CN113350351A - 帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用 - Google Patents

帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用。该药物组合物包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(13～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为6～330mg/mL。本发明制备得到的药物组合物可用于治疗急性肺损伤、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征等疾病，且只使用少量的帕唑帕尼即可达到治疗的目的；且生物利用度高、稳定性高、杂质含量少，不会出现药物蓄积现象。

Description

帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用
本申请要求申请日为2020年03月13日的中国专利申请CN202010178371.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用。
背景技术
盐酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)是葛兰素史克公司研制开发的一种口服VEGF-2抑制剂。该药物还同时针对PDGFR和c-KIT酪氨酸激酶有抑制作用，不但对肾细胞癌具有抑制作用，还对非小细胞癌、乳腺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。
中国专利文献(CN102970871A)公开了一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括10mg/ml帕唑帕尼、2～13％重量的改性环糊精，对改性环糊精进行选择使得改性环糊精将帕唑帕尼与改性环糊精在水中的pKa低于帕唑帕尼单独在水中的pKa，pH为3.5-5.7，重量克分子渗透压浓度为200-400m0sm所需的张力调节剂和水，该药物组合物只是应用于滴眼液，没有关于治疗急性肺损伤的介绍。且该专利中公开的药物组合物中盐酸帕唑帕尼的浓度过高，溶解澄清一段时间后会有沉淀析出，会显著的降低药效。
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)可由严重感染、高氧、外伤、药物、机械通气或海水刺激等因素诱发，主要表现为大量中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润以及肺毛细血管内皮和肺泡上皮细胞屏障功能紊乱，严重时发展为急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndromes，ARDS)。据报道，急性肺损伤在全世界范围内约占重症监护室住院人数的10％，死亡率可达40％以上。另外，缺血再灌注(Ischemia reperfusion，IR)也是急性肺损伤的致病因素之一。
中国专利文献(CN109793740A)公开了一种盐酸帕唑帕尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。肺纤维化产生的主要原因是肺泡上皮细胞的持续性损伤和反复修复、肌成纤维细胞及成纤维细胞增殖及其分泌大量细胞外基质沉积，为肺纤维化提供微环境，经过上述肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积、肺纤维化。
综上，现有技术中虽然公开了帕唑帕尼可用于治疗肺纤维化，但未见可用于治疗急性肺损伤的报道。而且帕唑帕尼用于治疗肺纤维化时，只可采用口服的方式，需要使用较大量的帕唑帕尼才能达到治疗肺纤维化的缺陷。目前，急需一种在只使用少量的帕唑帕尼的前提下也可达到相当疗效的方案。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于现有技术中未公开使用帕唑帕尼可治疗急性肺损伤，以及现有技术中帕唑帕尼采用口服的方式治疗肺纤维化时，需要使用较大的剂量才能达到治疗目的的缺陷，而本发明提供一种帕唑帕尼的应用、药物组合物、注射液及制备方法和应用。本发明提供了一种帕唑帕尼的新用途，即帕唑帕尼在制备治疗急性肺损伤的药物中应用；且本发明制备得到的药物组合物可用于治疗急性肺损伤、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征等疾病，且可只使用少量的药物即可达到治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合症的目的，生物利用度高、稳定性高、杂质含量少，不会出现药物蓄积的现象。
本发明提供了一种帕唑帕尼在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
本发明通过帕唑帕尼抑制MAP3K2和/或MAP3K3，从而使得中性粒细胞产生的活性氧自由基增加，进而达到了治疗急性肺损伤的效果。其中，MAP3K2指的是丝原活化蛋白激酶激酶激酶2(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2)，MAP3K3指的是丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3)。
本发明提供了一种药物组合物，其包括以下组分：帕唑帕尼，环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(13～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为6～330mg/mL。
本发明中，本领域技术人员知晓，所述的帕唑帕尼通常为盐的形式，一般为盐酸帕唑帕尼。
本发明中，所述的环糊精类增溶剂较佳地为β-环糊精衍生物。
其中，所述β-环糊精衍生物的种类较佳地包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种，更佳地包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精，例如羟丙基-β-环糊精。
本发明中，本领域技术人员知晓，所述的溶剂通常为水，例如注射用水。所述注射用水较佳地不含氧。其中，所述注射用水通常为重蒸馏水。
本发明中，所述药物组合物中，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比较佳地为1：(15～40)，或1：(80～100)，例如1:15、1：20、1：33.26、1:40、1:50或1:100。更佳地，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(30～40)，或1：(90～100)。
本发明中，上述限定的环糊精类增溶剂的浓度符合国家规定的标准，即不超过333mg/mL。
本发明中，所述环糊精类增溶剂的浓度较佳地为15～300mg/mL，更佳地为30～40mg/mL或者90～300mg/mL，例如90～200mg/mL或280～300mg/mL，具体例如33.26mg/mL、100mg/mL、200mg/mL或300mg/mL。
其中，当所述环糊精类增溶剂包含羟丙基-β-环糊精时，所述羟丙基-β-环糊精的浓度较佳地为15～300mg/mL，更佳地为30～40mg/mL或者90～300mg/mL，例如90～200mg/mL或280～300mg/mL，具体例如33.26mg/mL、100mg/mL、200mg/mL或300mg/mL。
本发明中，所述药物组合物中所述帕唑帕尼的浓度较佳地为0.1～20mg/mL，更佳地为0.5～2mg/mL或者3～20mg/mL，例如1mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL或20mg/mL，更佳地为3～5mg/mL。
其中，当所述帕唑帕尼为盐酸帕唑帕尼时，所述盐酸帕唑帕尼的浓度较佳地为0.1～20mg/mL，更佳地为0.5～2mg/mL或者3～20mg/mL，例如1mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL或20mg/mL，更佳地为3～5mg/mL。
本发明中，所述药物组合物的pH值较佳地为2.5～5.5，例如3.25。
其中，在本发明中的某些较佳实施方案中，药物组合物自身的pH已达到2.5～5.5的优选范围，因此所述药物组合物中不含有pH调节剂。
其中，在本发明中的另些较佳实施方案中，药物组合物自身的pH无法达到2.5～5.5的优选范围，因此还进一步添加酸或碱作为pH调节剂以获得该优选范围2.5～5.5。其中，所述pH调节剂中碱的种类包括氨水、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，所述pH调节剂中酸的种类包括磷酸、盐酸、柠檬酸和醋酸中的一种或多种。
本发明中，所述的药物组合物还可包括本领域常规的添加剂，较佳地包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和氨基酸中的一种或多种，例如葡萄糖和/或氯化钠。
其中，以所述药物组合物1mL计，所述添加剂的浓度较佳地为0.1～200mg/mL，更佳地为0.1～100mg/mL，例如0.9或5mg/mL，更优选的为0.9～5mg/mL。
当所述的添加剂包含葡萄糖时，以所述药物组合物1mL计，所述葡萄糖的浓度较佳地为0.1～100mg/mL，更佳地为4～6mg/mL，例如为5mg/mL。
当所述的添加剂包含氯化钠时，以所述药物组合物1mL计，所述氯化钠的浓度较佳地为0.1～100mg/mL，更佳地为0.5～1.5mg/mL，例如0.9mg/mL。
当所述的添加剂包含甘露醇时，以所述药物组合物1mL计，所述甘露醇的浓度较佳地为100～200mg/mL。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为90～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～40)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为90～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：帕唑帕尼，环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(90～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为280～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和水，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中羟丙基-β-环糊精的浓度为90～300mg/mL。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和水，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～40)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中羟丙基-β-环糊精的浓度为100～200mg/mL。
本发明中，所述药物组合物较佳地包括以下组分：盐酸帕唑帕尼，羟丙基-β-环糊精和水，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(90～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中羟丙基-β-环糊精的浓度为280～300mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括如下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼5mg/mL，羟丙基-β-环糊精200mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括如下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为3mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为300mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括如下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精、葡萄糖、氯化钠和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为20mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为300mg/mL，葡萄糖5mg/mL，氯化钠0.9mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括如下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为5mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为100mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括如下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为4mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为200mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，所述药物组合物包括以下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为1mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为33.26mg/mL。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括：将上述药物组合物混合即可。
本发明中，本领域技术人员知晓所述混合通常满足药物组合物的混合溶液为澄清即可。所述澄清通常指的是肉眼无可见的颗粒。
本发明中，所述混合的加料顺序可为本领域常规的加料顺序，较佳地将所述帕唑帕尼加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中。所述帕唑帕尼较佳地是以固体的形式加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中。所述环糊精类增溶剂的溶液的浓度较佳地为所述药物组合物中所述环糊精类增溶剂的浓度。
本发明中，所述混合的方式可为本领域常规，通常采用搅拌的方式。
其中，所述搅拌的时间较佳地在5min以上，例如10～60min，具体例如15min、20min、25min。
其中，所述搅拌的转速较佳地在250rpm以上，例如250～500rpm，例如300rpm、350rpm、400rpm。
其中，所述搅拌之后较佳地将所述药物组合物的混合溶液经微孔滤膜过滤。所述微孔滤膜的孔径可为本领域常规，较佳地为0.22～0.45μm。
本发明中，本领域技术人员知晓，所述混合之前一般还包括在所述溶剂中通入氮气和/或惰性气体的操作，以排除所述溶剂中的氧气。
其中，所述通入氮气的时间可为本领域常规，较佳地为1～10s。
本发明中，本领域技术人员知晓，所述的混合之后通常还包括灭菌处理。所述灭菌处理较佳地为高温灭菌。所述高温灭菌的条件可为本领域常规的高温灭菌条件。
其中，所述的灭菌处理较佳地在氮气和/或惰性气体中进行。
其中，所述高温灭菌的温度通常在115℃以上，例如115℃或121℃。
其中，所述高温灭菌的时间较佳地在8min以上，例如8～60min，具体例如8min或15min。
本发明还提供了一种上述药物组合物在制备治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征中一种或多种的药物中的应用。
本发明还提供了一种注射液，所述注射液含有上述的药物组合物。
本发明还提供了一种注射液的制备方法，其采用所述的药物组合物按照本领域常规方法制得。其中，所述注射液的制备方法中，本领域常规方法通常是将所述注射液的各原料组分混合即可。
本发明中，所述注射液的制备方法较佳地为将所述帕唑帕尼加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中。其中，所述帕唑帕尼较佳地是以固体的形式加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中。所述环糊精类增溶剂的溶液的浓度较佳地为所述药物组合物中所述环糊精类增溶剂的浓度。本领域技术人员知晓，当所述帕唑帕尼加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中之后，通常还包括加入所述注射液中常规的添加剂和/或注射用水。
本发明还提供了一种上述注射液在制备治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征中一种或多种的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了帕唑帕尼的新用途，即在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。且本发明中含帕唑帕尼的药物组合物的稳定性佳、外观澄清、杂质含量少，在用于治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征时，可在使用较少含量的药物成分前提下，也能达到治疗的目的；且毒性低，不会产生药物蓄积现象，在高浓度时仍具有良好的耐受性。
附图说明
图1为盐酸诱导急性肺损伤前的0.5小时静脉注射不同剂量的药物组合物对肺通透性的影响。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1药物组合物及其制备方法
1、以药物组合物为1mL计；药物组合物中盐酸帕唑帕尼的浓度为5mg/mL，药物组合物中羟丙基-β-环糊精的浓度为200mg/mL；药物组合物的pH为3.25。
2、上述药物组合物的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将5mg盐酸帕唑帕尼倒入装有1mL的200mg/mL的羟丙基-β-环糊精溶液的容器中的混合溶液，羟丙基-β-环糊精溶液中的溶剂为注射用水。混合溶液中盐酸帕唑帕尼的浓度为5mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为200mg/mL；其中，注射用水在使用前需要通入氮气30min；
(2)将上述混合溶液进行搅拌至澄清、微孔滤膜过滤，通入氮气、加塞、高温灭菌即可；其中，搅拌的转速为250rpm，搅拌的时间为10min，微孔滤膜的孔径为0.22～0.45μm，通入氮气的时间为1～10s，高温灭菌为在121℃条件下灭菌15min。
表1实施例1～4和对比例1中的药物组合物的组分与含量
Figure BDA0002972769600000091
注：“/”表示未添加该物质。其余为水补足至1mL。
表1中的各实施例和对比例中的药物组合物的制备方法及其他参数同实施例1。上述各实施例中的药物组合可直接作为注射液剂型。
效果实施例1制备盐酸帕唑帕尼注射液中各工艺对稳定性的影响研究
1、环糊精的种类
分别配制两组药物组合物，批号分别为Q1和Q2，其中盐酸帕唑帕尼的浓度均为4mg/mL，环糊精类增溶剂的浓度均为200mg/mL，Q1中的环糊精类增溶剂为羟丙基-β-环糊精，Q2为磺丁基醚-β-环糊精，具体如下表2所示，两组药物组合物中的其余参数以及制备方法的参数均同实施例1。
表2
Figure BDA0002972769600000092
Figure BDA0002972769600000101
由上表可知，表2中的样品含量、溶液外观在2-8℃、40℃、60℃各个条件下放置1个月均无显著变化，且均能满足临床给药需求。在60℃条件下放置1个月，杂质种类有所增多，杂质含量有增长趋势。其中杂质RRT1.03，用Q1样品该杂质增长到了0.049％；Q2样品该杂质增长到了0.176％。
2、羟丙基-β-环糊精浓度对药物组合物中盐酸帕唑帕尼的溶解性的考察
(1)配制3种药物组合物与实施例1进行比较，检测配制当天以及3个月后的药物组合物在25℃下放置时的溶液外观及药物组合物中的含量，具体如下表3-1所示，3种药物组合物中未公开的参数及其制备工艺同实施例1。
表3-1
Figure BDA0002972769600000102
注：API指的是盐酸帕唑帕尼。
(2)上述样品放置28天时的溶液外观及含量测定如下表3-2所示。
表3-2
Figure BDA0002972769600000103
(3)对其中实施例1和实施例4进行杂质含量的检测分析，结果如下表4所示。
表4
Figure BDA0002972769600000111
3、pH的考察
配制批号分别为Q6和Q7的药物组合物，药物组合物中的其余参数以及制备工艺的参数同实施例1，各批号配制两种不同pH的药物组合物，Q6和Q7中的增溶剂分别为羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。用盐酸溶液/NaOH溶液调节两种药物组合物pH，在60℃条件下，考察0天、14天的稳定性。具体如下表5：
表5
Figure BDA0002972769600000112
试验结果：由上表5可知，未调节pH的药物组合物比调节后的最大未知单杂(RRT1.03杂质)的含量低，在增溶剂筛选试验中确定选用羟丙基-β-环糊精。
另外，对不同pH样品经高温灭菌后样品稳定性的考察
在实施例4的基础上将药物组合物用NaOH溶液调节到pH4.0，记为批号Q8-1和Q8-2，考察灭菌前后样品外观、含量、有关物质。灭菌后无固体析出的样品在60℃、40℃、25℃条件下放置稳定性研究，具体见下表6所示：
表6
Figure BDA0002972769600000121
上表6中未调节pH，灭菌后溶液澄清，无固体析出。
4、加料顺序的考察
配制批号为Q9-1和Q9-2的药物组合物，药物组合物中的其余参数同实施例4，制备工艺中的其余参数同实施例4。考察溶解时间和溶液外观、含量的比较，具体如下表7所示。
表7
批号 加料顺序 溶解时间 溶液外观 含量(％)
Q9-1 API倒入羟丙基-β-环糊精溶液 8min20s 澄清 100.6
Q9-2 羟丙基-β-环糊精溶液加入API中 12min 澄清 102.4
由上表7可知，对于加料顺序，采用将API倒入配制好的羟丙基-β-环糊精溶液中的加料顺序，可减少溶解的时间。
5、搅拌转速的考察
配制2组药物组合物设置不同的搅拌速度与实施例4进行比较，药物组合物中的参数以及制备工艺中的其余参数同实施例4。考察不同的搅拌速度250rpm、400rpm、150rpm下的溶解时间、外观、含量，如下表8所示。
表8
批号 搅拌速度 溶解时间 溶液外观 含量(％)
实施例4 250rpm 8min20s 澄清 100.6
Q10 400rpm 7min 澄清 102.1
Q11 150rpm 1h 略显浑浊 103.4
由上表8可知，搅拌转速越低，样品溶解的时间越长，而且低转速的样品外观略显浑浊，所以制备工艺转速应不低于250rpm。
6、搅拌时间的考察
配制3组药物组合物，设置搅拌时间分别为5min、10min、20min，其余参数同实施例4，制备工艺中的搅拌速度为300rpm，制备工艺中的其余参数同实施例4，考察溶液的外观、含量，如下表9所示。
表9
批号 搅拌时间 溶液外观 含量(％)
Q12 5min 有固体小颗粒未溶解 101.0
Q13 10min 澄清 100.8
Q14 20min 澄清 100.5
由上表9可知，由于样品在5min时，还能观察到有固体的小颗粒未溶解，10min时样品澄清，所以制备工艺搅拌时间不少于10min。
7、灭菌工艺的考察
配制3组药物组合物，其余参数同实施例4，其中的3组分别经121℃，8min；115℃，32min，制备工艺中的其余参数同实施例4，与实施例4进行比较，考察灭菌前后样品的外观、有关物质的变化。灭菌后的样品放置60℃、40℃、25℃进行考察，如下表10所示。
表10
批号 灭菌条件 溶液外观 pH 含量(％)
Q15 未灭菌 澄清 3.245 100.6
Q16 121℃，8min 澄清 3.311 101.4
实施例4 121℃，15min 澄清 3.250 102.2
Q17 115℃，32min 澄清 3.293 100.5
由上表10可知，样品经过不同的方法进行灭菌，灭菌前后溶液的外观和pH未发生变化，溶液澄清，无异物析出；灭菌后可检测出的杂质个数有所增加，杂质的量增加比较大的为RRT0.96和RRT1.08两个杂质，经过121℃，8min灭菌后的两个杂质的量为0.012％和0.015％，经过121℃，15min灭菌后的两个杂质的量为0.010％和0.010％，无明显区别，故采用121℃，15min的灭菌方法。
对于N2保护：对比了N2保护的样品和未用N2保护的样品的，同时经过高温灭菌后样品有关物质的变化。N2保护的样品，灭菌后杂质增长少。需要N2保护。
效果实施例2毒理预试验样品制备及稳定性研究
1、毒理预实验样品制备
为满足毒理预实验的要求，该药物组合物中盐酸帕唑帕尼的浓度为20mg/mL，羟丙基-β-环糊精的用量为300mg/mL，其余参数以及制备工艺的参数同实施例1，将该产品分别在60℃和2-8℃条件下放置30天，溶液外观均为澄清溶液和0天无显著差异；但60℃放置30天的有关物质和0天相比，杂质个数和总量有所增加，RRT1.03的杂质含量增加到了0.028％，如下表11所示。
表11
批号 30天后的含量(％) pH 溶液外观
Q18-60℃ 91.5 2.957 澄清
Q19-2-8℃ 94.4 2.934 澄清
2、药代动力学的给药方案
具体如下表12的给药方案和表13的药代动力学测试结果，其中的小鼠为4～10周的C57/BL雄鼠和雌鼠。
表12
Figure BDA0002972769600000141
Figure BDA0002972769600000151
a阶段1：第1、2、3次给药分别在第1、5、12天进行，给药时间30min，静脉输注；
阶段2：第4次给药在第29～33天进行，共5天，给药时间30min，静脉输注。
表13
Figure BDA0002972769600000152
从以上数据来看，药代参数呈现良好的剂量相关性，剂量越大，药时曲线下面积(AUC值)和最大血药浓度(Cmax值)越大。
另外，在各个剂量下，Tmax和T1/2相差不大，均在0.25h左右达峰，半衰期约4h。10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg剂量下的AUC(0-24)值呈现倍数关系，约按3倍递增，由此可知，本发明中不同浓度的药物组合物注射液均无药物蓄积现象。
效果实施例3药物组合物治疗酸诱导的急性肺损伤
1、本实施例测定了盐酸帕唑帕尼的剂量分别为1mg/kgbw、3mg/kgbw、10mg/kgbw，对应的是实施例2中现配的药物组合物(现配指的是配制完成后的1天内)，治疗盐酸诱导小鼠急性肺损伤的效果，每只小鼠的体重是20g。
将0.05M HCl通过气管以2.5μl/bwg灌输入8-10周大的C57/BL雄鼠和雌鼠体内。4小时后，通过后眼球注射100μl FITC标记的白蛋白(10mg/ml)。最后，对小鼠进行安乐死并在诱导损伤后6小时收集肺组织样品，以测量肺通透性和肺组织病理学的变化，实施例2的上述三种剂量的药物组合物分别于伤前0.5h、2h和伤后0.5h、2h经尾静脉注射，观察其预防和治疗效果。同时，在小鼠安乐死后收集血浆和支气管肺泡灌洗。
在生存分析实验中，将0.1M HCl通过气管以2.5μL/bwg灌输入小鼠中，观察30h内小鼠的性状。生存分析采用kaplan-meier法，统计分析采用时序检验(或对数秩曼特尔-考克斯检验)，得到的P值小于0.0001，表明具有统计学意义。
如图1所示，横坐标是盐酸诱导ALI前的0.5小时静脉注射的剂量其中a是注射羟丙基-β-环糊精，b、c、d分别为注射1mg/kgbw、3mg/kgbw、10mg/kgbw的盐酸帕唑帕尼，即对应不同体积的实施例2的药物组合物，纵坐标是肺通透性，具体测试结果如表15所示。从图1中可明显看出，当注射入1mg/kgbw的含盐酸帕唑帕尼的药物组合物时，肺通透性有明显的降低，当注射量达到10mg/kgbw时，肺通透性降低仍然非常显著，表明含盐酸帕唑帕尼的药物组合物可有效的预防急性肺损伤。具体测试结果如下表14所示。
表14
Figure BDA0002972769600000161
Figure BDA0002972769600000171
2、本实施例测定了盐酸帕唑帕尼的剂量分别为3mg/kgbw和10mg/kgbw(mg/kgbw是指每1kg体重的小鼠注射3mg和10mg)，采用的是实施例5中现配的药物组合物，治疗和预防盐酸诱导小鼠急性肺损伤的效果，每只小鼠的体重是20g，小鼠为8-10周大的C57/BL雌鼠。
具体检测步骤如下：
(1)采用皮下注射100mg/kg氯胺酮和10mg/kg赛拉嗪将小鼠麻醉，mg/kg是指在注射用水中的浓度，注射用水为双蒸水；
(2)在诱导急性肺损伤前30min，将实施例5中的药物组合物分别按3mg/kgbw和10mg/kgbw的剂量注入眼球后窦(RO，retroorbital sinus)；同时，设置空白对照组，注射33.26mg/mL的羟丙基-β-环糊精；
(3)将小鼠从切牙处垂直固定，并将22G导管引导至声带下方1.5cm处，通过口气管滴注2.5μL/g的0.05M HCl(50μL)，诱导急性肺损伤；检查小鼠呼吸并将小鼠放在加热垫上；
(4)4小时后，从RO注入100μl FITC-白蛋白(10mg/ml)；
(5)在诱导急性肺损伤6小时后，将小鼠安乐死收集肺组织样品-支气管肺泡灌洗液，测试支气管肺泡灌洗液中FITC标记的组织成分比例，3mg/kgbw和10mg/kgbw的剂量和空白对照组的测试数据分别如下表15(3mg/kgbw的剂量)、表16(10mg/kgbw的剂量)所示。
同时，采用荧光分光光度计检测实验组的肺组织样品的荧光能量值，测试激发光为485nm，发射光为535nm。
表15
Figure BDA0002972769600000172
Figure BDA0002972769600000181
注：p＝0.02891767，表明实验数据具有统计学意义；实验组是指3mg/kgbw的剂量实施例5的药物组合物；实验组和空白对照组分别重复9次和8次试验，每次试验重复测试2～3次，求取的平均值，即为肺通透性数据。
表16
Figure BDA0002972769600000182
Figure BDA0002972769600000191
注：p＝0.01921189，表明实验数据具有统计学意义；实验组是指10mg/kgbw的剂量实施例5的药物组合物。
由上表15和表16可知，在盐酸诱导小鼠的急性肺损伤前，向小鼠体内注射本发明实施例5中的药物组合物，相比于注射空白对照组，实验组小鼠的肺通透性明显低于空白对照组的100％，剂量为3mg/kgbw时小鼠的肺通透性为63.65％、剂量为10mg/kgbw时小鼠的肺通透性为60.67％。由此可得出，本发明实施例5中的药物组合物可有效预防和治疗急性肺损伤。
效果实施例4
比较大鼠和小鼠注射实施例1中的药物组合物后性状分析。
实验参数如下：
小鼠：8-10周的雌性小鼠
药物组合物组分：盐酸帕唑帕尼：羟丙基-β-环糊精：水(0.8％:33.26％:65.94％)
贮备液的浓度：8mg/mL
使用浓度：0.4mg/mL
给药途径：静脉注射
注射体积：尾静脉注射100μL
采血时间点：5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h
血浆采集：从后眼球采集200μL血浆至BD肝素锂w/血浆分离管中，并对采集到的血浆进行旋转后在-80℃下存贮。其中，血浆在零度以下采集5min后进行旋转(90s，12000g)。测试结果如下表17所示。
表17大鼠和小鼠注射实施例1中的药物组合物之后的药效数据
Figure BDA0002972769600000192
Figure BDA0002972769600000201
注：给药剂量是体重为1kg的大鼠注射3mg的盐酸帕唑帕尼对应的药物组合物的浓度；小鼠的体重的1kg中注射2mg的盐酸帕唑帕尼对于的药物组合物的浓度。
从表17中可以看出，大鼠和小鼠的分布体积均小于1L/kg表明实施例1中的药物组合物对组织的渗透性低；大鼠和小鼠的清除率也较低。
其中，大鼠的各采血时间点中的血浆浓度的数据如下表18所示：
表18
Figure BDA0002972769600000202
其中，小鼠的各采血时间点中的血浆浓度的数据如下表19所示：
表19
Figure BDA0002972769600000203
Figure BDA0002972769600000211

Claims (10)

1.一种帕唑帕尼在制备治疗急性肺损伤的药物中的应用。
2.一种药物组合物，其特征在于，其包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(13～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为6～330mg/mL。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述帕唑帕尼为盐酸帕唑帕尼；
和/或，所述环糊精类增溶剂为β-环糊精衍生物；
其中，所述β-环糊精衍生物的种类较佳地包括羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种；更佳地包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精；
和/或，所述药物组合物中，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～40)或者1：(80～100)，较佳地为1：(30～40)或者1：(90～100)，例如1：33.26；
和/或，所述药物组合物中，所述环糊精类增溶剂的浓度为15～300mg/mL，较佳地为30～40mg/mL或者90～300mg/mL，例如33.26mg/mL，更佳地为90～200mg/mL或者280～300mg/mL；
其中，当所述环糊精类增溶剂中包含羟丙基-β-环糊精时，所述羟丙基-β-环糊精的浓度较佳地为15～300mg/mL，更佳地为30～40mg/mL或者90～300mg/mL，例如33.26mg/mL、90～200mg/mL或280～300mg/mL；
和/或，所述药物组合物中，所述帕唑帕尼的浓度为0.1～20mg/mL，较佳地为0.5～2mg/mL或者3～20mg/mL，例如1mg/mL，更佳地为3～5mg/mL；
和/或，所述药物组合物中的pH值为2.5～5.5；
其中，当所述药物组合物中含有pH调节剂时，所述pH调节剂中的碱较佳地包括氨水、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；
其中，当所述药物组合物中含有pH调节剂时，所述pH调节剂中的酸较佳地包括磷酸、盐酸、柠檬酸和醋酸中的一种或多种；
和/或，所述药物组合物中还包括添加剂；
其中，所述添加剂的种类较佳地包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠和氨基酸中的一种或多种；
其中，以所述药物组合物1mL计，所述添加剂的浓度较佳地为0.1～200mg/mL；更佳地为0.1～100mg/mL。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为90～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精；
或者，所述药物组合物包括以下组分：帕唑帕尼、环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(15～40)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为90～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精；
或者，所述药物组合物包括以下组分：帕唑帕尼，环糊精类增溶剂和溶剂，所述帕唑帕尼与所述环糊精类增溶剂的质量比为1：(90～100)，以所述的药物组合物为1mL计，所述药物组合物中环糊精类增溶剂的浓度为280～300mg/mL；所述环糊精类增溶剂的种类包括羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基醚-β-环糊精；
或者，所述药物组合物包括以下组分：盐酸帕唑帕尼、羟丙基-β-环糊精和注射用水，以所述的药物组合物为1mL计，盐酸帕唑帕尼的浓度为1mg/mL，羟丙基-β-环糊精的浓度为33.26mg/mL。
5.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，将如权利要求2～4中任一项所述药物组合物混合即可；
较佳地，所述混合的方式为搅拌。
6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述混合的加料顺序为将所述帕唑帕尼加入到所述环糊精类增溶剂的溶液中；
和/或，所述搅拌的时间在5min以上，较佳地为10～60min；
和/或，所述搅拌的转速在250rpm以上，较佳地为250～500rpm；
和/或，所述混合之后还包括灭菌处理；较佳地，所述灭菌处理为高温灭菌；更佳地，所述高温灭菌的温度在115℃以上；更佳地，所述高温灭菌的时间在8min以上。
7.如权利要求2～4中任一项所述药物组合物在制备治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征中一种或多种的药物中的应用。
8.一种注射液，其特征在于，所述注射液含有如权利要求2～4中任一项所述的药物组合物。
9.如权利要求8所述注射液的制备方法，其特征在于，将所述注射液的各原料组分混合即可。
10.如权利要求8所述的注射液在制备治疗急性肺损伤、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征中一种或多种的药物中的应用。
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