JP2020079275A - 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本開示は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、例えばパゾパニブの安定な製剤と、その調製の方法と、標的部位への活性薬剤の持続型送達における開示される製剤の使用を提供することを目的とする。本開示はさらに、ＴＫＩの１つの多形形態を別の多形形態および／または非晶質形態に変換する方法を提供することを目的とする。【解決手段】低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤とを含む、安定な医薬製剤であって、医薬的に許容される塩が一価または二価塩であり、ならびに １つ以上の製剤薬剤が、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および／または緩衝薬剤を含み； 治療薬剤の塩が製剤中において溶存している、前記医薬製剤。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は２０１４年８月８日出願のＵ．Ｓ．仮特許出願Ｎｏ．６２／０３５２７４の優先権を主張し、その開示はその全体が参照によって組み込まれる。

本開示は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、例えばパゾパニブの安定な製剤と、その調製の方法と、標的部位への活性薬剤の持続型送達における開示される製剤の使用とに関する。本開示はさらにＴＫＩの１つの多形形態を別の多形形態および／または非晶質形態に変換する方法に関する。

水に低い可溶性を有する治療薬剤の製剤を調製して薬剤を標的組織に送達することは、薬理学者および治療薬剤送達科学者にとって大きな課題となって来た。Gaudana R. et al., Ocular Therapeutic agent Delivery, AAPS J., 12(3): 348-360 (2010)参照。眼の独特の解剖学および生理学と眼の疾患または障害を処置するための治療薬剤の低い水可溶性との複合的影響は、眼の所望の標的部位へのそれらの薬剤の送達を阻んで来た。Gaudana参照。そのため、治療薬剤の高い可溶性を可能にし、標的組織における安定性および有効性を改善するであろう製剤および送達システムの必要がある。

タンパク質キナーゼは、加齢黄斑変性（以下では「ＡＭＤ」）、糖尿病黄斑浮腫、および増殖糖尿病網膜症を包含するがこれに限定されない、眼の疾患に関連づけられている。膜貫通型受容体タンパク質キナーゼはリガンド結合の能力がある細胞外ドメインを見せる。それらのリガンド結合メカニズムはキナーゼ触媒ドメインの活性化の引き金となり、これは細胞内機能を制御するシグナルのカスケードの始まりとなる。

受容体タンパク質キナーゼの例はＥＧＦ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＩＧＦなどの増殖因子である。血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ）などの可溶性増殖因子の上昇したレベルが、異常な眼の血管新生の患者から除かれた眼の組織および液中に見いだされている。神経感覚網膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）を包含する種々の眼の組織はＶＥＧＦ発現を増大させることによって低酸素、炎症、および外傷に反応することが公知であり、これは血液網膜関門の破綻（すなわち、上昇した血管透過性および細胞外浮腫）および／または異常な血管新生（ＮＶ）に至り得る。

眼における治療薬剤の送達は難問である。繰り返しの硝子体内注射が慢性の維持療法のために要求されるので、現在の送達手段には大きな欠点が存在する。反復的な硝子体内注射は患者にリスクおよび負担を生じさせる。眼内炎、網膜剥離、外傷性白内障、および増大した眼内圧（ＩＯＰ）は全て、硝子体内投与経路の視力を脅かす潜在的後遺症である。その上、毎月の処置またはさらには毎月のモニタリングは、特に処置が患者の一生涯継続することを必要とし得るということを考慮するときには、患者、それらの介護者、および医療コミュニティーのかなりの負担である。ある種のバイオＶＥＧＦ阻害剤の反復的な硝子体内注射によって処置されたときには患者のおおよそ３分の１が改善された視力を経験するが、患者の大多数は減少した視力の安定化を経験するのみである。

製剤は、少なくともいくつかの場合には、治療デバイス内に注入されるときに１つ以上の点で理想的とはほど遠い安定性を提供し得る。例えば、注入された製剤の緩衝液が少なくともいくつかの場合にはデバイスから硝子体内に放出され得る。また、リザーバと硝子体との間の水素イオンおよび水酸化物イオンの拡散もデバイス内の製剤のｐＨに影響し得る。

少なくともいくつかの場合には、生理的なｐＨを有する硝子体液などの眼の液の緩衝液がデバイス内に入ってデバイス内の製剤のｐＨに影響し得、その結果、治療薬剤の安定性が少なくともいくつかの場合には理想的とはほど遠くなり得る。

少なくともいくつかの場合には、治療薬剤の可溶性を増大させるために添加される製剤コンポーネントは治療薬剤に非常に強く結合し得、その結果、標的組織における有効性が少なくともいくつかの場合には理想的とはほど遠くなり得る。

上に照らして、例えばインプラントされたときに長期の時間に渡って維持され得る改善された治療薬剤放出によって、公知の製剤の上の欠陥の少なくともいくつかを克服する治療デバイスのための治療薬剤の改善された製剤を提供することが望ましい。

別様に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または均等な方法および材料が本発明の実施または試験に用いられ得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。本明細書において挙げられる全ての公報、特許出願、特許、および他の参照はそれらの全体が参照によって組み込まれる。矛盾のケースでは、定義を包含して本明細書が制御する。加えて、材料、方法、および例は単に例示であり、限定することは意図されていない。

本発明の他の特徴および利点は次の詳細な記載および請求項から明らかになるであろう。

本開示は、一般的に、水に低い可溶性を有する治療薬剤の製剤に関する。受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばパゾパニブの製剤と、調製の方法と、眼科疾患および／または障害を処置および改善することにおける使用とが本明細書において開示される。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤（単数または複数）を提供し、医薬的に許容される塩は一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含み、治療薬剤の塩は製剤中において溶存している。治療薬剤はパゾパニブである。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤（単数または複数）を提供し、医薬的に許容される塩は一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を含み、治療薬剤の塩は製剤中において溶存している。治療薬剤はパゾパニブである。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤（単数または複数）を提供し、医薬的に許容される塩は一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤を含むが緩衝薬剤なしであり、治療薬剤の塩は製剤中において溶存している。治療薬剤はパゾパニブである。

医薬的に許容される塩は一価または二価ハロゲン化物塩である。塩は塩化物塩である。一価塩は製剤中において約６０ｍｇ／ｍＬの濃度まで安定である。二価塩は製剤中において約７０ｍｇ／ｍＬの濃度まで安定である。製剤に先行する二価塩の結晶構造はＸＩＶ形であり、これはＸＲＰＤによって決定される。製剤中の一価塩の安定性は、製剤薬剤による溶液中への可溶化の前に有機溶媒からの治療薬剤の凍結乾燥を行うことによって増大する。有機溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）である。ＤＭＳＯからの凍結乾燥は、治療薬剤の１つの結晶質相形態を別の形態に変換する。ＤＭＳＯからの凍結乾燥は、結晶質相Ａ形を少なくとも約７０％の結晶質相Ｇ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。ＴＦＥからの凍結乾燥は、結晶質相Ａ形を部分的にまたは完全に非晶質の相に変換する。ｐＨは治療薬剤の製剤の間に調整されるか、またはｐＨは治療薬剤の製剤の間に調整されない。

本開示の製剤を調製する方法および製剤の可溶化薬剤はポリマー、例えばポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）であり、緩衝薬剤は、存在するときにはヒスチジンＨＣｌであり、複合体化薬剤はシクロデキストリンであり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）であり、治療薬剤はパゾパニブ（５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゾールスルホンアミド）塩、例えばパゾパニブ１ＨＣｌまたはパゾパニブ２ＨＣｌである。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は二価塩であり、方法は、（ａ）１つ以上の製剤薬剤の溶液中に塩を溶解すること、ここで、製剤薬剤は、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、ならびに（ｂ）製剤薬剤中に塩を溶解した後にｐＨを最適値に調整することを含む。本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は二価塩であり、方法は、（ａ）１つ以上の製剤薬剤の溶液中に塩を溶解すること、ここで、製剤薬剤は、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を含む、ならびに（ｂ）塩を製剤薬剤中に溶解した後にｐＨを最適値に調整することを含む。本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は二価塩であり、方法は、（ａ）１つ以上の製剤薬剤の溶液中に塩を溶解すること、ここで、製剤薬剤は複合体化薬剤および可溶化薬剤を含むが緩衝薬剤なしである、ならびに（ｂ）製剤薬剤中に塩を溶解した後にｐＨを最適値に調整することを含む。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩であり、方法は、（ａ）塩基によって塩を処理すること；（ｂ）塩基によって処理した塩を１つ以上の製剤薬剤の溶液中に溶解すること、ここで、製剤薬剤は、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、ならびに（ｃ）酸によってｐＨを約２以下のｐＨに調整することを含み、塩基処理は製剤中の総塩含量を増大させ、酸によってｐＨを調整することは製剤中の塩の可溶性を増大させる。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩であり、方法は、（ａ）有機溶媒中の塩の溶液を調製すること；（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製すること；（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製すること；（ｄ）複合体化薬剤を溶液中に溶解すること；ならびに（ｅ）凍結乾燥した塩を溶液に加えること、約常温以上で塩を溶液中に溶解するために混合することを包含し、ここで、製剤のｐＨは任意に調整される。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩であり、方法は、（ａ）有機溶媒（例えば、トリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシド）中の塩の溶液を調製することと；（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製すること；（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製すること；（ｄ）ある量の複合体化薬剤を溶液中に溶解し、それによって低粘度の溶液を調製すること；（ｅ）凍結乾燥した塩を低粘度の溶液に加えること、混合すること、約常温以上（約３７℃〜約５０℃）で溶液中に溶解すること、低粘度の溶液のｐＨを調整すること；ならびに（ｆ）前記複合体化薬剤の量の約２倍を超える量（2x more the amount）を低粘度の溶液に添加および溶解することとを包含する。

極性非プロトン性溶媒からの凍結乾燥は、結晶質相Ａ形をパゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される。有機硫黄化合物からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの最大でまたは少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの最大でまたは少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの約１００％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。アルコールからの凍結乾燥ステップは、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの非晶質（または微結晶質）材料形態に変換し、これはＸＰＲＤによって決定される。アルコール、例えばトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの非晶質（または微結晶質）材料形態に変換し、これはＸＰＲＤによって決定される。パゾパニブ１ＨＣｌのＡ形はアルコール、例えばＴＦＥ、またはＴＦＥ／水混合物中に溶解され、それから溶液は凍結乾燥される。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩、例えばパゾパニブ１ＨＣｌであり、方法は、（ａ）有機溶媒（例えばトリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシド）中の塩の溶液を調製すること；（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製すること；（ｃ）約常温以上（例えば約３７℃から約５０℃）で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、および治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの凍結乾燥した塩を連続的に混合することを包含する。製剤のｐＨは塩基によって約６から約７に調整される。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩、例えばパゾパニブ１ＨＣｌであり、方法は、（ａ）有機溶媒（例えば、トリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシド）中の塩の溶液を調製すること；（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製することと；（ｃ）約常温以上（例えば約３７℃から約５０℃）で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、および治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの凍結乾燥した塩を連続的に混合することを包含する。この方法によって調製される製剤のｐＨは調整されない。

本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの少なくとも約７０％の結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含む。本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの約１００％の結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含む。

本開示は、対象の眼の網膜の血管漏出または血管新生（ＮＶ）を特徴とする障害を処置、その進行を防止、またはその症状を改善する方法における、本開示の製剤（単数または複数）の使用を提供する。

本開示は、対象の眼の網膜の血管漏出または血管新生（ＮＶ）を特徴とする障害を処置、その進行を防止、またはその症状を改善する方法における使用のための医薬品の製造における、本開示の製剤（単数または複数）の使用を提供する。

本開示は、治療デバイスのリザーバチャンバー内に含有される本開示の安定な製剤（単数または複数）を含むキットを提供し、リザーバチャンバーは眼の硝子体における治療薬剤の制御放出のための多孔質構造に連結されている。

本開示は、眼の硝子体における治療薬剤の制御放出のための治療薬剤送達システム中の多孔質構造に連結されたリザーバチャンバー内に含有される本開示の薬物送達製剤（単数または複数）を提供し、多孔質構造からの製剤の制御放出は、リザーバチャンバー内の治療薬剤の濃度よりも少なくとも２桁低い硝子体内の治療薬剤の濃度を生ずる。

本開示の製剤（単数または複数）は眼の薬物送達の方法に用いられる。本開示の製剤（単数または複数）は硝子体内送達製剤である。本開示の製剤（単数または複数）は点眼薬ではない。本開示の製剤（単数または複数）は外用送達製剤ではない。本開示の製剤（単数または複数）は経口送達製剤または非経口送達製剤ではない。本開示の製剤（単数または複数）は眼周囲送達製剤ではない。

本開示は後眼部の眼科疾患または障害を処置および／または改善する方法を提供し、方法は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤を、多孔質構造に連結されたリザーバチャンバーを含む硝子体内送達デバイスから送達することを含み、製剤はデバイスのリザーバ内に含有され、多孔質構造によるリザーバからの製剤の制御放出は硝子体内の治療薬剤の半減期を増大させ、医薬的に許容される塩は一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を含み、治療薬剤の塩は製剤中において溶液中に存在する。リザーバチャンバーは再充填可能であり、デバイスが眼に挿入された後に製剤を再充填される。

リザーバチャンバーは、デバイスが３０〜９０日の間、または最大で６ヶ月間、眼内にあった後に製剤を再充填される。

本開示の製剤（単数または複数）による処置および／または改善のための眼科疾患または障害は、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、異常な脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、異常な網膜血管新生、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、眼外傷、手術誘発性浮腫、手術誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病、鎌状赤血球網膜症、および／または血管新生緑内障である。

本開示は、パゾパニブ、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの結晶形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形が形成される。本開示は、パゾパニブの結晶形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの約１００％のＧ形が形成される。本開示は、パゾパニブの結晶形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの約７０％から約１００％の間の（例えば、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％の）Ｇ形が形成される。

本開示は、パゾパニブ、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形が形成される。本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの約１００％のＧ形が形成される。本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの約７０％から約１００％の間の（例えば、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％の）Ｇ形が形成される。

１つの側面において、本開示は、送達デバイスからの硝子体内送達のためのパゾパニブ１ＨＣｌの安定な医薬製剤を提供し、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を包含する。溶解前に、パゾパニブ１ＨＣｌはＤＭＳＯ中で凍結乾燥され、これはパゾパニブ１ＨＣｌの少なくとも約７０％の結晶質相Ａ形を結晶質相Ｇ形に変換し、安定性を増大させる。このように形成された製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、希釈されたときおよび／または硝子体内への送達時もしくはその間に、少なくとも５０日間沈澱しない。

１つの側面において、本開示は送達デバイスからの硝子体内送達のためのパゾパニブ１ＨＣｌの安定な医薬製剤を提供し、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を包含する。溶解前に、パゾパニブ１ＨＣｌはトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中で凍結乾燥され、これはパゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形を部分的にまたは完全に非晶質および／または微結晶質の相に変換する。このように形成された製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、希釈されたときおよび／または硝子体内への送達時もしくはその間に、少なくとも５０日間沈澱しない。

本開示は、パゾパニブの結晶形をパゾパニブの非晶質形態に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をＴＦＥ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、最大でまたは少なくとも９６％の非晶質パゾパニブが形成される。

本発明を理解し、どのようにそれが実際に実施され得るかを説明するために、ここで単に限定しない例として、付随する図面を参照していくつかの態様を記載する。

図１は、CAPTISOL（登録商標）によって製剤されたパゾパニブの種々の形態を充填したインプラント（４．５ｓｃｃｍのガス流）からのインビトロ薬物放出の線グラフを示している。測定された放出データが、拡散モデルから予測される放出と一緒に示されている。

図２Ａは、本明細書に記載される変形に従って網膜を処置するために、結膜下にインプラントされ、強膜を貫いて延びて治療薬剤を眼の硝子体液中に放出する治療デバイスを示している。

図２Ｂは、本明細書に記載される変形に従って図２Ａのような眼内取り付けのために構成されている治療デバイスを示している。

図２Ｃは、本明細書に記載される変形に従って、挿入カニューレに装填される治療デバイスを示しており、デバイスは強膜への挿入のための長く狭い形状を含み、デバイスは強膜への少なくとも部分的な保持のための第２の長く広い形状に膨張するよう構成される。

図２Ｄは、本明細書に記載される変形に従ってカニューレへの装填に好適なリザーバを含む治療デバイスを示している。

図２Ｅは、本明細書に記載される変形に従って図２Ａのような眼内取り付けのために構成されている治療デバイスを示している。

図２Ｆは、治療デバイス１００の組み込みに好適なアクセスポート１８０を示している。

図３は治療デバイスを示しており、第１の末端上に配置された貫通可能なバリアと、治療薬剤を長期間放出するための第２の末端上に配置された多孔質構造と、強膜および結膜に連結するように容器から外向きに突出した延び部を含む保持構造とを有するリザーバを含む。

本明細書に記載される材料、化合物、組成物、成形品、および方法は、開示される主題の特定の側面の下記詳細な記載およびそこに包含される実施例の参照によって、より容易に理解され得る。本発明の材料、化合物、組成物、成形品、デバイス、および方法が開示および記載される前に、以下に記載される側面は特定の方法または特定の試薬に限定されず、従って変わり得るということが理解されるべきである。本明細書において用いられる用語は単に具体的な側面を記載する目的のためであり、限定することを意図されていないということもまた理解されるべきである。

また、本明細書を通して種々の刊行物も参照される。それらの刊行物の開示は、それらの全体が、それと反対に指定されない限り、開示される事項が関わる技術水準をより詳しく記載するために、ここに参照によって本願に組み込まれる。開示される参照は、それらに含有され且つ参照に依拠する文中で論じられている情報について、個別的且つ具体的にもまた参照によって本明細書に組み込まれる。

活性薬剤が製剤中において安定であるのみならず、所望の処置期間に渡って活性であり且つ有効な速度で放出されるということを保証するためには、低い可溶性の化合物または活性薬剤（本開示においては交換可能に参照される）の薬物送達製剤は研究開発へのかなりの投資を要求する。そのため、疾患および／または障害の処置目的に応じて、所望の処置目的をかなえる製剤の開発が望ましい。後眼部の疾患および／または障害を処置または改善するための活性薬剤の送達は特に難問である。なぜなら、例えば点眼薬による活性成分の外用送達は、せいぜいまれにしか、標的部位への活性薬剤の最適量の送達はもたらされないからである。その上、後眼部の標的部位に活性成分の有効量を送達するために要求される濃度は多くの場合に高濃度の活性成分を要求し、これは、オフターゲット効果を原因とする少なくともいくつかの全身性の副作用に寄与する。注射による薬物製剤の送達は点眼薬の問題を回避する。しかし、反復的な硝子体内注射は患者にリスクおよび負担両方を生じさせる。眼内炎、網膜剥離、外傷性白内障、および増大した眼内圧（ＩＯＰ）は全て、硝子体内経路投与の視力を脅かす潜在的後遺症である。その上、毎月の処置またはさらには毎月のモニタリングは、特に処置が患者の一生涯継続することを必要とし得るということを考慮するときには、患者、それらの介護者、および医療コミュニティーにとってかなりの負担である。ある種のバイオＶＥＧＦ阻害剤の反復的な硝子体内注射によって処置されたときに患者のおおよそ３分の１は改善された視力を経験するが、患者の大多数は減少した視力の安定化を経験するのみである。

硝子体内送達デバイスによる送達のために開発される薬物送達製剤は、ＷＯ２０１０／０８８５４８に記載されているように、活性薬剤がデバイスからの放出の前および間に溶液のままである（すなわち、沈澱および／または凝集しない）ということのみならず、活性薬剤が同じ期間の間に安定なままであるということをもまた要求する。そして、活性成分が所望の処置目標をかなえるために後眼部の標的部位に長期間送達されることを保証するためには、活性成分は何日間、何週間、および何ヶ月間も送達されなければならない。この目標を達成することは難題である。これは、多数の機関による何年もの研究開発およびかなりの金銭的投資にもかかわらず、後眼部の疾患および／または障害のための処置オプションの欠如から明らかである。

本開示は、後眼部に活性薬剤を送達するための製剤を提供する。本開示の活性薬剤製剤は長期間に渡る薬物送達のための安定な製剤である。本開示は、水溶液に不溶であるかまたは低い可溶性を有する活性薬剤を送達するための薬物送達製剤を調製する（および／または製造する）方法をもまた提供する。本開示の方法によって調製された（および／または製造された）製剤は本開示の硝子体内送達デバイスから送達される。

拡散制御デバイスからの治療薬剤送達は、溶解された治療薬剤の濃度の治療薬剤のソースが、標的組織内の治療薬剤濃度よりもエネルギーが高いことを要求する。いくつかの治療薬剤の送達は、デバイス内に装填されるソース製剤中に達成可能な溶解された治療薬剤濃度および熱力学的エネルギーによって限定される。

治療レベルの治療薬剤を例えば３ヶ月の期間送達することが望ましい。これは、組織を治療するために必要とされるレベルをあまり超えない水可溶性の治療薬剤では特に難問である。例えば、約０．１〜１０μｇ／ｍＬという硝子体内の目標濃度は、水溶液中の治療薬剤可溶性が１〜１０μｇ／ｍＬ以下である場合には（これはチロシンキナーゼ阻害剤を包含する多くの治療薬剤に当てはまる）、拡散制御治療デバイスインプラントによって達成可能ではない。

さらにその上に、いくつかの製剤アプローチは固体形態ではない製剤中の治療薬剤の量を増大させるが、溶液中の製剤された種はサイズが大きく、個別的に溶解された治療薬剤分子よりも遅い拡散速度を有する。例えば、いくつかの治療薬剤分子が会合または自己組織化して、治療薬剤単分子よりも一桁大きいサイズおよび一桁遅い拡散速度のミセルなどの構造になり得る。さらにその上に、拡散する種のサイズは再現性のあるまたは再現性のない様式で時間とともに増大し、時間とともに降下して持続型送達の目標プロファイルを長期の時間かなえることができない拡散制御デバイスからの送達速度プロファイルをもたらす。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤を提供する。医薬的に許容される塩は一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤は少なくとも複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を包含する。治療薬剤の塩は本開示の医薬製剤中に溶解される。本開示において提供される製剤はパゾパニブ製剤である。製剤は医薬的に許容される一価または二価塩、例えばハロゲン化物塩である。本開示はパゾパニブ一および／または二塩化物塩の安定な医薬製剤を提供する。

本開示は、塩分子（例えば１ＨＣｌまたは２ＨＣｌ）および多形形態の数が製剤中の治療薬剤の可溶性および／または安定性に影響するということを提供する。１ＨＣｌが存在するのか２ＨＣｌが存在するのか、および／または塩の多形形態に応じて、治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定および／または可溶な製剤を達成することは、製剤を調製する異なる方法を要求する。その上、本開示は、治療薬剤の医薬的に許容される塩の１つの多形形態を別の多形形態に変更するための方法を提供する。方法は、製剤中の治療薬剤の医薬的に許容される塩のより高い可溶性を有する変更された多形形態を提供する。方法は、製剤中の活性薬剤を部分的なおよび／または完全な非晶質形態として溶解することを提供する。従って、本開示は、低い水可溶性を有するかまたは水溶液に不溶であることを特徴とする治療薬剤の医薬的に許容される塩の多形形態の安定なおよび／または高度に可溶な製剤を提供する。

水または水性溶媒中の治療薬剤の可溶性は、軽度に可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数が３０から１００である）、わずかに可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数が１００から１０００である）、非常にわずかに可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数が１０００から１０，０００である）、および実質的に不溶または不溶（≧１０，０００）から変わり得る。本発明の治療薬剤は不十分なまたは低い水可溶性の化合物であり得る。本明細書において言われる不十分なまたは低い水可溶性の化合物は、例えば１ｍｇ／ｍＬ未満または０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の可溶性を有し得る。

製剤
本開示の製剤は、水に可溶でないかまたは不十分に水に可溶であることを特徴とする治療薬剤の高濃度（約１ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ）を達成するように製剤される。

生体膜を容易に通り抜けず且つ治療薬剤のＰＫ特性に影響しないシクロデキストリンなどの複合体化薬剤が、本開示の治療デバイスのリザーバ内の薬剤の水中濃度を増大させるために用いられる。本開示の複合体化薬剤、例えばシクロデキストリン製剤は、溶解される治療薬剤の濃度を８００，０００倍まで増大させ、１０ｍｇ／ｍＬ以下の水可溶性を有する治療薬剤、例えば約０．１μｇ／ｍＬ以下の水可溶性を有する治療薬剤では約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまでも高くなる。

本開示は、治療薬剤、例えばパゾパニブ一または二塩酸塩の製剤を提供し、デバイス内および／または送達時の標的における濃度が約１０ｍｇ／ｍＬから最大で約７０ｍｇ／ｍＬの間である（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ）。本開示は、製剤中において約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブを提供する。

測定される濃度は約１０ｍｇ／ｍＬから最大で約７０ｍｇ／ｍＬの間である（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ）。

本開示は、送達デバイス内の治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌまたは２ＨＣＬの充填濃度が、約１０ｍｇ／ｍＬから最大で約７０ｍｇ／ｍＬの間であるということを提供する（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ）。

本開示はパゾパニブの一価ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩を提供し、これは、送達デバイス内の開示される製剤中において約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、または約８０ｍｇ／ｍｌで安定である。本開示はパゾパニブの一価ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩を提供し、これが送達デバイス内の開示される製剤中において約１０ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌから約３５ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌから約４５ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇから約５５ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌから約６５ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌから約７０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌから約７５ｍｇ／ｍｌ、または約７５ｍｇ／ｍｌから約８０ｍｇ／ｍｌで安定である。パゾパニブの一価ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩は開示される製剤中において約４０ｍｇ／ｍｌから最大で約６０ｍｇ／ｍｌで安定である。

本開示はパゾパニブの二価ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩を提供し、これが送達デバイス内の開示される製剤中において約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、または約８０ｍｇ／ｍｌで安定である。本開示は、パゾパニブの二価ハロゲン化物塩、例えば塩化物塩を提供し、これが送達デバイス内の開示される製剤中において約１０ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌから約３５ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌから約４５ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇから約５５ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌから約６０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌから約６５ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌから約７０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌから約７５ｍｇ／ｍｌ、または約７５ｍｇ／ｍｌから約８０ｍｇ／ｍｌで安定である。本開示の二価のパゾパニブハロゲン化物塩、例えば塩化物塩は開示される製剤中において約６０ｍｇ／ｍｌで安定である。

複合体化薬剤はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（「ＳＢＥβＣＤ」）またはCAPTISOL（登録商標）である。本開示の製剤の硝子体内送達は、治療薬剤のパゾパニブ一または二塩酸塩をCAPTISOL（登録商標）との複合体で含む。CAPTISOL（登録商標）との治療薬剤のパゾパニブ一または二塩酸塩の会合は、１０から２５，０００の係数だけ薬剤の水可溶性を増大させる。CAPTISOL（登録商標）との治療薬剤パゾパニブ一または二塩酸塩の相互作用は、CAPTISOL（登録商標）の親油性空洞中の治療薬剤にとって有利で保護された環境を提供するが、CAPTISOL（登録商標）の疎水性表面は有効な水可溶性を提供し、それによって治療薬剤の可溶性および安定性両方を上昇させる。さらにその上に、CAPTISOL（登録商標）との治療薬剤の相互作用は、易分解性部を水性環境中の潜在的反応物から保護することによって、薬剤の分解を減少させる。

本開示の製剤は、複合体化薬剤、例えばシクロデキストリン（「ＣＤ」）と会合したパゾパニブまたはパゾパニブ一もしくは二塩酸塩を含み、シクロデキストリンは、本明細書の列挙に限定することなしに、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。製剤中のＣＤは約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１という治療薬剤に対する比で存在する。ＣＤ：治療薬剤の比は約２．５：１である。ＣＤ：治療薬剤の比は約２．２：１、約２．５：１、約３．７：１、約５：１、約８：１、または約９：１である。

デバイス内の治療薬剤の濃度の増大は、網膜の血管漏出および血管新生（ＮＶ）の有効な処置、進行の防止、または改善のために硝子体において要求される濃度よりも約１００倍高い。血管漏出および血管新生（ＮＶ）の有効な処置、進行の防止、または改善のために硝子体において要求される濃度は治療薬剤の可溶性限度よりも高いので、本開示の態様は、薬剤の本来の水可溶性の約１０００倍または１０００倍を超える増大した治療薬剤可溶性を提供する。

本開示の製剤は複合体化薬剤としてCAPTISOL（登録商標）を含む。CAPTISOL（登録商標）の存在下における治療薬剤の濃度は、薬物送達薬剤中においておよび／または送達時に硝子体内において０．５ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬの間である。例えば、CAPTISOL（登録商標）の存在下のパゾパニブ一または二塩酸塩の濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、または約９０ｍｇ／ｍＬである。

製剤の追加のコンポーネントは、トレハロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キトサンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エタノール、Ｎ−（−ベータ−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、トリグリセリド、モノチオグリセロール、ソルビトール、レシチン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリソルベート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのジブロックポリマーもしくはトリブロックポリマー、エトキシル化乳化剤、ポリエチレングリコールエステル、ラウリル酸スクロース、コハク酸トコフェロール−ＰＥＧ、リン脂質およびそれらの誘導体、または他の非イオン性自己乳化薬剤である。

本開示の製剤の可溶化薬剤は、限定する例であることなしに、トレハロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ピロリドン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）を包含する。本開示の製剤の調製に用いられる可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。例えば、本開示の製剤は約０．２％から約１％の間のＰＶＰを含む。本開示は約５ｍｇ／ｍＬのＰＶＰから約３０ｍｇ／ｍＬのＰＶＰの間で製剤を提供する。

本開示の製剤に添加される可溶化薬剤は、約０．１％から約５．０％の間の（例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４．０％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５．０％の）ＰＶＰを含む。本開示の製剤は例えば約１％のＰＶＰを含む。

本開示の製剤は緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌを包含する。製剤は、約５ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌ（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、または約３０ｍｇ／ｍＬ）を包含する。

製剤のｐＨは約１．０〜約７．０の間である（例えば、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、または約７．０のｐＨ）。

本開示の製剤に包含される追加の添加物は、限定する例であることなしに、トリアセチン（治療薬剤に対して約１×モル量）、Ｌ−リジン（約２５ｍｇ／ｍＬ）、酢酸アンモニウム約０．１％〜約５％（ｗ／ｖ）（例えば、約２％（ｗ／ｖ））、またはグリセロール約０．１％〜約５％（ｗ／ｖ）（例えば、約２％（ｗ／ｖ））である。

本開示の製剤は、治療デバイス内の製剤の緩衝能力を増大させるためにｐＨ調整のための１つまたは２つの薬剤を包含する。１つまたは２つのｐＨ調整薬剤は、限定する例であることなしに、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、ヒスチジン、リン酸、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）から選択される。１つの態様において、製剤はｐＨ調整のための薬剤を含むが、複合体化薬剤を含まない。１つまたは２つのｐＨ調整薬剤はクエン酸および／またはヒスチジンである。

本開示の製剤は張度調整薬剤を包含する。例えば、張度調整薬剤は、限定する例であることなしに、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。

本開示の製剤はＰＤＳインプラントの使用時間の間に高い安定性を有する。例えば、製剤は、３７℃のＰＤＳリザーバチャンバー内において生理的な条件下で少なくとも６ヶ月間安定である。例えば、製剤は硝子体から拡散する硝子体コンポーネントの存在下のＰＤＳ内において安定である。

本開示の製剤は眼の薬物送達の方法に用いられる。本開示の製剤は硝子体内送達製剤である。本開示の製剤は点眼薬として製剤されない。本開示の製剤は外用送達のために製剤されない。本開示の製剤は経口送達または非経口送達のために製剤されない。本開示の製剤は眼周囲送達のために製剤されない。

調製の方法
本開示は、パゾパニブの医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製および／または製造する方法を提供する。

本開示は、活性薬剤のサンプル、そのため所与のサンプル中の活性成分の特徴に応じた薬物製剤プロセスを提供する。本開示は、活性薬剤の塩形態および結晶化度に応じた製剤プロセスを提供する。表１、２、および３は本開示の活性なパゾパニブの特徴の概要を提供している。

表１

塩化物含量比較：表２は、蛍光Ｘ線（ＸＲＦ）によって測定された種々のＡＰＩサンプルの塩化物含量を提供している。Evans Analytical Laboratories, X-RAY FLUORESCENCE (XRF) ANALYSIS REPORT, 21 Feb 2014, JOB NUMBER C0ELG412参照。

ｐＨおよび塩化物含量分析の結果から、薬物分子あたり１ＨＣｌのみを含有するサンプル２の活性成分と比較して、サンプル１の医薬成分が各パゾパニブ分子あたり２ＨＣｌを含有するということが結論づけられる。

二価塩
本開示はパゾパニブの二価塩の製剤を調製するための方法を提供する。方法は、（ａ）パゾパニブの二価塩を１つ以上の製剤薬剤の溶液中に溶解するステップを包含する。方法に用いられる製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を包含するが、これに限定されることはない。二価塩を製剤薬剤の溶液中に溶解した後の溶液のｐＨは、放出の前および／もしくは後の製剤中の二価塩の安定性、放出の前および／もしくは後の製剤中の二価塩の可溶性、送達デバイスからの製剤中の二価塩の放出速度、ならびに／または後眼部内への放出時のパゾパニブの治療有効性を維持するために、最適ｐＨに調整される。医薬的に許容される塩は、パゾパニブの二価ハロゲン化物塩、例えばパゾパニブの二価塩化物塩、パゾパニブの二価臭化物塩、パゾパニブの二価ヨウ化物塩、またはパゾパニブの二価フッ化物塩である。本開示はパゾパニブの二価塩化物塩を調製する方法を提供する。

本開示の方法によって調製されるパゾパニブの製剤中の二価塩化物塩は、２ΘのＸＲＰＤ回折ピーク７．８、１２．４、２２．９、２３．６、および２６．９±０．２度を有する（さらに、２Θの１４．８、１７．５、１９．０、２５．３、および２７．４±０．２度のピークを特徴とする）多形ＸＩＶ形、または２ΘのＸＲＰＤ回折ピーク６．７、７．４、１２．０、１４．８、２３．６±０．２度を有する（さらに、２Θの１３．３、１４．８、１９．０、２６．６±０．２度のピークを特徴とする）Ｉ形、または２ΘのＸＲＰＤ回折ピーク６．９、１２．１、２３．６、２６．８、および２７．４±０．２度を有する（さらに、２Θの１５．７、１９．４、２３．３、および２５．７±０．２度のピークを特徴とする）ＸＶ形である。本開示は、２ΘのＸＲＰＤ回折ピーク７．８、１２．４、２２．９、２３．６、および２６．９±０．２度を有する（さらに、２Θの１４．８、１７．５、１９．０、２５．３、および２７．４±０．２度のピークを特徴とする）パゾパニブ二塩酸塩の多形ＸＩＶ形の製剤を調製する方法を提供する。

パゾパニブの二価塩製剤を調製する方法に用いられる複合体化薬剤は、シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。

本開示のパゾパニブの二価塩の製剤を調製するための方法に用いられる可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。本開示のパゾパニブの二価塩の製剤を調製するための方法に用いられる緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。

本開示の方法は各パゾパニブ分子あたり２ＨＣｌの製剤を提供して、最大で約６０ｍｇ／ｍｌの薬物濃度を製剤する。薬物はCAPTISOL（登録商標）溶液中に溶解され、それから、ｐＨが調整される前に製剤薬剤が加えられる。

製剤は、パゾパニブ２ＨＣｌ塩の要求される量を水中のシクロデキストリン、酸、および製剤薬剤中に溶解することによって調製される。パゾパニブ２ＨＣｌが添加され、溶解まで混合される。それから、水酸化ナトリウムが添加されて最終的なｐＨに達する。製剤は濾過され、それからＰＤＳインプラント内に注入されて、治療薬剤放出試験を行う。

本開示は、治療薬剤、例えばパゾパニブ二塩酸塩（２ＨＣｌ）の製剤と、その調製の作る過程とを提供し、活性薬剤は製剤中において長期間安定である（すなわち、６０日超および／または９０日超）。安定な活性薬剤、例えばパゾパニブ２ＨＣｌの製剤は最大で約７０ｍｇ／ｍＬの活性薬剤を有する。本開示は、最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１１ｍｇ／ｍＬ、最大で約１２ｍｇ／ｍＬ、最大で約１３ｍｇ／ｍＬ、最大で約１４ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５ｍｇ／ｍＬ、最大で約１６ｍｇ／ｍＬ、最大で約１７ｍｇ／ｍＬ、最大で約１８ｍｇ／ｍＬ、最大で約１９ｍｇ／ｍＬ、最大で約２０ｍｇ／ｍＬ、最大で約２１ｍｇ／ｍＬ、最大で約２２ｍｇ／ｍＬ、最大で約２３ｍｇ／ｍＬ、最大で約２４ｍｇ／ｍＬ、最大で約２５ｍｇ／ｍＬ、最大で約２６ｍｇ／ｍＬ、最大で約２７ｍｇ／ｍＬ、最大で約２８ｍｇ／ｍＬ、最大で約２９ｍｇ／ｍＬ、最大で約３０ｍｇ／ｍＬ、最大で約３１ｍｇ／ｍＬ、最大で約３２ｍｇ／ｍＬ、最大で約３３ｍｇ／ｍＬ、最大で約３４ｍｇ／ｍＬ、最大で約３５ｍｇ／ｍＬ、最大で約３６ｍｇ／ｍＬ、最大で約３７ｍｇ／ｍＬ、最大で約３８ｍｇ／ｍＬ、最大で約３９ｍｇ／ｍＬ、最大で約４０ｍｇ／ｍＬ、最大で約４１ｍｇ／ｍＬ、最大で約４２ｍｇ／ｍＬ、最大で約４３ｍｇ／ｍＬ、最大で約４４ｍｇ／ｍＬ、最大で約４５ｍｇ／ｍＬ、最大で約４６ｍｇ／ｍＬ、最大で約４７ｍｇ／ｍＬ、最大で約４８ｍｇ／ｍＬ、最大で約４９ｍｇ／ｍＬ、最大で約５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約５１ｍｇ／ｍＬ、最大で約５２ｍｇ／ｍＬ、最大で約５３ｍｇ／ｍＬ、最大で約５４ｍｇ／ｍＬ、最大で約５５ｍｇ／ｍＬ、最大で約５６ｍｇ／ｍＬ、最大で約５７ｍｇ／ｍＬ、最大で約５８ｍｇ／ｍＬ、最大で約５９ｍｇ／ｍＬ、最大で約６０ｍｇ／ｍＬ、最大で約６１ｍｇ／ｍＬ、最大で約６２ｍｇ／ｍＬ、最大で約６３ｍｇ／ｍＬ、最大で約６４ｍｇ／ｍＬ、最大で約６５ｍｇ／ｍＬ、最大で約６６ｍｇ／ｍＬ、最大で約６７ｍｇ／ｍＬ、最大で約６８ｍｇ／ｍＬ、最大で約６９ｍｇ／ｍＬ、または最大で約７０ｍｇ／ｍＬの安定な活性成分を有するパゾパニブ２ＨＣｌの製剤を提供する。

一価塩
本開示は、治療薬剤の一価塩の安定なおよび／または可溶な製剤を調製するための方法を提供する。一価塩は水溶液に高度に不溶であり、保存の間ならびに／または標的部位への製剤の送達前および／もしくは後に沈澱しやすい。本開示は、一価塩を可溶化する容易さを増大させるおよび／または溶液中の一価の安定性を増大させる方法を提供する。方法は製剤中の一価塩の増大した可溶性および／または安定性を提供し、その結果、塩は、保存の間にならびに／または標的部位への送達の前および／もしくは後に、長期間溶解したままである。

薬物、例えばパゾパニブの一塩酸塩を溶解するために、本開示の１つの方法では、長い可溶化時間および余分の酸の添加が必要である。製剤のｐＨは塩酸（ＨＣｌ）によって約ｐＨ＝２以下に調整される。約２未満のｐＨを有するCAPTISOL（登録商標）溶液中の薬物および添加剤の長い可溶化プロセス（１〜３日）後に、ｐＨが調整される。

薬物のＮａＯＨ前処理（非晶質化）もまた低いｐＨにおける可溶化ステップに先行して首尾よく使用される。しかしながら、非晶質化ステップは高濃度溶液を調製するために要求される時間を減少させるが、このステップは製剤の総塩含量をもまたかなり増大させる。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法を提供する。治療薬剤の一価塩の安定な医薬製剤を調整する方法は、（ａ）塩基によって一価塩を処理するステップ（非晶質化）、（ｂ）塩基によって処理した塩を１つ以上の製剤薬剤の溶液中に溶解するステップ、および（ｃ）酸によってｐＨを約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下のｐＨに調整するステップを包含する。方法に用いられる製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を包含するが、これに限定されない。一価塩の塩基処理は製剤中の総塩含量を増大させる。酸によってｐＨを調整することは製剤中の塩の可溶性を増大させる。

本開示は、パゾパニブの医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法を提供する。パゾパニブの一価塩、例えばパゾパニブの一価塩化物塩、パゾパニブの一価臭化物塩、パゾパニブの一価ヨウ化物塩、またはパゾパニブの一価フッ化物塩の安定な医薬製剤を調製する方法は、（ａ）一価塩を塩基によって処理するステップ、（ｂ）塩基によって処理した塩を１つ以上の製剤薬剤の溶液中に溶解するステップ、および（ｃ）酸によってｐＨを約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下のｐＨに調整するステップを包含する。方法に用いられる製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を包含するが、これに限定されない。一価塩の塩基処理は製剤中の総塩含量を増大させる。酸によってｐＨを調整することは製剤中の塩の可溶性を増大させる。塩基は例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）である。酸は例えば塩酸（ＨＣｌ）である。

パゾパニブの一価塩製剤を調製する方法に用いられる複合体化薬剤は、シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。

本開示のパゾパニブの一価塩の製剤を調製するための方法に用いられる可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。本開示のパゾパニブの一価塩の製剤を調製するための方法に用いられる緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。

本開示のパゾパニブの一価塩の製剤を調製するための方法に用いられる可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）であり、いずれの緩衝薬剤もなしである。

本開示は、薬物濃度を４０ｍｇ／ｍＬ未満まで下げることによって、１ＨＣｌパゾパニブ製剤のかなり改善された安定性を提供する。

活性成分は高濃度において沈澱をしやすい。本開示は、低い可溶性の活性成分、例えばパゾパニブの安定な溶液製剤を調製する方法を提供する。

本開示は、治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩（１ＨＣｌ）の製剤とその調製の方法とを提供し、活性薬剤は製剤中において長期間（すなわち、６０日超および／または９０日超）、約４０ｍｇ／ｍＬ未満または約４０ｍｇ／ｍＬ超で安定である。安定な活性薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの製剤は約６０ｍｇ／ｍＬまで安定である。本開示は、最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１１ｍｇ／ｍＬ、最大で約１２ｍｇ／ｍＬ、最大で約１３ｍｇ／ｍＬ、最大で約１４ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５ｍｇ／ｍＬ、最大で約１６ｍｇ／ｍＬ、最大で約１７ｍｇ／ｍＬ、最大で約１８ｍｇ／ｍＬ、最大で約１９ｍｇ／ｍＬ、最大で約２０ｍｇ／ｍＬ、最大で約２１ｍｇ／ｍＬ、最大で約２２ｍｇ／ｍＬ、最大で約２３ｍｇ／ｍＬ、最大で約２４ｍｇ／ｍＬ、最大で約２５ｍｇ／ｍＬ、最大で約２６ｍｇ／ｍＬ、最大で約２７ｍｇ／ｍＬ、最大で約２８ｍｇ／ｍＬ、最大で約２９ｍｇ／ｍＬ、最大で約３０ｍｇ／ｍＬ、最大で約３１ｍｇ／ｍＬ、最大で約３２ｍｇ／ｍＬ、最大で約３３ｍｇ／ｍＬ、最大で約３４ｍｇ／ｍＬ、最大で約３５ｍｇ／ｍＬ、最大で約３６ｍｇ／ｍＬ、最大で約３７ｍｇ／ｍＬ、最大で約３８ｍｇ／ｍＬ、最大で約３９ｍｇ／ｍＬ、最大で約４０ｍｇ／ｍＬ、最大で約４１ｍｇ／ｍＬ、最大で約４２ｍｇ／ｍＬ、最大で約４３ｍｇ／ｍＬ、最大で約４４ｍｇ／ｍＬ、最大で約４５ｍｇ／ｍＬ、最大で約４６ｍｇ／ｍＬ、最大で約４７ｍｇ／ｍＬ、最大で約４８ｍｇ／ｍＬ、最大で約４９ｍｇ／ｍＬ、最大で約５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約５１ｍｇ／ｍＬ、最大で約５２ｍｇ／ｍＬ、最大で約５３ｍｇ／ｍＬ、最大で約５４ｍｇ／ｍＬ、最大で約５５ｍｇ／ｍＬ、最大で約５６ｍｇ／ｍＬ、最大で約５７ｍｇ／ｍＬ、最大で約５８ｍｇ／ｍＬ、最大で約５９ｍｇ／ｍＬ、または最大で約６０ｍｇ／ｍＬの安定な活性成分を有する、パゾパニブ１ＨＣｌの製剤を提供する。

本開示は、可溶化前に活性薬剤の凍結乾燥を行うことによって１ＨＣｌパゾパニブ製剤の安定性を改善するための方法を提供する。本開示は、製剤薬剤中への可溶化前に活性薬剤の凍結乾燥を行うことによって製剤中の１ＨＣｌパゾパニブの可溶性および安定性を改善するための製剤プロセス（製剤を調製する方法）を提供する。

本開示は、２つの異なる溶媒（トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））からの凍結乾燥がサンプル２の活性薬剤の結晶構造および／または非晶質含量に及ぼす影響を試験することを提供する。

本開示のパゾパニブ塩は結晶質および／または非晶質形態である。本開示の製剤に用いられる種々のパゾパニブ塩のＸＲＰＤ結果の概要を表３に提供する。

凍結乾燥は、当分野における標準的な方法によってトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、トリフルオロエタノール−水（９０−１０）混合物、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から行われる。

本開示のＤＭＳＯからの凍結乾燥条件は下の表４に記載されている条件を包含する。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法を提供する。

本開示は、製剤プロセスに先行して前処理された治療薬剤の結晶質形態を提供する。本開示は、治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌをアルコールから凍結乾燥することを提供し、それによってパゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの非晶質（または微結晶質）材料形態に変換し、これはＸＰＲＤによって決定される。アルコール、例えばトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの非晶質（または微結晶質）材料形態に変換し、これはＸＰＲＤによって決定される。パゾパニブ１ＨＣｌのＡ形はアルコール、例えばＴＦＥ、またはＴＦＥ／水混合物中に溶解され、それから溶液は凍結乾燥される。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される。本開示は、パゾパニブの結晶形をパゾパニブの非晶質（または微結晶質）形態に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、最大でまたは少なくとも９６％の非晶質パゾパニブが形成される。

治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の結晶質形態は凍結乾燥によって前処理される。例えば、ＴＦＥ中の約６０ｍｇ／ｍＬの治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の溶液が調製される。約１％から約３０％の水（例えば約２０％）の水もまた、治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の溶液、ＴＦＥ中の溶液に添加される。それから、溶液は当分野における標準的な条件下で（添加する水ありまたはなしで）凍結乾燥される。溶液は約３５℃〜約５０℃（例えば約４０℃）で約１２時間から約２４時間、または約５０℃〜約６５℃で（例えば約６０℃で）約４〜約８時間乾燥される。ＴＦＥからの凍結乾燥は、結晶質相Ａ形を部分的にまたは完全に（例えば、最大でまたは少なくとも９６％の）非晶質の相に変換する。すなわちＴＦＥ中で凍結乾燥した非晶質（または微結晶質）パゾパニブ一塩酸塩は、それから、本開示に記載されるように少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、および複合体化薬剤を混合することによって調製された溶液中に溶解される。

パゾパニブの結晶形（例えばＡ形）を、非晶質形態を含有する材料に変換する方法は、最大で約８０％、最大で約８１％、最大で約８２％、最大で約８３％、最大で約８４％、最大で約８５％、最大で約８６％、最大で約８７％、最大で約８８％、最大で約８９％、最大で約９０％、最大で約９１％、最大で約９２％、最大で約９３％、最大で約９４％、最大で約９５％、または最大で約９６％の非晶質パゾパニブ１ＨＣｌを提供する。あるいは、方法は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の非晶質パゾパニブ１ＨＣｌが形成されるということを提供する。残りの活性薬剤は結晶質形態であり、元々の形態、または元々のもしくは別の形態の混合物のいずれかである（例えばＡ形および／またはＧ形）。

本開示は、１つの結晶質相形態、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形を最大でまたは少なくとも約７０％の異なる結晶質相形態、例えばパゾパニブ１ＨＣｌのＧ形を含有する材料に変換する（これはＸＲＰＤによって決定される）ために、治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌを極性非プロトン性溶媒から凍結乾燥することを提供する。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される。有機硫黄化合物からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの最大でまたは少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からの凍結乾燥は、パゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形をパゾパニブ１ＨＣｌの約１００％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。凍結乾燥した塩は、約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される。本開示は、パゾパニブの結晶形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形が形成される。

本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの最大でまたは少なくとも約７０％のＧ形が形成される。本開示は、パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法を提供し、方法は、結晶Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解することと、得られた溶液を凍結乾燥することとを含み、パゾパニブの約７０％から約１００％の間の（例えば、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％の）Ｇ形が形成される。

パゾパニブの結晶形（例えばＡ形）を、結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法は、パゾパニブの最大で約５０％、最大で約５１％、最大で約５２％、最大で約５３％、最大で約５４％、最大で約５５％、最大で約５６％、最大で約５７％、最大で約５８％、最大で約５９％、最大で約６０％、最大で約６１％、最大で約６２％、最大で約６３％、最大で約６４％、最大で約６５％、最大で約６６％、最大で約６７％、最大で約６８％、最大で約６９％、または最大で約７０％のＧ形が形成されるということを提供する。あるいは、方法は、パゾパニブの少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％のＧ形が形成されるということを提供する。

本開示は、製剤プロセスに先行して前処理された治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の結晶質形態を提供する。治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の結晶質形態は凍結乾燥によって前処理される（ＤＭＳＯからの凍結乾燥条件の例は表４参照）。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の約２０〜６０ｍｇ／ｍＬの治療薬剤、例えばパゾパニブ一塩酸塩の溶液が調製される。それから、溶液は当分野における標準的な条件下で凍結乾燥される。本開示の乾燥条件は常温よりも高い温度である。例えば、本開示の溶液は約３５℃〜約５０℃（例えば、約４０℃）で約１２〜約２４時間、約５０℃〜約６５℃で（例えば約６０℃で）約２４〜約４０時間、約９０〜約１１０℃で（例えば約１００℃で）約０．５〜約２時間乾燥される。ＤＭＳＯからの凍結乾燥は結晶質相Ａ形を結晶質相Ｇ形に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される。

本開示の方法におけるＤＭＳＯからの凍結乾燥ステップは、２Θの５．６、１５．５、１６．４、２４．０、および２４．３±０．２度のＸＲＰＤピークを有する（さらに、２Θの１０．５、１６．８、１７．９、２６．４、および３２．９±０．２度のピークを特徴とする）パゾパニブの結晶質相Ａ形を、２Θの９．６、１６．８、１９．６、２４．７、および２６．２±０．２度のＸＲＰＤピークを特徴とする（さらに、２Θの１１．８、１４．６、１５．３、１８．４、２０．３、および２３．６±０．２度のピークを特徴とする）Ｇ形に変換する。

本開示は、（ａ）有機溶媒（ＴＦＥまたはＤＭＳＯ）中の塩の溶液を調製するステップ、および（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製するステップを包含する、治療薬剤の医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法を提供する。治療薬剤の医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法は、（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製するステップ、（ｄ）複合体化薬剤を可溶化薬剤および緩衝薬剤の水溶液中に溶解し、それによって溶液を調製するステップ、（ｅ）凍結乾燥した塩を溶液に添加し、混合し、約常温以上（約３７℃〜約５０℃）で溶液中に溶解するステップ、ならびに（ｆ）任意に製剤のｐＨを調整するステップをさらに包含する。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で（例えば、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃で）溶液中に溶解される。

方法に用いられる可溶化薬剤はＰＶＰである。方法に用いられる緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。方法に用いられる複合体化薬剤はシクロデキストリンであり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。

本開示は、パゾパニブの医薬的に許容される一価塩、例えばパゾパニブの一価塩化物塩、パゾパニブの一価臭化物塩、パゾパニブの一価ヨウ化物塩、またはパゾパニブの一価フッ化物塩の安定な医薬製剤を調製する方法を提供し、前記方法は（ａ）有機溶媒（ＴＦＥまたはＤＭＳＯ）中の塩の溶液を調製するステップ、および（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによってパゾパニブの凍結乾燥した塩を調製するステップを包含する。パゾパニブの医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法は、凍結乾燥後に、パゾパニブの凍結乾燥した一価ハロゲン化物塩、例えば一価塩化物塩、例えばパゾパニブの塩酸塩、パゾパニブの一価臭化物塩、パゾパニブの一価ヨウ化物塩、またはパゾパニブの一価フッ化物塩が非晶質であるということを提供する。

パゾパニブの医薬的に許容される一価塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法は、さらに、（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製すること、（ｄ）複合体化薬剤を可溶化薬剤および緩衝薬剤の水溶液中に溶解し、それによって溶液を調製すること、（ｅ）凍結乾燥した塩を粘性溶液に添加すること、混合すること、約常温以上（例えば、約３７℃または５０℃）で溶液中に溶解すること、ならびに（ｆ）任意に製剤のｐＨを調整することを包含する。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で（例えば、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃で）溶液中に溶解される。

一価パゾパニブの製剤を調製する方法に用いられる可溶化薬剤はＰＶＰである。同方法に用いられる緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。同方法に用いられる複合体化薬剤はシクロデキストリンであり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）である。

パゾパニブの医薬的に許容される一価塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法は、パゾパニブの一価ハロゲン化物塩、例えばパゾパニブの一価塩化物塩、パゾパニブの一価臭化物塩、パゾパニブの一価ヨウ化物塩、またはパゾパニブの一価フッ化物塩の安定な製剤を提供する。パゾパニブの医薬的に許容される一価塩の安定な医薬製剤を調製する方法は、パゾパニブの一価塩化物塩の安定な製剤を提供する。

本開示は、製剤の自然（native）ｐＨが用いられる、すなわち粘性溶液のｐＨ調整が必要でない方法を提供する。この方法では、医薬成分の可溶化は１ステップで行われる。ＰＶＰ−１０ｋ（ポリビニルピロリドン、ＭＷ＝１０ｋＤａ）およびヒスチジンＨＣｌを秤取し、溶液を混合すること（ボルテックス、振とう）によって適当な量の水中に溶解する。CAPTISOL（登録商標）を秤取し、溶液を振とう、ボルテックスしながら溶液に添加および溶解する。凍結乾燥したパゾパニブを秤取し、それから粘性CAPTISOL（登録商標）溶液に添加し、常温または上昇した（約３７℃〜約５０℃の）温度でボルテックス、ソニケーション、振とうによって完全に溶解する。製剤は０．２μｍフィルターを用いて濾過され、そして室温で保存し光から保護される。

本開示は、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法を提供し、塩は一価塩、例えばパゾパニブ１ＨＣｌであり、前記方法は、（ａ）有機溶媒（例えば、トリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシド）中の塩の溶液を調製すること；（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製すること；（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水に溶解し、それによって溶液を調製すること；ある量の複合体化薬剤を溶液中に溶解し、それによって低粘度の溶液を調製すること；凍結乾燥した塩を低粘度の溶液に加え、混合し、約常温以上（約３７℃〜約５０℃）で溶液中に溶解すること；ここで、低粘度の溶液のｐＨが調製される；ならびに前記複合体化薬剤の量の約２倍を超える量を低粘度の溶液に添加および溶解することを包含する。凍結乾燥した塩は約３７℃から約５０℃の間の温度で（例えば、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃で）溶液中に溶解される。

本開示は、CAPTISOL（登録商標）が製剤調製プロセスの間に溶液の粘度を減少させるために２ステップで添加される、治療薬剤の製剤を調製する方法を提供する。方法は、例えば、総CAPTISOL（登録商標）量の半分を用いてCAPTISOL（登録商標）の水溶液を調製すること；治療薬剤および添加物（例えば、ＰＶＰ、ヒスチジン）を溶解すること、製剤のｐＨを調整すること、ならびにそれからCAPTISOL（登録商標）の残りの量を追加することを含む。２ステッププロセスはより低粘度の溶液を生じ、これは高粘度の溶液を用いるよりも速い溶解およびｐＨ測定の容易さを提供する。

製剤は、さらに緩衝薬剤（例えば有機緩衝剤、例えばヒスチジンまたはヒスチジンＨＣｌ）およびｐＨ調整薬剤（例えば無機塩基、例えばＮａＯＨ；有機塩基、例えばメグルミン；または有機緩衝剤、例えばヒスチジンもしくはヒスチジンＨＣｌ）を含む。いくつかの態様において、治療薬剤、例えばパゾパニブの製剤のｐＨは無機塩基、例えばＮａＯＨによって調整される。他の態様において、治療薬剤、例えばパゾパニブの製剤のｐＨは有機塩基、例えばメグルミンによって調整される。いくつかの態様において、本開示は治療薬剤、例えばパゾパニブの沈澱しない製剤を提供し、有機塩基、例えばメグルミンが用いられる。いくつかの態様においては、追加の添加物（例えばトリアセチン、グリセロール）が、製剤の（沈澱に対する）安定性を増大させるために加えられる。

本開示は、要求されるCAPTISOL（登録商標）のおよそ半分を適切な量の水を含有するバイアルに最初に秤取および溶解することによって、治療薬剤、例えばパゾパニブの一価塩、例えば一価塩酸塩の治療薬剤の安定な溶液製剤を調製する方法を提供する。ＰＶＰ−１０ｋ（ポリビニルピロリドン、ＭＷ＝１０ｋＤａ）およびヒスチジンＨＣｌを加え、溶液を混合すること（ボルテックス、ソニケーション、振とう）によって溶液中に溶解される。凍結乾燥したパゾパニブを秤取し、次いでCAPTISOL（登録商標）溶液に加える。必要に応じて、小量の塩酸（ＨＣｌ）を加え、溶液のｐＨを約ｐＨ＝２以下に調整および維持する。トリアセチンまたはグリセロールなどの添加物を添加する。製剤は、パゾパニブが完全に溶解されるまで３７℃または室温で撹拌および振とうされる。パゾパニブの溶解は数時間かかり得る。次に、パゾパニブ−CAPTISOL（登録商標）溶液のｐＨが、ＮａＯＨまたはメグルミンを加えることによって約ｐＨ６〜７に調整される。それから、残りのCAPTISOL（登録商標）を加え、３７℃または室温で製剤を振とう／ボルテックスすることによって完全に溶解する。ｐＨがチェックされ、必要に応じて、０．２μｍフィルターを用いて製剤を濾過する前に調整される。製剤は室温で保存し光から保護される。製剤の内容および純度はＨＰＬＣおよびＵＶによって試験される。

本開示は、全ての固体添加剤（CAPTISOL（登録商標）、ＰＶＰ、およびヒスチジンＨＣｌ）ならびに治療薬剤（例えば、凍結乾燥したパゾパニブ１ＨＣｌ）が測定され、最初にバイアル中で一緒に混合される製剤方法を提供する。連続的な混合を用いて、要求される水の漸次的な添加が行われる。形成された分散液の可溶化は常温または上昇した温度（例えば、約３７℃または約５０℃）においてなされ得る。上昇した温度を用いることは、均質な溶液を達成するために必要とされる時間を減少させる（例えば約２４時間から約４時間）。それから、製剤は自然ｐＨ約３〜約４で用いられるか、またはＮａＯＨ溶液によるｐＨ調整（ｐＨ約６〜約７）後に用いられる。

本開示は、約常温以上で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、および凍結乾燥した塩が連続的に混合される方法を提供する。製剤のｐＨは塩基によって約６〜７に調整される。

本開示は、約常温以上で、水を追加しながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、およびパゾパニブの凍結乾燥した一塩酸塩が連続的に混合される方法を提供する。製剤のｐＨは塩基によって約６〜７に調整される。方法の複合体化薬剤はシクロデキストリンであり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）であり；可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）であり；および緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。

本開示は、約常温以上で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、およびパゾパニブの凍結乾燥した一塩酸塩が連続的に混合される方法を提供する。この方法では、製剤のｐＨは調整されない。方法の複合体化薬剤はシクロデキストリンであり、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、またはそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）であり；可溶化薬剤はポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）であり；および緩衝薬剤はヒスチジンＨＣｌである。

治療薬剤の放出速度
本開示は、３７℃においてＰＤＳによってレシーバ液（ＰＢＳ緩衝液）中に放出される治療薬剤の量によって測定される治療薬剤放出速度を提供する。治療薬剤放出試験は、インキュベータ内で３７℃に維持された硝子体に相当する液中にＰＤＳによって放出される治療薬剤の量を測定することによって行われる。ＰＤＳはリン酸緩衝生理食塩水を含有する容器内に浮かべられる。定期的に、ＰＤＳは新しい容器に移され、治療薬剤の濃度が前の容器の液中で測定される。速度は、サンプル収集の時間によって除算した放出された治療薬剤の量から計算される。累積的な放出のパーセントは、治療デバイス（ＰＤＳ）内に当初充填された治療薬剤の量によって除算した治療薬剤の累積的な量から計算される。半減期は４週間の累積的な放出のパーセントから計算される。本開示は大量の緩衝溶液中への小量の製剤の放出時の条件を提供する。薬物が希釈（放出）によって沈澱する場合には、これは送達デバイスの目詰まりおよび／または薬物の損失を引き起こし得る。なぜなら、固体薬物がレシーバ液中で測定可能でなくなるからである。その上、薬物がインビボでアクセス不可能であるので、沈澱は活性成分による有効な処置を妨げる。

本開示は薬物沈澱を試験するための条件を提供し、ここで例えば製剤は（例えば０．１％アジ化ナトリウムを含む）リン酸緩衝生理食塩水溶液によって３３０倍希釈される。例えば、約３μＬの製剤を１ｍＬのＰＢＳ緩衝液に加える。溶液はサーモスタット内に保たれ（温度は例えば３７℃）、結晶成長／沈澱の出現を定期的にチェックする。本開示は、異なる薬物サンプル（パゾパニブＨＣｌのサンプル１または２）によって調製された製剤が希釈による沈澱に対して異なる安定性を示すということを提供する。

種々の充填濃度における約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬという製剤中の本開示の治療薬剤の放出速度は、第１日の約１００μｇ／ｍＬから第１４０日の約０．０１μｇ／ｍＬの間で変わる。本開示は、放出速度がパゾパニブの医薬的に許容される塩のＨＣｌ含量および／または結晶質形態の関数であることを提供する。パゾパニブ１ＨＣｌの放出速度と比較して、パゾパニブ２ＨＣｌの放出速度はより高く、１００日超持続可能である。

凍結乾燥は、高度に結晶質の薬物をほぼ非晶質の固体（これはより好ましい可溶性特性を有する）に移行させると考えられる。図１に示されているように、凍結乾燥した１ＨＣｌ塩のパゾパニブ活性薬剤から調製された製剤は、高度に結晶質の１ＨＣｌ形態と比較して（沈澱／結晶化に対する）著しく改善された安定性を有し、２ＨＣｌ形態と同等の薬物放出特徴をもまたもたらす。

本開示は、製剤のｐＨが約６．５に調整された、CAPTISOL（登録商標）、可溶化薬剤、例えばＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌの製剤からの、凍結乾燥していないパゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）の第１日の約１２μｇ／日から約２０日近くまたは約２０日超の約１〜約３μｇ／日の間の放出速度を提供する。薬物放出の半減期は約９９日である。その上、凍結乾燥していないパゾパニブ１ＨＣｌは薬物放出の間に溶液から沈澱する。製剤中の凍結乾燥していないパゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）は約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、または約６５ｍｇ／ｍＬである。製剤中のCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブ１ＨＣｌの比は約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ１ＨＣｌの比は約２．２：１、約２．５：１、約３．７：１、約５：１、約８：１、または約９：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ１ＨＣｌの比は約２．５：１または２．２：１である。

本開示は、約６０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ２ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ６の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ２ＨＣｌは常温保存の間に１年間まで沈澱せず、希釈によって少なくとも４０〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限にのみ沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば約３７℃）で少なくとも４０〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／または後に、少なくとも４０〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、製剤のｐＨが約６．５に調整された、CAPTISOL（登録商標）、可溶化薬剤、例えばＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌの製剤からの、パゾパニブ２ＨＣｌ（サンプル１）の第１日の約２０μｇ／日から約１４０日近くまたは約１４０日超の約２〜約４μｇ／日の間の放出速度を提供する。薬物放出の半減期は約５３日である。製剤中のパゾパニブ２ＨＣｌ（サンプル１）は約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、または約６５ｍｇ／ｍＬである。製剤中のCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌ比は約２．２：１、約２．５：１、約３．７：１、約５：１、約８：１、または約９：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌの比は２．５：１または２．２：１である。

本開示は、約６２ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ６の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ１ＨＣｌは常温保存の間に９ヶ月間まで沈澱せず、希釈されたときには５〜１０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば、約３７℃）において５〜１０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／または後に、５〜１０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、約４０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ６の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ１ＨＣｌは常温保存の間に少なくとも９ヶ月間まで沈澱せず、希釈されたときには少なくとも１３〜２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば、約３７℃）において少なくとも１３〜２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／または後に少なくとも１３〜２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、製剤のｐＨが約６．５に調整された、CAPTISOL（登録商標）、可溶化薬剤、例えばＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌの製剤からの、ＴＦＥ凍結乾燥パゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）の第１日の約１２μｇ／日から約１４０日近くまたは約１４０日超の約１〜約２μｇ／日の間の放出速度を提供する。薬物放出の半減期は約４５日である。製剤中のパゾパニブ２ＨＣｌ（サンプル１）は約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、または約６５ｍｇ／ｍＬである。製剤中のCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約２．２：１、約２．５：１、約３．７：１、約５：１、約８：１、または約９：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約４：１である。製剤中のＰＶＰは約１％であり、製剤中のヒスチジンＨＣｌは約２５ｍｇ／ｍＬである。

本開示は、CAPTISOL（登録商標）が約４：１というCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブの比で、可溶化薬剤、例えば約１％ＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えば約２５ｍｇ／ｍｌヒスチジンＨＣｌの存在下で存在し、製剤のｐＨが約６．５に調整された製剤から、約３６．０ｍｇ／ｍＬのＴＦＥ凍結乾燥パゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）の製剤からの第１日の約１２μｇ／日から約１４０日近くまたは約１４０日超の約１〜約２μｇ／日の間の放出速度を提供する。薬物放出の半減期は約４５日である。

本開示は、ＴＦＥから凍結乾燥した約４１ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ７の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ１ＨＣｌは常温保存の間に６ヶ月間まで沈澱せず、希釈されたときには少なくとも４１〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば、約３７℃）において少なくとも４１〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／またはその後に、少なくとも４１〜１２０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、製剤のｐＨが約３．４に調整された、CAPTISOL（登録商標）、可溶化薬剤、例えばＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えばヒスチジンＨＣｌの製剤からの、ＤＭＳＯ凍結乾燥パゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）の第１日の約１６μｇ／日から約１４０日近くまたは約１４０日超の約１〜約３μｇ／日の間の放出速度を提供する。薬物放出の半減期は約４５日である。製剤中のパゾパニブ２ＨＣｌ（サンプル１）は約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、または約６５ｍｇ／ｍＬである。製剤中のCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約２．２：１、約２．５：１、約３．７：１、約５：１、約８：１、または約９：１である。例えば、ＣＤ：パゾパニブ２ＨＣｌの比は約３：１である。製剤中のＰＶＰは約１％であり、製剤中のヒスチジンＨＣｌは約６ｍｇ／ｍＬである。

本開示は、ＤＭＳＯから凍結乾燥した約６０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、任意に約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ６の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ１ＨＣｌは常温保存の間に４０日間まで沈澱せず、希釈されたときには少なくとも１０〜１４日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば、約３７℃）において少なくとも１０〜１４日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／または後に少なくとも１０〜１４日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、ＤＭＳＯから凍結乾燥した約４５ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ、約６６０ｍｇ／ｍＬのCAPTISOL（登録商標）、約１％のＰＶＰ−１０ｋＤ、約６ｍｇ／ｍＬのヒスチジンＨＣｌ、約ｐＨ３．５の安定な製剤を提供し、その結果、パゾパニブ１ＨＣｌは常温での保存の間に沈澱せず、希釈されたときには少なくとも５０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、約３５０倍（例えば、約５０〜１００倍、約１００〜１５０倍、約１５０〜２００倍、約２００〜２５０倍、約２５０〜３００倍、約３００〜３１０倍、約３１０〜３２０倍、約３２０〜３３０倍、約３３０〜３４０倍、または約３４０〜３５０倍）までの希釈によって、約３０℃〜約５０℃の間（例えば、約３７℃）において少なくとも５０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。本製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌは、本開示の薬物送達デバイスから身体の一部、例えば眼の硝子体内への放出の間および／または後に、少なくとも５０日間沈澱しないかまたは最小限に沈澱する。

本開示は、CAPTISOL（登録商標）が約３：１というCAPTISOL（登録商標）：パゾパニブの比で、可溶化薬剤、例えば約１％のＰＶＰ、および緩衝薬剤、例えば約６ｍｇ／ｍｌのヒスチジンＨＣｌの存在下で存在し、製剤のｐＨが約３．４に調整された製剤からの、約５０．０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ凍結乾燥パゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）の放出速度が、第１日の約１６μｇ／日から約１４０日近くまたは約１４０日超の約１〜約３μｇ／日の間であるということを提供する。薬物放出の半減期は約４５日である。

本開示は、製剤が緩衝薬剤なしで調製され、パゾパニブ１ＨＣｌ（約３０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬの間）、約６６０〜約７００ｍｇ／ｍＬの（例えば、約６６０ｍｇ／ｍＬの）CAPTISOL（登録商標）、ポリマー（例えばＰＶＰ）を包含し、自然ｐＨである、送達デバイスからのパゾパニブ製剤の放出速度を提供する。充填濃度は約３０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ（大スケールの凍結乾燥製剤）または約３５ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬ（小スケールの凍結乾燥製剤）である。表６は本開示の製剤の放出速度の限定しない例を提供している。

キット
本開示は、本開示の安定な製剤のいずれか１つが、治療デバイスのリザーバチャンバー内に含有されるキットであって、リザーバチャンバーが眼の硝子体内における治療薬剤の制御放出のための多孔質構造に連結されている、前記キットを提供する。

治療デバイス
治療デバイスは多くの構成および物理的属性を包含し、例えば治療デバイスの物理的特徴は、視力が損なわれないような縫合、位置、および大きさの治療薬剤送達デバイス（ポート送達システム（ＰＤＳ））ならびに生体適合性材料の少なくとも１つを含む。例えば、デバイスは、約０．００５ｃｃから約０．２ｃｃ、例えば約０．０１ｃｃから約０．１ｃｃのリザーバ容量と約２ｃｃ以下のデバイス容積とを含む。０．１ｃｃよりも大きいデバイス容積では硝子体手術が行われる。治療デバイスの長さは患者の視力に干渉せず、眼に関してインプラントされるデバイスの場所だけでなくデバイスの形状にも依存する。デバイスの長さはデバイスが挿入される角度にもまた依存する。例えば、デバイスの長さは約４から６ｍｍを含む。眼の直径は約２４ｍｍなので、強膜から硝子体内に約６ｍｍ以下延びるデバイスは患者の視力に最小限の影響を及ぼす。

変形は、インプラントされる治療薬剤送達デバイス（ポート送達システム（ＰＤＳ））の多くの組み合わせを含む。治療デバイスは治療薬剤と結合薬剤とを含む。デバイスは、治療薬剤の治療量を長時間放出するための膜、開口部、拡散バリア、拡散メカニズムの少なくとも１つをもまた含む。デバイスのいくつかの変形はＷＯ２０１２／０６５００６、ＷＯ２０１２／０１９０４７、ＷＯ２０１３／００３６２０、ＷＯ２０１２／０１９１３６、ＷＯ２０１２／０１９１７６、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，２７７，８３０に開示されており、それらのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

図２Ａは、眼の網膜を処置するために、結膜１６下にインプラントされ、強膜２４を貫いて延びて眼の硝子体液内に治療薬剤を放出する治療デバイス１００を示している。治療デバイス１００は、強膜上且つ結膜下の取り付けのために構成された平滑な突出部などの保持構造１２０を包含し、その結果、結膜は治療デバイスを覆い、治療デバイス１００を保護する。治療薬剤１１０がデバイス１００内に挿入されるとき、結膜は持ち上げられるか、切開されるか、または針によって穿刺されて、治療デバイスにアクセスする。眼は、眼の強膜を上直筋に連結するための上直筋の腱２７の挿入を包含する。いくつかの態様において、デバイス１００は、毛様体扁平部の多くの場所に、例えば腱から遠く、および腱の後ろの１つ以上、腱の下に、または治療デバイスの鼻側もしくは耳側での取り付けによって配置される。

インプラントは多くのやり方で眼内に配置され得るが、変形に関係した研究は、毛様体扁平部への取り付けが、治療薬剤、例えば大きい分子からなる活性成分を含む治療薬剤を硝子体内に放出して網膜を処置するということを示唆している。

デバイス１００の使用に好適な治療薬剤１１０は多くの治療薬剤を包含し、これは例えば表１に列挙されている。デバイス１００の治療薬剤１１０は、治療薬剤の活性成分、治療薬剤の製剤、治療薬剤の製剤のコンポーネント、治療薬剤の医師調製製剤、または治療薬剤の薬剤師調製製剤の１つ以上を包含する。

治療デバイス１００は、患者にとって有用および有利である限り、眼を処置するために眼にインプラントされ得る。例えば、デバイスは患者の一生涯永久的になど、少なくとも約５年間インプラントされる。代替的にまたは組み合わせで、デバイスは、患者の処置にとってもはや有用または有利でないときには取り除かれる。

図２Ｂは、図２Ａのような眼内取り付けのために構成された治療デバイス１００の構造を示している。デバイスは、デバイス１００を強膜に連結するための保持構造１２０、例えばデバイスの近位末端に配置された突出部を含む。デバイス１００は保持構造１２０に固定された容器１３０を含む。活性成分、例えば治療薬剤１１０は、リザーバ１４０、例えばデバイスの容器１３０によって画定されるチャンバー１３２内に含有される。容器１３０は、多孔質材料１５２、例えば多孔質ガラスフリット１５４を含む多孔質構造１５０と、治療薬剤の放出を阻害するためのバリア１６０、例えば不透過性膜１６２とを包含する。不透過性膜１６２は実質的に不透過性の材料１６４を含む。不透過性膜１６２は、治療薬剤１１０の治療量を長時間放出する大きさの開口部１６６を包含する。多孔質構造１５０は、治療薬剤の治療量を長時間放出するように開口部１６６と関連して構成された厚さ１５０Ｔおよび細孔径を包含する。容器１３０は、長期の時間に渡る放出のために治療薬剤１１０の治療量を含有する大きさの容積１４２のチャンバーを有するリザーバ１４０を包含する。デバイスは針ストップ１７０を包含する。硝子体液内のタンパク質はデバイスに入り、多孔質構造上の吸着部位について競合し、それによって治療薬剤の放出に寄与する。リザーバ１４０内に含有される治療薬剤１１０は硝子体液内のタンパク質と平衡化し、その結果、系は平衡に向かって進み、治療薬剤１１０が治療量で放出される。

不透過性膜１６２などの不透過性材料、多孔質材料１５２、リザーバ１４０、および保持構造１２０は、治療薬剤１１０を送達するための多くの構成を含む。不透過性膜１６２は、治療薬剤を放出するためにその上に形成された少なくとも１つの開口部を有するディスクが接続した環状管を含む。多孔質材料１５２はその上に配置された環状多孔質ガラスフリット１５４と円形の末端とを含む。リザーバ１４０は挿入の容易さのために形状変化する。すなわち、これは強膜を貫く挿入の間には細い長い形状をとり、それから、ひとたび治療薬剤を充填されると延びて膨らんだ形状をとる。

多孔質構造１５０は、意図される放出プロファイルに従って治療薬剤を放出するように多くのやり方で構成され得る。多孔質構造は、硬質プラスチックまたは金属などのバリア材料を貫いて延びる単一の穴または複数の穴を含む。代替的にまたは組み合わせて、多孔質構造は、第１の側の開口部を第２の側の開口部と連結するように複数の連絡チャネルがそれらの間に配置された、リザーバに面した第１の側の複数の開口部と硝子体液に面した第２の側の複数の開口部とを有する多孔質構造、例えば焼結硬質材料を含む。多孔質構造１５０は、透過性膜、半透過性膜、その中に配置された少なくとも１つの穴を有する材料、ナノチャネル、硬質材料にエッチングしたナノチャネル、レーザーエッチングしたナノチャネル、キャピラリーチャネル、複数のキャピラリーチャネル、１つ以上の屈曲チャネル、屈曲マイクロチャネル、焼結ナノ粒子、オープンセルフォーム、またはオープンセルハイドロゲルなどのハイドロゲルの１つ以上を含む。

図２Ｃは、挿入器具２００の挿入カニューレ２１０内に装填された治療デバイス１００を示しており、デバイス１００は強膜中への挿入のための長い狭い形状を含み、デバイスは強膜への少なくとも部分的な保持のための第２の長い広い形状に膨張するように構成される。

図２Ｄは、カニューレ内への装填に好適なリザーバ１４０を含む治療デバイス１００を示しており、リザーバ１４０は眼に取り付けられるときに膨張した構成を含む。

図２Ｅは、図２Ａのように眼に取り付けられた治療デバイス１００を示している。デバイスは強膜に連結するための保持構造１２０を、例えば強膜とともに水平に含み、バリア１６０は管１６８を含む。治療薬剤１１０を含む活性成分１１２は、不透過性材料１６４を含む管１６８内に含有される。多孔質材料１５２を含む多孔質構造１５０が管１６８の遠位末端に配置されて、治療濃度での治療薬剤の持続型放出を長期間提供する。不透過性材料１６４は、デバイスが眼内に挿入されたときに多孔質材料１５２を硝子体液に連結するための開口部を画定するように、多孔質材料１５２の周りを遠位に延びる。

図２Ｆは、治療デバイス１００の組み込みに好適なアクセスポート１８０を示している。アクセスポート１８０は本明細書に記載される治療デバイスと組み合わせられる。アクセスポートはデバイスの近位末端上に配置される。アクセスポート１８０は保持構造１２０中に形成された開口部を含み、その上に配置されたセプタム１８６を含む貫通可能なバリア１８４がある。貫通可能なバリアは、本明細書に記載される製剤１９０を通す大きさの針１８９を受ける。アクセスポート１８０は、患者の結膜１６下且つ強膜２４上への取り付けのために構成される。

デバイスからの治療薬剤の送達
本開示の薬物送達製剤は、眼の硝子体における治療薬剤の制御放出のための治療薬剤送達システム中の多孔質構造に連結されたリザーバチャンバー内に含有され、多孔質構造からの製剤の制御放出は、リザーバチャンバー内の治療薬剤の濃度よりも少なくとも２桁低い硝子体内の治療薬剤の濃度を生ずる。リザーバチャンバーは再充填可能であり、デバイスが眼に挿入された後に製剤を再充填される。

リザーバチャンバーは、デバイスが眼内に３０〜９０日の間、または最大で６ヶ月間あった後に製剤を再充填される。本開示の製剤のいずれか１つを送達することにおける使用のための送達デバイスはＷＯ２０１０／０８８５４８に開示されており、‘５４８公報の開示は送達デバイスに関してのみ参照によって本明細書に組み込まれる。

本態様のＰＤＳインプラントからの持続型放出のための治療薬剤送達製剤の設計は、いくつかの考えに基づく。例えば、ＰＤＳからの治療薬剤溶出は、不規則形状チャネルからなる放出制御素子（ＲＣＥ）による分子拡散に基づく。不規則形状チャネルはＷＯ２０１２／０６５００６に記載されており、その内容はＲＣＥに関してそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

その上、拡散は両方向に起こる。すなわち、治療薬剤は充填されたＰＤＳから硝子体内に、且つ硝子体からＰＤＳ内に拡散する。この可逆的拡散は、製剤内容物が時間とともに硝子体と平衡化することを可能にする。ＰＤＳおよび硝子体へのならびにそれらからの拡散を原因として、設計される製剤は硝子体コンポーネントおよび硝子体ｐＨと適合していなければならない。製剤は、ＰＤＳリザーバからの放出時の硝子体内における高度な希釈にもまた適合していなければならない。

本開示の製剤は硝子体コンポーネントおよび硝子体ｐＨと適合している。本態様に記載される製剤は、ＰＤＳリザーバからの放出時の硝子体内における高度な希釈に適合している。

本開示は、ＰＤＳインプラントリザーバからの治療薬剤送達の速度のチューニングを提供して、所望の持続型放出プロファイルおよび所望の組織レベルを達成する。本開示に従って、チューニングは、治療薬剤放出を制御するための多孔質構造を包含するＰＤＳインプラントの設計によって達成される。多孔質構造はポロシティおよび屈曲性を有し、さらに幾何学的寸法を有し、チタン、ポリマー系、および／またはコーティング系などの材料であり、表面の機能性を有する。送達の速度のチューニングはリザーバ容積を変えることによってもまた達成される。

治療薬剤送達の速度のチューニングは、製剤組成、製剤薬剤、ｐＨ、複合体化薬剤の性質、複合体化薬剤の濃度、製剤粘度、および／またはリザーバ内の治療薬剤濃度に依存する。

本開示の製剤は、堅牢で高度に予測可能な治療薬剤送達特徴およびプロファイルを生ずるように設計される。いくつかの態様において、選択された複合体化薬剤の使用は、その選択された複合体化薬剤中で製剤される種々の化合物について、（ＰＤＳリザーバからの治療薬剤送達の半減期などの）非常に類似の治療薬剤送達特徴を達成する。本開示は、製剤中の複合体化薬剤濃度のある範囲内において、異なる治療薬剤の半減期が類似であるということを提供する。かかる製剤のＰＤＳインプラントによる治療薬剤送達性能および拡散は複合体化されていない単分子種のものに類似である。

本開示の送達のためのデバイスはリザーバおよび多孔質構造を含む。例えば、デバイスはＷＯ２０１２／０１９１７６に記載されているものであり、その内容はリザーバに関してそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本態様のものに類似の多孔質構造はＷＯ２０１２／０６５００６に記載されており、その内容は多孔質構造に関してそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの態様において、多孔質構造はリザーバに連結されている第１の側と硝子体に連結されている第２の側とを含む。第１の側は第１の面積を含み、第２の側は第２の面積を含み得る。

リザーバの容積は、治療薬剤の約５μＬから約５０μＬ、または例えば治療薬剤の約１０μＬから約２５μＬ、例えば２３μＬを含む。

容器のリザーバ内に保存される治療薬剤は、治療薬剤を含む固体、治療薬剤を含む溶液、治療薬剤を含む懸濁液、その上に吸着された治療薬剤を含む粒子、または可逆的に治療薬剤に結合した粒子の少なくとも１つを含む。リザーバは、緩衝剤と、約１ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬなどの、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲の可溶性を含む治療薬剤の懸濁液とを含む。

いくつかの態様において、製剤中の治療薬剤の濃度は、複合体化薬剤、ｐＨ調整薬剤、可溶性／安定化薬剤、両親媒性薬剤、緩衝薬剤、非水性溶媒、またはそのいずれかの組み合わせのいずれか１つ以上を用いることによって水または水溶液中の薬剤の可溶性を増大させることに依存する。それらの態様の治療薬剤は、水または水溶液に本来は軽度に可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数＝３０から１００）、わずかに可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数＝１００から１０００）、非常にわずかに可溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数＝１０００から１０，０００）、または実質的に不溶もしくは不溶（１部の溶質に要求される溶媒の部数≧１０，０００）である。

放出速度指数は多くの値を含み、例えば、懸濁液の放出速度指数は多くの態様の溶液よりもやや高い。

多孔質構造は、針の貫通を限定する針ストップを含む。多孔質構造は、治療薬剤の長期の放出のために構成された複数のチャネルを含む。多孔質構造は、材料の持続型放出に好適な特徴を有する硬質焼結材料を含む。

リザーバおよび多孔質構造は、多くのやり方で治療薬剤の治療量を放出するように構成される。リザーバおよび多孔質構造は、少なくとも約３ヶ月という長期間、硝子体液のｍｌあたり少なくとも約０．１μｇまたは０．１〜２５μｇ／日の濃度に相当する治療薬剤の治療量を放出するように構成される。リザーバおよび多孔質構造は、少なくとも約３ヶ月という長期間、硝子体液のｍｌあたり少なくとも約０．１μｇ且つ硝子体のｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に相当する治療薬剤の治療量を放出するように構成される。いくつかの態様において、治療薬剤は持続型放出に好適な小分子治療薬剤である。

リザーバおよび多孔質構造は、少なくとも約３ヶ月または少なくとも約６ヶ月という長期間、硝子体液のｍｌあたり少なくとも約０．１μｇ且つ硝子体液のｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に相当する治療薬剤の治療量を放出するように構成される。例えば、リザーバおよび多孔質構造は、少なくとも約１２ヶ月または少なくとも約２年または少なくとも約３年という長期間、硝子体液のｍｌあたり少なくとも約０．１μｇ且つ硝子体液のｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に相当する治療薬剤の治療量を放出するように構成される。例えば、リザーバおよび多孔質構造は、少なくとも約３ヶ月または６ヶ月または１２ヶ月または２４ヶ月という長期間、硝子体液のｍｌあたり少なくとも約０．０１μｇ且つ硝子体液のｍｌあたり約３００μｇ以下の濃度に相当する治療薬剤の治療量を放出するように構成される。

治療薬剤の可溶性を増大させるために添加される製剤コンポーネントは非常に強く治療薬剤に結合し、その結果、標的組織における有効性は少なくともいくつかの場合には理想的とはほど遠い。例えば、シクロデキストリンなどの複合体化薬剤は、低い水可溶性の治療薬剤を高濃度で含有する製剤を可能にする。しかしながら、治療薬剤を放出するためには高度な量の希釈が要求される、これは例えばStella et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 36: 3-16 (1999)およびBrewster and Loftsson, Advanced Drug Delivery Reviews, 59: 645-666 (2007)で論じられている。シクロデキストリンとの複合体から治療薬剤の大きい比率を放出するためには、少なくとも１０の係数、多くの場合には少なくとも１００または１０００またはさらには１０，０００の係数による希釈が通常は必要とされる。

シクロデキストリンなどの複合体化薬剤を含有する製剤と組み合わせられた治療薬剤送達デバイス（ＰＤＳ）は、シクロデキストリンの全ての以前の適用に優る独特の利点を提供する。ＰＤＳのリザーバおよび多孔質構造は、治療薬剤をシクロデキストリン複合体から長期間放出するために要求される希釈を達成するように構成される。例えば、ヒトの眼にインプラントされた２３μＬの容積およびＲＲＩ＝０．００７ｍｍのＰＤＳは、１０，０００を超える希釈係数を長期間、例えば数ヶ月間達成する。持続型の高度な希釈は、シクロデキストリン製剤が外用点薬として眼に適用されるときに起こる最小限の希釈とは非常に異なる。さらにその上に、ＰＤＳからの数ヶ月という期間の高度な希釈による持続型送達は、シクロデキストリン製剤の静脈注射に相当する短い時間（例えば数時間）に対して独特である。

いくつかの態様において、多孔質構造は、治療量を長期間放出するように構成されたポロシティ、厚さ、チャネルパラメータ、および表面積を含む。例えば、多孔質材料は、材料内を延びるチャネルのボイド空隙の比率に相当するポロシティを含む。例えば、ポロシティは約３％から約７０％の範囲の値を含む。他の態様において、ポロシティは、約５％から約１０％もしくは約１０％から約２５％、または例えば約１５％から約２０％の範囲の値を含む。ポロシティは重量および巨視的容積から決定されるか、または窒素ガス吸着によって測定される。

多孔質構造は複数の多孔質構造を含み、計算の等式に用いられる面積は複数の多孔質構造の足し合わせた面積を含む。

適応症および処置の方法

眼の疾患または状態、特に網膜症および眼の血管新生の処置および／または改善のための方法が開示される。それらの疾患または状態の限定しない例は、糖尿病黄斑浮腫、ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＮＶ、ＤＲ、眼虚血、網膜静脈閉塞症（中心または分枝）、眼外傷、手術誘発性浮腫、手術誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、ぶどう膜炎等を包含する。これらの疾患または状態は、進行性であるか非進行性であるかにかかわらず、急性疾患もしくは状態または慢性疾患もしくは状態の結果かどうかにかかわらず、眼の血管系の変化を特徴とする。

本開示は、萎縮型ＡＭＤの処置および／または改善における本明細書に記載される製剤の使用を提供する。製剤は血管新生（滲出型またはウェット型）ＡＭＤの処置に用いられる。本開示の製剤は、網膜の血管漏出および／または血管新生を処置、その進行を防止、またはその症状を改善する。

開示される方法は、開示される治療薬剤およびその製剤の１つ以上を対象に投与することによって、異常な血管新生（ＮＶ）を制御することもしくはその進行を防止すること、またはＮＶの始まりに関係する疾患もしくは状態を処置することに関する。開示される方法は、複合体化薬剤、可溶化／安定化薬剤、ｐＨ調整薬剤、緩衝薬剤、両親媒性薬剤、非水性溶媒、等張化薬剤、またはその組み合わせを包含する１つ以上の製剤薬剤の製剤中のパゾパニブの医薬的に許容される塩の有効量を対象に投与することによって、ＮＶを処置またはその進行を防止することに関する。ＮＶを処置または防止するための製剤における使用のための複合体化薬剤はシクロデキストリン、例えばCAPTISOL（登録商標）である。

開示される方法は、本開示の製剤の硝子体内送達によって、眼の血管新生を防止もしくは制御すること、または眼の血管新生の始まりに関係する疾患もしくは状態を処置することに関する。

別の開示される方法は、チロシンキナーゼ阻害剤と複合体化薬剤、例えばシクロデキストリンとを含む製剤の硝子体内送達によって、網膜浮腫または網膜血管新生を防止もしくは制御すること、または網膜浮腫もしくは網膜血管新生の始まりに関係する疾患もしくは状態を処置することに関する。

本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤と複合体化薬剤、例えばシクロデキストリンとを含む製剤の硝子体内送達によって、非増殖網膜症から増殖網膜症への進行を遅延させるかまたは防止するための方法に関する。

さらに開示される方法は、チロシンキナーゼ阻害剤のパゾパニブ１ＨＣｌまたはパゾパニブ２ＨＣｌと複合体化薬剤、例えばシクロデキストリンとを含む製剤の硝子体内送達によって、糖尿病網膜症を処置、その進行を防止、および／もしくは制御すること、または糖尿病網膜症の始まりに関係するかもしくはそれによって引き起こされる疾患もしくは状態を処置することに関する。

糖尿病増殖網膜症は血管新生を特徴とする。新しい血管は脆く、出血を被りやすい。結果は、新しい血管の過形成を原因とする眼内の光路の閉塞または完全な遮断だけでなく、網膜の瘢痕化である。典型的には、糖尿病黄斑浮腫を有する対象は糖尿病網膜症の非増殖期に罹患している。しかしながら、対象が増殖期の始まりにようやく黄斑浮腫を呈し始めることは珍しくない。

尚さらに開示される方法は、チロシンキナーゼ阻害剤と複合体化薬剤、例えばシクロデキストリンとを含む製剤の硝子体内送達によって、糖尿病黄斑浮腫を防止もしくは制御すること、または糖尿病黄斑浮腫の始まりに関係する疾患もしくは状態を処置することに関する。

一般的な定義
本明細書および付随する請求項においてはいくつもの用語に言及がなされ、それらは次の意味を有すると定義される。本明細書の全てのパーセンテージ、比、および割合は、別様に指定されない限り重量による。全ての温度は別様に指定されない限りセルシウス度（℃）である。

「医薬的に許容される」によって、生物学的に望ましくないまたは別様に望ましくないことがない材料が意味される。すなわち、材料は、臨床的に許容されない生物学的影響を引き起こすことまたはそれが含有される医薬組成物の他のコンポーネントのいずれかと有害な様式で相互作用することなしに、関連する活性化合物と併せて個体に投与され得る。

コンポーネントの重量パーセントは、具体的にそれと反対に記されない限り、コンポーネントが包含される製剤または組成物の総重量に基づく。

本明細書において用いられる「有効量」は、「所望の結果または治療の結果を達成するために必要な投与量および期間において有効な、開示される化合物の１つ以上の量」を意味する。有効量は、処置されようとするヒトまたは動物の疾患状態、年齢、性別、および重量などの当分野において公知の因子に従って変わり得る。具体的な用法が本明細書の例には記載され得るが、当業者は、用法が最適な治療反応を提供するように変更され得るということを理解するであろう。例えば、いくつかの分割された用量が毎日投与され得、または用量は治療の状況の必要性によって指示されるように相応に減少させられ得る。加えて、本開示の組成物は、治療量を達成するために必要な頻度で投与され得る。

「薬剤」は、本明細書においては、開示される阻害剤の１つ以上に含有または組み合わせられ得、且つ治療的にまたは生物学的に活性な化合物ではないいずれかの他の化合物を包含するために用いられる。従って、薬剤は医薬的にまたは生物学的に許容されるかまたは妥当であるべきである（例えば、薬剤は一般的に対象にとって非毒性であるべきである）。「薬剤」は単一のかかる化合物を包含し、複数の薬剤を包含することもまた意図される。本開示の目的のためには、用語「薬剤」および「担体」は本開示の記載を通して交換可能に用いられ、前記の用語は本明細書においては「安全で有効な医薬組成物を製剤することの実施に用いられる成分」として定義される。

表現「医薬的に許容される担体」は当分野において認められており、例えば、いずれかのサプリメントもしくは組成物またはそのコンポーネントを１つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部に運ぶまたは輸送することに関与する、あるいは薬剤を眼の表面に送達するための、医薬的に許容される材料、組成物、あるいは液体もしくは固体フィラー、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化材料などの媒体を言う。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり且つ患者にとって有害でないという意味で「許容」されなければならない。ある種の態様において、医薬的に許容される担体は非発熱原性（non-pyrogenic）である。医薬的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例は、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）コーンスターチおよび馬鈴薯澱粉などの澱粉、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび座薬ワックスなどの添加剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝薬剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱原性物質を含まない（pyrogen-free）水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、（２１）ＨＰグァーなどのガム、（２２）ポリマー、ならびに（２３）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質を包含する。

用語「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、または薬剤が製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害ではないはずであるという事実を言う。

本明細書において用いられる「対象」によって個体が意味される。それゆえに、「対象」は飼育動物（例えば猫、犬など）、家畜（例えばウシ、馬、ブタ、羊、ヤギなど）、実験動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥類を包含し得る。「対象」は霊長類またはヒトなどの哺乳動物をもまた包含し得る。

「減少させる」、または「減少させること」もしくは「減少」などの文言の他の形態によって、イベントまたは特徴（例えば血管漏出）を低下させることが意味される。これは典型的には何らかの標準または期待値との関係においてであり、換言すれば相対的であるが、標準または相対値が必ずしも参照される必要はないということが理解される。

用語「処置する」、または「処置される」もしくは「処置」などの文言の他の形態は、本明細書においては、本発明の治療薬剤の投与が、ホストの疾患もしくは障害を緩和する、および／または障害に関係する具体的な特徴またはイベント（例えば血管漏出）を減少させる、阻害する、もしくは消失させるということを意味するために用いられる。

本発明の方法が障害を防止することを対象とする限り、用語「防止する」は疾患状態が完全に妨げられることを要求しないということが理解される。むしろ、本明細書において用いられる用語の防止は、本発明の化合物の投与が疾患の始まりに先行して起こり得るように、当業者が障害を被りやすい集団を同定する能力を言う。用語は疾患状態が完全に回避されるということを意味しない。

用語「症状を改善すること」、または「症状を改善する」などの文言の他の形態は、本明細書においては、本発明の治療薬剤の投与が、ホストの疾患もしくは障害の１つ以上の症状を緩和する、ならびに／または治療薬剤の投与に先行するおよび／もしくはその後の疾患もしくは障害に関係した具体的な症状を減少させる、阻害する、もしくは消失させるということを意味するために用いられる。

開示される化合物は受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって血管漏出に影響する。

本明細書の記載および請求項を通して、文言「含む（comprise）」、ならびに「含む（comprising）」および「含む（comprises）」などの文言の他の形態は、包含するが限定されないことを意味し、例えば他の添加物、コンポーネント、整数、またはステップを排除することは意図しない。

明細書および添付の請求項において用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに別様に規定しない限り、複数の指示物を包含する。

「任意の」または「任意に」は、続いて記載されるイベントまたは状況が起こり得るかまたは起こり得ないということ、ならびに、記載が、イベントまたは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含するということを意味する。

範囲は、本明細書において「約」１つの具体的な値からおよび／または「約」別の具体的な値までとして表され得る。かかる範囲が表されるときに、別の側面は、その１つの具体的な値からおよび／または別の具体的な値までを包含する。同様に、値が先行詞「約」を用いて概算として表されるときには、具体的な値が別の側面を形成するということが理解される。さらに、範囲のそれぞれの終点が別の終点と関係して、および別の終点とは独立に両方で重要であるということが理解される。本明細書において開示されるいくつもの値があるということ、および各値が本明細書において値そのものに加えて「約」その具体的な値としてもまた開示されるということもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合には、「約１０」もまた開示される。当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示されるときには、値「以下」、「値以上」、および値の間の可能な範囲もまた開示されるということもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合には、「１０以上」だけでなく「１０以下」もまた開示される。本願を通して、データはいくつもの異なるフォーマットで提供されるということ、このデータが終点および始点ならびにデータポイントのいずれかの組み合わせの範囲に相当するということもまた理解される。例えば、具体的なデータポイント「１０」および具体的なデータポイント「１５」が開示される場合には、１０および１５超、以上、未満、以下、およびそのものが、１０および１５の間だけでなく開示されると見なされるということが理解される。２つの具体的な単位間の各単位もまた開示されるということもまた理解される。例えば、１０および１５の範囲が開示される場合には、１１、１２、１３、および１４もまた開示される。

本明細書において用いられる表現「医薬的に許容される塩（単数または複数）」は、別様に指示されない限り、酸性または塩基性の基の塩を包含する。

用語「キナーゼ」は、タンパク質残基へのリン酸基の付加を触媒するいずれかの酵素を言う。例えば、セリンおよびトレオニンキナーゼはセリンおよびトレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。

用語「ＶＥＧＦＲキナーゼ」、「ＶＥＧＦＲ」は、血管内皮増殖因子受容体のいずれかを言う。

用語「ＶＥＧＦシグナル伝達」および「ＶＥＧＦカスケード」は、ＶＥＧＦシグナル伝達カスケードの上流および下流コンポーネント両方を言う。

用語「化合物の投与」または「化合物を投与すること」は、処置の必要がある対象に本発明の化合物または医薬組成物を提供する行為を言う。

本開示において「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられ、組成物または製剤の当分野において公知の従来の理解を言う。本明細書において開示される「製剤」は、治療薬剤および／または製剤添加剤もしくは製剤薬剤の、溶液、懸濁液、半固体、または半液体混合物を含み得る。

本開示に従う「溶液」は、溶媒または相互混和性溶媒の混合物中に溶解した１つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体の形態である。溶液は、好適な溶媒または相互混和性溶媒の混合物中に１つ以上の溶解された化学物質を含有する液体調製物である。溶液中の治療薬剤物質の分子は一様に分散しているので、剤形としての溶液の使用は、一般的に、投与時の均一な投与量の保証と、溶液が希釈または別様に混合されるときの良好な正確度とを提供する。本明細書において開示される「溶液」は、現在の技術水準に基づくあらゆる変形または当業者によって達成される変形を企図する。

本開示に従う「懸濁液」は、液体媒体中に分散した固体粒子を含有する液体の形態である。本明細書において開示される「懸濁液」は、現在の技術水準に基づくあらゆる変形または当業者によって達成される変形を企図する。

「治療薬剤送達デバイス」および「ポート送達システム」（「ＰＤＳ」）は本明細書において交換可能に用いられる。本明細書において開示される「治療薬剤送達デバイス」または「ポート送達システム」（「ＰＤＳ」）は、対象への治療薬剤の標的特異的な送達という同様の目的を達成するように設計された開示されるデバイスのあらゆる変形を企図する。例えば、「治療薬剤送達デバイス」または「ポート送達システム」（「ＰＤＳ」）は、治療薬剤の治療量を長期間、例えば３０日、６０日、９０日、または１２０日以上放出するための、膜、開口部、拡散バリア、拡散メカニズムを包含するような設計を有し得る。デバイスのいくつかの変形がＷＯ２０１２／０６５００６、ＷＯ２０１２／０１９０４７、ＷＯ２０１３／００３６２０、ＷＯ２０１２／０１９１３６、ＷＯ２０１２／０１９１７６、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．８，２７７，８３０に開示されており、それらのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書において用いられる用語「急性」は、急速な発症および重いが持続期間が短い症状を有する状態を意味する。

本明細書において用いられる用語「鎮痛剤」は、長期使用に好適な、間欠性および／または慢性の肉体的不快感のマネージメントのための化合物／製剤を意味する。

本明細書において用いられる用語「麻酔剤」または「麻酔」は、短期の一時的使用に好適であり、化合物／製剤が投与される身体の一部／臓器の無感覚または減少した感度（例えば、眼の減少した角膜感度）を生ずる作用を有する、急性の肉体的痛みのマネージメントのための化合物／製剤を意味する。

用語「水性（aqueous）」は、典型的には担体が、重量に基づき＞５０％、より好ましくは＞７５％、特に９０％が水である範囲の水性組成物を意味する。

本明細書において定義される用語「慢性」は、継続的な永続状態、または高頻度の再発が著しいもの、好ましくは３ヶ月超、より好ましくは６ヶ月超、より好ましくは１２ヶ月超、さらにはより好ましくは２４ヶ月超継続／再発する状態を意味する。

本明細書において用いられる用語「快適」は、痛み、灼けるような痛み、刺すような痛み、痒み、刺激、または肉体的不快感に関係した他の症状の肉体的感覚とは対照的に、肉体的な健康または解放感の感覚を言う。

本明細書において用いられる用語「症状」は、疾患、病、怪我の、または身体の何かがおかしいという兆候として定義される。症状は、症状を経験している個体によって感知されるまたは気付かれるが、他者によって容易に気付かれないかもしれない。他者は非ヘルスケア専門家として定義される。

本明細書において用いられる用語「兆し（sign）」もまた身体の何かがおかしいという兆候として定義される。しかし、兆しは、医師、看護師、または他のヘルスケア専門家によって看取され得ることとして定義される。

本開示において用いられる用語「より（more）」は無限数の可能性を包含しない。本開示において用いられる用語「より」は、それが用いられる文脈で当業者が理解するであろうように用いられる。

請求項の移行表現であるか本文であるかにかかわらず、本開示において用いられる用語「含む（comprise）」および「含む（comprising）」はオープンエンド的な意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、用語は表現「少なくとも有する」または「少なくとも包含する」と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で用いられるとき、用語「含む」は、プロセスが少なくとも記載のステップを包含するが、追加のステップを包含し得るということを意味する。分子、化合物、または組成物の文脈で用いられるとき、用語「含む」は、化合物または組成物が少なくとも記載の特徴またはコンポーネントを包含するが、追加の特徴またはコンポーネントをもまた包含し得るということを意味する。

本明細書に記載される態様の理解を促す目的のために、好ましい態様が参照され、それを記載するために特定の言語が用いられる。本明細書において用いられる専門用語は単に具体的な態様を記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。本開示を通して用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに別様に規定しない限り複数の参照を包含する。それゆえに、例えば、「組成物」への言及は単一の組成物だけでなく複数のかかる組成物を包含し、「治療薬剤」への言及は１つ以上の治療および／または医薬薬剤ならびに当業者に公知のその均等物への言及である、などである。本明細書において用いられる全てのパーセンテージおよび比は、別様に指示されない限り重量による。

次の例は、本発明の方法および組成物を限定することなく例示している。本開示の化合物の合成および使用時に通常遭遇する、当業者に明らかである種々の条件およびパラメータの他の好適な改変および適合は、本開示の趣旨および範囲内である。

追加の態様
１．低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤であって、医薬的に許容される塩が一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤が、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含み、治療薬剤の塩が製剤中において溶存している、前記医薬製剤。

２．治療薬剤がパゾパニブである、請求項１の製剤。

３．医薬的に許容される塩が一価または二価ハロゲン化物塩である、請求項２の製剤。

４． 塩が塩化物塩である、請求項３の製剤。

５．一価塩が製剤中において約６０ｍｇ／ｍＬの濃度まで安定である、請求項４の製剤。

６．二価塩が製剤中において約７０ｍｇ／ｍｌの濃度まで安定である、請求項４の製剤。

７．製剤前における二価塩の結晶構造が、ＸＲＰＤによって決定されるＸＩＶ形である、請求項４の製剤。

８．製剤薬剤の溶液中への可溶化の前に有機溶媒からの治療薬剤の凍結乾燥を行うことによって、製剤中の一価塩の安定性が増大する、請求項４の製剤。

９．有機溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）である、請求項８の製剤。

１０．ＤＭＳＯからの凍結乾燥が、治療薬剤の１つの結晶質相形態を別の形態に変換する、請求項９の製剤。

１１．ＤＭＳＯからの凍結乾燥が、結晶質相Ａ形を少なくとも７０％の結晶質相Ｇ形を含有する材料に変換し、これがＸＲＰＤによって決定される、請求項１０の製剤。

１２． ＴＦＥからの凍結乾燥が結晶質相Ａ形を部分的にまたは完全に非晶質の相に変換する、請求項９の製剤。

１３．ｐＨが治療薬剤の製剤の間に調整される、請求項８の製剤。

１４．ｐＨが治療薬剤の製剤の間に調整されない、請求項８の製剤。

１５．複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびその組み合わせからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項４の製剤。

１６．可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項４の製剤。

１７．緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項４の製剤。

１８．低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法であって、塩が二価塩であり、方法が、（ａ）１つ以上の製剤薬剤の溶液中に塩を溶解すること、ここで、製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、ならびに（ｂ）製剤薬剤中に塩を溶解した後にｐＨを最適値に調整することを含む、前記方法。

１９．治療薬剤がパゾパニブである、請求項１８の方法。

２０．医薬的に許容される塩がハロゲン化物塩である、請求項１８の方法。

２１．塩が塩化物塩である、請求項２０の方法。

２２．複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびその組み合わせからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項２１の方法。

２３．低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法であって、
ここで、塩は一価塩であり、方法は、（ａ）塩基によって塩を処理すること、（ｂ）塩基処理した塩を１つ以上の製剤薬剤の溶液中に溶解すること、ここで製剤薬剤は複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、ならびに（ｃ）酸によってｐＨを約２以下のｐＨに調整すること、ここで、塩基処理は製剤中の総塩含量を増大させ、酸によってｐＨを調整することは製剤中の塩の可溶性を増大させる、
を含む前記方法。

２４．低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法であって、ここで、塩は一価塩であり、方法は、（ａ）有機溶媒中の塩の溶液を調製すること、（ｂ）溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製することを含む、前記方法。

２５．方法が、可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製すること；複合体化薬剤を溶液中に溶解すること；凍結乾燥した塩を溶液に加え、混合して約常温以上で塩を溶液中に溶解することをさらに含み、
ここで、製剤のｐＨが任意に調整される、
請求項２４の方法。

２６．方法が、可溶化薬剤および緩衝薬剤を水中に溶解し、それによって溶液を調製すること；ある量の複合体化薬剤を溶液中に溶解し、それによって低粘度の溶液を調製すること；凍結乾燥した塩を低粘度の溶液に加え、混合し、約常温以上で溶液中に溶解すること；ここで、低粘度の溶液のｐＨが調整される；
ならびに、前記複合体化薬剤の量の約２倍を超える量を低粘度の溶液に添加および溶解することをさらに含む、
請求項２４の方法。

２７．可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項２５または２６の方法。

２８．緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項２５または２６の方法。

２９．複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびその組み合わせからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項２５または２６の方法。

３０．治療薬剤がパゾパニブである、請求項２５または２６の方法。

３１．一価塩がハロゲン化物である、請求項３０の方法。

３２．ハロゲン化物が塩化物である、請求項３１の方法。

３３．凍結乾燥した塩が非晶質である、請求項３２の方法。

３４．凍結乾燥ステップが、結晶質相Ａ形をパゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される、請求項３２の方法。

３５．凍結乾燥した塩が約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される、請求項２５または２６の方法。

３６．方法が、約常温以上で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、および凍結乾燥した塩を連続的に混合することをさらに含む、請求項２４の方法。

３７．製剤のｐＨが塩基によって約６〜７に調整される、請求項３６の方法。

３８．ｐＨが調整されない、請求項３６の方法。

３９．治療薬剤がパゾパニブである、請求項３６の方法。

４０．医薬的に許容される塩がハロゲン化物塩である、請求項３９の方法。

４１．塩が一価塩化物塩である、請求項４０の方法。

４２．複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびその組み合わせからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項４１の方法。

４３．可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項４１の方法。

４４．緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項４１の方法。

４５．有機溶媒がトリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシドである、請求項８の製剤。

４６．有機溶媒がトリフルオロエタノール、トリフルオロエタノール−水混合物、またはジメチルスルホキシドである、請求項２４の方法。

４７．有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４５の製剤。

４８．有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４６の方法。

４９．パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの少なくとも約７０％の結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法であって、方法が、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解すること、および得られた溶液を凍結乾燥することを含む、前記方法。

５０．対象の眼の網膜の血管漏出または血管新生（ＮＶ）を特徴とする障害を処置、その進行を防止、またはその症状を改善する方法における、請求項１、１８、２３、および２４のいずれか１項の製剤の使用。

５１．対象の眼の網膜の血管漏出または血管新生（ＮＶ）を特徴とする障害を処置、その進行を防止、またはその症状を改善する方法における使用のための医薬品の製造における、請求項１、１８、２３、および２４のいずれか１項の製剤の使用。

５２．治療デバイスのリザーバチャンバー内に含有される請求項１〜４８のいずれか１項の安定な製剤を含むキットであって、リザーバチャンバーは、眼の硝子体における治療薬剤の制御放出のための多孔質構造に連結されている、前記キット。

５３．請求項１〜４８のいずれか１項の薬物送達製剤であって、製剤が、眼の硝子体における治療薬剤の制御放出のための治療薬剤送達システム中の多孔質構造に連結されたリザーバチャンバー内に含有され；および多孔質構造からの製剤の制御放出が、リザーバチャンバー内の治療薬剤の濃度よりも少なくとも２桁低い硝子体内の治療薬剤の濃度を生ずる、前記製剤。

５４．製剤が眼の薬物送達の方法に用いられる、請求項１〜４８のいずれか１項の製剤。

５５．製剤が硝子体内送達製剤である、請求項５４の製剤。

５６．製剤が点眼薬ではない、請求項５４のいずれか１項の製剤。

５７．製剤が外用送達製剤ではない、請求項５４の製剤。

５８．製剤が経口送達製剤または非経口送達製剤ではない、請求項５４の製剤。

５９．製剤が眼周囲送達製剤ではない、請求項５４の製剤。

６０．後眼部の眼科疾患または障害を処置および／または改善する方法であって、
方法が、多孔質構造に連結したリザーバチャンバーを含む硝子体内送達デバイスから、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤を送達することを含み、
製剤がデバイスのリザーバ内に含有され、
多孔質構造によるリザーバからの製剤の制御放出が、硝子体内の治療薬剤の半減期を増大させ；

医薬的に許容される塩が一価または二価塩であり、１つ以上の製剤薬剤が複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を含み；治療薬剤の塩が製剤中において溶存している、
前記方法。

６１．疾患または障害が、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、異常な脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、異常な網膜血管新生、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、眼外傷、手術誘発性浮腫、手術誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病、鎌状赤血球網膜症、および血管新生緑内障から選択される、請求項６０の方法。

６２．リザーバチャンバーが再充填可能であり、デバイスが眼に挿入された後に、リザーバチャンバーに製剤が再充填される、請求項６０の方法。

６３．デバイスが眼内に３０〜９０日の間、または６ヶ月間まで存在した後に、リザーバチャンバーに製剤が再充填される、請求項６２の方法。

６４．パゾパニブの結晶形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法であって、方法が、結晶形をＤＭＳＯ中に溶解すること、および得られた溶液を凍結乾燥することを含み、ここで、パゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形が形成される、前記方法。

６５．パゾパニブの約１００％のＧ形が形成される、請求項６４の方法。

６６．パゾパニブの少なくとも約７０％〜約９５％のＧ形が形成される、請求項６４の方法。

６７．パゾパニブの結晶Ａ形をパゾパニブの結晶Ｇ形を含有する材料に変換する方法であって、方法が、Ａ形をＤＭＳＯ中に溶解すること、および得られた溶液を凍結乾燥することを含み、パゾパニブの少なくとも約７０％のＧ形が形成される、前記方法。

６８．パゾパニブの約１００％のＧ形が形成される、請求項６７の方法。

６９．パゾパニブの少なくとも約７０％〜約９５％のＧ形が形成される請求項６７の方法。

７０．パゾパニブの結晶形をパゾパニブの非晶質形態に変換する方法であって、方法が、結晶形をＴＦＥ中に溶解すること、および得られた溶液を凍結乾燥することを含み、約９６％までのまたは少なくとも約９６％の非晶質パゾパニブが形成される、前記方法。

７１．約９６％までの非晶質パゾパニブが形成される、請求項７０の方法。

７２．少なくとも約９６％の非晶質パゾパニブが形成される、請求項７０の方法。

７３．複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、送達デバイスからの硝子体内送達のためのパゾパニブ１ＨＣｌの安定な医薬製剤であって；
製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌの安定性が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からの凍結乾燥によりパゾパニブ１ＨＣｌの少なくとも約７０％の結晶質相Ａ形を結晶質相Ｇ形に変換することによって増大し；
製剤が、希釈されたときおよび／または硝子体内への送達時もしくはその間に少なくとも５０日間沈澱しない、
前記製剤。

７４．複合体化薬剤、可溶化薬剤、および任意に緩衝薬剤を含む、送達デバイスからの硝子体内送達のためのパゾパニブ１ＨＣｌの安定な医薬製剤であって、
製剤中のパゾパニブ１ＨＣｌの安定性が、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）からの凍結乾燥によりパゾパニブ１ＨＣｌの結晶質相Ａ形を部分的にまたは完全に非晶質および／または微結晶質の相に変換することによって増大し、
製剤が、希釈されたときおよび／または硝子体内への送達時もしくはその間に少なくとも５０日間沈澱しない、
前記製剤。

７５．約３０から約７０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌが送達デバイス内の製剤中において安定である、請求項７３または７４の安定な医薬製剤。

７６．複合体化薬剤がシクロデキストリンであり、可溶化薬剤が医薬的に許容される担体である、請求項７５の安定な医薬製剤。

７７．医薬的に許容される担体がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項７６の安定な医薬製剤。

７８．緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項７３または７４の安定な医薬製剤。

７９．請求項７３または請求項７４の安定な医薬製剤を作る方法。

例
次の例は、本開示の製剤を調製し、硝子体内送達時の硝子体におけるそれらの特徴を評価する方法を提供する。

例１
調製の方法 パゾパニブ２ＨＣｌ製剤

各パゾパニブ分子あたり２ＨＣｌを含有するＡＰＩ（Hwasun Biotechnology Corp.から、Manus-Aktteva販売）を６０ｍｇ／ｍｌの薬物濃度まで製剤した。パゾパニブをCAPTISOL（登録商標）溶液中に溶解し、全ての要求される添加剤を加えた後にｐＨを所望の値に調整した。

CAPTISOL（登録商標）、酸、および薬剤の要求される量を水中に溶解することによって、製剤を調製した。パゾパニブ２ＨＣｌを加え、溶解するまで混合した。それから、水酸化ナトリウムを加え、最終的なｐＨに達した。製剤を濾過し、それからＰＤＳインプラント内に注入して治療薬剤放出試験を行った。

例２
調製の方法 パゾパニブ１ＨＣｌ製剤−凍結乾燥なし

バイアル中に要求されるCAPTISOL（登録商標）のおよそ半分を秤取し、適切な量の水に溶解した。ＰＶＰ−１０ｋ（ポリビニルピロリドン、ＭＷ＝１０ｋＤａ）およびヒスチジンＨＣｌを加え、溶液と混合すること（ボルテックス、ソニケーション、振とう）によって溶解した。パゾパニブＡＰＩ（Hetero Labs Limitedから）を秤取し、それからCAPTISOL（登録商標）溶液に加えた。必要に応じて、小量の塩酸（ＨＣｌ）を加え、溶液のｐＨをｐＨ＝２以下に調整および維持した。トリアセチンまたはグリセロールなどの添加物を加えた。パゾパニブが完全に溶解するまで、製剤を３７℃または室温で撹拌および振とうした。パゾパニブの溶解は数時間かかり得る。次に、ＮａＯＨまたはメグルミンを加えることによって、パゾパニブ−CAPTISOL（登録商標）溶液のｐＨをｐＨ６〜７に調整した。それから残りのCAPTISOL（登録商標）を加え、３７℃または室温で製剤を振とう／ボルテックスすることによって完全に溶解した。ｐＨをチェックして、必要に応じて、０．２μｍフィルターを用いて製剤を濾過する前に調整した。製剤は室温で保存され、光から保護された。製剤の含量および純度はＨＰＬＣおよびＵＶによって試験した。

例３
治療薬剤、例えばパゾパニブ１ＨＣｌの高濃度製剤を、医薬活性成分を分散液中において塩基、例えばＮａＯＨと室温で約３０分撹拌および／または振とうすることによって調製した。分散液の組成は例えば１Ｎ ＮａＯＨ中に約２７５ｍｇ／ｍＬであった。

この方法では、製剤は、シクロデキストリン、酸、および薬剤の要求される量を水に溶解することによって調製した。ＮａＯＨ処理したパゾパニブ１ＨＣｌを加え、溶解するまで混合した。それから水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ６〜７に達した。製剤を濾過し、それからＰＤＳインプラント内に注入して、治療薬剤放出試験を行った。

同等の高い薬物濃度が２ＨＣｌおよび１ＨＣｌパゾパニブの形態両方で達成されたが、１ＨＣｌパゾパニブ製剤は非常に不安定であった。１ＨＣｌパゾパニブは、保管されている製剤から（すなわち保存の間に）および製剤の希釈によって（すなわち薬物放出の間に）両方で容易に結晶化した。

１ＨＣｌパゾパニブ製剤の安定性は、薬物濃度を４０ｍｇ／ｍＬ未満まで下げることによって改善された。表５参照。

例４
より容易な製剤プロセスのためだけでなく、安定性改善のために、１つ以上の製剤薬剤中への可溶化前にパゾパニブ１ＨＣｌの凍結乾燥を行った。凍結乾燥はトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、トリフルオロエタノール−水（９０−１０）混合物、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から行った。凍結乾燥は高度に結晶質の薬物をほぼ非晶質の固体（これはより好ましい可溶性特性を有する）に移行させると考えられる。ＸＲＰＤ分析を行って、２ＨＣｌ、１ＨＣｌ、および１ＨＣｌの凍結乾燥した薬物生成物の結晶質構造を比較した。結果を表３に示す。凍結乾燥方法は表４にまとめられている。

調製の方法 パゾパニブ１ＨＣｌ製剤−ＤＭＳＯ凍結乾燥

ＤＭＳＯからの凍結乾燥：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の約２０〜６０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌ溶液を調製した。それから、溶液を当分野において周知の条件下で凍結乾燥した。溶液を、３５℃〜５０℃で（例えば約４０℃で）約１２時間から約２４時間、および約５０℃〜６５℃で（例えば約６０℃で）約２４時間から約４０時間、および約９０℃〜１１０℃で（例えば約１００℃で）約０．５時間から約２時間乾燥した。

調製の方法 パゾパニブ１ＨＣｌ製剤−ＴＦＥ凍結乾燥
約６０ｍｇ／ｍＬのパゾパニブ１ＨＣｌの結晶質形態をトリフルオロエタノール中で調製した。約１％から約３０％の水（例えば約２０％）の水をもまたトリフルオロエタノール中の治療薬剤溶液の溶液に追加した。それから、溶液を（追加される水ありまたはなしで）当分野における標準的な条件下で凍結乾燥した。溶液を３５℃〜５０℃（例えば約４０℃）で約１２時間から約２４時間または約５０℃〜６５℃で（例えば約６０℃で）約４時間から約８時間乾燥した。

ＤＭＳＯおよびＴＦＥ凍結乾燥したパゾパニブ１ＨＣｌ両方について、１ステップまたは２ステップ製剤方法を用いて製剤を調製した。

１ステップ：自然ｐＨを用いた、すなわち粘性溶液のｐＨ調整が必要でなかったときには、医薬成分の可溶化は１ステップで行った。ＰＶＰ−１０ｋ（ポリビニルピロリドン、ＭＷ＝１０ｋＤａ）およびヒスチジンＨＣｌを秤取し、溶液を混合すること（ボルテックス、振とう）によって適切な量の水に溶解した。CAPTISOL（登録商標）を秤取し、溶液を振とう、ボルテックスしながら溶液に加え、溶解した。凍結乾燥したパゾパニブを秤取し、それからCAPTISOL（登録商標）溶液に加え、常温または上昇した（例えば、約３７℃〜５０℃の）温度におけるボルテックス、ソニケーション、振とうによって完全に溶解した。製剤は０．２ｕｍフィルターを用いて濾過し、室温で保存し光から保護した。

別の方法では、全ての固体添加剤（CAPTISOL（登録商標）、ＰＶＰ、およびヒスチジン−ＨＣｌ）ならびに治療薬剤（パゾパニブ１ＨＣｌ）を測定し、最初にバイアル中で一緒に混合した。連続的な混合を用いて、要求される水の漸次的な添加が行われる。形成された分散液の可溶化は常温または上昇した温度（例えば約３７℃〜５０℃）においてなされ得る。上昇した温度を用いることは、均質な溶液を達成するために必要とされる時間を減少させ得る（例えば約２４時間〜４時間）。製剤はそのまま（自然ｐＨ３〜４）またはＮａＯＨ溶液によるｐＨ調整後に（ｐＨ６〜７）用いられ得る。

凍結乾燥した治療薬剤を用いる２ステップ製剤プロセス：バイアル中に要求されるCAPTISOL（登録商標）のおよそ半分を秤取し、適切な量の水に溶解した。ＰＶＰ−１０ｋ（ポリビニルピロリドン、ＭＷ＝１０ｋＤａ）およびヒスチジンＨＣｌを追加し、溶液を混合すること（ボルテックス、ソニケーション、振とう）によって溶解した。凍結乾燥したパゾパニブ１ＨＣｌ（ＴＦＥまたはＤＭＳＯから凍結乾燥した）を秤取し、それからCAPTISOL（登録商標）溶液に加えた。必要に応じて、小量の塩酸（ＨＣｌ）を加えて、溶液のｐＨをｐＨ＝２以下に調整および維持した。トリアセチンまたはグリセロールなどの添加物を加えた。パゾパニブが完全に溶解するまで、製剤を３７℃または室温で撹拌および振とうした。パゾパニブの溶解は数時間かかり得る。次に、ＮａＯＨを加えることによって、パゾパニブ−CAPTISOL（登録商標）溶液のｐＨをｐＨ６〜７に調整した。それから残りのCAPTISOL（登録商標）を加え、３７℃または室温で製剤を振とう／ボルテックスすることによって完全に溶解した。ｐＨをチェックし、必要に応じて、０．２μｍフィルターを用いて製剤を濾過する前に調整した。製剤は室温で保存し光から保護した。製剤の含量および純度はＨＰＬＣおよびＵＶによって試験した。

例５
インキュベータ内で３７℃に維持された硝子体に相当する液中にＰＤＳによって放出される治療薬剤の量を測定することによって、治療薬剤放出試験を行った。ＰＤＳを、リン酸緩衝生理食塩水を含有する容器内に浮かべた。定期的に、ＰＤＳを新しい容器に移し、治療薬剤の濃度を前の容器の液中で測定した。速度は、サンプル収集の時間によって除算した放出された治療薬剤の量から計算した。累積的な放出のパーセントは、治療デバイス（ＰＤＳ）内に当初充填された治療薬剤の量によって除算した治療薬剤の累積的な量から計算した。半減期は４週間の累積的な放出のパーセントから計算した。

CAPTISOL（登録商標）によって製剤したパゾパニブ１ＨＣｌまたは２ＨＣｌの治療薬剤放出を行った。２３μＬのリザーバ容積を有する治療デバイス（ＰＤＳ）内に製剤を充填した。パゾパニブサンプルの塩化物含量比較を表２に示す。ＸＲＤの結果を表３に示す。

薬物放出の比較：３７℃においてレシーバ液（ＰＢＳ緩衝液）中にＰＤＳによって放出される治療薬剤の量を測定することによって、治療薬剤放出速度を試験した。インキュベータ内で３７℃に維持された硝子体に相当する液中にＰＤＳによって放出される治療薬剤の量を測定することによって、治療薬剤放出試験を行った。ＰＤＳを、リン酸緩衝生理食塩水を含有する容器内に浮かべた。定期的にＰＤＳを新しい容器に移し、治療薬剤の濃度を前の容器の液中で測定した。速度は、サンプル収集の時間によって除算した放出された治療薬剤の量から計算した。累積的な放出のパーセントは、治療デバイス（ＰＤＳ）内に当初充填された治療薬剤の量によって除算した治療薬剤の累積的な量から計算した。半減期は４週間の累積的な放出のパーセントから計算した。結果は図１に示され、下にまとめられている。
１． CAPTISOL（登録商標）中のパゾパニブ２ＨＣｌ（サンプル１）（ＰＡ−９６）：
・ 製剤は６０．０ｍｇ／ｍＬパゾパニブ、２．２：１のCAPTISOL（登録商標）、１％ＰＶＰ、６ｍｇ／ｍｌヒスチジンＨＣｌ、ｐＨ６．５であった
・ 半減期＝５３日；
２． CAPTISOL（登録商標）中のパゾパニブ１ＨＣｌ（サンプル２）（ＰＡ−１１０）：
・ 製剤は６０．０ｍｇ／ｍＬパゾパニブ、２．２：１のCAPTISOL（登録商標）、１％ＰＶＰ、６ｍｇ／ｍｌヒスチジンＨＣｌ、ｐＨ６．５であった
・ 半減期＝９９日；放出の間に可視的な薬物沈澱
３． パゾパニブ１ＨＣｌ−ＴＦＥから凍結乾燥（ＰＡＬ−１８）
・ 製剤は３６ｍｇ／ｍＬパゾパニブ、４：１のCAPTISOL（登録商標）、１％ＰＶＰ、２５ｍｇ／ｍｌヒスチジンＨＣｌ、ｐＨ６．５であった
・ 半減期＝４５日
４． パゾパニブ１ＨＣｌ−ＤＭＳＯから凍結乾燥（ＰＡＤ−５）
・ 製剤は５０ｍｇ／ｍＬパゾパニブ、３：１のCAPTISOL（登録商標）、１％ＰＶＰ、６ｍｇ／ｍｌヒスチジンＨＣｌ、ｐＨ３．４であった
・ 半減期＝４５日

例６
沈澱試験−比較結果：この試験は、薬物放出時の、すなわち小量の製剤が大量の緩衝溶液中に放出されるときの条件をモデル化する目的で行った。モデルにおいて、薬物が希釈（放出）によって沈澱する場合には、これがデバイスの目詰まりおよび／または薬物の損失を引き起こし得る。なぜなら、レシーバ液中の固体薬物は測定可能ではないであろうからである（また、これはインビボ条件下で放出されるときに恐らくアクセス可能でもないであろう）。試験を行うために、製剤を（約０．１％アジ化ナトリウムを含む）リン酸緩衝生理食塩水溶液によって３３０倍希釈した。例えば３μＬの製剤を１ｍＬのＰＢＳ緩衝液に加える。溶液は３７℃サーモスタット内に保ち、結晶成長／沈澱の出現を定期的にチェックした。表５にまとめられているように、異なる薬物ソースから調製された製剤は、希釈時の沈澱に対して異なる安定性を示した。

参照による組み込み
本明細書において参照される特許文献および科学論文のそれぞれの開示全体は、全ての目的について参照によって組み込まれる。本開示において、ホスト文献は十分な正確さで同定されており、本開示に関わる情報は参照の文脈に基づいて解釈される。公報および特許文献の引用は、いずれもしかるべき先行技術であるという承認として意図されておらず、その内容または日付についてもいかなる承認にもならない。本発明はここで書面による明細書として記載されたが、当業者は、本発明が種々の態様で実施され得、先述の記載および例が、付随する請求項の限定のためでなく例示の目的であるということを認めるであろう。

他の態様
本発明はその発明の詳細な説明と関連して記載されたが、先述の記載により、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を限定せず、例示することが意図されている。他の側面、利点、および改変は次の請求項の範囲内である。

Claims (38)

1. 低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤とを含む、安定な医薬製剤であって、
   医薬的に許容される塩が一価または二価塩であり、ならびに
   １つ以上の製剤薬剤が、複合体化薬剤、可溶化薬剤、および／または緩衝薬剤を含み；
   治療薬剤の塩が製剤中において溶存している、
   前記医薬製剤。
2. 治療薬剤の医薬的に許容される塩がパゾパニブの塩である、請求項１に記載の製剤。
3. 医薬的に許容される塩がパゾパニブの一価または二価ハロゲン化物塩である、請求項２に記載の製剤。
4. 一価または二価塩が塩化物塩である、請求項３に記載の製剤。
5. 一価塩が製剤中において約６０ｍｇ／ｍＬの濃度まで安定である、請求項４に記載の製剤。
6. 二価塩が製剤中において約７０ｍｇ／ｍｌの濃度まで安定である、請求項４に記載の製剤。
7. 一価塩が治療薬剤の凍結乾燥した一価塩である、請求項４に記載の製剤。
8. 一価塩がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、またはトリフルオロエタノール−水混合物と凍結乾燥される、請求項７に記載の製剤。
9. 複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）からなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項１に記載の製剤。
10. 可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項１に記載の製剤。
11. 緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項１に記載の製剤。
12. 低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩の安定な溶液医薬製剤を調製する方法であって、
    塩が一価塩であり、
    方法が、（ａ）有機溶媒中の塩の有機溶液を調製すること；（ｂ）有機溶液を凍結乾燥し、それによって治療薬剤の凍結乾燥した塩を調製すること；（ｃ）可溶化薬剤および緩衝薬剤を水に溶解し、それによって溶液を調製すること、（ｄ）複合体化薬剤を溶液中に溶解し、それによって低粘度の溶液を調製すること、ならびに（ｅ）凍結乾燥した塩を溶液に添加および混合して、約常温以上で一価塩を溶液中に溶解し、それによって安定な溶液医薬製剤を調製することを含む、
    前記方法。
13. 方法が、ステップ（ｅ）後に、複合体化薬剤の量の約２倍を超える量を添加および溶解することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. 有機溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、またはトリフルオロエタノール−水混合物である、請求項１２に記載の方法。
15. ＤＭＳＯ中での凍結乾燥が、治療薬剤の塩の１つの結晶質形態を別の結晶質形態に変換する、請求項１４に記載の方法。
16. ＤＭＳＯ中での凍結乾燥が、治療薬剤の塩の結晶質相Ａ形を少なくとも７０％の結晶質相Ｇ形を含有する材料に変換し、これはＸＲＰＤによって決定される、請求項１４に記載の方法。
17. ＴＥＥ中での凍結乾燥が、治療薬剤の塩の結晶質相Ａ形を部分的なまたは完全な非晶質相に変換する、請求項１４に記載の方法。
18. 安定な溶液医薬製剤を調製する間にｐＨが調整される、請求項１２に記載の方法。
19. 安定な溶液医薬製剤を調製する間にｐＨが調整されない、請求項１２に記載の方法。
20. 可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項１２に記載の方法。
21. 緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項１２に記載の方法。
22. 複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）からなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項１２に記載の方法。
23. 治療薬剤の医薬的に許容される塩がパゾパニブの塩である、請求項１２に記載の方法。
24. 一価塩がハロゲン化物である、請求項１２に記載の方法。
25. ハロゲン化物が塩化物である、請求項１２に記載の方法。
26. 凍結乾燥した塩が、ステップ（ｅ）において約３７℃から約５０℃の間の温度で溶液中に溶解される、請求項１２に記載の方法。
27. 方法が、約常温以上で、水を加えながら、少なくとも可溶化薬剤、緩衝薬剤、複合体化薬剤、および凍結乾燥した塩を連続的に混合することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
28. 製剤のｐＨが塩基によって約６〜７に調整される、請求項２７に記載の方法。
29. 後眼部の眼科疾患または障害を処置および／または改善する方法であって、
    方法が、低い水可溶性を有する治療薬剤の医薬的に許容される塩と１つ以上の製剤薬剤との安定な医薬製剤を、多孔質構造に連結したリザーバチャンバーを含む硝子体内送達デバイスから送達することを含み、
    製剤がデバイスのリザーバ内に含有され、および
    多孔質構造によるリザーバからの製剤の制御放出が硝子体内の治療薬剤の半減期を増大させ；
    医薬的に許容される塩が一価または二価塩であり、ならびに
    １つ以上の製剤薬剤が複合体化薬剤、可溶化薬剤、および緩衝薬剤を含み；
    治療薬剤の塩が製剤中において溶存している、
    前記方法。
30. 疾患または障害が、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、異常な脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、異常な網膜血管新生、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、眼外傷、手術誘発性浮腫、手術誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病、鎌状赤血球網膜症、および血管新生緑内障から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. リザーバチャンバーが再充填可能であり、デバイスが眼に挿入された後にリザーバチャンバーに製剤が再充填される、請求項２９に記載の方法。
32. デバイスが眼内に３０〜９０日の間、または６ヶ月間まで存在した後に、リザーバチャンバーに製剤が再充填される、請求項３１に記載の方法。
33. 可溶化薬剤がポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である、請求項２９に記載の方法。
34. 緩衝薬剤がヒスチジンＨＣｌである、請求項２９に記載の方法。
35. 複合体化薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、エチル化β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、ペルアセチル化β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリン、およびそのいずれかの組み合わせ（単数または複数）からなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項２９に記載の方法。
36. 治療薬剤の医薬的に許容される塩がパゾパニブの塩である、請求項２９に記載の方法。
37. 一価塩がハロゲン化物である、請求項２９に記載の方法。
38. ハロゲン化物が塩化物である、請求項３７に記載の方法。