JP2013525501A - 医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
医薬組成物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013525501A JP2013525501A JP2013509268A JP2013509268A JP2013525501A JP 2013525501 A JP2013525501 A JP 2013525501A JP 2013509268 A JP2013509268 A JP 2013509268A JP 2013509268 A JP2013509268 A JP 2013509268A JP 2013525501 A JP2013525501 A JP 2013525501A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- cyclodextrin
- pazopanib
- modified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
UCD=(KSo/1+KSo)(mCD/mD)(MWD/MWCD)
(式中、
mDは薬物の用量であり、
mCDはシクロデキストリンの用量であり、
MWDは分子量薬物であり、
MWCDは分子量シクロデキストリンであり、
Koは結合定数である)。
本明細書において、「過飽和溶液」とは、温度および圧力の一定条件下での飽和溶液の場合より多くの溶質を含有する溶液を意味する。
UCD=(KSo/1+KSo)(mCD/mD)(MWD/MWCD)
(式中、
mDは薬物の用量であり、
mCDはシクロデキストリンの用量であり、
MWDは分子量薬物であり、
MWCDは分子量シクロデキストリンであり、
Koは結合定数である)。
パゾパニブ一塩酸塩溶液の組成を下に表2に示す。pHは、所望のpH、例えば、pH約3.5〜約5.7の範囲などを提供するように調整することができる。
上の実施例1に記載の処方物を、この実施例2に記載の方法によって調製する。バルク溶液の製造をグレードC環境で行う。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル(例えば、Cydex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KSのCaptisol(登録商標))を、注射水(WFI)が入った適当な容器に加え、肉眼で見て溶けるまで穏やかに混合する。次いで、その容器に次の成分を個別に順番に加え、次の添加に進む前に穏やかに混合し溶解させる:有効成分(一塩酸塩形態のパゾパニブ)およびリン酸一ナトリウム、一水和物。その溶液にWFIを加えて容量にし、穏やかに混合する。その溶液のpHを、必要に応じて、1N塩酸溶液または1N水酸化ナトリウム溶液を用いて所望のpH、例えば、pH約3.5〜約5.7などに調整する。得られた溶液を2つの無菌0.22μm滅菌フィルター(直列)を用いて濾過し、その後、充填前に成形同時充填装置内で3つ目の0.22μmフィルターで行う。
パゾパニブ塩酸塩溶液、10mg/mLの製造工程の流れ図
この実施例3の目的で、10mgパゾパニブ/mL(「表示量」)のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、ブランクフローラップアルミホイルを用いてオーバーラッピングされた成形同時充填の使い捨て容器にパッケージングされた、上に実施例1に記載の組成物などの物理的安定性を、その組成物の透明性、色、pH、パゾパニブ含量(表示量に対する割合として)、粒子数≧10μmおよび粒子数≧25μmを測定することによって判定する。
透明性および色
装置
i.バイアル:無色透明の中性ガラスの同一バイアル、
ii.ピペット:ガラス、クラスAまたはデジタル
iii.試験管:13mm×100mm、ボロシリケート、(Baxter社製T−1290−4)
iv.蛍光光源:Macbeth社製SpectraLight II Booth
v.ホワイト/ブラックボード
i.濃塩酸(HCl):分析用(37%)
ii.塩化コバルト(CoCl2・6H2O):試薬用
iii.硫酸銅(CuSO4・5H2O):試薬用
iv.塩化第二鉄(FeCl3・6H2O):試薬用
v.脱イオン水:Barnstead社製NanoPure
原液
1%w/v塩酸溶液:135mLの濃HClを水で5リットルに希釈する。
赤色溶液(塩化コバルト、CS)
青色溶液(硫酸銅、CS)
黄色溶液(塩化第二鉄、CS)
試薬、溶液、比色溶液(CS)に従って、現行のUSPに準じて進める。それらの溶液を適切に耐久性のある気密容器に入れて保存し、暗所内5℃で保存する。CS溶液は12ヶ月ごとに再標準化する。USP<631>Color and Achromicityによる色比較のための比色標準の調製にはこれらの溶液を用いる。
上記の3つのCS原液を用いて、下に記載する5つの標準溶液を調製する。それらの標準溶液を密閉ガラス容器に入れて保存する。これらの溶液は、暗所内5℃で保存した場合、12ヶ月間安定である。
下の表に定義するとおり、第4.2節(上記)に記載した5つの標準溶液の1つのアリコートを各々50mLメスフラスコに入れる。1%HClで50mLに希釈する。参照溶液を密閉ガラス容器に入れて保存する。これらの参照溶液は、室温で12ヶ月間安定である。
全ての投与単位を目視検査し、サンプル全体にわたる均一性に注目する。サンプル全体が均一に見える場合には、1つのサンプルを精密検査のために選択する。サンプル全体が均一でない場合には、各々の観測された変動範囲の極値を示す2つのサンプルを精密検査のために選択する。
白色背景および黒色背景の両方を用いて同様の容器に入った等容量の水と溶液のサンプルを比較して、溶液の透明性の程度を判定する。
薬局方の試験に規定される色の比較を、好ましくは、適合比色管または好適な比色計において、比色参照溶液および供試試料のものを総ての点において同様に処理することを保証する条件下で行う。色の比較は、同じ深さの層で行うことが最善であり、蛍光灯の下で白色背景を用いて側方から観察する。溶液を同じ温度、好ましくは25℃で比較することが特に重要である。同様の容器に入った等容量の水と溶液のサンプルを比較して、溶液の色を判定する。差異がない場合には、その溶液を無色と報告する。その溶液が水と差異がある場合には、それを参照溶液B9、BY7、Y7、GY7およびR7と比較し、そのサンプルがこれらの参照溶液より薄い場合には無色と報告する。そうでない場合には、試料溶液に相当する参照溶液を選択し、同じ群の他の参照溶液(例えば、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6およびY7)と比較してその供試溶液を分類する。そのサンプルに最も近い参照溶液の特性を報告する。そのサンプルの色が2つの参照溶液の間である場合には、その結果をそれら2つの参照溶液の評価の中間として報告する。
当業者に自明の好適な方法によってpHを測定する。
装置
天秤:Mettler社製MT5またはMX5
クロマトグラフィー:可変波長UV検出器を装備した勾配溶出実施可能なHPLCシステム
カラム:Phenomenex社製Develosil RPAqueous−3、C−30、3um、150mm×4.6mm
データ収集システム:AtlasまたはEmpower
フィルター:Millex−GV PVDF、0.22μm、33mm直径、滅菌シリンジフィルター;またはAcrodisc ナイロン、0.2μm、25mm直径シリンジフィルター
シリンジ:Becton and Dickinson社製10mLプラスチック
パゾパニブ:分析参照標準
アセトニトリル(ACN):HPLC用
トリフルオロ酢酸(TFA):HPLC用
水:脱イオン水、Milli−QまたはHPLC用
溶解溶媒の調製
容量比50:50:0.1のACN:水:TFA混合物を調製する。例えば、1mLのTFAおよび500mLの水をよく混合する。500mLのアセトニトリルを加え、よく混合する。
容量比90.5:9.5:0.1の水:ACN:TFA混合物を調製する。例えば、1mL TFAおよび905mLの水をよく混合する。95mL ACNを加え、よく混合する。使用前に脱気する。
移動相Bの調製
およそ10.8±1.1mgのGW786034B分析参照標準(必要に応じて純度に合わせて重量を調整する)を入れることによって、溶解溶媒中、0.1mg/mL(遊離塩基として)のGW786034B参照標準溶液を調製し、100mLメスフラスコへ正確に秤量する。秤量皿をフラスコ内に入れない。溶解溶媒で全容量のおよそ2/3に希釈し、少なくとも5分または溶解するまで超音波処理する。室温に平衡化し、その後、溶解溶媒で容量に希釈する。この標準溶液は、実験室光からの保護なく5℃または室温のいずれかで少なくとも40日間安定である。
5mLの標準溶液を溶解溶媒で100mLに希釈する。この溶液の1mLアリコートをメスフラスコで100mLにさらに希釈して、0.05%(v/v)感受性検査用標準溶液を得る。この溶液は、実験室光からの保護なく室温で少なくとも8日間安定である。
別々の原液を用いて二反復用の試料溶液を調製する。
ブランク溶液、標準、および試料溶液を注入する。分析後、カラムは、50:50 アセトニトリル:水混合物で少なくとも30分間フラッシした後に保存する必要がある。カラムは50:50 アセトニトリル:水中で保存する必要がある。可能ならば、ニードル洗浄バイアルを用いて、注入毎のパゾパニブのキャリーオーバーを最小限に抑える必要がある。HPLCブランクのクロマトグラムにおいて見られるピークはいずれも、報告対象となるピークの積分を妨げるものではなく、サンプルのクロマトグラムから除外されるべきものである。ブランククロマトグラムにおけるパゾパニブのキャリーオーバーは0.1%以下であるはずである。大量のキャリーオーバーが続く場合には、HPLCシステムならびにHPLCインジェクターの総てのラインをイソプロピルアルコールですすぐ。
サンプルの特性は、試料溶液におけるパゾパニブピークの保持時間が参照標準のクロマトグラムにおけるパゾパニブピークの保持時間の±3%以内である場合に確認される。プラセボ溶液の特性は、パゾパニブ参照材料のクロマトグラムにおいて主要なピークが見られる同じ保持時間にピークが存在しないこと、またはプラセボサンプルにおける算出含量が2mg/mL実薬用量の0.1%以下であるかどうかのいずれかによって確認される。
応答値、K
K=(PxSxCS)/AS
式中、
AS=標準溶液の1回の注入についてのピーク面積応答
P=GW786034B参照標準の純度(十進記数法で)
S=パゾパニブの塩酸塩の遊離塩基等価物への換算係数(すなわち、0.923)
Cs=標準溶液中のパゾパニブの濃度(mg/mL)
%表示量
AuxKavxDux(1/L)×100=%表示量
式中、
Au=試料溶液のピーク面積応答
Kav=標準溶液の全注入についての平均応答値
Du=試料溶液の希釈係数
L=表示量
方法A
粒子数を、米国薬局方(USP)<789>「Particulate Matter in Ophthalmic Solutions」に準じて決定する。
装置
粒子計数器:HIAC−Royco 9703
データ収集システム:PharmSpec
水:粒子を含まない脱イオン水
サンプル調製手順の総てについては、USP<789>、Particulate Matter in Ophthalmic Solutionsを参照する。
下の手順に続いて、微粒子試験の前に、各点眼用試料溶液を真空デシケーターによって脱気する必要がある。
2.デシケーターの蓋をし、排気バルブが開かれていることを確認する。
3.デシケーターに目盛付ゲージを取り付け、そのデシケーターを真空タップに取り付ける。
4.真空タップを、ゲージ圧−20〜−25インチHgに達するまで開け、その後、真空タップを閉める。真空適用の間、減圧を−20〜−25インチHgの範囲で維持するために、周期的に真空タップを開閉する必要のある場合がある。
5.5分後、慎重に真空を解放する。
6.常圧に戻ったら、デシケーターの蓋を開ける。
7.直ちに微粒子試験を行う。
粒子数の結果は、1mL当たりの粒子の数として報告する必要がある。
粒子数/mL=(粒子(≧10μmまたは≧25μm)の数の平均)/容量
(式中、容量=5mL)
方法Cは、サンプル調製中の粒子混入やサンプリングニードルへの空気導入を避けるために細心の注意を払う(例えば、サンプル調製前に粒子を含まない水で手袋をすすがなければならない、サンプル容器は粒子を含まない水でしかすすいではならない、サンプリングニードルは未使用時には粒子を含まない水に浸漬する)ことを除いて、上の方法Bと同じである。
10mgパゾパニブ/mL(「表示量」)のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、pH4.0の、実施例1において上に記載した組成物などの物理的安定性を表4に示す。
方法
製剤原料と錯化剤との間の結合定数は、Connorsの著書およびその参考文献(Kenneth A. Connors: 「Binding Constants」, Wiley-Interscience; 第1版(1987年4月))によって概説されている分光技術を用いて決定することができる。
1cmキュベットおよび直交検出配置によるVarian社製Cary Eclipse蛍光分光計(SN:EL05043801)または等価物。溶液の温度は、キュベットホルダーの温度を制御し、十分な接触を確保することによって制御する。
pH4および温度40℃における蛍光強度をβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル濃度の関数として図1に示し、それにより結合定数、Kbは9763mol−1となる。
pH5および温度25℃における蛍光強度をβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル濃度の関数として図2に示し、それにより結合定数、Kbは9130mol−1となる。
方法
1)25mMリン酸バッファー(リン酸一ナトリウム、一水和物を用いる)を調製し、そのバッファー溶液を、1N NaOH/HClを用いて異なる目標pHに調整する。
2)上の溶液に過剰のパゾパニブ遊離塩基を加え(10mLバッファー溶液当たり約20mg遊離塩基)、その溶液をボルテックスにかけ、よく混合する。溶解溶液のpHを測定し、必要に応じてそのpHを目標値に調整する。
3)その溶解溶液を一定温度5℃のチャンバーに入れる。その溶液を、撹拌しながら5日間平衡化する。
4)5日後、直ちに溶解溶液のpHを測定し、そのpHを記録し、その溶液を、0.22um PVDFフィルターを用いて試験管中に濾過して入れる。
5)その溶液を50:50:0.1 水:アセトニトリル:TFA(v/v/v)希釈液で1:1(v/v)に希釈し、よく混合する。
6)その溶液の溶解度をHPLCにより検出波長268nmで分析する。
HPLCパラメーター:
移動相A:100:0.1(v/v)水:TFA
移動相B:100:0.1(v/v)アセトニトリル:TFA
カラム:Phenomenex社製Develosil RPAqueous−3、C−30、3um、150mm×4.6mm
カラム温度:35℃
流速:1.0mL/分で定組成、A/B=60/40
検出器波長:268nm
注入容量:10μL
総実行時間:4分
25℃での溶解度を、上記と同じまたは類似の手順を用いて以下のとおり決定した:pH5.0では0.000006mg/mL(1.37×10−8mol/L);pH4.5では0.000025mg/mL(5.71×10−8mol/L);pH4.25では0.000534mg/mL(1.22×10−6mol/L);pH4.0では0.001043mg/mL(2.38×10−6;およびpH3.5では0.02mg/mL(4.57×10−5mol/mL)。
Rao, V.M., Stella, V.J., J Pharm Sci, 92, 5 927, May 2003から
UCD=(KSo/1+KSo)(mCD/mD)(MWD/MWCD)
薬物の用量、mD
シクロデキストリンの用量、mCD
分子量薬物、MWD
分子量シクロデキストリン、MWCD
結合定数、K、上の実施例4に記載のとおりである。
溶解度、So、上の実施例5に記載のとおりである。
10mg/mLパゾパニブおよび9%Captisol(登録商標)(β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル)溶液の様々なpHレベルでのUCD計算値を下に表7に示す。
材料
Captisol(登録商標)(β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル(β-cyclodextrin suflobutyl ether))は、Cydex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KSから入手した。パゾパニブHClは、GlaxoSmithKline, Pennsylvania, PAから入手した。水酸化ナトリウム(NaOH)滴定標準は、Titrisol(登録商標)0.1mol/L標準から調製し、塩化ナトリウム(NaCl、ロット番号K40817904012)は、Merck Chemicals (Darmstadt, Germany)から入手した。安息香酸熱化学的標準錠剤は、BDH Limited (Poole, England)のものであった。安息香酸ACS試薬およびフェニルアラニンメチルエステルHClは、Sigma-Aldrich (St Louis, USA)のものであった。総ての固体をデシケーター内で保存した。校正用pH標準は、Metrohm AG (Zofigen, Switzerland)から使い捨ての小袋で購入した。アルゴンガス(グレード5.0)は、BOC gases (North Ryde, NSW, Australia)から入手した。
総ての電位差滴定では、Metrohm AG社製907 Titrando(商標)電位差自動滴定システム(potenitometric autotitrator system)を使用した。Titrando(商標)には、800 Dosino(商標)注入ユニットと、3mol/L KCl内部電解質が充填されたiUnitrode pH電極(非常に低いナトリウム応答)を装着した。そのシステムは、Tiamo(商標)ライトバージョン2.2自動滴定装置用ソフトウェアによって制御した。
pKa決定用滴定標準の調製
電位差滴定法による正確なpKa決定には、0.1000N NaOH標準滴定剤を慎重に調製することが重要である。さらに、滴定精度には、NaOH標準からの二酸化炭素(CO2)の除去も重要である。従って、滴定標準は、炭酸塩を含まない水を用いてアルゴン下で調製し、アルゴン下で保存する必要がある。
校正手順は、各滴定の前に行い、滴定試験を実施する温度で行った。試料溶液もまた、滴定開始前におよび滴定中に測定温度に平衡化した。
安息香酸(pKa=4.20)(一次標準)およびフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(pKa=7.11)(二次標準)は、pKa値が文献により正確に報告されている化合物である。1 Titrando(登録商標)自動滴定システムを使用した、精度±0.03での、これら2つの対照化合物のpKa値の決定は、Captisol(登録商標)の存在下でのパゾパニブのpKa2の電位差定量に対しての好適な検証となる。滴定開始前に総ての試験溶液を試験温度に平衡化する必要があることには留意すべきである。温度は、滴定容器中で参照水銀温度計適合対の一方で測定し、露出部補正をした。
安息香酸(熱化学的標準)錠剤を、メノウ乳鉢と乳棒を使用して粉砕した。その安息香酸粉末をシェルバイアルに移した。粉砕した粉末を、活性シリカゲルを入れたデシケーター内で一晩保存した。清浄なガラスビーカーにおよそ61.5mgの粉末安息香酸を秤量して入れた。その粉末を慎重にサーモスタット付ガラス製滴定容器中にあけ、そのビーカーを再び秤量して、サーモスタット付滴定容器に移った重量を計算した。滴定容器に入った材料の重量をTiamo(商標)ソフトウェアに記録した。安息香酸粉末にエタノール2滴を加えて、溶解を促進した。Aグレードの50mLガラスメスピペットを使用して、50.0mLのMilliQ(登録商標)水を滴定容器に入れた。容器の内容物を、安息香酸が完全に溶解するまで撹拌した。
清浄なガラスビーカーにおよそ107mgのフェニルアラニンメチルエステルHClを秤量して入れた。その粉末を慎重にサーモスタット付ガラス製滴定容器中にあけ、そのビーカーを再び秤量して、滴定容器に移った重量を計算した。滴定容器に入った材料の重量をTiamo(商標)ソフトウェアに記録した。
パゾパニブ含有Captisol(登録商標)溶液の調製
清浄な乾燥した1Lメスフラスコ中に公称70gのCaptisol(登録商標)を秤取することにより70mg/mL Captisol溶液を調製した。そのフラスコに全容量の2/3までMilliQ(登録商標)水を加えた。そのフラスコを撹拌することによりCaptisol(登録商標)を溶解した後、MilliQ(登録商標)水を用いて最終容量とした。総てのCaptisol(登録商標)溶液の調製においてCaptisol(登録商標)粉末を秤量する際には、カール・フィッシャー滴定(別のプロトコール)によって決定されるCaptisol(登録商標)の水分含有量(7〜8%w/w)を考慮した。
pH校正で使用した温度と同じ温度に保持した、独立したジャケット付容器に加える。20.00mLおよび25.00mLのAグレードガラスピペットを使用して、45.0mLの70mg/mL Captisol(登録商標)−パゾパニブHCl溶液(第0節に記載のとおり調製)をサーモスタット付ガラス製滴定容器に入れ、測定温度に平衡化した。Captisol(登録商標)−パゾパニブHCl溶液を平衡化しながら、pH電極校正を行った
電位差滴定データ(添加したNaOHアリコートの関数としてのpH値)の解析は、Albert and Serjeant2によって概説され、他の場所でさらに論じたとおり、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式を用い、ヒドロニウムイオン濃度、ヒドロキシルイオン濃度および平均イオン活量係数を総て補正した。
2. Albert AA, Serjeant EP, The Determination of Ionisation Constants, 3rd Ed., Chapman and Hall, London UK (1984), Chs. 2 and 3)
Claims (60)
- 約10mg/mLのパゾパニブ、
約2.0〜約13.0%w/wの修飾シクロデキストリンであって、該修飾シクロデキストリンによって、該修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより低くなるように選択された、修飾シクロデキストリン、
pH3.5〜5.7を与えるために必要なpH調整剤、
重量オスモル濃度200〜400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および
水
を含んでなる医薬組成物であって、
少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。 - pHが約4〜約4.5である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 重量オスモル濃度が約270〜約330mOsmである、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンが、前記修飾シクロデキストリンによって、前記修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.4低くなり、前記修飾シクロデキストリンによって、10mgパゾパニブ/mL水溶液中でのパゾパニブのpKaがもたらされるように選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンが、前記修飾シクロデキストリンによって、前記修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.8低くなるように選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 修飾シクロデキストリンの量が約6.0〜約10.0%w/wである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも6ヶ月間安定である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも12ヶ月間安定である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg/mLのパゾパニブ、
約2.0〜約13.0%w/wの修飾シクロデキストリン、および
pH3.5〜5.7を与えるために必要なpH調整剤、
重量オスモル濃度200〜400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、ならびに
水
を含んでなる医薬組成物であって、
UCD値が温度25℃において0.0002〜0.6の範囲であり、少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。 - 前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項16または請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0%〜約10.0%w/wの範囲である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 重量オスモル濃度が270〜330mOsmの範囲である、請求項16〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項16〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16から請求項23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記眼科用組成物のpHが4.0〜4.5の範囲である、請求項16から請求項24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも6ヶ月間安定である、請求項16から請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも12ヶ月間安定である、請求項16から請求項26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項16から請求項27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg/mLのパゾパニブ、
約2.0〜約13.0%w/wの修飾シクロデキストリン、および
pH3.5〜5.7を与えるために必要なpH調整剤、
重量オスモル濃度200〜400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、ならびに
水
を含んでなる医薬組成物であって、
パゾパニブの過飽和水溶液であり、少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。 - 前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項30または請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0%〜約10.0%w/wの範囲である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 重量オスモル濃度が270〜330mOsmの範囲である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項30〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項30〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記眼科用組成物のpHが約4.0〜約4.5の範囲である、請求項30〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも6ヶ月間安定である、請求項30〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも12ヶ月間安定である、請求項30〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項30〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項30〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg/mLのパゾパニブ、
約2.0〜約13.0%w/wの修飾シクロデキストリン、
pH3.5〜5.7を与えるために必要なpH調整剤、
重量オスモル濃度200〜400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および
水
を含んでなる、医薬組成物。 - 前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項43または請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0%〜約10.0%w/wの範囲である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 重量オスモル濃度が270〜330mOsmの範囲である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項43〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項43〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記眼科用組成物のpHが約4.0〜約4.5の範囲である、請求項43〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項43〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトへの投与に適した点眼用処方物である。請求項43〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約10mg/mLのパゾパニブ、
約9%のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、
pH3.5〜5.7を与えるために必要なpH調整剤、
重量オスモル濃度200〜400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および
水
を含んでなる、医薬組成物。 - ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項54に記載の医薬組成物。
- パゾパニブの過飽和溶液の製造方法であって、
眼科用処方物における使用に適した、パゾパニブ酸付加塩と修飾シクロデキストリンとの水溶液を形成すること、および
該溶液のpHを3.5〜5.7の間に調整して、パゾパニブ過飽和溶液を得ることを含み、該過飽和溶液中に可溶化されたパゾパニブ酸付加塩の濃度がパゾパニブ約10mg/mlに相当する、方法。 - 前記パゾパニブ酸付加塩がパゾパニブ塩酸塩である、請求項56に記載の方法。
- 前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項56または請求項57に記載の方法。
- 前記修飾シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾シクロデキストリンの量が約2.0%〜約13.0%w/wの範囲である、請求項56〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0%〜約10.0%w/wの範囲である、請求項56〜60のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33171510P | 2010-05-05 | 2010-05-05 | |
US61/331,715 | 2010-05-05 | ||
PCT/US2011/035363 WO2011140343A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | Pharmaceutical compositions and methods of making same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013525501A true JP2013525501A (ja) | 2013-06-20 |
JP2013525501A5 JP2013525501A5 (ja) | 2014-06-26 |
JP5835717B2 JP5835717B2 (ja) | 2015-12-24 |
Family
ID=44851507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013509268A Expired - Fee Related JP5835717B2 (ja) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | 医薬組成物およびその製造方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20110281901A1 (ja) |
EP (1) | EP2566331B1 (ja) |
JP (1) | JP5835717B2 (ja) |
KR (1) | KR20130071434A (ja) |
CN (1) | CN102970871A (ja) |
AR (1) | AR081364A1 (ja) |
AU (1) | AU2011247995B2 (ja) |
BR (1) | BR112012028291A2 (ja) |
CA (1) | CA2798386A1 (ja) |
CL (1) | CL2012003075A1 (ja) |
CO (1) | CO6640262A2 (ja) |
CR (1) | CR20120556A (ja) |
DO (1) | DOP2012000281A (ja) |
EA (1) | EA201291168A1 (ja) |
ES (1) | ES2519615T3 (ja) |
HK (1) | HK1175947A1 (ja) |
IL (1) | IL222751A0 (ja) |
MA (1) | MA34286B1 (ja) |
MX (1) | MX2012012837A (ja) |
NZ (1) | NZ603411A (ja) |
PE (1) | PE20130217A1 (ja) |
SG (1) | SG185087A1 (ja) |
TW (1) | TW201206908A (ja) |
UY (1) | UY33367A (ja) |
WO (1) | WO2011140343A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201208265B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017524034A (ja) * | 2014-08-08 | 2017-08-24 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドForsight Vision4, Inc. | 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法 |
US11129900B2 (en) | 2014-12-25 | 2021-09-28 | Kyoto University | Cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein, and delivery of drug to posterior segment of eye by ocular installation of said fusion |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
US10166142B2 (en) | 2010-01-29 | 2019-01-01 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
UY33367A (es) * | 2010-05-05 | 2011-10-31 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración |
EP2600930B1 (en) | 2010-08-05 | 2021-02-17 | ForSight Vision4, Inc. | Injector apparatus for drug delivery |
CA2818612C (en) | 2010-11-19 | 2020-12-29 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
HUE054578T2 (hu) | 2011-09-16 | 2021-09-28 | Forsight Vision4 Inc | Fluidumcserélõ berendezés |
SG11201404888SA (en) * | 2012-02-17 | 2014-09-26 | Pharmacyclics Inc | Combinations of histone deacetylase inhibitor and pazopanib and uses thereof |
CN110062479A (zh) * | 2012-03-08 | 2019-07-26 | 三星电子株式会社 | 用于控制无线通信系统中的服务的方法 |
EP2968113B8 (en) * | 2013-03-14 | 2020-10-28 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
CN105659085B (zh) | 2013-08-28 | 2018-12-07 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 预测受试者对多激酶抑制剂的反应的基因表达标志及其使用方法 |
MX2017005972A (es) | 2014-11-10 | 2017-07-13 | Forsight Vision4 Inc | Dispositivo de entrega de farmacos expandibles y metodo de uso. |
EP3439591B1 (en) | 2016-04-05 | 2020-09-23 | ForSight Vision4, Inc. | Implantable ocular drug delivery devices |
EP3612223A4 (en) * | 2017-04-17 | 2020-04-22 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | TREATMENT OF MALE SENESCENCE |
US11174253B2 (en) | 2017-08-02 | 2021-11-16 | Alphala Co., Ltd. | Compound and pharmaceutical composition containing the same |
CA3102527A1 (en) * | 2018-06-07 | 2019-12-12 | Pfizer Inc. | Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea |
CN113350351A (zh) * | 2020-03-13 | 2021-09-07 | 青晓制药公司 | 帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用 |
US20240050429A1 (en) * | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Qx Therapeutics, Inc. | Pazopanib pharmaceutical composition, injection and preparation method and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009517396A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-04-30 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療方法 |
JP2009534388A (ja) * | 2006-04-18 | 2009-09-24 | イーケーアール セラピューティクス, インク. | 予備混合即時使用製薬製剤 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
US7893040B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
CA2702984C (en) * | 2007-10-19 | 2017-04-11 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
CN101981037B (zh) * | 2008-01-30 | 2013-09-04 | 吉宁特有限公司 | 吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法 |
AU2010273254A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-02-02 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Treatment method |
WO2011039648A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd. | Methods of administration and treatment |
TW201201808A (en) * | 2010-01-06 | 2012-01-16 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Treatment method |
US20130023550A1 (en) * | 2010-05-05 | 2013-01-24 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte, Ltd | Pharmaceutical compositions and methods of making same |
UY33367A (es) * | 2010-05-05 | 2011-10-31 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Composiciones farmacéuticas y métodos para su elaboración |
-
2011
- 2011-05-03 UY UY0001033367A patent/UY33367A/es unknown
- 2011-05-03 AR ARP110101514A patent/AR081364A1/es unknown
- 2011-05-03 TW TW100115488A patent/TW201206908A/zh unknown
- 2011-05-05 EP EP11778348.0A patent/EP2566331B1/en active Active
- 2011-05-05 PE PE2012002115A patent/PE20130217A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-05 US US13/101,689 patent/US20110281901A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-05 KR KR1020127031739A patent/KR20130071434A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-05 US US13/133,030 patent/US20120028918A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-05 WO PCT/US2011/035363 patent/WO2011140343A1/en active Application Filing
- 2011-05-05 ES ES11778348.0T patent/ES2519615T3/es active Active
- 2011-05-05 MA MA35417A patent/MA34286B1/fr unknown
- 2011-05-05 CN CN2011800333447A patent/CN102970871A/zh active Pending
- 2011-05-05 MX MX2012012837A patent/MX2012012837A/es active IP Right Grant
- 2011-05-05 BR BR112012028291A patent/BR112012028291A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-05-05 SG SG2012079968A patent/SG185087A1/en unknown
- 2011-05-05 AU AU2011247995A patent/AU2011247995B2/en not_active Ceased
- 2011-05-05 NZ NZ603411A patent/NZ603411A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-05 CA CA2798386A patent/CA2798386A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-05 JP JP2013509268A patent/JP5835717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-05 EA EA201291168A patent/EA201291168A1/ru unknown
-
2012
- 2012-10-29 IL IL222751A patent/IL222751A0/en unknown
- 2012-10-31 CL CL2012003075A patent/CL2012003075A1/es unknown
- 2012-11-01 CR CR20120556A patent/CR20120556A/es unknown
- 2012-11-02 DO DO2012000281A patent/DOP2012000281A/es unknown
- 2012-11-02 ZA ZA2012/08265A patent/ZA201208265B/en unknown
- 2012-12-05 CO CO12221016A patent/CO6640262A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-03-14 HK HK13103191.6A patent/HK1175947A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-06 US US14/705,298 patent/US20150231265A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009517396A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-04-30 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療方法 |
JP2009534388A (ja) * | 2006-04-18 | 2009-09-24 | イーケーアール セラピューティクス, インク. | 予備混合即時使用製薬製剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017524034A (ja) * | 2014-08-08 | 2017-08-24 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドForsight Vision4, Inc. | 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法 |
JP2020079275A (ja) * | 2014-08-08 | 2020-05-28 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドForsight Vision4, Inc. | 受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の安定で可溶な製剤およびその調製の方法 |
US11129900B2 (en) | 2014-12-25 | 2021-09-28 | Kyoto University | Cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein, and delivery of drug to posterior segment of eye by ocular installation of said fusion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120028918A1 (en) | 2012-02-02 |
KR20130071434A (ko) | 2013-06-28 |
DOP2012000281A (es) | 2013-05-31 |
AR081364A1 (es) | 2012-08-29 |
IL222751A0 (en) | 2012-12-31 |
EA201291168A1 (ru) | 2013-06-28 |
JP5835717B2 (ja) | 2015-12-24 |
SG185087A1 (en) | 2012-12-28 |
US20110281901A1 (en) | 2011-11-17 |
CA2798386A1 (en) | 2011-11-10 |
US20150231265A1 (en) | 2015-08-20 |
CO6640262A2 (es) | 2013-03-22 |
EP2566331A1 (en) | 2013-03-13 |
MA34286B1 (fr) | 2013-06-01 |
EP2566331A4 (en) | 2013-09-18 |
CR20120556A (es) | 2013-02-20 |
CN102970871A (zh) | 2013-03-13 |
UY33367A (es) | 2011-10-31 |
ES2519615T3 (es) | 2014-11-07 |
TW201206908A (en) | 2012-02-16 |
ZA201208265B (en) | 2013-07-31 |
NZ603411A (en) | 2014-10-31 |
WO2011140343A1 (en) | 2011-11-10 |
AU2011247995B2 (en) | 2014-07-31 |
BR112012028291A2 (pt) | 2015-09-15 |
HK1175947A1 (en) | 2013-07-19 |
PE20130217A1 (es) | 2013-03-21 |
EP2566331B1 (en) | 2014-09-03 |
CL2012003075A1 (es) | 2013-03-08 |
AU2011247995A1 (en) | 2012-12-13 |
MX2012012837A (es) | 2013-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5835717B2 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
CA2668733C (en) | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin | |
Verbeeck et al. | Optimizing treatment outcome of first-line anti-tuberculosis drugs: the role of therapeutic drug monitoring | |
KR101834024B1 (ko) | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 | |
Shankar et al. | Optimization of sulfobutyl-ether-β-cyclodextrin levels in oral formulations to enhance progesterone bioavailability | |
EP1205181B9 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen D, L-or L-Lysine salt | |
US20130023550A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of making same | |
RU2712264C2 (ru) | Состав для инъекций на основе силибина и способ его получения | |
CN106031710A (zh) | 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法 | |
CN102204882B (zh) | 布洛芬的药物组合物 | |
CN106061507A (zh) | 包含苯海拉明的稳定的液体药物 | |
JP6518658B2 (ja) | システアミン組成物の分析方法 | |
US20230000814A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising steroid compound and olopatadine | |
Narang et al. | Role of regional absorption and gastrointestinal motility on variability in oral absorption of a model drug | |
Yoshimura et al. | Effect of Lactic Acid Content into on during Miconazole Eye Drops to be Used for Infection Preventive | |
WO2019049081A1 (en) | INJECTABLE COMPOSITIONS OF MEDROXYPROGESTERONE ACETATE AND METHODS OF USE | |
Al-Khawlani et al. | In Vitro Quality Evaluation of Ten Diclofenac Sodium Ampoule Brands in Yemen | |
CN109674744B (zh) | 稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法 | |
Wafa’J et al. | Research Article Extemporaneous Compounding and Physiological Modeling of Amlodipine/Valsartan Suspension | |
Kumar et al. | Enhancing Solubility and Bioavailability of Azilsartan Medoxomil through Solid Dispersion Formulations | |
Akhter | Significance of using Poloxamer 407 and Lactose in ibuprofen in vitro solubility enhancement | |
WO2020049521A1 (en) | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use | |
TW202317096A (zh) | 酮咯酸(ketorolac)液體組合物、其製備方法及應用 | |
CN107648195A (zh) | 稳定的非布司他胶囊剂药物组合物 | |
Kulkarni et al. | Solubility Enhancement of Opthalmic Indomethacin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140501 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140501 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150306 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150306 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150416 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150525 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150929 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20151013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151013 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151026 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5835717 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |