CN1750810A - 低剂量皮质类固醇组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布地缩松低剂量组合物，其适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状以及预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的，该组合物包含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松和药学上可接受的液体载体。

Description

低剂量皮质类固醇组合物

本发明涉及低剂量的布地缩松皮质类固醇组合物，所述的组合物适合于将布地缩松施用于黏膜。

具体而言，本发明涉及布地缩松低剂量组合物，其适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，该组合物包含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松和药学上可接受的液体载体、

适合于将布地缩松施用于黏膜的优选低剂量组合物是布地缩松的稳定水溶液组合物。

发明背景

布地缩松，一种合成的皮质类固醇，是对预防与治疗哮喘以及治疗常年性与季节性的过敏性鼻炎有用的抗炎药。其可得的形式是用来保持哮喘治疗和作为预防性治疗的经口吸入粉末(PULMCORT^TURBUHALER，200mcg)和经口吸入悬液(PULMICORT^RESPULES，0.25mg&0.5mg)。对于鼻炎，可得的是含有布地缩松水悬液的计量剂量鼻喷雾配方(RHINICORT水剂，32mcg)和含有存在于推进剂(二氯三氟甲烷、三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷)与山梨糖醇酐三油酸酯的混合物中的微粉化布地缩松悬液的计量剂量的加压气溶胶装置(RHINOCORT鼻吸入器)。

Rhinocort鼻吸入器是计量剂量的加压气溶胶装置(aerosol unit)，其中每启动一次从阀门中释放出50mcg的布地缩松，并从鼻接合器(adaptor)递送约32mcg的布地缩松。推荐的起始剂量为每天256mcg，早上和晚上每个鼻孔喷两次，或者早上每个鼻孔喷四次。Rhinocort水剂，鼻喷雾32mcg，是计量剂量的手动泵喷雾配方，其对成人和6岁及6岁以上儿童的推荐起始剂量为每天64mcg，每天每个鼻孔喷一次。对于成人的最大推荐剂量为每天256mcg，儿科最大推荐剂量为每天128mcg。

Rhinocort水剂，鼻喷雾32mcg，是含有存在于水介质中的微粉化布地缩松悬液的计量剂量的手动泵喷雾配方。已经报道施用较大剂量的皮质类固醇发生诸如肾上腺功能亢进和肾上腺抑制的系统性皮质类固醇效应，因此推荐使用最小有效剂量的布地缩松鼻喷雾。如上文所提到的，对于Rhinocort水剂，推荐的起始剂量为每天64mcg，每天每个鼻孔喷一次可购得的32mcg鼻喷雾，如果患者症状没有得到控制，可以增加剂量，但是为了减小可能的副作用，总是需要对个体患者滴定测定最小有效剂量。

我们已经令人惊奇地发现比以前所推荐的更低计量喷雾剂量的布地缩松在鼻内施用时对于治疗和过敏性鼻炎相关的鼻症状是有效的，并且耐受性良好。因此，我们提供了包含低于16mcg的治疗有效剂量布地缩松和药学上可接受的液体载体的组合物，以使得该组合物适合于将布地缩松施用于黏膜来治疗与季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎。

美国申请No.US20020016315A1公开了包含40mcg或更低布地缩松的计量单位剂量、其配方和用来治疗鼻疾病的用途。该专利例举了包含32mcg布地缩松的悬液。对市售制剂Phinocort^鼻喷雾的研究表明32mcg悬液是有效的。没有研究或出版物证明低于16mcg的剂量也可有效。我们发现了包含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松，其能够有效治疗与季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，从而满足了提供具有治疗功效的较低剂量皮质类固醇以减小发生副作用可能性的迫切需要。

因此，本发明提供了布地缩松的低剂量组合物，其中所述的组合物适合将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，其中所述的组合物包含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松和药学上可接受的液体载体。

此外，我们还发现了一种用于布地缩松的药学上可接受的含水液体载体，其中布地缩松以溶解形式存在，并且当在室温下保存一年时，在一年时间内没有布地缩松沉淀。更具体而言，我们还发现了不含醇类助溶剂的布地缩松稳定水溶液组合物，其适合将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，以使该组合物以低于16mcg/鼻孔的计量喷雾剂量施用时是有效的，且耐受性良好。

由于布地缩松的高亲油性，它事实上不溶于水。因此，在配制布地缩松的水溶液时有相当大的难度，包括需要加入醇之类的溶剂以使药物保持在溶液中。然而，希望避免使用醇类助溶剂。例如，在Ann Allergy 1988Oct；(4)：305-310中所报道的研究中，比较了目前Rhinalar市售配方(氟尼缩松，市售配方)与含较少丙二醇的Rhinlar新配方的鼻灼烧感与刺痛感发生率以及总体耐受性，结果表明在严重程度、持续时间和耐受性方面明显不同，新配方较好。此外，尚不清楚长期使用含大量助溶剂的制剂的效应。另外，美国专利No.6,241,969宣称对包含在吸入产品中的助溶剂可接受水平存在限制，该限制由这些溶剂导致肺组织局部刺激和/或使患者中毒的倾向所决定。但是，有关不含醇类助溶剂的布地缩松水溶液的问题是药物分解，这是因为它在水中的低溶解度，在室温下保存时有沉淀倾向。因此本发明的另一目的是提供稳定的布地缩松水溶液组合物，其特征在于不含醇类助溶剂且在室温下保存一年时不表现出布地缩松沉淀。所述的含水组合物包含布地缩松和配位剂，并且pH不超过6.0。下面列出现有技术中用来形成稳定的布地缩松溶液的各种技术。

美国专利No.5,914,122的专利所有人公开：虽然在他们的发明之前可以借助于有机水溶性醇来制备布地缩松水溶液，但在这些水溶液中，布地缩松短时间内分解，因此，在他们的发明之前并不知道如何使用稳定的布地缩松溶液制剂。该专利要求保护pH小于6.0的稳定的布地缩松溶液，其中布地缩松溶解于选自水、醇和水/醇混合物的溶剂，其中醇选自乙醇、异丙醇和丙二醇。没有公开在布地缩松化学分解方面稳定并且室温保存时没有布地缩松沉淀的布地缩松无醇水溶液组合物。该专利还要求保护还包含选自EDTA钠(0.001％-0.1％w/w)和环糊精(0.05重量％-1.0重量％)的稳定添加剂的组合物。

美国专利No.6,241,969要求保护基本由5mcg/ml-5mg/ml皮质类固醇、约0.1-约20重量％的包含至少50重量％的维生素E的乙氧基化衍生物的高HLB表面活性剂组分和至少约70重量％的水相组成的用于呼吸道的气溶胶组合物。但是，该组合物的所有支持性实施例说明了包含高HLB表面活性剂和诸如丙二醇、乙醇、聚乙二醇等的助溶剂的组合物。布地缩松是该专利进一步要求保护的一种皮质类固醇。例举并要求保护的高HLB表面活性剂是生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。该发明还公开了加入赋形剂，如缓冲液、渗透剂、低毒消泡剂和防腐剂。当用缓冲液进行pH调节时，推荐的pH范围是4-8，更优选为5-6.8。该专利组合物不含有络合布地缩松的配位剂。

美国专利No.US20020031558A1要求保护胆汁酸、胆汁酸衍生物、胆汁盐或共轭胆汁酸的澄清水溶液，其在pH值范围内保持为溶液。这些含水组合物在口服给药治疗胃和消化器官溃疡疾病、肝疾病、胆结石和高脂血症时是有用的。因此，该发明涉及胆酸、盐、衍生物或共轭物的治疗效力。但是，其从属权利要求也要求保护还包括药学上有效化合物的上述澄清溶液。支持该进一步权利要求的唯一实施例使用柠檬酸铋作为药学上有效的化合物。根据这些权利要求，所述澄清溶液还可以鼻内施用。虽然布地缩松是一种药学上的有效化合物，但是该专利没有例举该组合物，因此没有提到如化学稳定的布地缩松或经保存一段期间防止布地缩松沉淀的问题。该公开的组合物不包含能够络合布地缩松的配位剂。

PCT申请WO 01/07014要求保护由类固醇溶液组成的一种通过喷雾法吸入的稳定配方，所述类固醇溶液中(a)类固醇浓度为0.01％-0.1％；(b)载体是比例为60∶40-30∶70v/v的水与丙二醇的混合物；且(c)pH用浓强酸调节为3.5-5.0；其中平均空气动力学直径小于6μm的气雾化活性成分颗粒的比例超过70％，气雾化效率高于20％。布地缩松或其差向异构体也作为一种类固醇而被要求保护。该发明人发现溶液调节至pH4-4.5仍然稳定。该发明人还通过使用由不同相对百分比磷酸钠组成的缓冲液和柠檬酸缓冲液调节pH研究了布地缩松溶液的稳定性。他们推论缓冲液的加入导致较不稳定的溶液。用在该公开配方中的高浓度醇类溶剂如丙二醇在用于黏膜时是不符合要求的。

俄罗斯专利No.RU2180217公开了含有布地缩松、丙二醇、聚氧化乙烯、苯甲酸、Trilon B、nipazole、硫脲和水的具有抗炎效果的一种稳定的布地缩松溶液。该溶液还可含有2-羟丙基-β-环糊精。

PCT申请No.WO01/87203要求保护包含布地缩松和溶剂的一种稳定布地缩松溶液，其中在约12周后，存在于溶液中的布地缩松的含量为溶液中初始布地缩松浓度的至少约90％、优选至少约95％、最优选至少约99％。所用的溶剂通常是非水溶剂，如多羟基醇或二醇，更优选为丙二醇或三乙二醇，但是可以加入水作为助溶剂。

美国专利No.6,491,897要求保护pH为2.0-7.0的一种稳定药用布地缩松气溶胶溶液，其中布地缩松溶解于水/乙醇混合物中，其中所述的混合物任选包括选自异丙醇和丙二醇的醇，并且其中该稳定溶液包含0.001％-5重量％的布地缩松。关于在鼻和肺递送系统中使用醇类助溶剂的上述所有缺点都适用于该专利组合物。

美国专利No.4,383,992要求保护通过使β-环糊精与分子结构小于β-环糊精内腔内径的类固醇化合物络合而形成的一种水溶性包合物。另一项独立权利要求要求保护一种含混合有无毒药用载体的上述包合物的抗炎药用制剂。该专利中的实施例教导了形成β-环糊精和类固醇(如醋酸强的松龙或地塞米松或氢化可的松)的包合物的方法，其中加入了分散剂如羟丙基甲基纤维素，并获得了溶液。但是该专利没有公开布地缩松和β-环糊精的包合物的形成，也没有公开它是否提供稳定配方。该专利也没有提到如对稳定布地缩松溶液或在保存期间防止布地缩松沉淀的问题的pH要求。

发明目的

本发明目的是：

(1)提供适合将布地缩松施用到黏膜的低剂量布地缩松的皮质类固醇组合物。

(2)提供一种布地缩松低剂量组合物，其适合鼻内施用布地缩松以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，其中所述的组合物包含小于16mcg/鼻孔的治疗有效剂量的布地缩松。

(3)提供上述第2项中所述的组合物，其中所述的组合物包含布地缩松和药学上可接受的液体载体，其中所述的液体载体是含水的。

(4)提供不含醇类溶剂的布地缩松水溶液组合物。

(5)提供基本不含助溶剂的布地缩松水溶液组合物。

(6)提供前述布地缩松水溶液组合物，其中布地缩松对其化学分解稳定。

(7)提供前述布地缩松水溶液组合物，其中不使用醇类助溶剂增溶布地缩松，而是利用能够与布地缩松形成络合物的配位剂来实现增溶。

(8)还提供上述第7项中的前述水溶液组合物，其中布地缩松长期保存时的进一步沉淀的倾向受到抑制。

(9)提供对黏膜具有低局部刺激的布地缩松水溶液组合物。

(10)提供在作用部位具有布地缩松高度可及性的布地缩松水溶液。

(11)提供在作用部位具有布地缩松高度可及性并且布地缩松或其代谢物的全身可及性减小的布地缩松水溶液组合物。

(12)提供如上述第11项中所述具有低剂量布地缩松的布地缩松水溶液。

(13)提供通过以小于16mcg/鼻孔的治疗有效剂量鼻内施用布地缩松来治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的治疗方法。

(14)提供通过施用包含溶解形式的布地缩松的稳定水溶液来治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的治疗方法。

发明内容

因此，本发明提供了适合将布地缩松施用于黏膜的布地缩松低剂量组合物。

本发明具体提供了一种布地缩松低剂量组合物，其适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，其中所述的组合物包含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松和药学上可接受的液体载体。

本发明更具体提供了一种布地缩松低剂量组合物，其中所述的组合物是布地缩松的稳定水溶液组合物，所述的组合物适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，因此所述的组合物在以小于16mcg/鼻孔的计量喷雾剂量施用时是有效的，并且耐受性良好。

所述的组合物包含布地缩松和药学上可接受的液体载体，其中所述的液体载体是水性的，并且布地缩松以溶解形式存在，当室温下保存一年时，在一年时间内没有布地缩松沉淀。具体地，所述组合物是将布地缩松包含在不含醇类助溶剂的水介质中的稳定水溶液组合物，其中所述的介质包含配位剂，其中所述水溶液的pH不超过6.0。

因此，本发明中提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的治疗方法，该方法包括以小于16mcg/鼻孔的治疗有效剂量鼻内施用布地缩松。

具体实施方式

根据本发明，我们提供了包含布地缩松和药学上可接受的液体载体的低剂量组合物。

我们具体提供了在以小于16mcg/鼻孔的计量喷雾剂量施用时有效的布地缩松水溶液组合物，所述的组合物适合于向哺乳动物鼻内施用单一剂量以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎(持续性和间断性)。

治疗有效剂量可以是2mcg-小于16mcg/鼻孔，优选5mcg-小于16mcg/鼻孔，更优选约8mcg-约15mcg/鼻孔。

通过以低计量喷雾剂量施用布地缩松溶液组合物，患者可以服用较低计量的每闩剂量，这不但有效治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状并预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，而且耐受性良好，并且对鼻安全。以该剂量施用的溶液组合物还便于患者使用，因此提供了改善患者顺应性的另一优点。

因此，我们提供了通过向哺乳动物的各鼻孔中施用小于16mcg计量喷雾剂量的布地缩松溶液组合物来治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状并预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的治疗方法。每天一次至每天8次将该剂量施用于每个鼻孔；优选每天每个鼻孔施用低于16mcg的计量喷雾剂量。更优选地，所述的溶液组合物以每天喷一次、每次15mcg的剂量喷到每个鼻孔，以达到30mcg/天的所需有效剂量。

布地缩松的稳定水溶液组合物是澄清的稳定水溶液，其作为鼻滴剂或鼻喷雾施用，其中可以从滴管或rhinyl或从鼻吸入器或喷雾装置使用推荐的较低剂量。该剂量可以从单位剂量容器或从具有改变剂量体积的计量剂量喷雾泵施用，其中调整组合物中布地缩松的浓度，以给出布地缩松的所需单位剂量。

在本发明的稳定水溶液组合物中，通过将布地缩松和配位剂络合使之溶解在水中。优选的配位剂是能够和布地缩松形成包合物的化学物质。优选的包合物形成剂是环糊精。可以用在本发明中的环糊精是当通过经鼻、肺或口途径施用时可以良好耐受的任意水溶性取代或非取代的环糊精或其衍生物，例如其是α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，优选一个或多个羟基被例如烷基、羟烷基、羧烷基、烷羰基、羧烷氧烷基、烷基羰氧烷基、烷氧羰基烷基或羟基-(单或多烷氧基)烷基取代的衍生物，其中每个烷基或烷烯基部分优选包含最多6个碳。可以用在本发明中的取代环糊精包括其醚、聚醚或混合醚。更优选的是，这种取代环糊精是一个或多个环糊精羟基中的氢被一个C_1-3烷基、羟基-C_2-4烷基或羧基-C_1-2烷基或更具体地被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。用在本发明中的更优选环糊精是β-环糊精醚和聚醚，如二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和羟乙基-β-环糊精。在本发明的水溶液组合物中，环糊精的优选用量为0.05％w/v-约15.0％w/v，更优选为1.0％w/v-约10.0％w/v，最优选为1.5％w/v-约5.5％w/v。

在本发明的稳定水溶液的优选实施方案中，使用羟丙基-β-环糊精。商业上，羟丙基-β-环糊精通过使β-环糊精和环氧丙烷反应而制得，其真密度为1.378g/cm³，腔直径为6.0-6.5。

本发明的稳定水溶液组合物的pH可以调节至小于6，优选为约6.0-3.5，更优选为4.0-4.5。合适的pH调节剂的例子是选自包括乳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、醋酸、盐酸、硝酸、偏磷酸钠或钾、磷酸钠或钾、醋酸钠或钾、氨、碳酸钠、氢氧化钠或钾、磷酸二钠、硼酸钠等及其混合物的缓冲剂。更优选使用强无机酸如盐酸来调节pH。

沉淀抑制剂可以包括在本发明的稳定水溶液组合物中。用在本发明的稳定水溶液组合物中防止布地缩松从溶液中沉淀的沉淀抑制剂包括主沉淀抑制剂和任选的辅助性沉淀抑制剂的混合物，所述的主沉淀抑制剂包含水溶性亲水聚合物，所述的辅助性沉淀抑制剂包括选自a)除醇类溶剂之外的助溶剂和b)阴离子、阳离子和/或非离子表面活性剂或其混合物的增溶剂。

用作本发明的稳定水溶液组合物中的主沉淀抑制剂的水溶性亲水聚合物包括但不局限于纤维素和纤维素衍生物、乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。可以使用的纤维素和纤维素衍生物的例子包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)等。本发明中可以使用各种等级的羟丙基纤维素。

可用等级的分类取决于化学取代和水合率。可从商业途径获得商品名Methocel Grade K的甲氧基含量为19-24％、羟丙基含量为7-12％并具有最快相对水合率的羟丙基甲基纤维素。可从商业途径获得商品名Methocel Grade E的甲氧基含量为28-30％、羟丙基含量为7-12％并具有较快相对水合率的羟丙基甲基纤维素。可获得为Methocel F Grade的甲氧基含量为27-30％、羟丙基含量为4-7.5％并具有慢相对水合率的羟丙基甲基纤维素。可从商业途径获得商品名Methocel Grade A的甲氧基含量为27.5-31.5％、羟丙基含量为0％并具有最慢相对水合率的羟丙基甲基纤维素。在本发明的水溶液组合物的优选实施方案中，使用可从商业途径获得的作为Methocel E4的粘度为约3500mPas-约5600mPas的2％w/v羟丙基甲基纤维素水溶液作为用来稳定的主沉淀抑制剂，用量为约0.01％w/v-约5.0％w/v。即使小量的水溶性亲水聚合物也有利于在本发明稳定水溶液组合物中实现有利的沉淀抑制效果，更优选的是其用量为约0.1％w/v-约0.5％w/v。

可以使用无黏膜刺激性的助溶剂作为辅助性沉淀抑制剂。助溶剂少量使用，组合物不含大量的助溶剂。优选基本不含助溶剂和使用少于5％助溶剂、优选少于2％助溶剂的组合物。较优选的助溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在优选的实施方案中，可以首先将布地缩松溶解在该双极性质子惰性的水可混溶宽谱增溶剂N-甲基吡咯烷酮中，其用量刚好足以溶解该药物，即用量为0.1％w/v-约2.0％w/v，并且该药物溶液可以加到环糊精溶液中，充分混合，以形成包合物。N-甲基-吡咯烷酮在25℃下粘度为1.65mPas，已知其增加药物在水溶液中的溶解度、溶解速率和溶液稳定性。此外，当经鼻使用N-甲基吡咯烷酮时，它不导致任何对鼻的刺激或不改变鼻容积。

另外，本发明的稳定水溶液组合物可以包含其他传统的药用赋形剂，如渗透剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂等。

可以用在本发明稳定水溶液组合物中的渗透剂的例子包括药典如美国药典和Remington：The Science and Practice of Pharmacy；edition 19；Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania(1995)中所涉及的所有药学上可接受的和药理惰性的水溶性化合物。通常优选无机或有机酸的药学上可接受的水溶性盐、或具有高度水溶性的非离子有机化合物，如诸如糖之类的碳水化合物或氨基酸。用于使溶液等渗压的试剂的例子包括无机盐，如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠或钾，磷酸氢锂、钠或钾，磷酸二氢锂、钠或钾；有机酸的盐，如醋酸钠或钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠；碳水化合物，如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、蜜三糖、肌醇、木糖醇、麦芽糖醇；水溶性氨基酸，如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸；脲等，及其混合物。优选的渗透剂是右旋糖，其加入量应可使溶液等渗。

可以用在本发明的稳定水溶液组合物中的螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐如乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸三钠、苹果酸等，及其混合物。

可以在本发明的稳定水溶液组合物中加入防腐剂来保护溶液组合物不受微生物污染。这类防腐剂的例子有苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其盐、山梨酸钾和苯甲酸钠。防腐剂存在量可以为配方的约0.002-0.5％w/w。用在本发明中的优选防腐剂是山梨酸钾。

本发明的稳定水溶液组合物可以通过下列方法制备，其中将布地缩松和配位剂混合在无醇类助溶剂的水介质中，以形成溶液，加入其他传统的药学上可接受的赋形剂并将pH调节至小于6.0。根据该方法所获得的溶液可以装在适当的容器中，如多剂量瓶中，或优选装在单剂量瓶中，以例如但不局限于鼻滴剂、鼻喷雾、计量气雾剂、吸入喷雾等剂型使用。当需要时，该溶液组合物可以通过本领域中使用的任意技术来消毒，优选通过过滤消毒。此外，优选在制造过程中避免暴露于氧或氧化性材料或光线下以保护溶液免受任何随之的潜在性损坏。

在优选的实施方案中，本发明的稳定水溶液组合物可以通过简单方法制备，该方法包括：将布地缩松溶解于N-甲基吡咯烷酮中，并与羟丙基甲基纤维素与羟丙基β-环糊精的水分散体混合。将右旋糖、乙二胺四乙酸二钠和山梨酸钾溶解于注射用水中，并与布地缩松溶液混合物混合。搅拌下，使用5％v/v盐酸将溶液pH调节至pH 4.0-4.5，用注射用水补足体积。可以在氮压力下将溶液过滤，以获得布地缩松的澄清稳定水溶液组合物。

将该布地缩松溶液组合物施用于患者，以评价与布地缩松悬液组合物相比的功效和耐受性，该结果在下面的实施例5中讨论。

通过以下实施例来说明本发明，这些实施例并非要限制本发明的范围，而是以说明方式给出。

实施例1

该实施例说明了本发明的一个实施方案及其制备过程、其配方在下表1中示出。

                                     表1

成分	％w/v	mg/10ml
			布地缩松	0.064	6.4
羟丙基甲基纤维素(Methocel E4M)	0.250	25
			羟丙基β-环糊精	5.5	550
右旋糖(无水)	1.6	16
			N-甲基吡咯烷酮	1.0	100
乙二胺四乙酸二钠	0.1	10
			山梨酸钾	0.12	12
盐酸(1％v/v)	调节至pH 4.0-4.5	调节至pH 4.0-4.5
			注射用水	补至100％	补至10ml

将羟丙基甲基纤维素分散到加热至80℃的约40％的注射用水中，将上述溶液冷却至40℃之后随即加入冷却的25％的注射用水。搅拌下，将溶解于注射用水中的羟丙基β-环糊精加入到上述形成的微粘稠澄清溶液中。搅拌下，将溶解于N-甲基吡咯烷酮的布地缩松滴加到上述溶液中。将右旋糖、乙二胺四乙酸二钠和山梨酸钾溶解于20％的注射用水中，并加入到药物溶液中。使用盐酸将所得溶液的pH调节至4.0-4.5之间，用剩余的注射用水补足体积。使用2微米玻璃纤维的预过滤器将溶液通过0.22微米尼龙66膜滤器进行过滤，并装到瓶中。

通过将溶液密封储存于40℃/75％RH和25℃/60％RH的储存条件下，来对溶液进行稳定性研究。样品初始数据和3个月数据示于下表2中。

                                     表2

条件	月	说明(*)	pH	分析(％含量)	总RS**
初始	-	一致	4.01	100.36	0.48
						40℃/75％RH	1	一致	3.82	96.38	1.42
	3	一致	3.82	90.14	4.65
						25℃/60％RH	1	一致	3.83	98.24	0.75
	3	一致	3.80	94.55	1.60

(^*)一致指和说明书一致，说明书是没有任何沉淀的澄清溶液。

(^**)总RS是总相关物质

实施例2

该实施例说明本发明的另一个实施方案。

                        表3

成分	％w/v	mg/10ml
			布地缩松	0.064	6.4
羟丙基甲基纤维素(Methocel E4)	0.2	20
			羟丙基β-环糊精	2.5	250
N-甲基吡咯烷酮	1.0	100
			乙二胺四乙酸二钠	0.1	10

山梨酸钾	0.12	12
			盐酸(1％v/v)	调节至pH 4.0-4.5	调节至pH 4.0-4.5
注射用水	补至100％	补至10ml

将羟丙基甲基纤维素分散到加热至80℃的约40％的注射用水中，将上述溶液冷却至40℃之后随即加入冷却的25％的注射用水。搅拌下，将溶解于注射用水中的羟丙基β-环糊精加入到上述形成的微粘稠澄清溶液中。搅拌下，将溶解于N-甲基吡咯烷酮的布地缩松滴加到上述溶液中。将乙二胺四乙酸二钠和山梨酸钾溶解于20％的注射用水中，并加入到药物溶液中。使用盐酸将所得溶液的pH调节至4.0-4.5之间，用剩余的注射用水补足体积。使用2微米玻璃纤维的预过滤器将溶液通过0.22微米尼龙66膜滤器进行过滤，并装到瓶中。

实施例3

该实施例说明本发明的另一个实施方案。

                                表4

成分	％w/v	mg/10ml
			布地缩松	0.128	12.8
羟丙基甲基纤维素(Methocel E4)	0.25	25
			羟丙基β-环糊精	5.0	500
N-甲基吡咯烷酮	1.2	120
			乙二胺四乙酸二钠	0.1	10
山梨酸钾	0.12	12
			盐酸(1％v/v)	调节至pH 4.0-4.5	调节至pH 4.0-4.5
注射用水	补至100％	补至10ml

制备该溶液组合物的过程与实施例2中相同。

实施例4

该实施例说明本发明的另一个实施方案。

                                 表5

成分	％w/v	mg/10ml
			布地缩松	0.128	12.8
羟丙基甲基纤维素(Methocel E4)	0.25	25
			羟丙基β-环糊精	5.5	550
右旋糖	1.5	150
			N-甲基吡咯烷酮	1.2	120
乙二胺四乙酸二钠	0.1	10
			山梨酸钾	0.12	12
盐酸(1％v/v)	调节至pH 4.0-4.5	调节至pH 4.0-4.5
			注射用水	补至100％	补至10ml

制备该溶液组合物的过程与实施例1相同。

通过将溶液密封储存于40℃/75％RH和25℃/60％RH的储存条件下，来对溶液进行稳定性研究。样品初始数据和3个月数据示于下表6中。

                                     表6

条件	月	说明(*)	pH	分析(％含量)	总RS**
初始	-	一致	4.00	99.36	0.45
						40℃/75％RH	1	一致	3.70	96.52	1.37
	3	一致	3.67	94.58	2.36
						25℃/60％RH	1	一致	3.82	97.61	0.96
	3	一致	3.70	97.55	1.37

(^*)一致指和说明书一致，说明书是没有任何沉淀的澄清溶液。

(^**)总RS是总相关物质

实施例5

该实施例说明本发明的另一个实施方案。

                                  表7

成分	％w/v	mg/10ml
			布地缩松	0.030	3.0
羟丙基甲基纤维素(Methocel E4)	0.25	25
			羟丙基β-环糊精	5.5	550
右旋糖	1.6	160
			N-甲基吡咯烷酮	1.0	100
乙二胺四乙酸二钠	0.1	10
			山梨酸钾	0.12	12
盐酸(1％v/v)	调节至pH 4.0-4.5	调节至pH 4.0-4.5
			注射用水	补至100％	补至10ml

制备该溶液组合物的过程与实施例1相同。

实施例6

进行随机、平行分组、多中心、双盲的对比实验，以评价两种布地缩松鼻喷雾配方在过敏性鼻炎(持续性或间断性)方面的功效和耐受性。

使80位成人和青少年(至少12岁的个体)随机分配布地缩松鼻喷雾受试配方30mcg/天(每天每个鼻孔15mcg)或布地缩松鼻喷雾参照配方64mcg/天(每天每个鼻孔32mcg)。

评价配方的主要功效(指在第8、15、22和29天评价总鼻症状分值(TNSS)和总非鼻症状分值(TNNSS)离开基线的变化)、个体症状(即喷嚏、rhhinorrhoea、鼻痒、充血、目痒/灼烧、出泪/流泪、眼睛发红)的缓解、耐受性和总体评价，以确定其临床功效和安全性。

总鼻症状分值的患者评估图示于图1中，非鼻症状分值示于图2中。

研究结果表明布地缩松作为水溶液组合物施用时，与每天每个鼻孔32mcg较高剂量表现出类似效应的悬液组合物相比，每天每个鼻孔15mcg的更低喷雾剂量在控制过敏性鼻炎症状方面是有效的。两种配方都良好耐受，没有副作用。

Claims (37)

1.一种低剂量皮质类固醇组合物，包含布地缩松和药学上可接受的液体载体，该组合物适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，该组合物含低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述的治疗有效剂量为5mcg-低于16mcg。

3.权利要求2所述的组合物，其中所述的治疗有效剂量为约8mcg-约15mcg。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述的药学上可接受的液体载体是含水的，布地缩松以溶解形式存在并且当在室温下保存一年时，在一年期间内没有布地缩松沉淀。

5.权利要求4所述的组合物，其中所述的稳定水溶液组合物包含布地缩松和能够与布地缩松形成络合物的配位剂，其特征在于所述组合物不含醇类助溶剂，pH不超过6.0。

6.权利要求5所述的组合物，其中所述的配位剂是选自二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精等的β-环糊精醚或聚醚及其混合物。

7.权利要求6所述的组合物，其中所用的β-环糊精是羟丙基-β-环糊精。

8.权利要求7所述的组合物，其中羟丙基-β-环糊精的用量为约0.05％w/v-约15.0％w/v。

9.权利要求8所述的组合物，其中羟丙基-β-环糊精的用量为约1.0％w/v-约10.0％w/v。

10.权利要求9所述的组合物，其中羟丙基-β-环糊精的用量为约1.5％w/v-约5.5％w/v。

11.权利要求5所述的组合物，还包括防止布地缩松从溶液中沉淀的沉淀抑制剂。

12.权利要求11所述的组合物，其中所述的沉淀抑制剂由主沉淀抑制剂和任选的辅助性沉淀抑制剂混合组成，所述的主沉淀抑制剂包括水溶性亲水聚合物，所述的辅助性沉淀抑制剂选自(a)醇类溶剂之外的助溶剂和(b)选自阴离子、阳离子和/或非离子型表面活性剂或其混合物的增溶剂。

13.权利要求12所述的组合物，其中所述的主沉淀抑制剂包括选自纤维素与纤维素衍生物、乙烯/聚乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙烯醇或其混合物的水溶性亲水聚合物。

14.权利要求13所述的组合物，其中所述的纤维素和纤维素衍生物选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)等。

15.权利要求12所述的组合物，其中所述的主沉淀抑制剂是羟丙基甲基纤维素。

16.权利要求15所述的组合物，其中羟丙基甲基纤维素是粘度为3500mPas-约5600mPas的2％w/w水溶液。

17.权利要求12所述的组合物，其中所述的主沉淀抑制剂的用量为约0.01％w/v-约5.0％w/v。

18.权利要求12所述的组合物，其中醇类溶剂之外的助溶剂是N-甲基吡咯烷酮。

19.权利要求5所述的组合物，还包括螯合剂。

20.权利要求19所述的组合物，其中所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐如乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸三钠、苹果酸等，及其混合物。

21.权利要求5所述的组合物，其中还使用右旋糖作为渗透剂。

22.权利要求5所述的组合物，其中还使用山梨酸钾作为防腐剂。

23.权利要求5所述的组合物，其中所述pH不超过6.0的水溶液包含缓冲剂。

24.权利要求23所述的组合物，其中所述的缓冲剂选自乳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、醋酸、盐酸、硝酸、偏磷酸钠或钾、磷酸钠或钾、醋酸钠或钾、氨、碳酸钠、氢氧化钠或钾、磷酸二钠、硼酸钠等及其混合物。

25.一种治疗方法，用于在需要治疗的哺乳动物中治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎，该方法包括鼻内施用低于16mcg/鼻孔的治疗有效剂量的布地缩松。

26.权利要求25所述的治疗方法，其中所述的治疗有效剂量为5mcg-16mcg。

27.权利要求26所述的治疗方法，其中所述的治疗有效剂量为约8mcg-约15mcg。

28.权利要求25所述的治疗方法，其中所述的剂量每天一次至每天八次施用于每个鼻孔。

29.权利要求25所述的治疗方法，其中所述的剂量每天一次施用于每个鼻孔。

30.权利要求25所述的治疗方法，其中布地缩松以组合物施用，从而使其适合于将布地缩松施用到黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和季节性或常年性过敏性鼻炎的复发性窦炎。

31.权利要求30所述的治疗方法，其中所述的组合物是稳定的水溶液组合物。

32.通过鼻内施用包含溶解形式的布地缩松的稳定水溶液组合物来治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的治疗方法。

33.布地缩松在制备用来鼻内施用低于16mcg的治疗有效剂量的布地缩松以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎的组合物的用途。

34.权利要求33的用途，其中所述的治疗有效计量为5mcg-低于16mcg。

35.权利要求34的用途，其中所述的治疗有效剂量为约8mcg-约15mcg。

36.权利要求33的用途，其中所述的组合物适合于将布地缩松施用于黏膜以治疗与季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉相关的鼻症状和预防术后息肉、慢性窦炎和复发性窦炎。

37.权利要求36的用途，其中所述的组合物是稳定的水溶液组合物。

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