트리플루오로에탄올 (TFE)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 파조파닙 1HCl의 무정형 (또는 미세결정질) 물질 형태로 전환시킨다. 파조파닙 1HCl의 형태 A는 알콜, 예를 들어 TFE, 또는 TFE/물 혼합물에 용해된 다음, 용액이 동결건조된다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해된다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (예를 들어, 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 약 주위 온도 이상에서 (예를 들어, 약 37℃ 내지 약 50℃) 물을 첨가하면서, 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 치료제의 동결건조 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl을 연속적으로 혼합하는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl이다. 제제의 pH는 염기를 사용하여 약 6 내지 약 7로 조정된다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (예를 들어, 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 약 주위 온도 이상에서 (예를 들어, 약 37℃ 내지 약 50℃) 물을 첨가하면서, 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 치료제의 동결건조 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl을 연속적으로 혼합하는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl이다. 상기 방법에 의해 제조된 제제의 pH는 조정되지 않는다.
본 개시내용은 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하는, 파조파닙의 결정 형태 A를 적어도 약 70%의 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하는, 파조파닙의 결정 형태 A를 약 100%의 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 대상체 눈의 망막에서의 혈관 누수 또는 신생혈관화 (NV)를 특징으로 하는 장애를 치료하거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 증상을 완화시키는 방법에서의 본 개시내용의 제제(들)의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 대상체 눈의 망막에서의 혈관 누수 또는 신생혈관화 (NV)를 특징으로 하는 장애를 치료하거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 증상을 완화시키는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시내용의 제제(들)의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 치료 장치의 저장소 챔버에 함유된 본 개시내용의 안정한 제제(들)를 포함하고, 여기서 저장소 챔버는 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 다공성 구조에 커플링된 것인 키트를 제공한다.
본 개시내용은 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 치료제 전달 시스템 내의 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버에 함유된 본 개시내용의 약물 전달 제제(들)를 제공하고; 여기서 제제의 다공성 구조로부터의 제어 방출은 저장소 챔버에서의 치료제 농도보다 적어도 두 자릿수가 더 낮은 유리체에서의 치료제 농도를 발생시킨다.
본 개시내용의 제제(들)는 안구 약물 전달 방법에 사용된다. 본 개시내용의 제제(들)는 유리체내 전달 제제이다. 본 개시내용의 제제(들)는 점안제가 아니다. 본 개시내용의 제제(들)는 국소 전달 제제가 아니다. 본 개시내용의 제제(들)는 경구 전달 제제 또는 비경구 전달 제제가 아니다. 본 개시내용의 제제(들)는 눈주위 전달 제제가 아니다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제를, 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버를 포함하는 유리체내 전달 장치로부터 전달하는 것을 포함하고, 여기서 제제는 장치의 저장소에 함유되어 있으며, 제제의 다공성 구조를 통한 저장소로부터의 제어 방출은 유리체에서의 치료제의 반감기를 증가시키고; 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제, 및 완충제를 포함하고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있는 것인, 후안부의 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 완화시키는 방법을 제공한다. 저장소 챔버는 재충전가능하고 장치가 눈에 삽입된 후에 제제가 재충전된다.
저장소 챔버는 장치가 눈에 30 - 90일 동안, 또는 최대 6개월 동안 위치한 후에 제제가 재충전된다.
본 개시내용의 제제(들)로 치료 및/또는 완화되는 안과 질환 또는 장애는 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 병리학적 맥락막 신생혈관화 (CNV), 병리학적 망막 신생혈관화, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 안구 외상, 수술 유래 부종, 수술 유래 신생혈관화, 낭포양 황반 부종, 안구 허혈, 미숙아 망막병증, 코츠병(Coat's disease), 겸상 적혈구 망막병증, 및/또는 신생혈관 녹내장이다.
본 개시내용은 결정 형태를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙, 예를 들어 파조파닙 1HCl의 결정 형태를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 결정 형태를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고, 여기서 약 100%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 결정 형태를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 70% 내지 약 100% (예를 들어, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%)의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고, 여기서 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙, 예를 들어 파조파닙 1HCl의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 결정 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 100%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 결정 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 70% 내지 약 100% (예를 들어, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%)의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 전달 장치로부터의 유리체내 전달을 위한, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 파조파닙 1HCl의 안정한 제약 제제를 제공한다. 용해되기 전에, 파조파닙 1HCl은 DMSO 중에서 동결건조되어, 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A가 결정질 상 형태 G로 전환되고 안정성이 증가된다. 이렇게 형성된 제제 중의 파조파닙 1HCl은 희석될 때 및/또는 유리체 내로의 전달 중에 또는 전달 시에 적어도 50일 동안 침전되지 않는다.
한 측면에서, 본 개시내용은 전달 장치로부터의 유리체내 전달을 위한, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 파조파닙 1HCl의 안정한 제약 제제를 제공한다. 용해되기 전에, 파조파닙 1HCl은 트리플루오로 에탄올 (TFE) 중에서 동결건조되어, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A가 부분적으로 또는 완전히 무정형 및/또는 미세결정질 상으로 전환된다. 이렇게 형성된 제제 중의 파조파닙 1HCl은 희석될 때 및/또는 유리체 내로의 전달 중에 또는 전달 시에 적어도 50일 동안 침전되지 않는다.
본 개시내용은 결정 형태를 TFE에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 96% 이하의 또는 적어도 96%의 무정형 파조파닙이 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 무정형 형태로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 발명을 이해하고 실제로 수행될 수 있는 방식을 입증하기 위해, 첨부 도면을 참조하여, 단지 비제한적 예시 방식으로, 이제부터 실시양태가 기재되고, 여기서:
도 1은 캅티솔(CAPTISOL)®과 함께 제제화된 파조파닙의 다양한 형태가 충전된 이식물 (4.5 sccm 기체 유량)로부터의 시험관내 약물 방출의 선 그래프를 도시한다. 측정된 방출 데이터는 확산 모델로부터 예측된 방출과 함께 도시된다.
도 2a는 본원에 기재된 변형예에 따른, 망막을 치료하기 위해 눈의 유리액으로 치료제를 방출하는, 결막 아래에 이식되어 공막을 통해 연장되는 치료 장치를 도시한다.
도 2b는 본원에 기재된 변형예에 따른, 도 2a에서와 같이 눈에 위치하도록 구성된 치료 장치의 구조를 도시한다.
도 2c는 본원에 기재된 변형예에 따른, 삽입 캐뉼라에 로딩된 치료 장치를 도시하고, 여기서 장치는 공막으로의 삽입을 위해 신장된 협폭 형상을 포함하고, 또한 장치는 적어도 부분적으로 공막에서의 보유를 위해 제2의 신장된 광폭 형상으로 팽창되도록 구성된다.
도 2d는 본원에 기재된 변형예에 따른, 캐뉼라에 로딩하기에 적합한 저장소를 포함하는 치료 장치를 도시한다.
도 2e는 본원에 기재된 변형예에 따른, 도 2a에서와 같이 눈에 위치하도록 구성된 치료 장치를 도시한다.
도 2f는 치료 장치(100)와의 통합을 위해 적합한 접속 포트(180)를 도시한다.
도 3은 제1 단부에 배치된 관통성 장벽을 갖는 저장소, 연장된 기간 동안 치료제를 방출하는 제2 단부에 배치된 다공성 구조, 및 공막 및 결막에의 커플링을 위해 용기로부터 바깥쪽으로 돌출된 연장부를 포함하는 보유 구조를 포함하는 치료 장치를 도시한다.
본원에 기재된 물질, 화합물, 조성물, 물품 및 방법은 개시된 대상의 구체적 측면에 대한 하기 상세한 설명 및 그에 포함되는 실시예를 참조하면 보다 용이하게 이해할 수 있다. 본 발명의 물질, 화합물, 조성물, 물품, 장치 및 방법이 개시되고 기재되기 전에, 하기에 기재된 측면이 구체적 방법 또는 구체적 시약으로 제한되지 않으므로, 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어들은 단지 특정 측면을 기재하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다.
또한, 본 명세서 전체에서, 다양한 공보가 언급된다. 이들 공보의 개시내용은 그 전문이, 반대로 특정되지 않는 한, 개시된 대상이 관련된 최신 기술을 보다 자세히 기재하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 문장 중에 논의된 그에 함유된 물질에 대하여 개별적으로 그리고 구체적으로 본원에 참조로 포함되고, 여기서 참고문헌은 신뢰받는다.
낮은 용해도의 화합물 또는 활성 작용제 (본 개시내용에서 상호교환하여 언급됨)의 약물 전달 제제는, 활성 작용제가 제제 중에서 안정할 뿐만 아니라, 목적하는 치료 기간 동안 활성이고 효과적인 속도로 방출되도록 보장하기 위해 연구 및 개발에 상당한 투자를 필요로 한다. 따라서, 질환 및/또는 장애의 치료 목적에 따라, 목적하는 치료 목적을 충족시키는 제제의 개발이 바람직하다. 후안부의 질환 및/또는 장애를 치료하거나 또는 완화시키기 위한 활성 작용제의 전달은, 예를 들어 점안제에 의한 활성제의 국소 전달이, 가능하다 하더라도 아주 드물게, 최적의 양의 활성 작용제가 표적 부위에 전달되도록 하기 때문에, 특히 난제이다. 게다가, 후안부 표적 부위에 효과적인 양의 활성제를 전달하기 위해 필요한 농도는 종종 고 농도의 활성제여야 하므로, 이는 적어도 탈표적 효과로 인한 일부 전신성 부작용에 기여한다. 주사를 통한 약물 제제의 전달은 점안제의 문제점을 피한다. 그러나, 반복되는 유리체내 주사는 환자에게 위험하기도 하고 또한 부담이 되기도 한다. 안내염, 망막 박리, 외상성 백내장, 및 안내압 상승 (IOP)은 모두 유리체내 투여 경로의 잠재적인 시력-위협 후유증이다. 게다가, 한 달에 한 번의 치료 또는 심지어 한 달에 한 번의 모니터링도, 특히 치료가 환자의 평생 동안 계속될 필요가 있을 수 있음을 고려하면, 환자, 환자의 간병인 및 의료진에게 상당한 부담이 된다. 대략 환자의 1/3이 특정 생물학적 VEGF 억제제의 반복되는 유리체내 주사로 치료를 받으면 시력 개선을 경험하지만, 대부분의 환자는 단지 저하된 시력의 안정화를 경험한다.
WO2010/088548에 기재된 바와 같이, 유리체내 전달 장치를 통한 전달을 위해 개발된 약물 전달 제제는, 활성 작용제가 장치로부터 방출되기 전과 방출되는 동안에 용해되어 있을 뿐만 아니라 (즉, 침전 및/또는 응집되지 않음), 또한 활성 작용제가 그 기간 동안 안정할 것을 요구한다. 또한 활성제가 목적하는 치료 목적을 충족시키기 위해 연장된 기간 동안 후안부의 표적 부위에 전달되도록 보장하기 위해, 활성제는 수일 동안, 수주 동안, 또한 수개월 동안 전달되어야 한다. 상기 목적을 달성하는 것은 수년간의 연구 및 개발, 및 여러 기관에 의한 상당한 재정 투자에도 불구하고, 후안부의 질환 및/또는 장애에 대한 치료 옵션이 부족한 것으로 증명되는 바와 같이, 어려운 주문이다.
본 개시내용은 활성 작용제를 후안부에 전달하기 위한 제제를 제공한다. 본 개시내용의 활성 작용제 제제는 연장된 기간 동안의 약물 전달을 위한 안정한 제제이다. 본 개시내용은 또한 수용액에서 불용성이거나 또는 낮은 용해도를 갖는 활성 작용제의 전달을 위한 약물 전달 제제의 제조 (및/또는 생산) 방법을 제공한다. 본 개시내용의 방법에 의해 제조 (및/또는 생산)된 제제는 본 개시내용의 유리체내 전달 장치로부터 전달된다.
확산 제어 장치로부터의 치료제 전달은 용해된 치료제 농도의 에너지가 표적 조직에서의 치료제 농도보다 높은, 치료제의 공급원을 필요로 한다. 일부 치료제의 전달은 용해된 치료제 농도 및 장치에 로딩된 공급원 제제로 달성가능한 열역학 에너지에 의해 제한된다.
예를 들어 3개월의 기간 동안, 치료 수준의 치료제를 전달하는 것이 바람직하다. 이는 특히, 조직에서 치료적이기 위해 필요한 수준보다 훨씬 높지 않은 수용해도를 갖는 치료제의 경우에 난제이다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제를 포함하는 대다수의 치료제가 그러한 것처럼 수용액에서의 치료제 용해도가 1 - 10 ㎍/mL 이하라면, 유리체에서의 약 0.1 - 10 ㎍/mL의 표적 농도는 확산 제어 치료 장치 이식물로부터 달성가능하지 않다.
추가적으로, 일부 제제 접근법은 고체 형태가 아닌 제제 중에서 치료제의 양을 증가시키나, 용액으로 제제화된 개체는 크기가 크고 개별적으로 용해된 치료제 분자보다 느린 확산 속도를 갖는다. 예를 들어, 여러 개의 치료제 분자가 단일 치료제 분자보다 한 자릿수가 더 큰 크기 및 한 자릿수가 더 느린 확산 속도를 갖는 미셀과 같은 구조로 회합되거나 또는 자기-조립될 수 있다. 추가적으로, 확산 화학종의 크기는 재현가능한 또는 재현불가능한 방식으로 시간이 지날수록 증가하여, 시간이 지날수록 떨어지고 연장된 시간 동안의 서방성 전달 표적 프로파일을 충족시키지 못한 확산 제어 장치로부터의 전달 속도 프로파일을 초래한다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제를 제공한다. 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 적어도 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함한다. 치료제의 염은 본 개시내용의 제약 제제에 용해되어 있다. 본 개시내용에서 제공된 제제는 파조파닙 제제이다. 제제는 제약상 허용되는 1가 또는 2가 염, 예를 들어 할라이드 염이다. 본 개시내용은 파조파닙 모노- 및/또는 디-클로라이드 염의 안정한 제약 제제를 제공한다.
본 개시내용은 염 분자 (예를 들어, 1HCl 또는 2HCl)의 개수 및 다형체 형태가 제제에서의 치료제의 용해도 및/또는 안정성에 영향을 준다는 것을 제공한다. 1HCl이 존재하는지 또는 2HCl이 존재하는지의 여부 및/또는 염의 다형체 형태에 따라, 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정하고/거나 가용성인 제제를 달성하는 것은 제제의 상이한 제조 방법을 필요로 한다. 게다가, 본 개시내용은 치료제의 제약상 허용되는 염의 하나의 다형체 형태를 또 다른 다형체 형태로 변형시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제제에서 치료제의 제약상 허용되는 염의 보다 높은 용해도를 갖는 변형된 다형체 형태를 제공한다. 상기 방법은 부분적 및/또는 완전한 무정형 형태로서 활성 작용제를 제제에 용해시키는 것을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 수용액에서 낮은 수용해도를 갖거나 또는 불용성인 것으로서 특징화되는 치료제의 제약상 허용되는 염의 다형체 형태의 안정하고/거나 고 가용성인 제제를 제공한다.
물 또는 수성 용매에서의 치료제의 용해도는 조금 녹는 것(sparingly soluble) (용질 1부를 위해 필요한 용매 30 내지 100부), 녹기 어려운 것(slightly soluble) (용질 1부를 위해 필요한 용매 100 내지 1000부), 매우 녹기 어려운 것(very slightly soluble) (용질 1부를 위해 필요한 용매 1000 내지 10,000부), 및 거의 녹지 않는 것(practically insoluble) 또는 불용성인 것 (≥10,000)으로 다양할 수 있다. 본 발명의 치료제는 수중 난용성 또는 낮은 수용성의 화합물일 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 수중 난용성 또는 낮은 수용성의 화합물은, 예를 들어 1 mg/mL 미만 또는 0.01 mg/mL 미만의 용해도를 가질 수 있다.
제제
본 개시내용의 제제는 수용성이 아니거나 또는 수중 난용성인 것으로서 특징화되는 치료제의 고 농도 (약 1 mg/mL - 약 300 mg/mL)를 달성하도록 제제화된다.
생체 막을 용이하게 통과하지 않고 치료제의 PK 특성에 영향을 주지 않는 착물화제, 예컨대 시클로덱스트린이 본 개시내용의 치료 장치의 저장소에서의 작용제의 수성 농도를 증가시키기 위해 사용된다. 본 개시내용의 착물화제, 예를 들어 시클로덱스트린 제제는 용해된 치료제의 농도를 800,000배까지 증가시켜, 10 mg/mL 이하의 수용해도를 갖는 치료제, 예를 들어 약 0.1 ㎍/mL 이하의 수용해도를 갖는 치료제의 경우에 농도가 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 정도로 높다.
본 개시내용은 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드의 제제를 제공하고, 여기서 장치 및/또는 전달 시 표적에서의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 이하 (예를 들어, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 66 mg/mL, 약 67 mg/mL, 약 68 mg/mL, 약 69 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL)이다. 본 개시내용은 제제 중의 약 30 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 파조파닙을 제공한다.
측정된 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 이하 (예를 들어, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 66 mg/mL, 약 67 mg/mL, 약 68 mg/mL, 약 69 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL)이다.
본 개시내용은 전달 장치에서의 치료제, 예를 들어 파조파닙 1HCL 또는 2HCL의 충전 농도가 약 10 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 이하 (예를 들어, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 66 mg/mL, 약 67 mg/mL, 약 68 mg/mL, 약 69 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL)인 것을 제공한다.
본 개시내용은 전달 장치에서의 개시된 제제 중에서, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 또는 약 80 mg/ml일 때 안정한 파조파닙의 1가 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염을 제공한다. 본 개시내용은 전달 장치에서의 개시된 제제 중에서, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml 이하, 약 15 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 이하, 약 20 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 이하, 약 25 mg/ml 내지 약 30 mg/ml 이하, 약 30 mg/ml 내지 약 35 mg/ml 이하, 약 35 mg/ml 내지 약 45 mg/ml 이하, 약 45 mg/ml 내지 약 50 mg/ml 이하, 약 50 mg 내지 약 55 mg/ml 이하, 약 55 mg/ml 내지 약 60 mg/ml 이하, 약 60 mg/ml 내지 약 65 mg/ml 이하, 약 65 mg/ml 내지 약 70 mg/ml 이하, 약 70 mg/ml 내지 약 75 mg/ml 이하, 또는 약 75 mg/ml 내지 약 80 mg/ml 이하일 때 안정한 파조파닙의 1가 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염을 제공한다. 파조파닙의 1가 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염은 개시된 제제 중에서 약 40 mg/ml 내지 약 60 mg/ml 이하일 때 안정하다.
본 개시내용은 전달 장치에서의 개시된 제제 중에서, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 또는 약 80 mg/ml일 때 안정한 파조파닙의 2가 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염을 제공한다. 본 개시내용은 전달 장치에서의 개시된 제제 중에서, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 15 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 약 30 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 약 35 mg/ml 내지 약 45 mg/ml, 약 45 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 50 mg 내지 약 55 mg/ml, 약 55 mg/ml 내지 약 60 mg/ml, 약 60 mg/ml 내지 약 65 mg/ml, 약 65 mg/ml 내지 약 70 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 또는 약 75 mg/ml 내지 약 80 mg/ml일 때 안정한 파조파닙의 2가 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염을 제공한다. 본 개시내용의 2가 파조파닙 할라이드 염, 예를 들어 클로라이드 염은 개시된 제제 중에서 약 60 mg/ml일 때 안정하다.
착물화제는 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 ("SBEβCD") 또는 캅티솔®이다. 본 개시내용의 유리체내 전달 제제는 캅티솔®과의 착물로 치료제 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드를 포함한다. 치료제 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드와 캅티솔®의 회합은 작용제의 수용해도를 10 내지 25,000배 증가시킨다. 치료제 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드와 캅티솔®의 상호작용은 캅티솔®의 친유성 공동에 치료제를 위한 유익한 보호 환경을 제공하고, 반면에 캅티솔®의 소수성 표면이 효과적인 수용해도를 제공하므로, 그에 따라 치료제의 용해도와 안정성을 둘다 증가시킨다. 추가적으로, 치료제와 캅티솔®의 상호작용은 수성 환경에서의 잠재적인 반응물로부터 불안정한 영역을 보호함으로써 작용제의 분해를 감소시킨다.
본 개시내용의 제제는 착물화제, 예를 들어 시클로덱스트린 ("CD"), 즉 본원의 목록으로 제한되지 않는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)과 회합된 파조파닙 또는 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드를 포함한다. 제제 중의 CD는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 치료제에 대한 비로 존재한다. CD:치료제의 비는 약 2.5:1이다. CD:치료제의 비는 약 2.2:1; 약 2.5:1; 약 3.7:1; 약 5:1; 약 8:1; 또는 약 9:1이다.
장치에서의 치료제 농도의 증가는 망막에서의 혈관 누수 및 신생혈관화 (NV)의 효과적인 치료, 진행 예방 또는 완화를 위해 유리체에서 필요한 농도보다 약 100x 더 높다. 혈관 누수 및 신생혈관화 (NV)의 효과적인 치료, 진행 예방, 또는 완화를 위해 유리체에서 필요한 농도가 치료제의 용해도 한계값보다 높기 때문에, 본 개시내용의 실시양태는 작용제의 본래의 수용해도보다 약 1000x 또는 그 초과의 증가한 치료제 용해도를 제공한다.
본 개시내용의 제제는 착물화제로서 캅티솔®을 포함한다. 캅티솔®의 존재 하에 치료제의 농도는 약물 전달 작용제 및/또는, 전달 시에, 유리체에서 0.5 mg/ml 내지 약 90 mg/mL이다. 예를 들어, 캅티솔®의 존재 하에 파조파닙 모노- 또는 디-히드로클로라이드의 농도는 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 또는 약 90 mg/mL이다.
제제의 추가 성분은 트레할로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 히알루로네이트, 소듐 알기네이트, 키토산 및 그의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, N,N-디메틸아세트아미드, 피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 에탄올, N-(-베타-히드록시에틸)-락트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 트리글리세리드, 모노티오글리세롤, 소르비톨, 레시틴, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리소르베이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 디-블록 중합체 또는 트리-블록 공중합체, 에톡실화된 유화제, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 수크로스 라우레이트, 토코페롤-PEG-숙시네이트, 인지질 및 그의 유도체, 또는 다른 비-이온성 자기-유화제이다.
본 개시내용의 제제 중의 가용화제는 트레할로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 히알루로네이트, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, N,N-디메틸아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈), 피롤리돈, 또는 이들의 임의의 조합(들)을 포함하나, 이들은 제한적인 예가 아니다. 본 개시내용의 제제의 제조에 사용되는 가용화제는 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이다. 예를 들어, 본 개시내용의 제제는 약 0.2% 내지 약 1%의 PVP를 포함한다. 본 개시내용은 약 5 mg/mL의 PVP 내지 약 30 mg/mL의 PVP를 갖는 제제를 제공한다.
본 개시내용의 제제에 첨가되는 가용화제는 약 0.1% 내지 약 5.0% (예를 들어, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2.0%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9%, 약 3.0%, 약 3.1%, 약 3.2%, 약 3.3%, 약 3.4%, 약 3.5%, 약 3.6%, 약 3.7%, 약 3.8%, 약 3.9%, 약 4.0%, 약 4.1%, 약 4.2%, 약 4.3%, 약 4.4%, 약 4.5%, 약 4.6%, 약 4.7%, 약 4.8%, 약 4.9%, 약 5.0%)의 PVP를 포함한다. 본 개시내용의 제제는 예를 들어, 약 1%의 PVP를 포함한다.
본 개시내용의 제제는 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl을 포함한다. 제제는 약 5 mg/ml 내지 약 30 mg/mL의 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl (예를 들어, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL)을 포함한다.
제제의 pH는 약 1.0 - 약 7.0이다 (예를 들어, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 또는 약 7.0의 pH).
본 개시내용의 제제에 포함되는 추가 첨가제는 트리아세틴 (치료제의 약 1x 몰량), L-리신 (약 25 mg/mL), 암모늄 아세테이트 약 0.1% - 약 5% (w/v) (예를 들어, 약 2% (w/v)), 또는 글리세롤 약 0.1% - 약 5% (w/v) (예를 들어, 약 2% (w/v))이나, 이들은 제한적인 예가 아니다.
본 개시내용의 제제는 치료 장치에서의 제제의 완충 능력을 증가시키기 위한 pH 조정을 위해 1종 또는 2종의 작용제를 포함한다. 1종 또는 2종의 pH 조정 작용제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 말산, 아세테이트, 타르타르산, 히스티딘, 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합(들)으로부터 선택되나, 이들은 제한적인 예가 아니다. 한 실시양태에서, 제제는 pH 조정을 위한 작용제를 포함하나, 착물화제는 포함하지 않는다. 1종 또는 2종의 pH 조정 작용제는 시트르산 및/또는 히스티딘이다.
본 개시내용의 제제는 장성 조정 작용제를 포함한다. 예를 들어, 장성 조정 작용제는 소듐 클로라이드, 소듐 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합(들)이나, 이들은 제한적인 예가 아니다.
본 개시내용의 제제는 PDS 이식물의 사용 시간 동안 높은 안정성을 갖는다. 예를 들어, 제제는 생리학적 조건 하의 37℃의 PDS 저장소 챔버에서 적어도 6개월 동안 안정하다. 예를 들어, 제제는 유리체로부터 확산되는 유리체 성분의 존재 하에 PDS에서 안정하다.
본 개시내용의 제제는 안구 약물 전달 방법에 사용된다. 본 개시내용의 제제는 유리체내 전달 제제이다. 본 개시내용의 제제는 점안제로서 제제화되지 않는다. 본 개시내용의 제제는 국소 전달용으로 제제화되지 않는다. 본 개시내용의 제제는 경구 전달 또는 비경구 전달용으로 제제화되지 않는다. 본 개시내용의 제제는 눈주위 전달용으로 제제화되지 않는다.
제조 방법
본 개시내용은 파조파닙의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 및/또는 생산 방법을 제공한다.
본 개시내용은 활성 작용제의 샘플, 및 그에 따라 주어진 샘플에서의 활성제의 특징에 따라 좌우되는 약물 제제화 방법을 제공한다. 본 개시내용은 활성 작용제의 염 형태 및 결정화도에 따라 좌우되는 제제화 방법을 제공한다. 표 1, 2 및 3은 본 개시내용의 활성 파조파닙의 특징을 요약하여 제공한다.
<표 1>
유사한 조성을 갖는 파조파닙/캅티솔® 용액의 pH 비교:
Figure pct00001
*XRD 패턴에 기반하여, 샘플-2는 약물 분자 당 1개의 HCl을 함유하는, 형태-A의 결정 구조를 갖는다.
클로라이드 함량 비교: 표 2는 X선 형광법 (XRF)에 의해 측정된, 다양한 API 샘플의 클로라이드 함량을 제공한다. 문헌 [Evans Analytical Laboratories, X-RAY FLUORESCENCE (XRF) ANALYSIS REPORT, 21 Feb 2014, JOB NUMBER C0ELG412]을 참조한다.
<표 2>
Figure pct00002
pH 및 클로라이드 함량의 분석 결과로부터, 약물 분자 당 단지 1개의 HCl을 함유하는 샘플-2의 활성제와 비교하여, 샘플-1의 제약 성분은 각각의 파조파닙 분자 당 2개의 HCl을 함유한다는 결론을 내렸다.
2가 염
본 개시내용은 파조파닙의 2가 염의 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 파조파닙의 2가 염을 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키는 단계를 포함한다. 상기 방법에 사용되는 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 2가 염을 제제화 작용제 용액에 용해시킨 후에 용액의 pH는 방출 전 및/또는 후에 제제 중의 2가 염의 안정성, 방출 전 및/또는 후에 제제 중의 2가 염의 용해도, 전달 장치로부터의 제제 중의 2가 염의 방출 속도, 및/또는 후안부로의 방출 시에 파조파닙의 치료 효능을 유지하기 위해 최적의 pH로 조정된다. 제약상 허용되는 염은 파조파닙의 2가 할라이드 염, 예를 들어 파조파닙의 2가 클로라이드 염, 파조파닙의 2가 브로마이드 염, 파조파닙의 2가 아이오다이드 염, 또는 파조파닙의 2가 플루오라이드 염이다. 본 개시내용은 파조파닙의 2가 클로라이드 염의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용의 방법에 의해 제조된 파조파닙 제제 중의 2가 클로라이드 염은 2θ로 7.8, 12.4, 22.9, 23.6 및 26.9 ± 0.2도에서 XRPD 회절 피크를 갖는 다형체 형태 XIV (추가로 2θ로 14.8, 17.5, 19.0, 25.3 및 27.4 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨); 또는 2θ로 6.7, 7.4, 12.0, 14.8, 23.6 ± 0.2도에서 XRPD 회절 피크를 갖는 형태 I (추가로 2θ로 13.3, 14.8, 19.0, 26.6 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨); 또는 2θ로 6.9, 12.1, 23.6, 26.8 및 27.4 ± 0.2도에서 XRPD 회절 피크를 갖는 형태 XV (추가로 2θ로 15.7, 19.4, 23.3, 및 25.7 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨)이다. 본 개시내용은 2θ로 7.8, 12.4, 22.9, 23.6 및 26.9 ± 0.2도에서 XRPD 회절 피크를 갖는 파조파닙 디히디로클로라이드의 다형체 형태 XIV (추가로 2θ로 14.8, 17.5, 19.0, 25.3 및 27.4 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨)의 제제의 제조 방법을 제공한다.
파조파닙의 2가 염 제제의 제조 방법에 사용되는 착물화제는 시클로덱스트린, 예를 들어 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이다.
본 개시내용의 파조파닙 2가 염의 제제의 제조 방법에 사용되는 가용화제는 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이다. 본 개시내용의 파조파닙 2가 염의 제제의 제조 방법에 사용되는 완충제는 히스티딘 HCl이다.
본 개시내용의 방법은 약 60 mg/ml 이하의 약물 농도로 제제화되는 각각의 파조파닙 분자 당 2개의 HCl의 제제를 제공한다. 약물은 캅티솔® 용액에 용해된 다음, 제제화 작용제가 첨가되고, 그 후에 pH가 조정된다.
제제는 필요한 양의 파조파닙 2HCl 염을 수중의 시클로덱스트린, 산, 및 제제화 작용제에 용해시킴으로써 제조된다. 파조파닙 2HCl은 첨가되어 용해될 때까지 혼합된다. 그 후에, 최종 pH에 도달할 때까지 수산화나트륨이 첨가된다. 제제는 여과된 다음, PDS 이식물에 주입되어, 치료제 방출 시험을 수행한다.
본 개시내용은 치료제, 예를 들어 파조파닙 디-히드로클로라이드 (2HCl)의 제제 및 그의 제조 방법을 제공하고, 여기서 활성 작용제는 제제에서 연장된 기간 동안 (즉, 60일 초과 및/또는 90일 초과) 안정하다. 안정한 활성 작용제, 예를 들어 파조파닙 2HCl을 갖는 제제는 약 70 mg/mL 이하의 활성 작용제를 갖는다. 본 개시내용은 약 10 mg/mL 이하, 약 11 mg/mL 이하, 약 12 mg/mL 이하, 약 13 mg/mL 이하, 약 14 mg/mL 이하, 약 15 mg/mL 이하, 약 16 mg/mL 이하, 약 17 mg/mL 이하, 약 18 mg/mL 이하, 약 19 mg/mL 이하, 약 20 mg/mL 이하, 약 21 mg/mL 이하, 약 22 mg/mL 이하, 약 23 mg/mL 이하, 약 24 mg/mL 이하, 약 25 mg/mL 이하, 약 26 mg/mL 이하, 약 27 mg/mL 이하, 약 28 mg/mL 이하, 약 29 mg/mL 이하, 약 30 mg/mL 이하, 약 31 mg/mL 이하, 약 32 mg/mL 이하, 약 33 mg/mL 이하, 약 34 mg/mL 이하, 약 35 mg/mL 이하, 약 36 mg/mL 이하, 약 37 mg/mL 이하, 약 38 mg/mL 이하, 약 39 mg/mL 이하, 약 40 mg/mL 이하, 약 41 mg/mL 이하, 약 42 mg/mL 이하, 약 43 mg/mL 이하, 약 44 mg/mL 이하, 약 45 mg/mL 이하, 약 46 mg/mL 이하, 약 47 mg/mL 이하, 약 48 mg/mL 이하, 약 49 mg/mL 이하, 약 50 mg/mL 이하, 약 51 mg/mL 이하, 약 52 mg/mL 이하, 약 53 mg/mL 이하, 약 54 mg/mL 이하, 약 55 mg/mL 이하, 약 56 mg/mL 이하, 약 57 mg/mL 이하, 약 58 mg/mL 이하, 약 59 mg/mL 이하, 약 60 mg/mL 이하, 약 61 mg/mL 이하, 약 62 mg/mL 이하, 약 63 mg/mL 이하, 약 64 mg/mL 이하, 약 65 mg/mL 이하, 약 66 mg/mL 이하, 약 67 mg/mL 이하, 약 68 mg/mL 이하, 약 69 mg/mL 이하, 또는 약 70 mg/mL 이하의 안정한 활성제를 갖는 파조파닙 2HCl의 제제를 제공한다.
1가 염
본 개시내용은 치료제 1가 염의 안정하고/거나 가용성인 제제의 제조 방법을 제공한다. 1가 염은 수용액에서 거의 불용성이며, 저장 중, 및/또는 제제의 표적 부위로의 전달 전 및/또는 후에 침전되는 경향이 있다. 본 개시내용은 용액에 1가 염을 가용화하는 용이함을 증가시키고/거나 용액에서의 1가 염의 안정성을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 제제 중의 1가 염의 증가한 용해도 및/또는 안정성을 제공하므로, 염이 저장 중, 및/또는 표적 부위로의 전달 전 및/또는 후에 연장된 기간 동안 용해되어 남아있다.
본 개시내용의 한 방법에서 약물, 예를 들어 파조파닙의 모노히드로클로라이드를 용해시키기 위해, 장기간의 가용화 시간 및 과량의 산 첨가가 필요하고; 제제의 pH는 염산 (HCl)으로 약 2 이하의 pH로 조정된다. 약 2 미만의 pH에서 캅티솔® 용액 중의 약물 및 부형제의 장기간의 가용화 공정 (1-3일) 후에, pH가 조정된다.
약물의 NaOH 전처리 (무정형화)가 또한 낮은 pH에서의 가용화 단계 전에 성공적으로 사용된다. 무정형화 단계는 고 농도 용액을 제조하는데 필요한 시간을 단축시키지만, 이 단계는 또한 제제의 총 염 함량을 상당히 증가시킨다.
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 치료제 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법은 (a) 1가 염을 염기로 처리하고 (무정형화); (b) 염기 처리된 염을 1종 이상의 제제화 작용제 용액에 용해시키고; (c) pH를 산을 사용하여 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 또는 약 1 이하의 pH로 조정하는 단계를 포함한다. 상기 방법에 사용되는 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 1가 염의 염기 처리는 제제 중의 총 염 함량을 증가시킨다. 산에 의한 pH 조정은 제제 중의 염의 용해도를 증가시킨다.
본 개시내용은 파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 파조파닙의 1가 염, 예를 들어 파조파닙의 1가 클로라이드 염, 파조파닙의 1가 브로마이드 염, 파조파닙의 1가 아이오다이드 염, 또는 파조파닙의 1가 플루오라이드 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법은 (a) 1가 염을 염기로 처리하고; (b) 염기 처리된 염을 1종 이상의 제제화 작용제 용액에 용해시키고; (c) pH를 산을 사용하여 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 또는 약 1 이하의 pH로 조정하는 단계를 포함한다. 상기 방법에 사용되는 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 1가 염의 염기 처리는 제제 중의 총 염 함량을 증가시킨다. 산에 의한 pH 조정은 제제 중의 염의 용해도를 증가시킨다. 염기는 예를 들어, 수산화나트륨 (NaOH)이다. 산은 예를 들어, 염산 (HCl)이다.
파조파닙의 1가 염 제제의 제조 방법에 사용되는 착물화제는 시클로덱스트린, 예를 들어 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이다.
본 개시내용의 파조파닙의 1가 염 제제의 제조 방법에 사용되는 가용화제는폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이다. 본 개시내용의 파조파닙의 1가 염 제제의 제조 방법에 사용되는 완충제는 히스티딘 HCl이다.
본 개시내용의 파조파닙의 1가 염 제제의 제조 방법에 사용되는 가용화제는 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이며, 임의의 완충제는 포함되지 않는다.
본 개시내용은 약물 농도를 40 mg/mL 미만으로 낮춤으로써 1HCl 파조파닙 제제의 상당히 개선된 안정성을 제공한다.
활성제는 고 농도에서 침전되는 경향이 있다. 본 개시내용은 낮은 용해도의 활성제, 예를 들어 파조파닙의 안정한 용액 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드 (1HCl)의 제제 및 그의 제조 방법을 제공하고, 여기서 활성 작용제는 제제에서 약 40 mg/mL보다 낮거나 또는 약 40 mg/mL보다 높을 때 연장된 기간 동안 (즉, 60일 초과 및/또는 90일 초과) 안정하다. 안정한 활성 작용제, 예를 들어 파조파닙 1HCl을 갖는 제제는 약 60 mg/mL 이하에서 안정하다. 본 개시내용은 약 10 mg/mL 이하, 약 11 mg/mL 이하, 약 12 mg/mL 이하, 약 13 mg/mL 이하, 약 14 mg/mL 이하, 약 15 mg/mL 이하, 약 16 mg/mL 이하, 약 17 mg/mL 이하, 약 18 mg/mL 이하, 약 19 mg/mL 이하, 약 20 mg/mL 이하, 약 21 mg/mL 이하, 약 22 mg/mL 이하, 약 23 mg/mL 이하, 약 24 mg/mL 이하, 약 25 mg/mL 이하, 약 26 mg/mL 이하, 약 27 mg/mL 이하, 약 28 mg/mL 이하, 약 29 mg/mL 이하, 약 30 mg/mL 이하, 약 31 mg/mL 이하, 약 32 mg/mL 이하, 약 33 mg/mL 이하, 약 34 mg/mL 이하, 약 35 mg/mL 이하, 약 36 mg/mL 이하, 약 37 mg/mL 이하, 약 38 mg/mL 이하, 약 39 mg/mL 이하, 약 40 mg/mL 이하, 약 41 mg/mL 이하, 약 42 mg/mL 이하, 약 43 mg/mL 이하, 약 44 mg/mL 이하, 약 45 mg/mL 이하, 약 46 mg/mL 이하, 약 47 mg/mL 이하, 약 48 mg/mL 이하, 약 49 mg/mL 이하, 약 50 mg/mL 이하, 약 51 mg/mL 이하, 약 52 mg/mL 이하, 약 53 mg/mL 이하, 약 54 mg/mL 이하, 약 55 mg/mL 이하, 약 56 mg/mL 이하, 약 57 mg/mL 이하, 약 58 mg/mL 이하, 약 59 mg/mL 이하, 또는 약 60 mg/mL 이하의 안정한 활성제를 갖는 파조파닙 1HCl의 제제를 제공한다.
본 개시내용은 가용화 전에 활성 작용제의 동결건조를 수행함으로써 1HCl 파조파닙 제제의 안정성을 개선하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 제제화 작용제 중의 가용화 전에 활성 작용제의 동결건조를 수행함으로써 제제 중의 1HCl 파조파닙의 용해도 및 안정성을 개선하는 제제화 방법 (제제의 제조 방법)을 제공한다.
본 개시내용은 2종의 상이한 용매 (트리플루오로 에탄올 (TFE) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO))로부터의 동결건조가, 샘플-2의 활성 작용제의 결정 구조 및/또는 무정형 함량에 미치는 영향을 시험하는 것을 제공한다.
본 개시내용의 파조파닙 염은 결정질 및/또는 무정형 형태이다. 본 개시내용의 제제에 사용되는 다양한 파조파닙 염에 대한 XRPD 결과의 요약이 표 3에 제공된다.
<표 3>
Figure pct00003
동결건조는 트리플루오로 에탄올 (TFE), 트리플루오로 에탄올-물 (90-10) 혼합물 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터, 관련 기술분야의 표준 방법에 의해 수행된다.
본 개시내용의 DMSO로부터의 동결건조 조건은 하기 표 4에 기재된 조건을 포함한다.
<표 4>
Figure pct00004
본 개시내용은 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 제제화 방법 전에 전처리되는 치료제의 결정질 형태를 제공한다. 본 개시내용은 치료제, 예를 들어 파조파닙 1HCl을 알콜로부터 동걸건조시켜, XRPD에 의해 결정될 때 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 파조파닙 1HCl의 무정형 (또는 미세결정질) 물질 형태로 전환시키는 것을 제공한다. 알콜, 예를 들어 트리플루오로에탄올 (TFE)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 파조파닙 1HCl의 무정형 (또는 미세결정질) 물질 형태로 전환시킨다. 파조파닙 1HCl의 형태 A는 알콜, 예를 들어 TFE, 또는 TFE/물 혼합물에 용해된 다음, 용액이 동결건조된다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해된다. 본 개시내용은 결정 형태를 트리플루오로 에탄올 (TFE)에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 96% 이하의 또는 적어도 96%의 무정형 파조파닙이 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 무정형 (또는 미세결정질) 형태로 전환시키는 방법을 제공한다.
치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드의 결정질 형태는 동결건조에 의해 전처리된다. 예를 들어, TFE 중의 약 60 mg/mL의 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드 용액이 제조된다. 약 1% 내지 약 30%의 물 (예를 들어, 약 20%의 물)이 또한 TFE 중의 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드 용액 중에 첨가된다. 그 후에, 용액은 관련 기술분야의 표준 조건 하에 동결 건조된다 (물의 첨가와 함께 또는 물의 첨가 없이). 용액은 약 35℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 40℃) 하에 약 12시간 내지 약 24시간 동안 또는 약 50℃ - 약 65℃ (예를 들어, 약 60℃)에서 약 4 - 약 8시간 동안 건조된다. TFE로부터의 동결건조는 결정질 상 형태 A를 부분적으로 또는 완전히 (예를 들어, 96% 이하로 또는 적어도 96%) 무정형 상으로 전환시킨다. 무정형 (또는 미세결정질) 파조파닙 모노히드로클로라이드, 즉 TFE 중에서 동결건조된 것은 이어서 본 개시내용에 기재된 바와 같이, 적어도 가용화제, 완충제 및 착물화제를 혼합함으로써 제조된 용액에 용해된다.
파조파닙의 결정 형태 (예를 들어, 형태 A)를 무정형 형태를 함유하는 물질로 전환시키는 방법은 약 80% 이하, 약 81% 이하, 약 82% 이하, 약 83% 이하, 약 84% 이하, 약 85% 이하, 약 86% 이하, 약 87% 이하, 약 88% 이하, 약 89% 이하, 약 90% 이하, 약 91% 이하, 약 92% 이하, 약 93% 이하, 약 94% 이하, 약 95% 이하, 또는 약 96% 이하의 무정형 파조파닙 1HCl을 제공한다. 별법으로, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 무정형 파조파닙 1HCl이 형성되는 방법이 제공된다. 나머지 활성 작용제는 원래의 형태이든지, 또는 원래의 형태 또는 또 다른 형태의 혼합물 (예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 G)이든지, 결정질 형태이다.
본 개시내용은 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 하나의 결정질 상 형태, 예를 들어 결정질 상 형태 A를, 약 70% 이하의 또는 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 상이한 결정질 상 형태, 예를 들어 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키기 위해 극성 비양성자성 용매로부터 치료제, 예를 들어 파조파닙 1HCl을 동결건조시키는 것을 제공한다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해된다. 유기황 화합물로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 약 70% 이하의 또는 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A를 약 100%의 파조파닙 1HCl의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시킨다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해된다. 본 개시내용은 결정 형태를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 70% 이하의 또는 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 결정 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 70% 내지 약 100% (예를 들어, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 100%)의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법을 제공한다.
파조파닙의 결정 형태 (예를 들어, 형태 A)를 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법은 약 50% 이하, 약 51% 이하, 약 52% 이하, 약 53% 이하, 약 54% 이하, 약 55% 이하, 약 56% 이하, 약 57% 이하, 약 58% 이하, 약 59% 이하, 약 60% 이하, 약 61% 이하, 약 62% 이하, 약 63% 이하, 약 64% 이하, 약 65% 이하, 약 66% 이하, 약 67% 이하, 약 68% 이하, 약 69% 이하, 또는 약 70% 이하의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것을 제공한다. 별법으로, 상기 방법은 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것을 제공한다.
본 개시내용은 제제화 방법 전에 전처리되는 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드의 결정질 형태를 제공한다. 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드의 결정질 형태는 동결건조에 의해 전처리된다 (DMSO로부터의 동결건조 조건의 예로서 표 4 참조). DMSO (디메틸 술폭시드) 중의 약 20-60 mg/mL의 치료제, 예를 들어 파조파닙 모노히드로클로라이드 용액이 제조된다. 그 후에, 용액은 관련 기술분야의 표준 조건 하에 동결 건조된다. 본 개시내용의 건조 조건은 주위 온도보다 높은 온도이다. 예를 들어, 본 개시내용의 용액은 약 35℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 40℃) 하에 약 12 - 약 24시간 동안, 또한 약 50℃ - 약 65℃ (예를 들어, 약 60℃)에서 약 24 - 약 40시간 동안, 또한 약 90 - 약 110℃ (예를 들어, 약 100℃)에서 약 0.5 - 약 2시간 동안 건조된다. DMSO로부터의 동결건조는 XRPD에 의해 결정될 때, 결정질 상 형태 A를 결정질 상 형태 G로 전환시킨다.
본 개시내용의 방법에서 DMSO로부터의 동결건조 단계는 2θ로 5.6, 15.5, 16.4, 24.0 및 24.3 ± 0.2도에서 XRPD 피크를 갖는 파조파닙의 결정질 상 형태 A (추가로 2θ로 10.5, 16.8, 17.9, 26.4 및 32.9 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨)를, 2θ로 9.6, 16.8, 19.6, 24.7 및 26.2 ± 0.2도에서의 XRPD 피크에 의해 특징화되는 형태 G (추가로 2θ로 11.8, 14.6, 15.3, 18.4, 20.3 및 23.6 ± 0.2도에서의 피크에 의해 특징화됨)로 전환시킨다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (TFE 또는 DMSO) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하는 단계를 포함하는, 치료제의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 치료제의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법은 (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; (d) 착물화제를 가용화제 및 완충제의 수용액에 용해시켜 용액을 제조하고; (e) 약 주위 온도 이상에서 (약 37℃ - 약 50℃) 동결건조 염을 용액에 첨가하고 혼합하여 용액에 용해시키고; (f) 임의로, 제제의 pH를 조정하는 단계를 추가로 포함한다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃)의 온도에서 용액에 용해된다.
상기 방법에 사용되는 가용화제는 PVP이다. 상기 방법에 사용되는 완충제는 히스티딘 HCl이다. 상기 방법에 사용되는 착물화제는 시클로덱스트린: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (TFE 또는 DMSO) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 파조파닙의 동결건조 염을 제조하는 단계를 포함하는, 파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염, 예를 들어 파조파닙의 1가 클로라이드 염, 파조파닙의 1가 브로마이드 염, 파조파닙의 1가 아이오다이드 염, 또는 파조파닙의 1가 플루오라이드 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법은 동결건조 후에, 파조파닙의 동결건조된 1가 할라이드 염, 예를 들어 파조파닙의 1가 클로라이드 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염, 파조파닙의 1가 브로마이드 염, 파조파닙의 1가 아이오다이드 염, 또는 파조파닙의 1가 플루오라이드 염이 무정형인 것을 제공한다.
파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법은 (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; (d) 착물화제를 가용화제 및 완충제의 수용액에 용해시켜 용액을 제조하고; (e) 약 주위 온도 이상에서 (예를 들어, 약 37℃ 또는 50℃) 동결건조 염을 점성 용액에 첨가하고 혼합하여 용액에 용해시키고; (f) 임의로, 제제의 pH를 조정하는 것을 추가로 포함한다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃)의 온도에서 용액에 용해된다.
1가 파조파닙 제제의 제조 방법에 사용되는 가용화제는 PVP이다. 동일한 방법에 사용되는 완충제는 히스티딘 HCl이다. 동일한 방법에 사용되는 착물화제는 시클로덱스트린: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이다.
파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법은 파조파닙의 1가 할라이드 염, 예를 들어 파조파닙의 1가 클로라이드 염, 파조파닙의 1가 브로마이드 염, 파조파닙의 1가 아이오다이드 염, 또는 파조파닙의 1가 플루오라이드 염의 안정한 제제를 제공한다. 파조파닙의 제약상 허용되는 1가 염의 안정한 제약 제제의 제조 방법은 파조파닙의 1가 클로라이드 염의 안정한 제제를 제공한다.
본 개시내용은 제제의 천연 pH가 사용되는, 즉 점성 용액의 pH 조정이 필요하지 않은 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 제약 성분의 가용화는 하나의 단계로 수행된다. PVP-10k (폴리비닐 피롤리돈, MW=10 kDa) 및 히스티딘 HCl을 칭량하여 용액을 혼합함으로써 (와동, 진탕) 적절한 양의 물에 용해시킨다. 캅티솔®을 칭량하여 첨가하고, 용액의 진탕, 와동으로 용액에 용해시킨다. 동결건조된 파조파닙을 칭량한 다음 점성 캅티솔® 용액에 첨가하고, 주위 온도 또는 승온 (약 37℃ - 약 50℃)에서 와동, 초음파 처리, 진탕에 의해 완전히 용해시킨다. 제제는 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되고, 실온에서 차광하여 저장된다.
본 개시내용은 (a) 유기 용매 (예를 들어, 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드) 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; 일정량의 착물화제를 용액에 용해시켜 저 점도 용액을 제조하고; 약 주위 온도 이상에서 (약 37℃ - 약 50℃) 동결건조 염을 저 점도 용액에 첨가하고 혼합하여 용액에 용해시키고; 여기서 저 점도 용액의 pH를 조정하고; 약 2x 더 많은 양의 착물화제를 저 점도 용액에 첨가하여 용해시키는 것을 포함하는, 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법을 제공하고, 여기서 염은 1가 염, 예를 들어 파조파닙 1HCl이다. 동결건조 염은 약 37℃ 내지 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃)의 온도에서 용액에 용해된다.
본 개시내용은 제제 제조 공정 동안에 용액의 점도를 감소시키기 위해 두 단계로 캅티솔®이 첨가되는, 치료제 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 예를 들어, 캅티솔® 총량의 절반을 사용하여 캅티솔® 수용액을 제조하고; 치료제 및 첨가제 (예를 들어, PVP, 히스티딘)를 용해시키고, 제제의 pH를 조정한 다음, 나머지 양의 캅티솔®을 첨가하는 것을 포함한다. 2단계 공정은 고 점도 용액보다 신속한 용해 및 pH 측정의 용이함을 제공하는 저 점도 용액을 생성한다.
제제는 완충제 (예를 들어, 유기 완충제, 예를 들어 히스티딘 또는 히스티딘 HCl) 및 pH 조정 작용제 (예를 들어, 무기 염기, 예를 들어 NaOH; 유기 염기, 예를 들어 메글루민; 또는 유기 완충제, 예를 들어 히스티딘 또는 히스티딘 HCl)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제, 예를 들어 파조파닙 제제의 pH는 무기 염기, 예를 들어 NaOH로 조정된다. 다른 실시양태에서, 치료제, 예를 들어 파조파닙 제제의 pH는 유기 염기, 예를 들어 메글루민으로 조정된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유기 염기, 예를 들어 메글루민이 사용된, 치료제, 예를 들어 파조파닙의 비-침전 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 추가 첨가제 (예를 들어, 트리아세틴, 글리세롤)가 제제의 안정성 (침전에 대한 안정성)을 증가시키기 위해 첨가된다.
본 개시내용은 필요한 캅티솔®의 대략 절반을 먼저 칭량하여 적절한 양의 물을 함유하는 바이알에서 용해시킴으로써, 치료제, 예를 들어 파조파닙의 1가 염, 예를 들어 1가 히드로클로라이드 염의 안정한 용액 제제를 제조하는 방법을 제공한다. PVP-10k (폴리비닐 피롤리돈, MW=10 kDa) 및 히스티딘 HCl을 첨가하여 용액을 혼합함으로써 (와동, 초음파 처리, 진탕) 용액에 용해시킨다. 동결건조된 파조파닙을 칭량한 다음 캅티솔® 용액에 첨가한다. 필요에 따라, 소량의 염산 (HCl)을 첨가하여 용액의 pH를 약 2 이하의 pH로 조정하고 유지한다. 첨가제, 예컨대 트리아세틴 또는 글리세롤을 첨가한다. 파조파닙이 완전히 용해될 때까지, 제제를 37℃에서 또는 실온에서 교반하고 진탕시킨다. 파조파닙의 용해는 수시간이 걸릴 수 있다. 그 후에, NaOH 또는 메글루민을 첨가하여 파조파닙-캅티솔® 용액의 pH를 약 pH 6-7로 조정한다. 나머지 캅티솔®을 어어서 첨가하고 37℃에서 또는 실온에서 제제의 진탕/와동에 의해 완전히 용해시킨다. pH를 확인하고, 제제를 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하기 전에, 필요에 따라 조정한다. 제제는 실온에서 차광하여 저장된다. 제제의 함량 및 순도는 HPLC 및 UV에 의해 시험한다.
본 개시내용은 모든 고체 부형제 (캅티솔®, PVP 및 히스티딘-HCl) 및 치료제 (예를 들어, 동결건조된 파조파닙 1HCl)가 측정되고 먼저 바이알에서 함께 혼합되는 제제화 방법을 제공한다. 연속적 혼합을 사용하여, 필요한 물의 점진적인 첨가가 수행된다. 형성된 분산물의 가용화는 주위 온도에서 또는 승온에서 (예를 들어, 약 37℃ 또는 약 50℃) 수행될 수 있고; 승온의 사용은 균질 용액을 달성하는데 필요한 시간을 단축시킨다 (예를 들어, 약 24시간 → 약 4시간). 그 후에, 제제는 천연 pH 약 3 - 약 4에서 사용되거나, 또는 NaOH 용액에 의한 pH 조정 (pH 약 6 - 약 7) 후에 사용된다.
본 개시내용은 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 동결건조 염이 약 주위 온도 이상에서 물을 첨가하면서 연속적으로 혼합되는 방법을 제공한다. 제제의 pH는 염기를 사용하여 약 6-7로 조정된다.
본 개시내용은 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 파조파닙의 동결건조된 모노히드로클로라이드 염이 약 주위 온도 이상에서 물을 첨가하면서 연속적으로 혼합되는 방법을 제공한다. 제제의 pH는 염기를 사용하여 약 6-7로 조정된다. 상기 방법에서 착물화제는 시클로덱스트린: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이고; 가용화제는 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이며; 완충제는 히스티딘 HCl이다.
본 개시내용은 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 파조파닙의 동결건조된 모노히드로클로라이드 염이 약 주위 온도 이상에서 물을 첨가하면서 연속적으로 혼합되는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 제제의 pH는 조정되지 않는다. 상기 방법에서 착물화제는 시클로덱스트린: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 임의의 조합(들)이고; 가용화제는 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)이며; 완충제는 히스티딘 HCl이다.
치료제의 방출 속도
본 개시내용은 37℃에서 PDS에 의해 수용 유체 (PBS 완충액)로 방출된 치료제의 양에 의해 측정되는 치료제 방출 속도를 제공한다. 치료제 방출 시험은 인큐베이터에서 37℃로 유지된, 유리체를 대표하는 유체로 PDS에 의해 방출된 치료제의 양을 측정함으로써 수행된다. PDS는 포스페이트 완충 식염수를 함유하는 용기에 부유되어 있다. 주기적으로, PDS는 새로운 용기로 옮겨지고 치료제의 농도가 이전 용기의 유체에서 측정된다. 속도는 방출된 치료제의 양을 샘플 수집 기간으로 나누어 계산한다. 누적 방출 %는 치료 장치 (PDS)에 초기에 충전된 치료제의 양으로 나눈 치료제의 누적 양으로부터 계산한다. 반감기는 4주째의 누적 방출 %로부터 계산한다. 본 개시내용은 소량의 제제가 다량의 완충 용액으로 방출될 때의 조건을 제공한다. 약물이 희석 (방출) 시에 침전된다면, 이는 전달 장치의 폐색 및/또는 수용 유체 중의 고체 약물은 측정가능하지 않을 것이므로 약물의 손실을 초래할 수 있다. 게다가, 침전은 생체내에서 약물을 사용하기 어렵게 하여 활성제에 의한 효과적인 치료를 방해한다.
본 개시내용은 약물 침전 시험을 위한 조건을 제공하고, 여기서 제제는 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 용액 (예를 들어, 0.1% 아지드화나트륨)으로 330배 희석되는데, 예를 들어 약 3 μL의 제제가 1 mL의 PBS 완충액에 첨가된다. 용액은 온도조절기에서 유지되고 (예를 들어, 37℃의 온도), 결정 성장/침전의 출현에 대하여 주기적으로 확인된다. 본 개시내용은 상이한 약물 샘플 (파조파닙 HCl의 샘플-1 또는 2)로 제조된 제제가 희석 시에 침전에 대하여 상이한 안정성을 나타낸다는 것을 제공한다.
<표 5>
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*약물 농도는 파조파닙 염 (mg/mL)에 대한 것임
다양한 충전 농도 하에 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/mL의 제제 중의 본 개시내용의 치료제의 방출 속도는 1일째의 약 100 ㎍/mL 내지 140일째의 약 0.01 ㎍/mL에서 달라진다. 본 개시내용은 방출 속도가 파조파닙의 제약상 허용되는 염의 HCl 함량 및/또는 결정질 형태의 함수라는 것을 제공한다. 파조파닙 1HCl의 방출 속도와 비교하여, 파조파닙 2HCl의 방출 속도가 더 빠르고 100일 넘게 지속될 수 있다.
동결건조는 고 결정질 약물을, 보다 유리한 용해도 특성을 갖는 거의 무정형 고체로 전환시키는 것으로 생각된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 동결건조된 1HCl 염 파조파닙 활성 작용제로부터 제조된 제제는 고 결정질 1HCl 형태와 비교하여 상당히 개선된 안정성 (침전/결정화에 대한 안정성)을 가지며, 또한 2HCl 형태와 유사한 약물 방출 특징을 초래하였다.
본 개시내용은 제제의 pH가 약 6.5로 조정된, 캅티솔®, 가용화제, 예를 들어 PVP, 및 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl의 제제로부터 비-동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)의 1일째의 약 12 ㎍/일 내지 대략 20일경 또는 약 20일을 지났을 때의 약 1 - 약 3 ㎍/일의 방출 속도를 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 99일이다. 게다가, 비-동결건조된 파조파닙 1HCl은 약물 방출 중에 용액으로부터 침전된다. 제제 중의 비-동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)은 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60.0 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 64 mg/mL, 또는 약 65 mg/mL이다. 제제 중의 캅티솔®:파조파닙 1HCl의 비는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 1HCl의 비는 약 2.2:1; 약 2.5:1; 약 3.7:1; 약 5:1; 약 8:1; 또는 약 9:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 1HCl의 비는 약 2.5:1 또는 2.2:1이다.
본 개시내용은 약 60 mg/mL의 파조파닙 2HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 6의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 2HCl이 주위 조건에서의 저장 동안 최대 1년간 침전되지 않으며, 희석되었을 때 적어도 40-120일 이내에는 침전되지 않거나 또는 단지 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 적어도 40-120일간 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 적어도 40-120일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 제제의 pH가 약 6.5로 조정된, 캅티솔®, 가용화제, 예를 들어 PVP, 및 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl의 제제로부터 파조파닙 2HCl (샘플-1)의 1일째의 약 20 ㎍/일 내지 약 140일경 또는 약 140일을 지났을 때의 약 2 - 약 4 ㎍/일의 방출 속도를 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 53일이다. 제제 중의 파조파닙 2HCl (샘플-1)은 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60.0 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 64 mg/mL, 또는 약 65 mg/mL이다. 제제 중의 캅티솔®:파조파닙 2HCl의 비는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 2.2:1; 약 2.5:1; 약 3.7:1; 약 5:1; 약 8:1; 또는 약 9:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 2.5:1 또는 2.2:1이다.
본 개시내용은 약 62 mg/mL의 파조파닙 1HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 6의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 1HCl이 주위 조건에서의 저장 동안 최대 9개월간 침전되지 않으며, 희석되었을 때 5-10일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 5-10일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 5-10일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 약 40 mg/mL의 파조파닙 1HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 6의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 1HCl이 주위 조건에서의 저장 동안 적어도 9개월까지는 침전되지 않으며, 희석되었을 때 적어도 13-20일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 적어도 13-20일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 적어도 13-20일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 제제의 pH가 약 6.5로 조정된, 캅티솔®, 가용화제, 예를 들어 PVP, 및 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl의 제제로부터 TFE 동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)의 1일째의 약 12 ㎍/일 내지 약 140일경 또는 약 140일을 지났을 때의 약 1 - 약 2 ㎍/일의 방출 속도를 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 45일이다. 제제 중의 파조파닙 2HCl (샘플-1)은 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60.0 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 64 mg/mL, 또는 약 65 mg/mL이다. 제제 중의 캅티솔®:파조파닙 2HCl의 비는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 2.2:1; 약 2.5:1; 약 3.7:1; 약 5:1; 약 8:1; 또는 약 9:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 4:1이다. 제제 중의 PVP는 약 1%이고, 제제 중의 히스티딘 HCl은 약 25 mg/mL이다.
본 개시내용은 가용화제, 예를 들어 약 1%의 PVP, 및 완충제, 예를 들어 약 25 mg/ml의 히스티딘 HCl의 존재 하에, 캅티솔®이 약 4:1의 캅티솔®:파조파닙의 비로 존재하고, 제제의 pH가 약 6.5로 조정된 제제로부터 약 36.0 mg/mL의 TFE 동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)의 1일째의 약 12 ㎍/일 내지 약 140일경 또는 약 140일을 지났을 때의 약 1 - 약 2 ㎍/일의 제제로부터의 방출 속도를 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 45일이다.
본 개시내용은 약 41 mg/mL의 TFE 동결건조된 파조파닙 1HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 7의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 1HCl이 주위 조건에서의 저장 동안 최대 6개월 이내에는 침전되지 않으며, 희석되었을 때 적어도 41-120일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 적어도 41-120일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 적어도 41-120일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 제제의 pH가 약 3.4로 조정된, 캅티솔®, 가용화제, 예를 들어 PVP, 및 완충제, 예를 들어 히스티딘 HCl의 제제로부터 DMSO 동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)의 1일째의 약 16 ㎍/일 내지 약 140일경 또는 약 140일을 지났을 때의 약 1 - 약 3 ㎍/일의 방출 속도를 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 45일이다. 제제 중의 파조파닙 2HCl (샘플-1)은 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60.0 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 64 mg/mL, 또는 약 65 mg/mL이다. 제제 중의 캅티솔®:파조파닙 2HCl의 비는 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 2.2:1; 약 2.5:1; 약 3.7:1; 약 5:1; 약 8:1; 또는 약 9:1이다. 예를 들어, CD:파조파닙 2HCl의 비는 약 3:1이다. 제제 중의 PVP는 약 1%이고, 제제 중의 히스티딘 HCl은 약 6 mg/mL이다.
본 개시내용은 약 60 mg/mL의 DMSO 동결건조된 파조파닙 1HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 임의로 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 6의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 1HCl이 주위 조건에서의 저장 동안 최대 40일 이내에는 침전되지 않으며, 희석되었을 때 적어도 10-14일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 적어도 10-14일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 적어도 10-14일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 약 45 mg/mL의 DMSO 동결건조된 파조파닙 1HCl, 약 660 mg/mL의 캅티솔®, 약 1%의 PVP-10kD, 약 6 mg/mL의 히스티딘 HCl을 갖는 약 pH 3.5의 안정한 제제를 제공하여, 파조파닙 1HCl이 주위 온도에서의 저장 동안에 침전되지 않으며, 희석되었을 때 적어도 50일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 약 30℃ - 약 50℃ (예를 들어, 약 37℃)에서 최대 약 350배까지 (예를 들어, 약 50-100배, 약 100-150배, 약 150-200배, 약 200-250배, 약 250-300배, 약 300-310배, 약 310-320배, 약 320-330배, 약 330-340배, 또는 약 340-350배) 희석되었을 때 적어도 50일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다. 본 발명의 제제 중의 파조파닙 1HCl은 본 개시내용의 약물 전달 장치로부터 신체 부위, 예를 들어 눈의 유리체로 방출되는 동안에 또한/또는 그러한 방출 후에 적어도 50일 이내에는 침전되지 않거나 또는 최소한으로 침전된다.
본 개시내용은 가용화제, 예를 들어 약 1%의 PVP, 및 완충제, 예를 들어 약 6 mg/ml의 히스티딘 HCl의 존재 하에, 캅티솔®이 약 3:1의 캅티솔®:파조파닙의 비로 존재하고, 제제의 pH가 약 3.4로 조정된 제제로부터의 약 50.0 mg/mL의 DMSO 동결건조된 파조파닙 1HCl (샘플-2)의 방출 속도가 1일째의 약 16 ㎍/일 내지 약 140일경 또는 약 140일을 지났을 때의 약 1 - 약 3 ㎍/일인 것을 제공한다. 약물 방출의 반감기는 약 45일이다.
본 개시내용은 전달 장치로부터의 파조파닙 제제의 방출 속도를 제공하고, 여기서 제제는 완충제 없이 제조되고, 파조파닙 1HCl (약 30 mg/ml 내지 약 40 mg/mL), 약 660 - 약 700 mg/mL (예를 들어, 약 660 mg/mL)의 캅티솔®, 중합체 (예를 들어, PVP)를 포함하며, 천연 pH를 갖는다. 충전 농도는 약 30 mg/mL - 약 35 mg/mL (대형 동결건조 제제) 또는 약 35 mg/mL - 약 45 mg/mL (소형 동결건조 제제)이다. 표 6은 본 개시내용의 제제의 방출 속도의 비제한적 예를 제공한다.
<표 6>
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키트
본 개시내용은 본 개시내용의 안정한 제제 중 어느 하나가 치료 장치의 저장소 챔버에 함유되어 있으며, 여기서 저장소 챔버는 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 다공성 구조에 커플링된 것인 키트를 제공한다.
치료 장치
치료 장치는 다수의 구성 및 물리적 속성을 포함하는데, 예를 들어 치료 장치의 물리적 특징은 시력이 손상되지 않도록 하는 봉합, 위치결정 및 사이징(sizing)을 갖는 치료제 전달 장치 (포트 전달 시스템 (PDS)), 및 생체적합성 물질 중 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어, 장치는 약 0.005 cc 내지 약 0.2 cc, 예를 들어 약 0.01 cc 내지 약 0.1 cc의 저장소 용량, 및 약 2 cc 이하의 장치 부피를 포함한다. 0.1 cc를 초과하는 장치 부피에 대해서는 유리체 절제술이 수행된다. 치료 장치의 길이는 환자의 시력을 저해하지 않으며, 장치의 형상 뿐만 아니라, 이식 장치의 눈에 대한 위치에 따라 좌우된다. 장치의 길이는 또한 장치의 삽입 각도에 따라 좌우된다. 예를 들어, 장치의 길이는 약 4 내지 6 mm를 포함한다. 눈의 직경이 약 24 mm이므로, 공막으로부터 유리체로 약 6 mm 이하로 연장되는 장치는 환자의 시력에 대하여 최소한의 영향을 미친다.
변형예는 이식 치료제 전달 장치 (포트 전달 시스템 (PDS))의 다수의 조합을 포함한다. 치료 장치는 치료제 및 결합제를 포함한다. 장치는 또한 막, 개구부, 확산 장벽, 치료량의 치료제를 연장된 시간 동안 방출시키기 위한 확산 메카니즘 중 적어도 하나를 포함한다. 장치의 여러 변형예가 WO 2012/065006, WO2012/019047, WO2013/003620, WO 2012/019136, WO 2012/019176, 및 미국 특허 8,277,830에서 개시되었으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 2a는 눈의 망막을 치료하기 위해 눈의 유리액으로 치료제를 방출하는, 결막(16) 아래에 이식되어 공막(24)을 통해 연장되는 치료 장치(100)를 도시한다. 치료 장치(100)는 결막이 치료 장치를 덮어서 치료 장치(100)를 보호하도록, 결막 아래에서 공막을 따라 위치하도록 구성된 활면 돌출부와 같은 보유 구조(120)를 포함한다. 치료제(110)가 장치(100) 내로 삽입될 때는, 결막의 리프팅, 절개, 또는 바늘 천자에 의해 치료 장치에 접근한다. 눈은 눈의 공막을 상직근에 커플링하는 상직근의 힘줄 착생부(27)를 포함한다. 실시양태에서, 장치(100)는, 예를 들어 힘줄에서 떨어진 편평부 영역의 여러 위치 및 힘줄 아래의 하나 이상의 힘줄 후방부에 위치하거나, 또는 치료 장치의 비측 또는 이측 위치도 가능하다.
이식물이 다수의 방식으로 눈에 위치할 수 있지만, 변형예와 관련된 작업은 편평부 영역에서의 위치가 치료제를 유리체로 방출하여 망막을 치료함을 시사하고, 예를 들어 치료제는 거대 분자로 구성된 활성 성분을 포함한다.
장치(100)와 함께 사용하기에 적합한 치료제(110)는 다수의 치료제, 예를 들어 표 1에 나열된 것을 포함한다. 장치(100)의 치료제(110)는 치료제의 활성 성분, 치료제의 제제, 치료제 제제의 성분, 의사가 조제한 치료제 제제, 또는 약사가 조제한 치료제 제제 중 1종 이상을 포함한다.
치료 장치(100)는 환자에게 도움이 되고 유익한 동안에는 눈에 이식되어 눈을 치료할 수 있다. 예를 들어, 장치는 적어도 약 5년 동안, 예컨대 환자의 평생 동안 영구적으로 이식된다. 선택적으로 또는 조합하여, 장치는 환자의 치료에 더이상 도움이 되지 않거나 또는 유익하지 않을 때 제거된다.
도 2b는 도 2a에서와 같이 눈에 위치하도록 구성된 치료 장치(100)의 구조를 도시한다. 장치는 장치(100)를 공막에 커플링하기 위한 보유 구조(120), 예를 들어 장치의 근위 단부에 배치된 돌출부를 포함한다. 장치(100)는 보유 구조(120)에 부착된 용기(130)를 포함한다. 활성 성분, 예를 들어 치료제(110)는 저장소(140), 예를 들어 장치의 용기(130)에 의해 한정된 챔버(132) 내에 함유된다. 용기(130)는 다공성 물질(152), 예를 들어 다공성 유리 프리트(frit)(154)를 포함하는 다공성 구조(150), 및 치료제의 방출을 억제하는 장벽(160), 예를 들어 불투과성 막(162)을 포함한다. 불투과성 막(162)은 실질적으로 불투과성인 물질(164)을 포함한다. 불투과성 막(162)은 치료량의 치료제(110)를 연장된 시간 동안 방출하도록 사이징된 개구부(166)를 포함한다. 다공성 구조(150)는 치료량의 치료제를 연장된 시간 동안 방출하도록 개구부(166)와 함께 구성된 두께(150T) 및 세공 크기를 포함한다. 용기(130)는 연장된 시간 동안의 방출을 위해 치료량의 치료제(110)를 함유하도록 사이징된 부피(142)의 챔버를 갖는 저장소(140)를 포함한다. 장치는 바늘 정지부(170)를 포함한다. 유리액 중의 단백질이 장치에 들어가서 다공성 구조 상의 흡착 부위에 대하여 경쟁함으로써, 치료제의 방출에 기여한다. 저장소(140)에 함유된 치료제(110)는 유리액 중의 단백질과 평형을 달성하므로, 시스템이 평형 쪽으로 유도되고 치료제(110)가 치료량으로 방출된다.
불투과성 물질, 예컨대 불투과성 막(162), 다공성 물질(152), 저장소(140), 및 보유 구조(120)는 치료제(110)를 전달하는 다수의 구성을 포함한다. 불투과성 막(162)은 치료제를 방출하기 위해 디스크 상에 형성된 적어도 하나의 개구부를 갖는 디스크에 의해 연결된 환상 튜브를 포함한다. 다공성 물질(152)은 환상 다공성 유리 프리트(154) 및 그 위에 배치된 원형 단부를 포함한다. 저장소(140)는 삽입의 용이함을 위해 형상-변화형인데; 즉, 공막을 통한 삽입 동안에는 얇게 신장된 형상을 취하고, 그 후에 치료제가 충전되면, 연장된 부푼 형상을 취한다.
다공성 구조(150)는 의도된 방출 프로파일에 따라 치료제를 방출하도록 다수의 방식으로 구성될 수 있다. 다공성 구조는 장벽 물질, 예컨대 경질 플라스틱 또는 금속을 통해 연장되는 단일 구멍 또는 복수 개의 구멍을 포함한다. 선택적으로 또는 조합하여, 다공성 구조는 저장소와 대향하는 제1 측면 상의 복수 개의 개구부 및 유리액과 대향하는 제2 측면 상의 복수 개의 개구부를 가지고, 복수 개의 상호연결 채널이 그 사이에 배치되어 제1 측면의 개구부를 제2 측면의 개구부와 커플링하는 다공성 구조, 예를 들어 소결 경질 물질을 포함한다. 다공성 구조(150)는 투과성 막, 반투과성 막, 그 안에 배치된 적어도 하나의 구멍을 갖는 물질, 나노-채널, 경질 물질에 에칭된 나노-채널, 레이저 에칭된 나노-채널, 모세관 채널, 복수 개의 모세관 채널, 하나 이상의 굴곡이 있는 채널, 굴곡이 있는 마이크로채널, 소결 나노-입자, 개방 셀 발포체 또는 히드로겔, 예컨대 개방 셀 히드로겔 중 하나 이상을 포함한다.
도 2c는 삽입 기구(200)의 삽입 캐뉼라(210)에 로딩된 치료 장치(100)를 도시하고, 여기서 장치(100)는 공막으로의 삽입을 위해 신장된 협폭 형상을 포함하고, 또한 장치는 적어도 부분적으로 공막에서의 보유를 위해 제2의 신장된 광폭 형상으로 팽창되도록 구성된다.
도 2d는 캐뉼라에 로딩하기에 적합한 저장소(140)를 포함하는 치료 장치(100)를 도시하고, 여기서 저장소(140)는 눈에 위치할 때 팽창된 구성을 포함한다.
도 2e는 도 2a에서와 같이 눈에 위치하는 치료 장치(100)를 도시한다. 장치는 공막에 커플링하기 위한 보유 구조(120), 예를 들어 공막과의 민면(flush)을 포함하고, 장벽(160)은 튜브(168)를 포함한다. 치료제(110)를 포함하는 활성 성분(112)은 불투과성 물질(164)을 포함하는 튜브(168) 내에 함유된다. 다공성 물질(152)을 포함하는 다공성 구조(150)가 튜브(168)의 원위 단부에 배치되어, 연장된 기간 동안 치료 농도의 치료제의 서방성 방출을 제공한다. 불투과성 물질(164)은 다공성 물질(152) 둘레에서 말단으로 연장되어, 장치가 눈에 삽입될 때 다공성 물질(152)을 유리액에 커플링하기 위한 개구부를 한정한다.
도 2f는 치료 장치(100)와의 통합을 위해 적합한 접속 포트(180)를 도시한다. 접속 포트(180)는 본원에 기재된 치료 장치와 조합된다. 접속 포트는 장치의 근위 단부에 배치된다. 접속 포트(180)는 그 위에 배치된 격막(186)을 포함하는 관통성 장벽(184)을 갖는 보유 구조(120)에 형성된 개구부를 포함한다. 관통성 장벽은 본원에 기재된 제제(190)가 통과하도록 사이징된 바늘(189)을 수용한다. 접속 포트(180)는 환자의 결막(16) 아래에서 공막(24) 위에 위치하도록 구성된다.
치료제의 장치로부터의 전달
본 개시내용의 약물 전달 제제는 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 치료제 전달 시스템 내의 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버에 함유되고; 여기서 제제의 다공성 구조로부터의 제어 방출은 저장소 챔버에서의 치료제 농도보다 적어도 두 자릿수가 더 낮은 유리체에서의 치료제 농도를 발생시킨다. 저장소 챔버는 재충전가능하고 장치가 눈에 삽입된 후에 제제가 재충전된다.
저장소 챔버는 장치가 눈에 30 - 90일 동안, 또는 최대 6개월 동안 위치한 후에 제제가 재충전된다. 본 개시내용의 제제 중 어느 하나를 전달하는데 사용되는 전달 장치는 WO 2010/088548에 개시되어 있으며, 단지 전달 장치에 관한 '548 공보의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 실시양태의 PDS 이식물로부터의 서방성 방출을 위한 치료제 전달 제제의 디자인은 여러 고려사항에 기반한다. 예를 들어, PDS로부터의 치료제 용출은 불규칙적인 형상의 채널로 이루어진, 방출 제어 요소 (RCE)를 통한 분자 확산에 기반한다. 불규칙적인 형상의 채널은 WO 2012/065006에 기재되어 있고, RCE에 관한 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
게다가, 확산은 양방향으로, 즉 충전된 PDS로부터 유리체로, 또한 유리체로부터 PDS로의 치료제 확산으로부터 발생한다. 이러한 가역적인 확산은 시간이 지날수록 제제 함량이 유리체와 평형을 달성하도록 한다. PDS와 유리체 사이의 양방향 확산으로 인해, 디자인된 제제는 유리체 성분 및 유리체 pH와 상용성이어야 한다. 제제는 또한 PDS 저장소로부터의 방출 시에 유리체로의 고 희석과 상용성이어야 한다.
본 개시내용의 제제는 유리체 성분 및 유리체 pH와 상용성이다. 본 발명의 실시양태에 기재된 제제는 PDS 저장소로부터의 방출 시에 유리체로의 고 희석과 상용성이다.
본 개시내용은 목적하는 서방성 방출 프로파일 및 목적하는 조직 수준을 달성하기 위해 PDS 이식물 저장소로부터의 치료제 전달 속도를 조절하는 것을 제공한다. 본 개시내용에 따라서, 조절은 치료제 방출을 제어하기 위해 다공성 구조를 포함하는, PDS 이식물의 디자인에 의해 달성된다. 다공성 구조는 다공성 및 기하학적 차원을 추가로 갖는 만곡성을 가지며, 티타늄, 중합체, 및/또는 코팅물과 같은 물질이고, 표면의 기능을 갖는다. 전달 속도의 조절은 또한 저장소 부피를 달리함으로써 달성된다.
치료제 전달 속도의 조절은 제제 조성, 제제화 작용제, pH, 착물화제의 특성, 착물화제의 농도, 제제 점도, 및/또는 저장소에서의 치료제 농도에 따라 좌우된다.
본 개시내용의 제제는 확실하고 고도로 예측가능한 치료제 전달 특징 및 프로파일을 발생시키도록 디자인된다. 일부 실시양태에서, 선택된 착물화제의 사용은 상기 선택된 착물화제로 제제화된 다양한 화합물에 대하여 매우 유사한 치료제 전달 특징 (예컨대, PDS 저장소로부터의 치료제 전달의 반감기)을 달성한다. 본 개시내용은 제제 중의 일정 범위의 착물화제 농도 내에서 상이한 치료제의 반감기가 유사한 것을 제공한다. 이러한 제제에 대하여 PDS 이식물을 통한 치료제 전달 성능 및 확산은 비-착화 단일 분자 개체의 것과 유사하다.
본 개시내용의 전달 장치는 저장소 및 다공성 구조를 포함한다. 예를 들어, 장치는 WO 2012/019176에 기재된 것이며, 저장소에 관한 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다. 본 발명의 실시양태의 것과 유사한 다공성 구조가 WO 2012/065006에 기재되어 있으며, 다공성 구조에 관한 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 다공성 구조는 저장소에 커플링된 제1 측면 및 유리체에 커플링된 제2 측면을 포함한다. 제1 측면은 제1 면적을 포함하고 제2 측면은 제2 면적을 포함할 수 있다.
저장소의 부피는 약 5 μL 내지 약 50 μL의 치료제, 또는 예를 들어 약 10 μL 내지 약 25 μL, 예를 들어 23 μL의 치료제를 포함한다.
용기의 저장소에 저장된 치료제는 치료제를 포함하는 고체, 치료제를 포함하는 용액, 치료제를 포함하는 현탁물, 그에 흡착된 치료제를 포함하는 입자, 또는 치료제와 가역적으로 결합된 입자 중 적어도 1종을 포함한다. 저장소는 완충제 및 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/mL, 예컨대 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/mL 범위 내의 용해도를 포함하는 치료제의 현탁물을 포함한다.
실시양태에서, 제제 중의 치료제의 농도는 착물화제, pH 조정 작용제, 가용화제/안정화제, 양쪽 친매성 작용제, 완충제, 비수성 용매, 또는 이들의 임의의 조합 중 임의의 1종 이상을 사용하여 물 또는 수용액 중에서의 작용제의 용해도를 증가시키는 것에 따라 좌우된다. 이러한 실시양태의 치료제는 본질적으로 물 또는 수용액 중에서 조금 녹는 것 (용질 1부를 위해 필요한 용매 30 내지 100부), 녹기 어려운 것 (용질 1부를 위해 필요한 용매 100 내지 1000부), 매우 녹기 어려운 것 (용질 1부를 위해 필요한 용매 1000 내지 10,000부), 또는 거의 녹지 않는 것 또는 불용성인 것 (용질 1부를 위해 필요한 용매 ≥10,000부)이다.
방출 속도 지수는 다양한 값을 포함하며, 예를 들어 다수의 실시양태에서 현탁물의 방출 속도 지수가 용액에 대한 것보다 어느 정도 높다.
다공성 구조는 바늘의 관통을 제한하는 바늘 정지부를 포함한다. 다공성 구조는 치료제의 연장된 방출을 위해 구성된 복수 개의 채널을 포함한다. 다공성 구조는 물질의 서방성 방출을 위해 적합한 특징을 갖는 경질 소결 물질을 포함한다.
저장소 및 다공성 구조는 치료량의 치료제를 다수의 방식으로 방출하도록 구성된다. 저장소 및 다공성 구조는 적어도 약 3개월의 연장된 기간 동안 유리액 1 ml 당 적어도 약 0.1 ㎍ 또는 0.1-25 ㎍/일의 농도에 상응하는 치료량의 치료제를 방출하도록 구성된다. 저장소 및 다공성 구조는 적어도 약 3개월의 연장된 기간 동안 유리액 1 ml 당 적어도 약 0.1 ㎍ 내지 유리액 1 ml 당 약 10 ㎍ 이하의 농도에 상응하는 치료량의 치료제를 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서방성 방출에 적합한 소분자 치료제이다.
저장소 및 다공성 구조는 적어도 약 3개월 또는 적어도 약 6개월의 연장된 기간 동안 유리액 1 ml 당 적어도 약 0.1 ㎍ 내지 유리액 1 ml 당 약 10 ㎍ 이하의 농도에 상응하는 치료량의 치료제를 방출하도록 구성된다. 예를 들어, 저장소 및 다공성 구조는 적어도 약 12개월 또는 적어도 약 2년 또는 적어도 약 3년의 연장된 기간 동안 유리액 1 ml 당 적어도 약 0.1 ㎍ 내지 유리액 1 ml 당 약 10 ㎍ 이하의 농도에 상응하는 치료량의 치료제를 방출하도록 구성된다. 예를 들어, 저장소 및 다공성 구조는 적어도 약 3개월 또는 6개월 또는 12개월 또는 24개월의 연장된 기간 동안 유리액 1 ml 당 적어도 약 0.01 ㎍ 내지 유리액 1 ml 당 약 300 ㎍ 이하의 농도에 상응하는 치료량의 치료제를 방출하도록 구성된다.
치료제의 용해도를 증가시키기 위해 첨가된 제제화 성분은 표적 조직에서의 효능이 적어도 일부 경우에 이상적이지 않을 정도로 매우 강력하게 치료제와 결합한다. 예를 들어, 착물화제, 예컨대 시클로덱스트린은 낮은 수용해도의 치료제를 고 농도로 함유하는 제제를 가능하게 한다. 그러나, 예를 들어 문헌 [Stella et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 36: 3-16 (1999)]; 및 [Brewster and Loftsson, Advanced Drug Delivery Reviews, 59: 645-666 (2007)]에서 논의된 바와 같이, 치료제를 방출시키기 위해서는 다량의 희석이 필요하다. 적어도 10의 희석 배율, 때로는 적어도 100 또는 1000 또는 심지어 10,000의 희석 배율이 일반적으로 시클로덱스트린과의 착물로부터 높은 분율의 치료제를 방출시키기 위해 필요하다.
착물화제, 예컨대 시클로덱스트린을 함유하는 제제와 조합된 치료제 전달 장치 (PDS)는 시클로덱스트린의 이전의 모든 적용과 비교하여 특이한 장점을 제공한다. PDS의 저장소 및 다공성 구조는 연장된 기간 동안 시클로덱스트린 착물로부터 치료제를 방출시키기 위해 필요한 희석을 달성하도록 구성된다. 예를 들어, 인간의 눈에 이식된 23 μL의 부피 및 RRI = 0.007 mm의 PDS는 연장된 기간 동안, 예를 들어 수개월 동안 10,000을 초과하는 희석 배율을 달성한다. 지속적인 고 희석은, 시클로덱스트린 제제가 국소 점안제로서 눈에 적용될 때 발생하는 최소 희석과 매우 상이하다. 추가적으로, 수개월의 기간 동안 고 희석과 함께 발생하는 PDS로부터의 서방성 전달은 시클로덱스트린 제제의 정맥내 주사에 상응하는 단기간 (예를 들어, 수시간)과 비교하여 특이하다.
실시양태에서, 다공성 구조는 연장된 기간 동안 치료량을 방출하도록 구성된 다공성, 두께, 채널 파라미터 및 표면적을 포함한다. 예를 들어, 다공성 물질은 물질 내에서 연장되는 채널의 공극 공간의 분율에 상응하는 다공성을 포함한다. 예를 들어, 다공성은 약 3% 내지 약 70% 범위 내의 값을 포함한다. 다른 실시양태에서, 다공성은 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 25%, 또는 예를 들어 약 15% 내지 약 20% 범위 내의 값을 포함한다. 다공성은 중량 및 거시적 부피로부터 결정되거나 또는 질소 기체 흡착을 통해 측정된다.
다공성 구조는 복수 개의 다공성 구조를 포함하고, 계산을 위해 방정식에 사용되는 면적은 복수 개의 다공성 구조의 합친 면적을 포함한다.
징후 및 치료 방법
눈의 질환 또는 병태, 특히 망막병증 및 안구 신생혈관화를 치료 및/또는 완화시키는 방법이 개시되어 있다. 이러한 질환 또는 병태의 비제한적 예는 당뇨병성 황반 부종, AMD, CNV, NV, DR, 안구 허혈, 망막 정맥 폐쇄 (중심 또는 분지), 안구 외상, 수술 유래 부종, 수술 유래 신생혈관화, 낭포황반 부종, 포도막염 등을 포함한다. 이러한 질환 또는 병태는 진행성인지 또는 비진행성인지에 상관없이, 급성 질환 또는 병태의 결과인지 또는 만성 질환 또는 병태의 결과인지에 상관없이, 안구 혈관구조의 변화를 특징으로 한다.
본 개시내용은 위축성 AMD의 치료 및/또는 완화에 있어서의 본원에 기재된 제제의 용도를 제공한다. 제제는 신생혈관 (삼출성 또는 습성) AMD의 치료에 사용된다. 본 개시내용의 제제는 망막에서의 혈관 누수 및/또는 신생혈관화를 치료하거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 증상을 완화시킨다.
개시된 방법은 개시된 치료제 및 그의 제제 중 1종 이상을 대상체에게 투여함으로써, 병리학적 신생혈관화 (NV)의 진행을 예방 또는 제어하거나, 또는 NV의 발병과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다. 개시된 방법은 착물화제, 가용화제/안정화제, pH 조정 작용제, 완충제, 양쪽 친매성 작용제, 비수성 용매, 장성 작용제, 또는 이들의 조합을 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제가 포함된 제제 중의 파조파닙의 제약상 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, NV를 치료하거나 또는 그의 진행을 예방하는 것에 관한 것이다. NV를 치료하거나 또는 예방하기 위한 제제에 사용되는 착물화제는 시클로덱스트린, 예를 들어 캅티솔®이다.
개시된 방법은 본 개시내용의 제제의 유리체내 전달을 통해, 안구 신생혈관화를 예방 또는 제어하거나 또는 안구 신생혈관화의 발병과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다.
또 다른 개시된 방법은 티로신 키나제 억제제 및 착물화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 포함하는 제제의 유리체내 전달을 통해, 망막 부종 또는 망막 신생혈관화를 예방 또는 제어하거나 또는 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 발병과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다.
본 개시내용은 티로신 키나제 억제제 및 착물화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 포함하는 제제의 유리체내 전달을 통해, 비증식성 망막병증의 증식성 망막병증으로의 진행을 지연시키거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 개시된 방법은 티로신 키나제 억제제, 파조파닙 1HCl 또는 파조파닙 2HCl, 및 착물화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 포함하는 제제의 유리체내 전달을 통해, 당뇨병성 망막병증을 치료, 그의 진행을 예방 및/또는 제어하거나, 또는 당뇨병성 망막병증의 발병과 관련있거나 또는 그에 의해 야기되는 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다.
당뇨병성 증식성 망막병증은 신생혈관화를 특징으로 한다. 새로운 혈관은 취약하고 출혈을 일으키기 쉽다. 그 결과는 망막 반흔 뿐만 아니라, 새로운 혈관의 과형성으로 인해 눈을 통과하는 광 경로의 폐쇄 또는 완전한 차단이다. 전형적으로 당뇨병성 황반 부종을 갖는 대상체는 비증식성 단계의 당뇨병성 망막병증을 앓고 있지만; 종종 대상체가 증식성 단계의 발병 시에 황반 부종 증후를 나타내기 시작한다.
또 다른 추가의 개시된 방법은 티로신 키나제 억제제 및 착물화제, 예를 들어, 시클로덱스트린을 포함하는 제제의 유리체내 전달을 통해, 당뇨병성 황반 부종을 예방 또는 제어하거나, 또는 당뇨병성 황반 부종의 발병과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다.
일반 정의
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의될, 다수의 용어가 언급된다: 본원에서 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 특정되지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 특정되지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다.
"제약상 허용되는"이란 생물학적으로 또는 달리 바람직한 물질을 의미하는데, 즉 물질이 임상학적으로 허용되지 않는 생물학적 효과를 초래하지 않으면서 또는 그것이 함유된 제약 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 관련된 활성 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있다.
성분의 중량 퍼센트는, 구체적으로 그 반대로 명시되지 않는 한, 성분이 포함된 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 "유효량"이란 "목적하는 또는 치료학적 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여 시에 효과적인, 개시된 화합물 중 1종 이상의 양"을 의미한다. 유효량은 관련 기술분야에서 공지된 인자, 예컨대 치료받는 인간 또는 동물의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여 요법이 본원의 실시예에 기재되어 있을 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 투여 요법이 최적의 치료 반응을 제공하도록 변형될 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 여러번 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 환경의 위급 상황에 의한 지시에 비례해서 감소할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 조성물은 치료량을 달성하기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다.
"작용제"는 본원에서 치료상 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌, 개시된 억제제 중 1종 이상에 함유되거나 또는 그와 조합될 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함시키기 위해 사용된다. 그러므로, 작용제는 제약상 또는 생물학적으로 허용되거나 또는 적절해야 한다 (예를 들어, 작용제는 일반적으로 대상체에 대하여 비독성이어야 함). "작용제"는 단독의 그러한 화합물을 포함하고, 또한 복수의 작용제도 포함시키고자 한다. 본 개시내용의 목적상, 용어 "작용제" 및 "담체"는 본 개시내용의 상세한 설명에서 상호교환하여 사용되고, 상기 용어들은 본원에서 "안전하고 효과적인 제약 조성물의 제제화를 실시할 때 사용되는 성분"으로서 정의된다.
어구 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 임의의 보충제 또는 조성물, 또는 이들의 성분을 하나의 기관 또는 신체 부위에서 또 다른 기관 또는 신체 부위로 운반 또는 수송하거나, 또는 작용제를 눈의 표면으로 전달하는데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 말한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "허용되고" 환자에게 해롭지 않아야 한다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 비발열성이다. 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트래거캔트(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 제거수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; (21) 검(gum), 예컨대 HP-구아(HP-guar); (22) 중합체; 및 (23) 제약 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 작용제가 제제의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 사실을 나타낸다.
본원에 사용된 "대상체"란 개체를 의미한다. 따라서, "대상체"는 사육 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등), 가축 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험실 동물 (예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니 피그(guinea pig) 등), 및 조류를 포함할 수 있다. "대상체"는 또한 포유동물, 예컨대 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다.
"감소시키다" 또는 상기 용어의 다른 형태, 예컨대 "감소시키는" 또는 "감소"는 사건 또는 특징 (예를 들어, 혈관 누수)을 줄이는 것을 의미한다. 이는 전형적으로 일부 표준값 또는 기대값과 비교되어, 달리 말하면 상대적이나, 항상 표준값 또는 상대값이 언급될 필요는 없음이 이해된다.
용어 "치료하다" 또는 상기 용어의 다른 형태, 예컨대 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 본 발명의 치료제의 투여가 수용자에게서 질환 또는 장애를 경감시키고/거나 장애와 연관된 특정한 특징 또는 사건 (예를 들어, 혈관 누수)을 감소, 억제, 또는 제거한다는 것을 의미하기 위해 사용된다.
본 발명의 방법이 장애의 예방에 관한 것이라면, 용어 "예방하다"는 질환 상태가 완전히 저지되어야 하는 것은 아닌 것으로 이해된다. 오히려, 본원에 사용된 예방이라는 용어는 본 발명의 화합물의 투여가 질환의 발병 전에 발생할 수 있도록, 장애에 민감한 집단을 동정하는 통상의 기술자의 능력을 말한다. 상기 용어는 질환 상태가 완전히 회피되는 것을 내포하지 않는다.
용어 "증상을 완화시키는" 또는 상기 용어의 다른 형태, 예컨대 "증상을 완화시키다"는 본원에서 본 발명의 치료제의 투여가 수용자에게서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키고/거나 치료제의 투여 전 및/또는 후에 질환 또는 장애와 연관된 특정 증상을 감소, 억제, 또는 제거한다는 것을 의미하기 위해 사용된다.
개시된 화합물은 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 혈관 누수에 영향을 준다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에서, 용어 "포함하다" 및 상기 용어의 다른 형태, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한다"는 비제한적으로 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 다른 첨가제, 성분, 정수, 또는 단계를 제외시키려는 것이 아니다.
상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "하나의", "한" 및 "그"는, 문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 그 다음에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있고, 또한 그의 기재는 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에서 "약"으로 수식된 하나의 특정 값부터의 범위, 및/또는 "약"으로 수식된 또 다른 특정 값까지의 범위가 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표시될 때, 또 다른 측면은 하나의 특정 값부터, 또한/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 마찬가지로, 값이 선행되는 "약"을 사용하여 근사값으로서 표시되면, 특정 값이 또 다른 측면을 구성하는 것으로 이해된다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 다른 종점과 관련하여, 또한 다른 종점과 상관없이 유의한 것으로 이해된다. 추가로, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 또한 각각의 값은 본원에서 그 값 자체와 함께 "약"으로 수식된 그 특정 값으로서 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, "10"이라는 값이 개시되면, "약 10"이 또한 개시된다. 또한, 어떤 값이 개시되면, 통상의 기술자에 의해 적절하게 이해되는 바와 같이, "그 값 이하", "그 값 이상" 및 이들 값 사이의 가능한 범위가 또한 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, "10"이라는 값이 개시되면, "10 이하" 및 "10 이상"이 또한 개시된다. 또한, 본 출원 전체에서 데이터가 다수의 상이한 포맷으로 제공되고, 또한 이러한 데이터는 종점과 시작점 및 데이터 포인트가 임의로 조합된 범위를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시되면, 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하의 값, 및 그와 동일한 값 뿐만 아니라, 10 내지 15가 개시된 것으로 고려됨이 이해된다. 또한, 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 내지 15의 범위가 개시되면, 11, 12, 13, 및 14가 또한 개시된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 지시되지 않는 한, 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
용어 "키나제"는 포스페이트 기의 단백질 잔기에의 첨가를 촉매하는 임의의 효소를 말하고; 예를 들어 세린 및 트레오닌 키나제는 포스페이트 기의 세린 및 트레오닌 잔기에의 첨가를 촉매한다.
용어 "VEGFR 키나제", "VEGFR"은 임의의 혈관 내피 성장 인자 수용체를 말한다.
용어 "VEGF 신호전달" 및 "VEGF 캐스케이드"는 VEGF 신호전달 캐스케이드의 상류 및 하류 성분을 둘다 말한다.
용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여하는 것"은 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 행위를 말한다.
본 개시내용에서 "조성물" 및 "제제"는 상호교환하여 사용되고, 조성물 또는 제제에 관한 관련 기술분야에서 공지된 통상적인 의미를 나타낸다. 본원에 개시된 "제제"는 치료제 및/또는 제제 부형제 또는 제제화 작용제의 용액, 현탁물, 반고체, 또는 반액체 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 "용액"은 용매 또는 상호 혼화성인 용매의 혼합물에 용해된 1종 이상의 화학 물질을 함유하는 투명한 균질 액체 형태이다. 용액은 적합한 용매 또는 상호 혼화성인 용매의 혼합물 중에 1종 이상의 용해 화학 물질을 함유하는 액체 제제이다. 용액 중의 치료제 물질 분자가 균일하게 분산되어 있으므로, 투여 형태로서의 용액의 사용은 일반적으로 투여 시에 균일한 투여의 보장 및 용액이 희석되거나 또는 달리 혼합될 때 양호한 정확성을 제공한다. 본원에 개시된 "용액"은 통용되는 최신 기술에 기반한 임의의 변형예 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달성되는 변형예가 고려된다.
본 개시내용에 따른 "현탁물"은 액체 비히클에 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 형태이다. 본원에 개시된 "현탁물"은 통용되는 최신 기술에 기반한 임의의 변형예 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달성되는 변형예가 고려된다.
"치료제 전달 장치" 및 "포트 전달 시스템" ("PDS")은 본 명세서에서 상호교환하여 사용된다. 본원에 개시된 "치료제 전달 장치" 또는 "포트 전달 시스템" ("PDS")은 치료제를 대상체에게 특별히 전달하는 유사한 목적을 달성하도록 디자인된 개시 장치의 임의의 변형예가 고려된다. 예를 들어, "치료제 전달 장치" 또는 "포트 전달 시스템" ("PDS")은 막, 개구부, 확산 장벽, 연장된 기간, 예를 들어 30일, 60일, 90일, 120일 또는 그보다 긴 기간 동안 치료량의 치료제를 방출시키기 위한 확산 메카니즘을 포함하는 디자인을 가질 수 있다. 장치의 다수의 변형예가 WO 2012/065006, WO2012/019047, WO2013/003620, WO 2012/019136, WO 2012/019176, 및 미국 특허 8,277,830에서 개시되었고, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "급성"은 급속 발병, 및 단기간이긴 하지만 중증의 증상을 갖는 병태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "진통제"는 장기간의 사용에 적합한, 간헐적 및/또는 만성적 신체 불편감을 관리하기 위한 화합물/제제를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "마취제" 또는 "마취"는 단기간의, 일시적인 사용에 적합한, 급성 신체 통증을 관리하기 위한 화합물/제제를 나타내고, 이는 화합물/제제가 투여되는 신체 부위/기관에서 둔감화 또는 감소한 감수성 (예를 들어, 눈의 감소한 각막 감수성)을 유발하는 효과를 갖는다.
용어 "수성"은 전형적으로 담체가 >50 중량%, 보다 바람직하게는 >75 중량%, 특히 90 중량% 정도까지 물인 수성 조성물을 나타낸다.
본원에 정의된 용어 "만성"은 지속적으로 계속되는 병태, 또는 빈번한 재발을 특징으로 하는 병태, 바람직하게는 3개월 넘게, 보다 바람직하게는 6개월 넘게, 보다 바람직하게는 12개월 넘게, 보다 더욱 바람직하게는 24개월 넘게 계속되고/재발되는 병태를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "편안감"은 통증, 작열감, 자통, 가려움, 과민, 또는 신체 불편감과 연관된 다른 증상의 신체 감각과 대조되는, 신체적 건강 또는 안도감의 감각을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "증상"은 질환, 질병, 부상, 또는 신체에서 잘못된 어떤 것의 징후로서 정의된다. 증상은 증상을 겪고 있는 개체가 느끼거나 또는 감지하지만, 타인에 의해서는 용이하게 감지되지 않을 수 있다. 타인은 비-의료 전문가로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "증후" 또한 신체에서 잘못된 어떤 것의 징후로서 정의된다. 그러나, 증후는 의사, 간호사, 또는 다른 의료 전문가에 의해 확인될 수 있는 것으로서 정의된다.
본 개시내용에 사용된 용어 "보다 많은"은 무한수의 가능성을 포함하지 않는다. 본 개시내용에 사용된 용어 "보다 많은"은 그것이 사용된 문맥에서 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 사용된다.
본 개시내용에 사용된 바와 같이, 청구항의 연결 어구에 위치하는지 또는 중심 어구에 위치하는지에 상관없이, 용어 "포함하다(포함한다)" 및 "포함하는"은 개방적 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어들은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 나열된 단계를 적어도 포함하나, 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 분자, 화합물, 또는 조성물의 문맥에 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 나열된 특징 또는 성분을 적어도 포함하나, 또한 추가 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 기재된 실시양태의 이해를 용이하게 하기 위해, 바람직한 실시양태를 참조하고 그것을 기재하기 위해 특정 언어가 사용된다. 본원에 사용된 용어들은 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 본 개시내용 전체에서 사용된 단수 형태 "하나의", "한" 및 "그"는, 문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"의 언급은 복수의 그러한 조성물 뿐만 아니라, 단일 조성물을 포함하고, "치료제"의 언급은 1종 이상의 치료 및/또는 제약 작용제 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이들의 등가물 등을 나타내는 것이다. 본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량 기준이다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 비제한적으로 예시하는 것이다. 본 개시내용의 화합물의 합성 및 사용 시에 보통 직면하게 되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적합한 수정 및 적합화는 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 포함된다.
추가 실시양태
1. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제이며, 여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있는 것인 안정한 제약 제제.
2. 제1항에 있어서, 치료제가 파조파닙인 제제.
3. 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 1가 또는 2가 할라이드 염인 제제.
4. 제3항에 있어서, 염이 클로라이드 염인 제제.
5. 제4항에 있어서, 1가 염이 제제에서 약 60 mg/mL의 농도까지 안정한 것인 제제.
6. 제4항에 있어서, 2가 염이 제제에서 약 70 mg/ml의 농도까지 안정한 것인 제제.
7. 제4항에 있어서, 제제화 전의 2가 염 결정 구조가 XRPD에 의해 결정된 형태 XIV인 제제.
8. 제4항에 있어서, 제제에서의 1가 염의 안정성이 제제화 작용제가 포함된 용액에서의 가용화 전에 유기 용매로부터의 치료제의 동결건조를 수행함으로써 증가하는 것인 제제.
9. 제8항에 있어서, 유기 용매가 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 트리플루오로 에탄올 (TFE)인 제제.
10. 제9항에 있어서, DMSO로부터의 동결건조가 치료제의 하나의 결정질 상 형태를 또 다른 형태로 전환시키는 것인 제제.
11. 제10항에 있어서, DMSO로부터의 동결건조가 XRPD에 의해 결정될 때, 결정질 상 형태 A를 적어도 70%의 결정질 상 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 것인 제제.
12. 제9항에 있어서, TFE로부터의 동결건조가 결정질 상 형태 A를 부분적으로 또는 완전히 무정형 상으로 전환시키는 것인 제제.
13. 제8항에 있어서, pH가 치료제의 제제화 동안에 조정되는 것인 제제.
14. 제8항에 있어서, pH가 치료제의 제제화 동안에 조정되지 않는 것인 제제.
15. 제4항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 제제.
16. 제4항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 제제.
17. 제4항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 제제.
18. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법이며, 여기서 염이 2가 염이고, 방법은 (a) 염을, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (b) 염을 제제화 작용제에 용해시킨 후에 pH를 최적의 값으로 조정하는 것을 포함하는 것인, 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법.
19. 제18항에 있어서, 치료제가 파조파닙인 방법.
20. 제18항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 할라이드 염인 방법.
21. 제20항에 있어서, 염이 클로라이드 염인 방법.
22. 제21항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 방법.
23. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법이며, 여기서 염은 1가 염이고, 방법은 (a) 염을 염기로 처리하고; (b) 염기 처리된 염을, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 1종 이상의 제제화 작용제의 용액에 용해시키고, (c) pH를 산을 사용하여 약 2 이하의 pH로 조정하는 것을 포함하고, 여기서 염기 처리는 제제 중의 총 염 함량을 증가시키고 산에 의한 pH 조정은 제제에서의 염의 용해도를 증가시키는 것인, 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법.
24. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법이며, 여기서 염은 1가 염이고, 방법은 (a) 유기 용매 중의 염의 용액을 제조하고; (b) 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하는 것을 포함하는 것인, 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법.
25. 제24항에 있어서, 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; 착물화제를 용액에 용해시키고; 약 주위 온도 이상에서 동결건조 염을 용액에 첨가하고 혼합하여 염을 용액에 용해시키는 것을 추가로 포함하고; 여기서 제제의 pH가 임의로 조정되는 것인 방법.
26. 제24항에 있어서, 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; 일정량의 착물화제를 용액에 용해시켜 저 점도 용액을 제조하고; 약 주위 온도 이상에서 동결건조 염을 저 점도 용액에 첨가하고 혼합하여 용액에 용해시키고; 여기서 저 점도 용액의 pH가 조정되고; 약 2x 더 많은 양의 착물화제를 저 점도 용액에 첨가하여 용해시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 방법.
28. 제25항 또는 제26항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 방법.
29. 제25항 또는 제26항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 방법.
30. 제25항 또는 제26항에 있어서, 치료제가 파조파닙인 방법.
31. 제30항에 있어서, 1가 염이 할라이드인 방법.
32. 제31항에 있어서, 할라이드가 클로라이드인 방법.
33. 제32항에 있어서, 동결건조 염이 무정형인 방법.
34. 제32항에 있어서, 동결건조 단계가 XRPD에 의해 결정될 때, 결정질 상 형태 A를 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 것인 방법.
35. 제25항 또는 제26항에 있어서, 동결건조 염이 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해되는 것인 방법.
36. 제24항에 있어서, 약 주위 온도 이상에서 물을 첨가하면서, 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 동결건조 염을 연속적으로 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
37. 제36항에 있어서, 제제의 pH가 염기를 사용하여 약 6-7로 조정되는 것인 방법.
38. 제36항에 있어서, pH가 조정되지 않는 것인 방법.
39. 제36항에 있어서, 치료제가 파조파닙인 방법.
40. 제39항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 할라이드 염인 방법.
41. 제40항에 있어서, 염이 1가 클로라이드 염인 방법.
42. 제41항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 방법.
43. 제41항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 방법.
44. 제41항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 방법.
45. 제8항에 있어서, 유기 용매가 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드인 제제.
46. 제24항에 있어서, 유기 용매가 트리플루오로 에탄올, 트리플루오로 에탄올-물 혼합물, 또는 디메틸 술폭시드인 방법.
47. 제45항에 있어서, 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 제제.
48. 제46항에 있어서, 유기 용매가 디메틸 술폭시드인 방법.
49. 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하는, 파조파닙의 결정 형태 A를 적어도 약 70%의 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법.
50. 대상체 눈의 망막에서의 혈관 누수 또는 신생혈관화 (NV)를 특징으로 하는 장애를 치료하거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 증상을 완화시키는 방법에서의, 제1항, 제18항, 제23항, 및 제24항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
51. 대상체 눈의 망막에서의 혈관 누수 또는 신생혈관화 (NV)를 특징으로 하는 장애를 치료하거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 증상을 완화시키는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항, 제18항, 제23항, 및 제24항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
52. 치료 장치의 저장소 챔버에 함유된 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 안정한 제제를 포함하고, 여기서 저장소 챔버는 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 다공성 구조에 커플링된 것인 키트.
53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 유리체에서의 치료제의 제어 방출을 위해 치료제 전달 시스템 내의 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버에 함유되고; 여기서 제제의 다공성 구조로부터의 제어 방출이 저장소 챔버에서의 치료제 농도보다 적어도 두 자릿수가 더 낮은 유리체에서의 치료제 농도를 발생시키는 것인 약물 전달 제제.
54. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 약물 전달 방법에 사용되는 제제.
55. 제54항에 있어서, 유리체내 전달 제제인 제제.
56. 제54항에 있어서, 점안제가 아닌 제제.
57. 제54항에 있어서, 국소 전달 제제가 아닌 제제.
58. 제54항에 있어서, 경구 전달 제제 또는 비경구 전달 제제가 아닌 제제.
59. 제54항에 있어서, 눈주위 전달 제제가 아닌 제제.
60. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제를, 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버를 포함하는 유리체내 전달 장치로부터 전달하는 것을 포함하고, 여기서 제제는 장치의 저장소에 함유되어 있으며, 제제의 다공성 구조를 통한 저장소로부터의 제어 방출이 유리체에서의 치료제의 반감기를 증가시키고;
여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함하고; 치료제의 염이 제제에 용해되어 있는 것인, 후안부의 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 완화시키는 방법.
61. 제60항에 있어서, 질환 또는 장애가 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 병리학적 맥락막 신생혈관화 (CNV), 병리학적 망막 신생혈관화, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 안구 외상, 수술 유래 부종, 수술 유래 신생혈관화, 낭포양 황반 부종, 안구 허혈, 미숙아 망막병증, 코츠병, 겸상 적혈구 망막병증, 및 신생혈관 녹내장으로부터 선택된 것인 방법.
62. 제60항에 있어서, 저장소 챔버가 재충전가능하고, 장치가 눈에 삽입된 후에 제제가 재충전되는 것인 방법.
63. 제62항에 있어서, 장치가 눈에 30 - 90일 동안, 또는 최대 6개월 동안 위치한 후에, 제제가 저장소 챔버에 재충전되는 것인 방법.
64. 결정 형태를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법.
65. 제64항에 있어서, 약 100%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 방법.
66. 제64항에 있어서, 적어도 약 70% - 약 95%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 방법.
67. 형태 A를 DMSO에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 적어도 약 70%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태 A를 파조파닙의 결정 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 방법.
68. 제67항에 있어서, 약 100%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 방법.
69. 제67항에 있어서, 적어도 약 70% - 약 95%의 파조파닙의 형태 G가 형성되는 방법.
70. 결정 형태를 TFE에 용해시키고 생성 용액을 동결건조시키는 것을 포함하고; 여기서 약 96% 이하의 또는 적어도 약 96%의 무정형 파조파닙이 형성되는 것인, 파조파닙의 결정 형태를 파조파닙의 무정형 형태로 전환시키는 방법.
71. 제70항에 있어서, 약 96% 이하의 무정형 파조파닙이 형성되는 방법.
72. 제70항에 있어서, 적어도 약 96%의 무정형 파조파닙이 형성되는 방법.
73. 전달 장치로부터의 유리체내 전달을 위한, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 파조파닙 1HCl의 안정한 제약 제제이며, 여기서 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터의 동결건조에 의해 적어도 약 70%의 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A가 결정질 상 형태 G로 전환됨으로써 제제 중의 파조파닙 1HCl의 안정성이 증가하고; 희석될 때 및/또는 유리체 내로의 전달 중에 또는 전달 시에 적어도 50일 동안 침전되지 않는 안정한 제약 제제.
74. 전달 장치로부터의 유리체내 전달을 위한, 착물화제, 가용화제, 및 임의로 완충제를 포함하는 파조파닙 1HCl의 안정한 제약 제제이며, 여기서 트리플루오로 에탄올 (TFE)로부터의 동결건조에 의해 파조파닙 1HCl의 결정질 상 형태 A가 부분적으로 또는 완전히 무정형 및/또는 미세결정질 상으로 전환됨으로써 제제 중의 파조파닙 1HCl의 안정성이 증가하고; 희석될 때 및/또는 유리체 내로의 전달 중에 또는 전달 시에 적어도 50일 동안 침전되지 않는 안정한 제약 제제.
75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 약 30 내지 약 70 mg/mL의 파조파닙 1HCl이 전달 장치 내의 제제에서 안정한 것인 안정한 제약 제제.
76. 제75항에 있어서, 착물화제가 시클로덱스트린이고, 가용화제가 제약상 허용되는 담체인 안정한 제약 제제.
77. 제76항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 안정한 제약 제제.
78. 제73항 또는 제74항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 안정한 제약 제제.
79. 제73항 또는 제74항의 안정한 제약 제제의 제조 방법.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 제제의 제조 방법 및 유리체내 전달 시에 유리체에서의 그의 특징을 평가하는 방법을 제공한다.
실시예 1
파조파닙 2HCl 제제의 제조 방법
각각의 파조파닙 분자 당 2개의 HCl을 함유하는 API (화순 바이오테크놀로지 코포레이션(Hwasun Biotechnology Corp.) 제조; 마누스-액테바(Manus-Aktteva) 유통)를 60 mg/ml 이하의 약물 농도로 제제화하였다. 파조파닙을 캅티솔® 용액에 용해시키고 필요한 모든 부형제를 첨가한 후에, pH를 목적하는 값으로 조정하였다.
필요한 양의 캅티솔®, 산 및 작용제를 물에 용해시켜 제제를 제조하였다. 파조파닙 2HCl을 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 그 후에, 최종 pH에 도달할 때까지 수산화나트륨을 첨가하였다. 제제를 여과한 다음, PDS 이식물에 주입하여, 치료제 방출 시험을 수행하였다.
실시예 2
파조파닙 1HCl 제제의 제조 방법 - 동결건조 생략
필요한 캅티솔®의 대략 절반을 바이알에서 칭량하여 적절한 양의 물에 용해시켰다. PVP-10k (폴리비닐 피롤리돈, MW=10 kDa) 및 히스티딘 HCl을 첨가하고 용액을 혼합함으로써 (와동, 초음파 처리, 진탕) 용해시켰다. 파조파닙 API (헤테로 랩스 리미티드(Hetero Labs Limited) 제조)를 칭량한 다음, 캅티솔® 용액에 첨가하였다. 필요에 따라, 소량의 염산 (HCl)을 첨가하여 용액의 pH를 2 이하의 pH로 조정하고 유지하였다. 첨가제, 예컨대 트리아세틴 또는 글리세롤을 첨가하였다. 파조파닙이 완전히 용해될 때까지 37℃ 또는 실온에서 제제를 교반하고 진탕시켰다. 파조파닙의 용해는 수시간이 걸릴 수 있다. 그 후에, NaOH 또는 메글루민을 첨가하여 파조파닙-캅티솔® 용액의 pH를 pH 6-7로 조정하였다. 나머지 캅티솔®을 이어서 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서의 제제의 진탕/와동에 의해 완전히 용해시켰다. pH를 확인하고, 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 제제를 여과하기 전에, 필요에 따라 조정하였다. 제제를 실온에서 차광하여 저장하였다. 제제의 함량 및 순도를 HPLC 및 UV에 의해 시험하였다.
실시예 3
염기, 예를 들어 NaOH가 포함된 분산물 중에서 활성 제약 성분을 실온에서 약 30분 동안 교반 및/또는 진탕시켜, 치료제, 예를 들어 파조파닙 1HCl의 고 농도 제제를 제조하였다. 분산물의 조성은 예를 들어, 1 N NaOH 중 약 275 mg/mL였다.
상기 방법에서, 필요한 양의 시클로덱스트린, 산 및 작용제를 물에 용해시켜 제제를 제조하였다. NaOH 처리된 파조파닙 1HCl을 첨가하여 용해될 때까지 혼합하였다. 그 후에, pH 6-7에 도달할 때까지 수산화나트륨을 첨가하였다. 제제를 여과한 다음, PDS 이식물에 주입하여 치료제 방출 시험을 수행하였다.
2HCl 및 1HCl 파조파닙 형태 둘 모두에서 유사한 약물 고 농도가 달성되었지만, 1HCl 파조파닙 제제는 매우 불안정하였다. 1HCl 파조파닙은 그대로 보존한 제제 (즉, 저장 중에) 및 희석된 제제 (즉, 약물 방출 중에)의 두 경우 모두에서 용이하게 결정화되었다.
1HCl 파조파닙 제제의 안정성은 약물 농도를 40 mg/mL 미만으로 낮춤으로써 개선되었다. 표 5를 참조한다.
실시예 4
안정성의 개선 뿐만 아니라, 보다 용이한 제제화 방법을 위해, 1종 이상의 제제화 작용제에서의 가용화 전에, 파조파닙 1HCl의 동결건조를 수행하였다. 동결건조는 트리플루오로 에탄올 (TFE), 트리플루오로 에탄올-물 (90-10) 혼합물 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터 수행되었다. 동결건조는 고 결정질 약물을, 보다 유리한 용해도 특성을 갖는 거의 무정형 고체로 전환시키는 것으로 생각된다. XRPD 분석을 수행하여 2HCl, 1HCl 및 1HCl 동결건조 약물 생성물의 결정질 구조를 비교하였고; 그 결과가 표 3에 나타나 있다. 동결건조 방법은 표 4에 요약되어 있다.
파조파닙 1HCl 제제의 제조 방법 - DMSO 동결건조
DMSO로부터의 동결건조: DMSO (디메틸 술폭시드) 중의 약 20-60 mg/mL의 파조파닙 1HCl 용액을 제조하였다. 그 후에, 용액을 관련 기술분야에 널리 공지된 조건 하에 동결-건조시켰다. 용액을 35℃ - 50℃ (예를 들어, 약 40℃) 하에 약 12시간 내지 약 24시간 동안, 또한 약 50℃ - 65℃ (예를 들어, 약 60℃)에서 약 24시간 내지 약 40시간 동안, 또한 약 90℃ - 110℃ (예를 들어, 약 100℃)에서 약 0.5시간 내지 약 2시간 동안 건조시켰다.
파조파닙 1HCl 제제의 제조 방법 - TFE 동결건조
트리플루오로 에탄올 중의 약 60 mg/mL의 파조파닙 1HCl 결정질 형태를 제조하였다. 약 1% 내지 약 30%의 물 (예를 들어, 약 20%의 물)을 또한 트리플루오로 에탄올 중의 치료제 용액에 첨가하였다. 그 후에, 용액을 관련 기술분야의 표준 조건 하에 동결 건조시켰다 (물의 첨가와 함께 또는 물의 첨가 없이). 용액을 35℃ - 50℃ (예를 들어, 약 40℃) 하에 약 12시간 내지 약 24시간 동안 또는 약 50℃ - 65℃ (예를 들어, 약 60℃)에서 약 4 내지 약 8시간 동안 건조시켰다.
DMSO 및 TFE 동결건조된 파조파닙 1HCl 둘 모두에 대하여 1-단계 또는 2-단계 제제화 방법을 사용하여 제제를 제조하였다.
1-단계: 천연 pH가 사용될 때, 즉 점성 용액의 pH 조정이 필요하지 않을 때, 제약 성분의 가용화를 하나의 단계로 수행하였다. PVP-10k (폴리비닐 피롤리돈, MW=10 kDa) 및 히스티딘 HCl을 칭량하여 용액을 혼합함으로써 (와동, 진탕) 적절한 양의 물에 용해시켰다. 캅티솔®을 칭량하여 첨가하고, 용액의 진탕, 와동으로 용액에 용해시켰다. 동결건조된 파조파닙을 칭량한 다음 캅티솔® 용액에 첨가하고, 주위 온도 또는 승온 (예를 들어, 약 37℃ - 50℃)에서 와동, 초음파 처리, 진탕에 의해 완전히 용해시킨다. 제제를 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하고, 실온에서 차광하여 저장하였다.
또 다른 방법에서, 모든 고체 부형제 (캅티솔®, PVP 및 히스티딘-HCl) 및 치료제 (파조파닙 1HCl)를 측정하여 먼저 바이알에서 함께 혼합하였다. 연속적 혼합을 사용하여, 필요한 물의 점진적인 첨가를 수행하였다. 형성된 분산물의 가용화는 주위 온도에서 또는 승온에서 (예를 들어, 약 37℃ - 50℃) 수행될 수 있고; 승온의 사용은 균질 용액을 달성하는데 필요한 시간을 단축시킬 수 있다 (예를 들어, 약 24시간 - 4시간). 제제는 그대로 (천연 pH 3 - 4) 또는 NaOH 용액에 의한 pH 조정 (pH 6 - 7) 후에 사용될 수 있다.
동결건조된 치료제를 사용하는 2-단계 제제화 방법: 필요한 캅티솔®의 대략 절반을 바이알에서 칭량하여 적절한 양의 물에 용해시켰다. PVP-10k (폴리비닐 피롤리돈, MW=10 kDa) 및 히스티딘 HCl을 첨가하여 용액을 혼합함으로써 (와동, 초음파 처리, 진탕) 용해시켰다. 동결건조된 파조파닙 1HCl (TFE 또는 DMSO로부터의 동결건조)을 칭량한 다음 캅티솔® 용액에 첨가하였다. 필요에 따라, 소량의 염산 (HCl)을 첨가하여 용액의 pH를 2 이하의 pH로 조정하고 유지하였다. 첨가제, 예컨대 트리아세틴 또는 글리세롤을 첨가하였다. 파조파닙이 완전히 용해될 때까지, 제제를 37℃ 또는 실온에서 교반하고 진탕시켰다. 파조파닙의 용해는 수시간이 걸릴 수 있다. 그 후에, NaOH를 첨가하여 파조파닙-캅티솔® 용액의 pH를 pH 6-7로 조정하였다. 나머지 캅티솔®을 이어서 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서의 제제의 진탕/와동에 의해 완전히 용해시켰다. pH를 확인하고, 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 제제를 여과하기 전에, 필요에 따라 조정하였다. 제제를 실온에서 차광하여 저장하였다. 제제의 함량 및 순도를 HPLC 및 UV에 의해 시험하였다.
실시예 5
치료제 방출 시험은 인큐베이터에서 37℃로 유지된, 유리체를 대표하는 유체로 PDS에 의해 방출된 치료제의 양을 측정함으로써 수행하였다. PDS는 포스페이트 완충 식염수를 함유하는 용기에 부유되어 있었다. 주기적으로, PDS를 새로운 용기로 옮기고 치료제의 농도를 이전 용기의 유체에서 측정하였다. 속도는 방출된 치료제의 양을 샘플 수집 기간으로 나누어 계산하였다. 누적 방출 %는 치료 장치 (PDS)에 초기에 충전된 치료제의 양으로 나눈 치료제의 누적 양으로부터 계산하였다. 반감기는 4주째의 누적 방출 %로부터 계산하였다.
치료제 방출을 캅티솔®과 함께 제제화된 파조파닙 1HCl 또는 2HCl로 수행하였다. 제제를 23 μL의 저장소 부피를 갖는 치료 장치 (PDS)에 충전하였다. 파조파닙 샘플의 클로라이드 함량 비교가 표 2에 나타나 있다. XRD 결과는 표 3에 나타나 있다.
약물 방출 비교: 37℃에서 수용 유체 (PBS 완충액)로 PDS에 의해 방출된 치료제의 양을 측정함으로써 치료제 방출 속도를 시험하였다. 치료제 방출 시험은 인큐베이터에서 37℃로 유지된, 유리체를 대표하는 유체로 PDS에 의해 방출된 치료제의 양을 측정함으로써 수행하였다. PDS는 포스페이트 완충 식염수를 함유하는 용기에 부유되어 있었다. 주기적으로, PDS를 새로운 용기로 옮기고 치료제의 농도를 이전 용기의 유체에서 측정하였다. 속도는 방출된 치료제의 양을 샘플 수집 기간으로 나누어 계산하였다. 누적 방출 %는 치료 장치 (PDS)에 초기에 충전된 치료제의 양으로 나눈 치료제의 누적 양으로부터 계산하였다. 반감기는 4주째의 누적 방출 %로부터 계산하였다. 결과가 도 1에 도시되어 있으며 하기에 요약되었다.
1. 캅티솔® 중의 파조파닙-2HCl (샘플-1) (PA-96):
* 제제는 pH 6.5의 60.0 mg/mL의 파조파닙, 2.2:1의 캅티솔®, 1%의 PVP, 6 mg/ml의 히스티딘 HCl임
* 반감기 = 53일;
2. 캅티솔® 중의 파조파닙-1HCl (샘플-2) (PA-110):
* 제제는 pH 6.5의 60.0 mg/mL의 파조파닙, 2.2:1의 캅티솔®, 1%의 PVP, 6 mg/ml의 히스티딘 HCl임
* 반감기 = 99일; 방출 중에 가시적인 약물 침전
3. 파조파닙-1HCl-TFE 동결건조 (PAL-18)
* 제제는 pH 6.5의 36 mg/mL의 파조파닙, 4:1의 캅티솔®, 1%의 PVP, 25 mg/ml의 히스티딘 HCl임
* 반감기 = 45일
4. 파조파닙-1HCl-DMSO 동결건조 (PAD-5)
* 제제는 pH 3.4의 50 mg/mL의 파조파닙, 3:1의 캅티솔®, 1%의 PVP, 6 mg/ml의 히스티딘 HCl임
* 반감기 = 45일
실시예 6
침전 시험 - 비교용 결과: 본 시험은 약물 방출 시의, 즉 소량의 제제가 다량의 완충 용액으로 방출될 때의 조건을 모델링하기 위한 목적으로 수행되었다. 이 모델에서, 약물이 희석 (방출) 시에 침전된다면, 이는 장치의 폐색 및/또는 수용 유체 중의 고체 약물이 측정가능하지 않을 것이므로 (또한 아마도 생체내 조건 하에 방출될 때는 사용가능하지 않을 것임) 약물의 손실을 초래할 수 있다. 시험을 수행하기 위해, 제제를 포스페이트 완충 식염수 용액 (약 0.1% 아지드화나트륨)으로 330배 희석시키는데, 예를 들어 3 μL의 제제를 1 mL의 PBS 완충액에 첨가하였다. 용액을 37℃ 온도조절기에서 유지하고, 결정 성장/침전의 출현에 대하여 주기적으로 확인하였다. 상이한 약물 공급원으로 제조된 제제는 표 5에 요약되어 있는 바와 같이, 희석 시에 침전에 대하여 상이한 안정성을 나타냈다.
참고문헌 포함
본원에서 언급된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다. 본 개시내용에서 호스트 문헌은 충분한 특이성으로 확인되고 본 개시내용과 관련된 물질은 참고문헌의 문맥에 기반하여 해석된다. 공보 및 특허 문헌의 인용은 어떤 관련 선행기술을 인정하려는 것이 아니며, 그의 내용 또는 날짜에 대해서도 인정하는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명이 여기서 명세서에 의해 기재되었으므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있음을 알 것이고, 상기의 상세한 설명 및 실시예는 하기 청구범위를 제한하는 것이 아니라 예시 목적을 갖는다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기의 상세한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 한정되는, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아닌 예시하기 위한 것이다. 다른 측면, 장점 및 수정도 하기 청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (38)

  1. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제를 포함하고, 여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및/또는 완충제를 포함하고; 치료제의 염은 제제에 용해되어 있는 것인 안정한 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 치료제의 제약상 허용되는 염이 파조파닙의 염인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 파조파닙의 1가 또는 2가 할라이드 염인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 1가 또는 2가 염이 클로라이드 염인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 1가 염이 제제에서 약 60 mg/mL의 농도까지 안정한 것인 제제.
  6. 제4항에 있어서, 2가 염이 제제에서 약 70 mg/ml의 농도까지 안정한 것인 제제.
  7. 제4항에 있어서, 1가 염이 치료제의 동결건조된 1가 염인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 1가 염이 디메틸 술폭시드 (DMSO), 트리플루오로 에탄올 (TFE), 또는 트리플루오로 에탄올-물 혼합물을 사용하여 동결건조된 것인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 임의의 조합(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 제제.
  11. 제1항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 제제.
  12. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염의 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법이며, 여기서 염이 1가 염이고, 방법은 (a) 유기 용매 중의 염의 유기 용액을 제조하고; (b) 유기 용액을 동결건조시켜 치료제의 동결건조 염을 제조하고; (c) 가용화제 및 완충제를 물에 용해시켜 용액을 제조하고; (d) 착물화제를 용액에 용해시켜 저 점도 용액을 제조하고; (e) 약 주위 온도 이상에서 동결건조 염을 용액에 첨가하고 혼합하여 1가 염을 용액에 용해시킴으로써 안정한 용액 제약 제제를 제조하는 것을 포함하는 것인, 안정한 용액 제약 제제의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (e) 후에 약 2x 더 많은 양의 착물화제를 첨가하여 용해시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 유기 용매가 디메틸 술폭시드 (DMSO), 트리플루오로 에탄올 (TFE), 또는 트리플루오로 에탄올-물 혼합물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, DMSO 중의 동결건조가 치료제 염의 하나의 결정질 형태를 또 다른 결정질 형태로 전환시키는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, DMSO 중의 동결건조가 XRPD에 의해 결정될 때, 치료제 염의 결정질 상 형태 A를 적어도 70%의 결정질 상 형태 G를 함유하는 물질로 전환시키는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, TEE 중의 동결건조가 치료제 염의 결정질 상 형태 A를 부분적 또는 완전한 무정형 상으로 전환시키는 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 안정한 용액 제약 제제를 제조하는 동안에 pH가 조정되는 것인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 안정한 용액 제약 제제를 제조하는 동안에 pH가 조정되지 않는 것인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 방법.
  22. 제12항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 임의의 조합(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 방법.
  23. 제12항에 있어서, 치료제의 제약상 허용되는 염이 파조파닙의 염인 방법.
  24. 제12항에 있어서, 1가 염이 할라이드인 방법.
  25. 제12항에 있어서, 할라이드가 클로라이드인 방법.
  26. 제12항에 있어서, 단계 (e)에서 동결건조 염이 약 37℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용액에 용해되는 것인 방법.
  27. 제13항에 있어서, 약 주위 온도 이상에서 물을 첨가하면서, 적어도 가용화제, 완충제, 착물화제, 및 동결건조 염을 연속적으로 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제제의 pH가 염기를 사용하여 약 6-7로 조정되는 것인 방법.
  29. 낮은 수용해도를 갖는 치료제의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제제화 작용제의 안정한 제약 제제를, 다공성 구조에 커플링된 저장소 챔버를 포함하는 유리체내 전달 장치로부터 전달하는 것을 포함하고, 여기서 제제는 장치의 저장소에 함유되어 있으며, 제제의 다공성 구조를 통한 저장소로부터의 제어 방출이 유리체에서의 치료제의 반감기를 증가시키고;
    여기서 제약상 허용되는 염은 1가 또는 2가 염이고, 1종 이상의 제제화 작용제는 착물화제, 가용화제 및 완충제를 포함하고; 치료제의 염이 제제에 용해되어 있는 것인, 후안부의 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 완화시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 병리학적 맥락막 신생혈관화 (CNV), 병리학적 망막 신생혈관화, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 안구 외상, 수술 유래 부종, 수술 유래 신생혈관화, 낭포양 황반 부종, 안구 허혈, 미숙아 망막병증, 코츠병, 겸상 적혈구 망막병증, 및 신생혈관 녹내장으로부터 선택된 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 저장소 챔버가 재충전가능하고, 장치가 눈에 삽입된 후에 제제가 재충전되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 장치가 눈에 30 - 90일 동안, 또는 최대 6개월 동안 위치한 후에, 제제가 저장소 챔버에 재충전되는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 가용화제가 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP)인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 완충제가 히스티딘 HCl인 방법.
  35. 제29항에 있어서, 착물화제가 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 퍼아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이들의 임의의 조합(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인 방법.
  36. 제29항에 있어서, 치료제의 제약상 허용되는 염이 파조파닙의 염인 방법.
  37. 제29항에 있어서, 1가 염이 할라이드인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 할라이드가 클로라이드인 방법.
KR1020177006057A 2014-08-08 2015-08-06 수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법 KR20170040798A (ko)

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PCT/US2015/043921 WO2016022750A1 (en) 2014-08-08 2015-08-06 Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof

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US (4) US9474756B2 (ko)
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CA (1) CA2957548A1 (ko)
IL (1) IL250447A0 (ko)
MX (1) MX2017001818A (ko)
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RU (1) RU2017105844A (ko)
SG (1) SG11201700943TA (ko)
WO (1) WO2016022750A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399006B2 (en) 2009-01-29 2013-03-19 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
ES2972168T3 (es) 2013-03-28 2024-06-11 Forsight Vision4 Inc Implante oftálmico para administración de sustancias terapéuticas
US10258503B2 (en) 2014-07-15 2019-04-16 Forsight Vision4, Inc. Ocular implant delivery device and method
BR112017002466A2 (pt) 2014-08-08 2017-12-05 Forsight Vision4 Inc formulações estáveis e solúveis de inibidores da tirosina cinase do receptor, e métodos para a sua preparação
MX2017005972A (es) 2014-11-10 2017-07-13 Forsight Vision4 Inc Dispositivo de entrega de farmacos expandibles y metodo de uso.
CN113069681B (zh) 2015-11-20 2022-12-23 弗赛特影像4股份有限公司 制造用于缓释药物递送的治疗装置的方法
EP3439591B1 (en) 2016-04-05 2020-09-23 ForSight Vision4, Inc. Implantable ocular drug delivery devices
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
US11083728B2 (en) 2017-04-07 2021-08-10 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions of cyclin dependent kinase 7 (CDK7) inhibitor
CN115607358A (zh) 2017-11-21 2023-01-17 弗赛特影像4股份有限公司 用于可扩展端口递送系统的流体交换装置及使用方法
EP3505154B1 (en) 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof

Family Cites Families (446)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2585815A (en) 1947-01-16 1952-02-12 Mclintock Duncan Menzies Injection syringe
US2564977A (en) 1949-01-19 1951-08-21 Hu Quang Hsi Medical injecting apparatus
US2886497A (en) 1957-04-12 1959-05-12 United States Steel Corp Method for determining the permeability of steel to hydrogen
US3232117A (en) 1962-09-14 1966-02-01 Roger Gilmont Instr Inc Micrometer buret
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3618604A (en) 1969-06-09 1971-11-09 Alza Corp Ocular insert
US3641237A (en) 1970-09-30 1972-02-08 Nat Patent Dev Corp Zero order release constant elution rate drug dosage
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3831583A (en) 1971-03-05 1974-08-27 Univ California Implantable bulb for inflation of surgical implements
US3995635A (en) 1971-09-09 1976-12-07 Alza Corporation Ocular insert
US3828777A (en) 1971-11-08 1974-08-13 Alza Corp Microporous ocular device
US3845201A (en) 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914402A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US4179497A (en) 1973-12-17 1979-12-18 Merck & Co., Inc. Solid state ophthalmic medication
US3902495A (en) 1974-01-28 1975-09-02 Cavitron Corp Flow control system
US3961628A (en) 1974-04-10 1976-06-08 Alza Corporation Ocular drug dispensing system
US3949748A (en) 1974-09-26 1976-04-13 Oscar Malmin Injection syringe having aspirating and metering capabilities
US3949750A (en) 1974-10-07 1976-04-13 Freeman Jerre M Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca (dry eye) and other ophthalmic aliments using same
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US4093708A (en) 1974-12-23 1978-06-06 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
NL188266C (nl) 1975-07-29 1992-05-18 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat.
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US3977404A (en) 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4014333A (en) 1975-09-22 1977-03-29 Mcintyre David J Instrument for aspirating and irrigating during ophthalmic surgery
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4014334A (en) 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4220152A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Delivery system
US4220153A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Controlled release delivery system
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4298000A (en) 1978-11-08 1981-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluid dispensing device
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
ATE9059T1 (de) 1980-01-28 1984-09-15 Merck & Co. Inc. Ophthalmische kohlensaure anhydrase-inhibitoren enthaltende einlagen zur verringerung intraokularer hypertension.
US4309776A (en) 1980-05-13 1982-01-12 Ramon Berguer Intravascular implantation device and method of using the same
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4484922A (en) 1981-06-25 1984-11-27 Rosenwald Peter L Occular device
US4439198A (en) 1981-07-09 1984-03-27 University Of Illinois Foundation Biodegradable ocular insert for controlled delivery of ophthalmic medication
US4730013A (en) 1981-10-08 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Biosoluble ocular insert
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4475916A (en) 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4883459A (en) 1983-07-29 1989-11-28 Reynaldo Calderon Retrograde perfusion
US4774091A (en) 1983-10-14 1988-09-27 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Long-term sustained-release preparation
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4777049A (en) 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4634418A (en) 1984-04-06 1987-01-06 Binder Perry S Hydrogel seton
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4634427A (en) 1984-09-04 1987-01-06 American Hospital Supply Company Implantable demand medication delivery assembly
US5049142A (en) 1984-11-07 1991-09-17 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US5053030A (en) 1984-11-07 1991-10-01 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US4712550A (en) 1985-04-08 1987-12-15 Sinnett Kevin B Retinal tack
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
US4693886A (en) 1985-04-22 1987-09-15 Alza Corporation Osmotic device with inert core
EP0201611A1 (de) 1985-05-10 1986-11-20 B. Braun-SSC AG Zwei-Kanülen-Spritze
EP0228185B1 (en) 1985-11-27 1990-07-25 Thomas C. White Tissue-implantable fluid-dissipating device
US4781675A (en) 1985-11-27 1988-11-01 White Thomas C Infusion cannula
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US5322691A (en) 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US4863457A (en) 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
WO1988004573A1 (en) 1986-12-23 1988-06-30 The Liposome Company, Inc. Liposome preparation and antibiotic
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
JP2702953B2 (ja) 1988-01-30 1998-01-26 オリンパス光学工業株式会社 薬液含浸セラミックス
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5174999A (en) 1988-12-13 1992-12-29 Alza Corporation Delivery system comprising fluid ingress and drug egress
AU4951690A (en) 1988-12-30 1990-08-01 David M. Anderson Stabilized microporous materials and hydrogel materials
US5141748A (en) 1989-02-17 1992-08-25 Hoffmann-La Roche, Inc. Implant drug delivery device
US5098443A (en) 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US4979938A (en) 1989-05-11 1990-12-25 Iomed, Inc. Method of iontophoretically treating acne, furuncles and like skin disorders
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5171270A (en) 1990-03-29 1992-12-15 Herrick Robert S Canalicular implant having a collapsible flared section and method
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5128145A (en) 1990-06-13 1992-07-07 Alza Corporation Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms
US5238687A (en) 1990-07-11 1993-08-24 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5084021A (en) 1990-11-02 1992-01-28 Baldwin Brian E Patient controlled infusion apparatus and method
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
AU650113B2 (en) 1991-04-05 1994-06-09 Eli Lilly And Company Sustained release capsule and formulations
US5334189A (en) 1991-06-03 1994-08-02 Wade Stephen E Device for controlled diffusion of a chemical substance
US5282829A (en) 1991-08-15 1994-02-01 United States Surgical Corporation Hollow body implants
FR2682090B1 (fr) 1991-10-03 1993-12-31 Holzstoff Holding Sa Systeme-reservoir pour diffusion prolongee d'un principe actif.
US5681572A (en) 1991-10-18 1997-10-28 Seare, Jr.; William J. Porous material product and process
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5519030A (en) 1993-10-07 1996-05-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for prophylaxis and treatment of myopia
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
CA2140053C (en) 1994-02-09 2000-04-04 Joel S. Rosenblatt Collagen-based injectable drug delivery system and its use
US5770076A (en) 1994-03-07 1998-06-23 The Regents Of The University Of California Micromachined capsules having porous membranes and bulk supports
US5985328A (en) 1994-03-07 1999-11-16 Regents Of The University Of California Micromachined porous membranes with bulk support
US5578042A (en) 1994-03-14 1996-11-26 Cumming; J. Stuart Ophthalmic kit and method for lens insertion
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
WO1996014834A1 (en) 1994-11-10 1996-05-23 University Of Kentucky Research Foundation Implantable refillable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
US5554132A (en) 1995-03-30 1996-09-10 Abbott Laboratories Hand grip for use with syringe
IL113723A (en) 1995-05-14 2002-11-10 Optonol Ltd Intraocular implant
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6641708B1 (en) 1996-01-31 2003-11-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for fractionation using conventional dielectrophoresis and field flow fractionation
GB2310149A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Nomix Chipman Ltd Spray gun
US20090005864A1 (en) 1996-03-18 2009-01-01 Eggleston Harry C Modular intraocular implant
US5951512A (en) 1996-05-28 1999-09-14 Horizon Medical Products, Inc. Infusion port with modified drug reservoir
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5928662A (en) 1996-07-31 1999-07-27 Phillips; Andrew F. Ocular drug delivery device
AU7533696A (en) 1996-12-13 1998-06-18 Ciba-Geigy Ag New materials
ES2205462T3 (es) 1997-03-31 2004-05-01 Alza Corporation Sistema de suministro por dufusion, implantable.
US7160687B1 (en) 1997-05-29 2007-01-09 Cellomics, Inc. Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening
US5968008A (en) 1997-08-04 1999-10-19 Grams; Guenter A. Cannula with parallel channels and sliding sheath
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6331523B1 (en) 1998-03-12 2001-12-18 Genentech, Inc. Method of enhancing the survival of retinal neurons and treating ocular diseases using FGF-5
US6196993B1 (en) 1998-04-20 2001-03-06 Eyelab Group, Llc Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye
US20020198174A1 (en) 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
FR2784296B1 (fr) 1998-09-18 2001-01-05 Imedex Biomateriaux Dispositif pour la formulation et la delivrance d'un melange, notamment pour l'application chirurgicale de ce melange
GB9822170D0 (en) * 1998-10-13 1998-12-02 Danbioyst Uk Ltd Novel formulations of fexofenadine
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
WO2000035531A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Tre Esse Progettazione Biomedica S.R.L. Catheter system for performing intramyocardiac therapeutic treatment
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
DE19948783C2 (de) 1999-02-18 2001-06-13 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
US7914442B1 (en) 1999-03-01 2011-03-29 Gazdzinski Robert F Endoscopic smart probe and method
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6472162B1 (en) 1999-06-04 2002-10-29 Thermogenesis Corp. Method for preparing thrombin for use in a biological glue
CA2374002A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic mast cell stabilizers for treating allergic eye diseases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
US6551291B1 (en) 1999-08-04 2003-04-22 Johns Hopkins University Non-traumatic infusion cannula and treatment methods using same
US6638263B1 (en) 1999-10-12 2003-10-28 Durect Corporation Regulation of drug delivery through flow diversion
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
JP4837861B2 (ja) 1999-10-21 2011-12-14 アルコン，インコーポレイティド ドラッグデリバリ製剤
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
US20050119737A1 (en) 2000-01-12 2005-06-02 Bene Eric A. Ocular implant and methods for making and using same
RU2262331C2 (ru) 2000-01-12 2005-10-20 Бектон, Дикинсон Энд Компани Шунт, имплантат, система и способ снижения внутриглазного давления, способ изготовления имплантата для роговицы (варианты)
US20030212383A1 (en) 2001-01-05 2003-11-13 Dana Cote System and methods for reducing intraocular pressure
AU2001239770B2 (en) 2000-02-15 2006-01-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
DE10008826C2 (de) 2000-02-25 2002-03-14 Disetronic Licensing Ag Mikroperfusionsvorrichtung mit Sammelbehältnis
US7077848B1 (en) 2000-03-11 2006-07-18 John Hopkins University Sutureless occular surgical methods and instruments for use in such methods
WO2001068377A1 (fr) 2000-03-13 2001-09-20 Seiko Epson Corporation Procede de traitement de surface, article traite en surface et dispositif de traitement de surface
US7141152B2 (en) 2000-03-16 2006-11-28 Le Febre David A Analyte species separation system
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US20040208910A1 (en) 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
JP4471568B2 (ja) 2000-08-30 2010-06-02 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 眼内薬剤送達装置
ES2294025T3 (es) 2000-09-06 2008-04-01 Alcon, Inc. Composiciones de revestimiento de pegajosidad cambiable para implantes oftalmicos.
US6303290B1 (en) 2000-09-13 2001-10-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Encapsulation of biomaterials in porous glass-like matrices prepared via an aqueous colloidal sol-gel process
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
JP2004517674A (ja) 2000-12-29 2004-06-17 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド 徐放薬物送達装置
WO2002053128A2 (en) 2001-01-03 2002-07-11 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with multiple agents
DE60130928T2 (de) 2001-01-03 2008-07-17 Bausch & Lomb Inc. Vorrichtung zur verzögerten wirkstofffreisetzung mit beschichteten medikamentenkernen
US6964781B2 (en) 2001-01-03 2005-11-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with prefabricated permeable plugs
EP1372602B1 (en) 2001-01-09 2007-04-18 Microchips, Inc. Flexible microchip devices for ophthalmic and other applications
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6872198B1 (en) 2001-01-24 2005-03-29 Arrow International, Inc. Double-y-shaped multi-lumen catheter with selectively attachable hubs
WO2002058667A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Bausch & Lomb Incorporated Improved process for the production of sustained release drug delivery devices
US7181287B2 (en) 2001-02-13 2007-02-20 Second Sight Medical Products, Inc. Implantable drug delivery device
FR2821672B1 (fr) 2001-03-02 2003-05-02 Scp Dosagene R & D Moyens pour l'extraction de produits a analyser et leurs applications en diagnostic et analyse
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
US7883717B2 (en) 2001-06-12 2011-02-08 Johns Hopkins University Reservoir device for intraocular drug delivery
IL159715A0 (en) 2001-07-10 2004-06-20 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
IL144446A0 (en) 2001-07-19 2002-05-23 Prochon Biotech Ltd Plasma protein matrices and methods for their preparation
CA2446741C (en) 2001-07-23 2009-09-29 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
DE60217679T2 (de) 2001-07-23 2007-10-25 Alcon Inc. Vorrichtung zur freisetzung eines ophthalmischen arzneimittels
CA2456025C (en) 2001-08-29 2011-11-22 Ricardo A.P. De Carvalho An implantable and sealable system for unidirectional delivery of therapeutic agents to tissues
US7749528B2 (en) 2001-08-29 2010-07-06 Ricardo Azevedo Pontes De Carvalho Implantable and sealable medical device for unidirectional delivery of therapeutic agents to tissues
KR20110025239A (ko) 2001-09-28 2011-03-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제
US20030118649A1 (en) 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20030119177A1 (en) 2001-11-15 2003-06-26 Lewis Gruber Sample chip
US20080108672A1 (en) 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US7090888B2 (en) 2002-01-18 2006-08-15 Snyder Michael E Sustained release ophthalmological device and method of making and using the same
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
RU2322233C2 (ru) 2002-03-11 2008-04-20 Алькон, Инк. Имплантируемая система для доставки лекарственных средств
US7074426B2 (en) 2002-03-27 2006-07-11 Frank Kochinke Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7939094B2 (en) 2002-06-19 2011-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Multiphase polymeric drug release region
PT1521572E (pt) 2002-07-15 2009-04-21 Alcon Inc Película bioerodível para administração oftálmica de fármacos
US8425549B2 (en) 2002-07-23 2013-04-23 Reverse Medical Corporation Systems and methods for removing obstructive matter from body lumens and treating vascular defects
US20040019325A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Medrip Ltd. Syringe Pump
US20070219632A1 (en) 2002-08-02 2007-09-20 David Castillejos Method and intra-sclera implant for treatment of glaucoma and presbyopia
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
PL223153B1 (pl) 2002-09-18 2016-10-31 Allergan Inc Urządzenie do wszczepiania implantu okulistycznego
CA2689424A1 (en) 2002-09-29 2004-04-08 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
WO2004066871A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Doheny Retina Institute Reservoirs with subretinal cannula for subretinal drug delivery
US20060167435A1 (en) 2003-02-18 2006-07-27 Adamis Anthony P Transscleral drug delivery device and related methods
US7452913B2 (en) 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2004076647A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 The Regents Of The University Of California Use of steady-state oxygen gradients to modulate animal cell functions
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US7094222B1 (en) 2003-04-28 2006-08-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Navy Syringe device for simultaneous infusion and withdrawal
WO2004098565A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Surmodics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
EP1671624B1 (en) 2003-05-02 2010-08-11 SurModics, Inc. Delivery device for a controlled drug release of an active agent into the posterior section of the eye
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
CA2529048A1 (en) 2003-06-13 2005-02-24 Becton, Dickinson And Company Improved intra-dermal delivery of biologically active agents
US20040260380A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices for delivering multiple stenting structures in situ
US20040260381A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices and methods for forming stenting structures in situ
WO2004112653A2 (en) 2003-06-18 2004-12-29 D-Crown Ltd. Devices and methods for delivering and forming single and multiple stenting structures in situ
WO2005007233A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Application of electrical stimulation for functional tissue engineering in vitro and in vivo
JP2007526019A (ja) 2003-07-10 2007-09-13 アルコン，インコーポレイティド 眼科用薬物送達デバイス
FI120333B (fi) 2003-08-20 2009-09-30 Bioretec Oy Huokoinen lääketieteellinen väline ja menetelmä sen valmistamiseksi
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US20050181018A1 (en) 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
AU2006225241B2 (en) 2003-09-24 2008-07-17 Tianda Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited Medication Holder
JP4445966B2 (ja) 2003-09-24 2010-04-07 メディ−ストリーム プロプライエタリィ リミティッド 薬物ホルダー
WO2005033798A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 University Of Washington Electrochemical micromanufacturing system and method
US20050250737A1 (en) 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US7211272B2 (en) 2003-12-22 2007-05-01 Bausch & Lomb Incorporated Drug delivery device
EP1720608B1 (en) 2004-02-12 2010-11-17 NeoVista, Inc. Apparatus for intraocular brachytherapy
US7276050B2 (en) 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
US20050256499A1 (en) 2004-03-03 2005-11-17 Pettis Ronald J Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
US20070059336A1 (en) 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244472A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20060182783A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US8128954B2 (en) 2004-06-07 2012-03-06 California Institute Of Technology Biodegradable drug-polymer delivery system
WO2006014484A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
US7117870B2 (en) 2004-07-26 2006-10-10 Clarity Corporation Lacrimal insert having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same
AU2005267734A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Sopherion Therapeutics, Inc. Anti-angiogenic peptides and methods of use thereof
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
US20060104969A1 (en) 2004-08-16 2006-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing structural and functional nervous system reorganization and recovery
WO2006031388A2 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dentritic polymers, crosslinked gels, and their uses in orthopedic applications
US20060052754A1 (en) 2004-09-04 2006-03-09 Fields Douglas W Thumb trigger syringe pole
WO2006031532A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Surmodics, Inc. Methods, devices, and coatings for controlled active agent release
WO2006031658A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Allergan, Inc. Therapeutic lacrimal canalicular inserts and related methods
KR101506925B1 (ko) 2004-10-01 2015-03-30 램스코르 인코포레이티드 편리하게 이식가능한 서방형 약물 조성물
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
CA2583399A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Sopherion Therapeutics, Inc. Anti-angiogenic peptides and methods of use thereof
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ES2669585T3 (es) 2004-10-29 2018-05-28 The Regents Of The University Of California Micropartículas porosas de silicio para la entrega de fármaco para el ojo
US20060129215A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Medical devices having nanostructured regions for controlled tissue biocompatibility and drug delivery
US20060128653A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
US20060154981A1 (en) 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
US20080233053A1 (en) 2005-02-07 2008-09-25 Pharmalight Inc. Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
TW200640443A (en) 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
US20060233858A1 (en) 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
KR20070121754A (ko) 2005-03-21 2007-12-27 마커사이트, 인코포레이티드 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템
US20070077270A1 (en) 2005-03-28 2007-04-05 Clemson University Delivery devices and methods for long-term, targeted delivery of therapeutic agents to the eye and ear
EP1875560A4 (en) 2005-04-05 2011-02-09 Univ Ohio State DIFFUSION DELIVERY SYSTEM AND METHODS OF MAKING
US20100168535A1 (en) 2006-04-12 2010-07-01 Mark Ries Robinson Methods and apparatuses related to blood analyte measurement system
US20060258994A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
WO2006127962A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Becton, Dickinson And Comapny Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
KR20080043763A (ko) 2005-06-17 2008-05-19 다이나미스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 염증성 상태의 치료
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
US8663673B2 (en) 2005-07-29 2014-03-04 Surmodics, Inc. Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release or hemocompatibility
EP1912574A4 (en) 2005-08-10 2010-08-04 Insight Instr Inc TOOL FOR EXTRACTION OF GLASS BODY SAMPLES FROM AN EYE
US20070212397A1 (en) 2005-09-15 2007-09-13 Roth Daniel B Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment
WO2007035621A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 (Osi) Eyetech, Inc. Ophthalmic syringe
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
WO2007038453A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Advanced Ocular Systems Limited Use of an anti-vascular endothelial growth factor (vegf) agent to ameliorate inflammation
US20080003219A1 (en) 2005-09-26 2008-01-03 Minu, L.L.C. Delivery of an ocular agent
US20080167600A1 (en) 2005-09-26 2008-07-10 Peyman Gholam A Device for delivery of an agent to the eye and other sites
US20070072933A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an ocular agent
TW200732347A (en) 2005-10-06 2007-09-01 Trophogen Inc VEGF analogs and methods of use
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
EP1948112A4 (en) 2005-10-11 2011-04-13 Podaima Blake SMART MEDICAL COMPLIANCE PROCESS AND SYSTEM
US20080125406A1 (en) 2005-10-14 2008-05-29 Robin Alan L Method for Treating Primary and Secondary Forms of Glaucoma
WO2007047744A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Alcon, Inc. Method for treating primary and secondary forms of glaucoma
CA2903896A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
NZ568075A (en) 2005-11-29 2010-12-24 Smithkline Beecham Corp Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angoid streaks, uveitis and macular edema
JP4721425B2 (ja) 2005-12-01 2011-07-13 キヤノン株式会社 流体移動方法および流体移動装置
CN101336315B (zh) 2005-12-07 2012-12-19 特拉维夫大学拉莫特有限公司 药物递送复合结构
US20070131611A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based article and associated method
US20070131610A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based apparatus and associated method
US20070149480A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
JP5388582B2 (ja) 2006-01-17 2014-01-15 トランセンド・メディカル・インコーポレイテッド 薬剤投与処置装置
WO2007087061A2 (en) 2006-01-17 2007-08-02 Transcend Medical, Inc. Glaucoma treatment device
US20080216736A1 (en) 2006-01-19 2008-09-11 Takeda San Diego, Inc. Microfluidic device with diffusion between adjacent lumens
EP1987023B1 (en) 2006-02-10 2010-11-24 Amgen, Inc Hydrate forms of amg706
US8979770B2 (en) 2006-02-24 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Extraction and diagnostic fluid devices, systems and methods of use
WO2007101204A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
EP1832289A3 (en) 2006-03-08 2007-12-12 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions and coatings for implantable medical devices
JP5681362B2 (ja) 2006-03-14 2015-03-04 ユニバーシティー オブ サザン カリフォルニア 治療剤の送達のためのｍｅｍｓデバイス
WO2007115261A2 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Qlt Plug Delivery, Inc. Drug delivery methods, structures, and compositions for nasolacrimal system
US20100297046A1 (en) 2006-03-31 2010-11-25 Dynamis Therapeutics, Inc. Compositions and Methods Related to Fructosamine-3-Kinase Inhibitors
US7547300B2 (en) 2006-04-12 2009-06-16 Icu Medical, Inc. Vial adaptor for regulating pressure
EP2014322A4 (en) 2006-04-18 2012-09-26 Zhongshan Botai Pharmaceutic Instr Co Ltd STERILIZED SYRINGE FOR MIXING MEDICINES
WO2007131050A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US7981096B2 (en) 2006-05-12 2011-07-19 David Castillejos Optic nerve head implant and medication delivery system
US20070270750A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Alcon, Inc. Drug delivery device
US20080124372A1 (en) 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
JP2009542710A (ja) 2006-06-28 2009-12-03 サーモディクス，インコーポレイティド 活性剤送達用分解性及び非分解性マトリックスの併用
TW200815045A (en) 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
WO2008009120A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Noab Biodiscoveries Inc. Method and device to extract components contained in a fluid
US20080152694A1 (en) 2006-07-20 2008-06-26 Neurosystec Corporation Devices, Systems and Methods for Ophthalmic Drug Delivery
US20080069854A1 (en) 2006-08-02 2008-03-20 Inframat Corporation Medical devices and methods of making and using
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
JP2008054521A (ja) 2006-08-29 2008-03-13 Canon Inc 細胞培養処理装置及び細胞培養処理方法
US8821943B2 (en) 2006-09-12 2014-09-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
JP5694664B2 (ja) 2006-09-29 2015-04-01 サーモディクス，インコーポレイティド 生分解性眼用インプラント及び眼の病気を治療する方法
TW200817039A (en) 2006-10-06 2008-04-16 Dynamis Therapeutics Inc Compositions and methods for skin lightening
US9022970B2 (en) 2006-10-16 2015-05-05 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device including dosage control device
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
CA2667614A1 (en) 2006-10-25 2008-09-25 Revalesio Corporation Method of wound care and treatment
US8597689B2 (en) 2006-10-25 2013-12-03 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US20080111282A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Baojun Xie Process for Making Three Dimensional Objects From Dispersions of Polymer Colloidal Particles
US8506515B2 (en) 2006-11-10 2013-08-13 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
US20100286791A1 (en) 2006-11-21 2010-11-11 Goldsmith David S Integrated system for the ballistic and nonballistic infixion and retrieval of implants
US20090263346A1 (en) 2006-12-05 2009-10-22 David Taft Systems and methods for delivery of drugs
WO2008070118A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Landec Corporation Drug delivery
US20080154241A1 (en) 2006-12-07 2008-06-26 Burkstrand Michael J Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
US20080147021A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Jani Dharmendra M Drug delivery devices
US20080145406A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Alcon Manufacturing Ltd. Devices and methods for ophthalmic drug delivery
WO2008083118A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Qlt Plug Delivery, Inc. Drug delivery implants for inhibition of optical defects
CA2674877C (en) 2007-01-09 2016-03-15 Fovea Pharmaceuticals Apparatus for intra-ocular injection
AU2008206953A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
GB0702864D0 (en) 2007-02-14 2007-03-28 Benoist Girard Sas Prosthetic implant for use without bone cement
CN101668773B (zh) 2007-03-14 2016-08-31 亚力史制药公司 人工程化抗b因子抗体
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080249501A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Methods for Simultaneous Injection and Aspiration of Fluids During a Medical Procedure
US20080269318A1 (en) 2007-04-30 2008-10-30 Carmelo Romano Treatment of age-related macular degeneration using inhibitors of complement factor d
US20080286338A1 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Boston Foundation For Sight Drug delivery system with scleral lens
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
EP2789628A3 (en) 2007-05-29 2015-03-04 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
CN101327356A (zh) 2007-06-21 2008-12-24 庄臣及庄臣视力保护公司 用于输送活性剂的泪点塞
ES2493641T3 (es) 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US20090036827A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Karl Cazzini Juxtascleral Drug Delivery and Ocular Implant System
US9808557B2 (en) 2007-08-10 2017-11-07 Trustees Of Tufts College Tubular silk compositions and methods of use thereof
KR101696301B1 (ko) 2007-09-07 2017-01-13 마티 테라퓨틱스 인코포레이티드 치료 약제의 서방성 약물 코어
AU2008300022A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Inc. Lacrimal implant detection
SG184727A1 (en) 2007-09-07 2012-10-30 Quadra Logic Tech Inc Insertion and extraction tools for lacrimal implants
AU2008299896B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-02 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090081272A1 (en) 2007-09-24 2009-03-26 John Clarke Medical devices having a metal particulate composition for controlled diffusion
US8974809B2 (en) 2007-09-24 2015-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a filter insert for controlled diffusion
US8308755B2 (en) 2007-09-24 2012-11-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Elliptical retractor
US20090214601A1 (en) 2007-09-28 2009-08-27 Chappa Ralph A Porous Drug Delivery Devices and Related Methods
WO2009046164A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Tyco Healthcare Group Lp Seal anchor for use in surgical procedures
US7960564B2 (en) 2007-10-19 2011-06-14 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
US7772404B2 (en) 2007-10-19 2010-08-10 Abbott Laboratories Crystalline form 2 of the chemotherapeutic N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N′-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
US7943782B2 (en) 2007-10-19 2011-05-17 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
US20100303918A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
WO2009055620A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20100310665A1 (en) 2007-10-25 2010-12-09 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20100004189A1 (en) 2007-10-25 2010-01-07 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
WO2010062628A1 (en) 2008-10-27 2010-06-03 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20100009008A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20100303917A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
US20090263495A1 (en) 2007-10-25 2009-10-22 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20100008997A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
EP2214644B1 (en) 2007-11-05 2013-03-20 Bausch & Lomb Incorporated Water-immiscible materials as vehicles for drug delivery
US8114883B2 (en) 2007-12-04 2012-02-14 Landec Corporation Polymer formulations for delivery of bioactive materials
EP2666510B1 (en) 2007-12-20 2017-10-18 University Of Southern California Apparatus for controlled delivery of therapeutic agents
US8414646B2 (en) 2007-12-27 2013-04-09 Forsight Labs, Llc Intraocular, accommodating lens and methods of use
JP2011509120A (ja) 2008-01-03 2011-03-24 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 埋め込み可能な薬物送達デバイス、及び当該デバイスを補充するための装置および方法
WO2009089409A2 (en) 2008-01-10 2009-07-16 Bausch & Lomb Incorporated Intravitreal injection system having coaxial cannulae and use thereof
WO2009094466A2 (en) 2008-01-22 2009-07-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Contact lenses for extended release of bioactive agents containing diffusion attenuators
JP2011510750A (ja) 2008-01-29 2011-04-07 クライマン、ギルバート・エイチ 薬物送達デバイス、キット及びそれらの方法
PE20091432A1 (es) * 2008-02-28 2009-10-17 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica
US8201752B2 (en) 2008-03-10 2012-06-19 Vapore, Inc. Low energy vaporization of liquids: apparatus and methods
TNSN08110A1 (en) 2008-03-11 2009-07-14 Rekik Raouf Dr Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops
US20090240208A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Microparticle delivery syringe and needle for placing particle suspensions and removing vehicle fluid
WO2009117112A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, components that can be used on the apparatus and other devices, and various active agents
NZ703820A (en) 2008-03-31 2016-09-30 Nitto Denko Corp Permeant delivery system and methods for use thereof
PL2285439T3 (pl) 2008-04-04 2014-05-30 Nektar Therapeutics Urządzenie do przeprowadzania w aerozol
US8801665B2 (en) 2008-04-10 2014-08-12 Henry Ford Health System Apparatus and method for controlled depth of injection into myocardial tissue
US20090258069A1 (en) 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
JP5552482B2 (ja) 2008-04-30 2014-07-16 キュー エル ティー インク． 複合涙管挿入物および関連する方法
BRPI0911757A2 (pt) 2008-05-01 2013-09-17 Revalesio Corp composiÇÕes e mÉtodos para tratar distérbios digestivos.
US8348897B2 (en) 2008-05-08 2013-01-08 Minipumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
WO2009143288A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Yale University Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use
WO2009145921A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Fairfield Clinical Trials, Llc Method and composition for skin inflammation and discoloration
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
WO2010005617A2 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Intellicyt Multi-sample particle analyzer system and method for high throughput screening
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
WO2010011695A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Arstasis, Inc. Devices, methods, and kits for forming tracts in tissue
US20100022943A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vascular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
US20100023033A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vescular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
CA2732437C (en) * 2008-08-01 2017-11-21 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
WO2010021993A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease
US7678078B1 (en) 2008-10-21 2010-03-16 KMG Pharma LLC Intravitreal injection device, system and method
US8221353B2 (en) 2008-10-21 2012-07-17 KMG Pharma, Inc Intravitreal injection device and system
EP2367527A2 (en) 2008-11-26 2011-09-28 SurModics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
DE102008054431B3 (de) 2008-12-09 2010-06-17 Pari Pharma Gmbh Aerosoltherapievorrichtung
US20100158980A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Casey Kopczynski Drug delivery devices for delivery of therapeutic agents
AU2009333100B2 (en) 2009-01-02 2014-08-14 Alcon Research, Ltd. In-situ refillable ophthalmic implant
US8545554B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
US8399006B2 (en) 2009-01-29 2013-03-19 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
WO2010093945A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Glaukos Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
ES2728225T3 (es) 2009-02-20 2019-10-23 2 Bbb Medicines B V Sistema de administración de fármacos a base de glutatión
US8912236B2 (en) 2009-03-03 2014-12-16 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye
US8424367B2 (en) 2009-03-04 2013-04-23 University Of South Carolina Systems and methods for measurement of gas permeation through polymer films
CN102413817B (zh) 2009-04-27 2014-12-17 利发利希奥公司 治疗胰岛素抗性和糖尿病的组合物和方法
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010125416A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Raouf Rekik Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
JP2012525415A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 オプソテツク・コーポレイシヨン 眼科疾患を処置または予防するための方法
CA2761677A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Arstasis, Inc. Devices, methods and kits for forming tracts in tissue
CN105726201B (zh) 2009-05-18 2020-08-25 多斯医学公司 给药眼植入物
CN104887388B (zh) 2009-06-03 2018-01-09 弗赛特影像5股份有限公司 前段药物输送
WO2011008896A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic methods using controlled delivery devices having zero order kinetics
WO2011008986A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 California Institute Of Technology A method applying hemodynamic forcing and klf2 to initiate the growth and development of cardiac valves
AU2010282282A1 (en) 2009-08-14 2012-03-01 Genentech, Inc. Biological markers for monitoring patient response to VEGF antagonists
CN102596929A (zh) 2009-08-27 2012-07-18 生物学特性有限公司 黄斑变性的治疗
AU2010289483A1 (en) 2009-09-01 2012-03-29 Northwestern University Delivery of therapeutic agents using oligonucleotide-modified nanoparticles as carriers
WO2011034627A2 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Harvard Bioscience, Inc. Methods and apparatus for introducing cells at a tissue site
WO2011069053A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl
US20120245505A1 (en) 2009-12-16 2012-09-27 Robinson Michael R Intracameral devices for sustained delivery
JP2013515741A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 サイヴィーダ ユーエス，インコーポレイテッド 持続放出性送達デバイス
TW201201808A (en) 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33367A (es) * 2010-05-05 2011-10-31 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración
AU2011285637B2 (en) 2010-08-05 2014-10-30 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
LT2600812T (lt) 2010-08-05 2021-11-10 Forsight Vision4, Inc. Aparatas, skirtas akiai gydyti
EP2600930B1 (en) 2010-08-05 2021-02-17 ForSight Vision4, Inc. Injector apparatus for drug delivery
AU2011285548B2 (en) 2010-08-05 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
SG10201601089UA (en) * 2010-10-01 2016-03-30 Ventirx Pharmaceuticals Inc Therapeutic Use Of A TLR Agonist And Combination Therapy
WO2012065006A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine porous structures for drug delivery
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012103060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Method of administration and treatment
US10398592B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
MY163296A (en) * 2011-08-30 2017-09-15 Astex Pharmaceuticals Inc Drug formulations
HUE054578T2 (hu) 2011-09-16 2021-09-28 Forsight Vision4 Inc Fluidumcserélõ berendezés
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
EP2834262B1 (en) * 2012-04-04 2020-09-02 Polaris Group Composition comprising pegylated arginine deiminase
AU2013299785B2 (en) 2012-08-06 2017-09-07 Baylor College Of Medicine Therapeutics dispensing device and methods of making same
JP2015535238A (ja) * 2012-10-26 2015-12-10 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ペグインターフェロンα−２ｂの安定な医薬組成物
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
ES2972168T3 (es) 2013-03-28 2024-06-11 Forsight Vision4 Inc Implante oftálmico para administración de sustancias terapéuticas
WO2015085234A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
US10258503B2 (en) 2014-07-15 2019-04-16 Forsight Vision4, Inc. Ocular implant delivery device and method
BR112017002466A2 (pt) 2014-08-08 2017-12-05 Forsight Vision4 Inc formulações estáveis e solúveis de inibidores da tirosina cinase do receptor, e métodos para a sua preparação
MX2017005972A (es) 2014-11-10 2017-07-13 Forsight Vision4 Inc Dispositivo de entrega de farmacos expandibles y metodo de uso.

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