TW202228690A - 茚達特羅(indacaterol)之液體調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示茚達特羅(indacaterol)之水性調配物。該等調配物可用於治療呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病。本發明亦涵蓋使用該等調配物之方法及包含該等調配物之套組。

Description

茚達特羅(INDACATEROL)之液體調配物
本發明係有關茚達特羅(INDACATEROL)之液體調配物。
目前發售的用於對症治療COPD之吸入型劑型通常含有活性醫藥劑(API)，其為長效β促效劑(LABA)、長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)及/或吸入型皮質類固醇(ICS)。此等單獨或組合形式之API通常經由乾粉吸入器(DPI)、計量加壓吸入器(pMDI)或緩霧吸入器(SMI)投與肺。儘管此等吸入型藥物遞送裝置對於大多數患者而言足夠，但一部分COPD群體(例如老年人)可能難以有效使用此等裝置，因此導致特別弱勢的患者群體之治療不足。此可歸因於產生足以用於PPI之吸氣力或具有不足以用於MDI/SMI之裝置致動/吸入協調的挑戰。需要可能更易於投與之替代組合物，尤其對於無法有效利用當前可用之治療的患者群體。
本發明係關於包含可吸入型活性醫藥劑之液體組合物。液體組合物可用於可使用API之治療方法中，且可在現有經由DPI、pMDI或SMI遞送之API不足的患者群體中發現特定益處。液體組合物可藉由允許經由噴霧器遞送而簡化API之遞送，藉此解決許多與當前可用之治療相關之常見問題，諸如咳嗽、協調及高吸氣力。特定言之，經由噴霧器投與可吸入型醫藥劑允許患者使用低潮式呼吸獲得適當劑量，改善肺遞送且使咽喉沈積減至最少。通常，咳嗽與高咽喉沈積相關，其被視為產物之副作用。
特定言之，提供包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物。本文中之組合物可用於治療呼吸道疾病及病症，諸如COPD及哮喘。包含茚達特羅之組合物因此值得注意的在於其提供室溫穩定之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水溶液，且因此適用於此前用此API難以達成之遞送方法。在一些實施例中，組合物包含賦形劑，諸如緩衝劑、增溶劑、張力調節劑及共溶劑。
在一些實施例中，本文提供的水性組合物包含約20重量%至99.9重量%的水，及濃度為約10 μg/mL至約2 mg/mL之茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，茚達特羅係以游離鹼形式存在。在一些實施例中，茚達特羅以醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，茚達特羅以順丁烯二酸茚達特羅形式存在。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含增溶劑。在一些實施例中，增溶劑為錯合劑。在一些實施例中，錯合劑為環糊精。在一些實施例中，環糊精係選自由以下組成之群：β-CD(β-環糊精)、SBE-β-CD(磺丁基醚-β-環糊精)、HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)及γ-CD(γ-環糊精)。在一些實施例中，環糊精為SBE-β-CD。在一些實施例中，環糊精以約0.1% w/v至約10% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約0.25% w/v至約1% w/v存在。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含一或多種張力調節劑。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為甘露糖醇。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為氯化鈉。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約50 mM至約500 mM之濃度存在。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約200 mM至約350 mM之濃度存在。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約100 mM至約200 mM之濃度存在。在一些實施例中，組合物包含兩種或更多種張力調節劑，諸如甘露糖醇及氯化鈉，且各張力調節劑以不同濃度單獨地存在。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含共溶劑。在一些實施例中，共溶劑為醇。在一些實施例中，共溶劑為乙醇或乙二醇。在一些實施例中，共溶劑為乙醇與乙二醇之組合。在一些實施例中，共溶劑以約0.1% v/v至約10% v/v之量存在。在一些實施例中，共溶劑以約0.1%至約5%、約2%、約1%或約0.5%之量存在。在一些實施例中，共溶劑以約5%之量存在。
在一些實施例中，包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含緩衝劑。水性組合物可經由併入前述之適用酸或鹼或鹽而包含緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑包含選自由以下組成之群的陰離子：乙酸根、溴離子、氯離子、檸檬酸根、糠酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙酸根、丁二酸根、硫酸根、酒石酸根及羥萘甲酸根。在一些實施例中，緩衝劑由檸檬酸與檸檬酸三鈉之組合或檸檬酸與氫氧化鈉之組合製備。在一些實施例中，陰離子以約1 mM至約100 mM之濃度存在。在一些實施例中，陰離子以約1 mM至約10 mM之濃度存在。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物具有2至6之pH。在一些實施例中，水性組合物之pH為3至5。在一些實施例中，水性組合物之pH為3.5至4.5。在一些實施例中，水性組合物之pH為4。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含額外醫藥劑。在一些實施例中，額外醫藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑及/或吸入型皮質類固醇。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托銨或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托溴銨(tiotropium bromide)。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為格隆銨或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為格隆溴銨。在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合進一步包含兩種額外醫藥劑。在一些實施例中，額外醫藥劑包含長效蕈毒鹼拮抗劑及吸入型皮質類固醇。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托銨或其醫藥學上可接受之鹽，且吸入型皮質類固醇為莫美他松(mometasone)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物進一步包含錯合劑、一或多種張力調節劑及緩衝劑。在一些實施例中，錯合劑為環糊精，一或多種張力調節劑為甘露糖醇，且緩衝劑包含檸檬酸鹽。在一些實施例中，環糊精以約0.25% w/v至約1% w/v之量存在，甘露糖醇以約100 mM至約500 mM之濃度存在，且pH為3至6。在一些實施例中，環糊精以約0.5% w/v之量存在，甘露糖醇以約290 mM之濃度存在，且檸檬酸鹽以約5 mM之濃度存在，且pH為4。
本文亦提供治療呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病之方法，其包含將茚達特羅之水性醫藥組合物遞送至有需要之患者肺中。水性醫藥組合物可為本文所提供之水性組合物中之任一者。在一些實施例中，水性組合物包含約20重量%至99.9重量%水。在一些實施例中，呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病係選自由COPD及哮喘組成之群。
本文亦提供使包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性液體組合物氣霧化的方法。在一些實施例中，該方法包含使振動網孔與水性液體組合物接觸。在一些實施例中，方法包含經由噴射噴霧器使組合物氣霧化。在一些實施例中，方法包含經由緩霧吸入器使組合物氣霧化。氣霧化方法可使用本文所提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物中之任一者進行。
本文亦提供製備藥劑之方法，其包含在增溶劑存在下組合茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽與水，其中該藥劑包含約20重量%至99.9重量%水。
本文亦提供製備包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物的方法，其包含在增溶劑存在下組合茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽與水，其中水以約20重量%至99.9重量%之量存在於調配物中。
本文亦提供一種套組，其包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及製備其水性液體組合物的說明書。在一些實施例中，套組在相同或獨立容器中包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及增溶劑。本文所提供之套組可包含含有水性液體組合物之容器，諸如安瓿、小瓶或藥筒，該水性液體組合物包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及提供水性液體組合物之量的水。在一些實施例中，套組進一步包含用於使水性液體組合物氣霧化之裝置。在一些實施例中，水性液體組合物包含量為約20重量%至99.9重量%之水。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年9月29日申請之美國臨時申請案第63/085,057 號的優先權及權益，該臨時申請案之揭示內容出於所有目的特此以全文引用的方式併入本文中。
本發明涵蓋茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物(其在本文中亦可稱為水性調配物)，在一些實施例中，其可包括一或多種用於改變茚達特羅溶解度、調節張力及控制pH的賦形劑。本發明亦關於使用該等組合物治療呼吸道病症之方法、製造該等組合物之方法及含有該等組合物之套組。
本發明係關於茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物，其係用於治療患有包括慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘之呼吸道疾病之患者。本發明進一步藉由允許茚達特羅本身或與其他醫藥劑及/或賦形劑組合待用諸如呼吸致動振動網孔式噴霧器之裝置投與而使對患者協調及吸氣力之需求減至最少或消除。歸因於針對茚達特羅所報告之相對較低水溶解度，故懸浮液調配物似乎可能合乎需要。然而，溶液組合物提供特定優勢，諸如更容易調配及茚達特羅濃度更高。液體茚達特羅組合物具有足夠高之茚達特羅濃度以確保較短的給藥時間及足夠的室溫儲存穩定性。在一些實施例中，茚達特羅之鹼形式允許在不受順丁烯二酸影響的情況下評價溶解度及穩定性，在使用通常已知的順丁烯二酸茚達特羅時會存在該順丁烯二酸。
因為茚達特羅自身的溶解度問題，此類組合物之設計為不尋常的。雖然已知茚達特羅可溶於包括醇(例如甲醇及乙醇)之有機溶劑中，但大量此等溶劑與安全且有效的可吸入調配物不相容。乙醇調配物具有高滲透壓，其可在一些情況下誘發咳嗽，限制其在可吸入調配物中之有效性。相比之下，本文所揭示之水溶液可調整為等張，這將允許其安全且有效地投與患者，即使彼等具有顯著呼吸困難之患者。值得注意的是，許多其他常用LABA藥品(例如，福莫特羅)在室溫下在水溶液中不穩定(參見以引用的方式併入本文中之WO 2001/89480)；相比之下，本發明中之茚達特羅之水性組合物在室溫下穩定較長時段。茚達特羅組合物之穩定性亦支持使用待添加之其他醫藥劑以產生具有藥品(例如茚達特羅及格隆銨)之組合的穩定組合物。
除本文所提供之組合物以外，描述使用該等組合物治療疾病之方法、製造該等組合物之方法及包括該等組合物之套組。
應理解，本文中描述為「包含」之實施例可包括「由態樣及變體組成」及/或「基本上由態樣及變體組成」。
本文所提及之所有公開案、專利及專利申請案之揭示內容各以全文引用之方式併入本文中。 定義
本文中，對「約」一個值或參數之參考包含(且描述)針對所述值或參數本身之變化形式。舉例而言，關於「約X」之描述包括對「X」本身之描述，且關於「約X」至「約Y」之描述包括對自「X」至「Y」本身之描述。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。舉例而言，有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者：減少由疾病引起之一或多種症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物治療的劑量、延緩疾病進展及/或延長個體存活。
如本文所用，術語「患者」為哺乳動物，包括人類。患者包括但不限於人類、牛、馬、貓、犬、嚙齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，患者為人類。患者(諸如人類)可患有晚期疾病或較輕程度之疾病。
如本文所用，術語「有效量」意指組合物之此類量在既定治療形式中應該有效。如所屬領域中所瞭解，有效量可以是一或多次劑量，亦即，達成所需治療終點可能需要單次劑量或多次劑量。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。共同投與之組合物中的任一者之適合劑量可視情況由於組合物之組合作用(例如累加或協同效果)而降低。
如本文所使用，「醫藥學上可接受」係指不為生物學上或另外非所要之物質，例如以下物質：可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不造成任何顯著非所要之生物影響或以有害方式與含有其之組合物之任何其他組分相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及製造測試之必需標準及/或包括於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
如本文中所使用，「單位劑型」係指適用作單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合產生所要治療效果的預定數量之活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用，「重量%」係指組合物之組分的重量百分比。以「5重量%」存在之組分佔組合物之總重量之5重量%。如本文所用，「% w/v」係指由「g溶質/100 mL溶液」定義之濃度。舉例而言，包含0.5% w/v環糊精之組合物含有0.5 g環糊精/100 mL溶液。如本文所用，「% v/v」係指藉由比較一種液體與另一液體之相對體積而得到之一種液體在另一液體中的濃度。舉例而言，包含20% v/v乙醇之組合物含有20 mL乙醇/100 mL總溶液。
術語「茚達特羅」係指(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氫茚-2-基胺基)-1-羥乙基]-8羥基-1H-喹啉-2-酮，其可以游離鹼形式或其鹽形式存在。茚達特羅之鹽的一個實例為順丁烯二酸茚達特羅。茚達特羅之結構如下所示：
Figure 02_image001
組合物
所提供之組合物顯著之處在於，茚達特羅實質上溶解於水溶液中且在相當長的時段內穩定。在一些實施例中，降解之穩定性及/或程度係藉由組合物之外觀評估。在一些實施例中，降解之穩定性及/或程度係藉由組合物之pH評估。在一些實施例中，降解之穩定性及/或程度係藉由組合物中之茚達特羅之濃度評估。在一些實施例中，降解之穩定性及/或程度係藉由組合物中雜質之濃度或量評估。在一些實施例中，降解之穩定性及/或程度係藉由組合物之重量莫耳滲透濃度評估。此等實例並不意欲為限制性的，因為熟習此項技術者可瞭解評估降解之穩定性及/或程度的其他方法。在一些實施例中，本文提供包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物，其中該等組合物在儲存一年時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%的茚達特羅降解。在一些實施例中，組合物在儲存2年時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%的茚達特羅降解。在一些實施例中，組合物在儲存5年時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%的茚達特羅降解。在一些實施例中，組合物在儲存10年時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%的茚達特羅降解。在一些實施例中，茚達特羅不呈鹼形式。在一些實施例中，茚達特羅以醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，茚達特羅以順丁烯二酸茚達特羅形式存在。在一些實施例中，儲存條件為40℃與75%相對濕度。在一些實施例中，儲存條件為25℃及60%相對濕度。在一些實施例中，儲存條件為5℃。在一些實施例中，組合物在儲存30天、60天或90天時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%的茚達特羅降解。在一些實施例中，組合物在儲存1週、2週、3週、4週或5週時段時展現小於10%、20%、30%、40%或50%茚達特羅降解。
在一些實施例中，包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物包含至少5%及至多約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、99重量%或99.9重量%中之任一者的水。在一些實施例中，包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物包含超過約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、99重量%中的任一者的水。在一些實施例中，包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%或99重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%中之任一者至約99.9重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%中之任一者至約95重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%中之任一者至約90重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%或70重量%中之任一者至約80重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%、50重量%或60重量%中之任一者至約70重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%、40重量%或50重量%中之任一者至約60重量%的水。在一些實施例中，組合物包含約20重量%、30重量%或40重量%中之任一者至約50重量%的水。
在一些實施例中，提供一種水性組合物，其包含濃度為約10 μg/mL至約2 mg/mL之茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，茚達特羅以至多約2 mg/mL、至多約1 mg/mL、至多約800 μg/mL、至多約600 μg/mL、至多約400 μg/mL、至多約200 μg/mL、至多約50 μg/mL或至多約10 μg/mL之濃度存在。在一些實施例中，茚達特羅之濃度為約10 μg/mL至約2 mg/mL、約10 μg/mL至約1.5 mg/mL、約10 μg/mL至約1 mg/mL、約10 μg/mL至800 μg/mL、約10 μg/mL至約600 μg/mL、約10 μg/mL至約400 μg/mL、約10 μg/mL至約200 μg/mL、約50 μg/mL至約1 mg/mL、約50 μg/mL至約800 μg/mL、約50 μg/mL至約600 μg/mL、約50 μg/mL至約400 μg/mL、約50 μg/mL至約200 μg/mL、約200 μg/mL至約1 mg/mL、約200 μg/mL至約800 μg/mL、約200 μg/mL至約600 μg/mL、約200 μg/mL至約400 μg/mL、約400 μg/mL至約1 mg/mL、約400 μg/mL至約800 μg/mL、約400 μg/mL至約600 μg/mL、約600 μg/mL至約1 mg/mL或約600 μg/mL至約800 μg/mL。
應理解，在本發明之上下文中，所有茚達特羅之濃度均以茚達特羅游離鹼計算，而與添加至組合物的茚達特羅之形式無關。舉例而言，使用500 μg/mL順丁烯二酸茚達特羅製備之組合物含有384.6 μg/mL的茚達特羅游離鹼(順丁烯二酸茚達特羅之分子量為508.6 g/mol，及茚達特羅游離鹼之分子量為392.5 g/mol，508.6 g/mol/392.5 g/mol=1.3，故500 μg/mL/1.3=384.6 μg/mL)。類似地，應理解，在本發明之上下文中，本文中所提及之所有劑量均係以茚達特羅游離鹼計算，而與所投與之茚達特羅的形式無關。
在一些實施例中，茚達特羅以茚達特羅鹽形式存在。在一些實施例中，茚達特羅鹽為茚達特羅之水溶性鹽。在一些實施例中，茚達特羅鹽在水中之溶解度為至少100 µg/mL，至少200 µg/mL，至少300 µg/mL或至少400 µg/mL水。在一些實施例中，茚達特羅鹽在水中之溶解度為至少200或至少300 µg/mL水。在一些實施例中，茚達特羅鹽在pH為3的水中的溶解度為至少100 µg/mL、至少200 µg/mL、至少300 µg/mL或至少400 µg/mL水。在一些實施例中，茚達特羅鹽在pH 4下具有至少100 µg/mL、至少200 µg/mL或至少300 µg/mL之溶解度。在一些實施例中，茚達特羅鹽在pH 5下具有至少100 µg/mL之溶解度。在一些具體實例中，茚達特羅鹽係選自由以下組成之群：乙酸茚達特羅、酒石酸茚達特羅及檸檬酸茚達特羅。在一些實施例中，茚達特羅鹽為檸檬酸茚達特羅。本文亦提供醫藥組合物，其包含諸如檸檬酸茚達特羅之茚達特羅鹽。在一些實施例中，醫藥組合物為適用於吸入之水性醫藥組合物。本文中詳述之任何方法可包含檸檬酸茚達特羅之茚達特羅鹽，或包含其之醫藥組合物。
在一些實施例中，水性組合物包含增溶劑。在一些實施例中，增溶劑為環糊精。在一些實施例中，環糊精為磺丁基醚-β-環糊精(SBE-β-CD)。在一些實施例中，環糊精以約0.1% w/v至約10% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約0.1% w/v至約5% w/v存在。在一些實施例中，環糊精以約0.1% w/v至約1% w/v存在。在一些實施例中，環糊精以約0.25% w/v至約1% w/v存在。在一些實施例中，環糊精以約0.25% w/v至約5% w/v存在。在一些實施例中，環糊精以約0.25% w/v至約10% w/v存在。
在一些實施例中，水性組合物包含一或多種張力調節劑。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為氯化鈉及甘露糖醇。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為氯化鈉或甘露糖醇。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為甘露糖醇。在一些實施例中，水性組合物為等張的。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約100 mM、200 mM、300 mM或400 mM中之任一者至約500 mM的濃度存在。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約100 mM、200 mM或300 mM中之任一者至約400 mM的濃度存在。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約100 mM或200 mM至約300 mM之濃度存在。在一些實施例中，一或多種張力調節劑以約100 mM至約200 mM之濃度存在。在一些實施例中，兩種或更多種張力調節劑可各自個別地以任一針對單一張力調節劑所揭示的範圍存在。
在一些實施例中，水性組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑為含檸檬酸鹽之緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑由檸檬酸及檸檬酸三鈉製備。在一些實施例中，緩衝劑由檸檬酸及強鹼製備。在一些實施例中，組合物緩衝至2至6之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至3至6之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至4至6之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至5至6之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至2至5之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至3至5之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至4至5之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至2至4之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至3至4之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至2至3之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至3.5至4.5之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至約4之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至小於8之pH。在一些實施例中，組合物緩衝至2至8之pH。
在一些實施例中，水性組合物包含共溶劑。在一些實施例中，共溶劑為乙醇或乙二醇。在一些實施例中，共溶劑以約0.1% v/v至約10% v/v、約0.1% v/v至約5% v/v、約0.1% v/v至約2.5% v/v、約0.1% v/v至約1% v/v、約0.5% v/v至約5% v/v、約0.5% v/v至約2.5% v/v、約0.5% v/v至約1% v/v、約1% v/v至約5% v/v或約1% v/v至約2.5% v/v之量存在。
在一些實施例中，水性組合物包含防腐劑。在一些實施例中，防腐劑包含氯化苯甲烴銨。在一些實施例中，防腐劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)。在一些實施例中，組合物包含兩種或更多種防腐劑。在一些實施例中，組合物包括氯化苯甲烴銨及EDTA。在一些實施例中，防腐劑以約0.001%至約0.1%之濃度存在。在一些實施例中，防腐劑以約0.01%至約0.1%之濃度存在。在一些實施例中，防腐劑以約0.001%至約0.01%之濃度存在。在具有多種防腐劑之情況下，各防腐劑可個別地以任一上述範圍存在。
在一些實施例中，水性組合物包含水及游離鹼形式之茚達特羅。在一些實施例中，水性組合物包含水及茚達特羅之醫藥學上可接受之鹽，諸如順丁烯二酸茚達特羅。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及增溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及張力調節劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及共溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及緩衝劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及張力調節劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及共溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及張力調節劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及共溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑及張力調節劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑及共溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、張力調節劑及共溶劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、張力調節劑及共溶劑。水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑、張力調節劑及共溶劑中之每一者可以如本文所揭示之任何量存在於水性組合物中。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、張力調節劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、張力調節劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、張力調節劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、張力調節劑、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑、張力調節劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、張力調節劑、共溶劑及防腐劑。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、張力調節劑、共溶劑及防腐劑中的一或多者。在一些實施例中，水性組合物包含水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及上文所列之一或多種組分。三種或多於三種組分之每種可能組合都視為每種經特定且單獨地列出。水、茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑、緩衝劑、張力調節劑、共溶劑及防腐劑中之每一者可以如本文所揭示之任何量存在。
在一些實施例中，組合物包含茚達特羅及額外醫藥劑。在一些實施例中，額外醫藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑及/或吸入型皮質類固醇。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托銨或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托溴銨。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為格隆銨或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，長效蕈毒鹼拮抗劑為格隆溴銨。在一些實施例中，吸入型皮質類固醇為莫美他松或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供之包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽的水性組合進一步包含兩種額外醫藥劑。在一些實施例中，額外醫藥劑為長效蕈毒鹼藥劑及/或吸入型皮質類固醇。在一些實施例中，本文提供的水性組合物包含茚達特羅、格隆銨及莫美他松或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，額外醫藥劑以約10 μg/mL至約2 mg/mL之濃度存在。在一些實施例中，額外醫藥劑以至多約2 mg/mL、至多約1 mg/mL、至多約800 μg/mL、至多約600 μg/mL、至多約400 μg/mL、至多約200 μg/mL、至多約50 μg/mL或至多約10 μg/mL之濃度存在。在一些實施例中，額外醫藥劑以約10 μg/mL至約2 mg/mL、約10 μg/mL至約1.5 mg/mL、約10 μg/mL至約1 mg/mL、約10 μg/mL至800 μg/mL、約10 μg/mL至約600 μg/mL、約10 μg/mL至約400 μg/mL、約10 μg/mL至約200 μg/mL、約50 μg/mL至約1 mg/mL、約50 μg/mL至約800 μg/mL、約50 μg/mL至約600 μg/mL、約50 μg/mL至約400 μg/mL、約50 μg/mL至約200 μg/mL、約200 μg/mL至約1 mg/mL、約200 μg/mL至約800 μg/mL、約200 μg/mL至約600 μg/mL、約200 μg/mL至約400 μg/mL、約400 μg/mL至約1 mg/mL、約400 μg/mL至約800 μg/mL、約400 μg/mL至約600 μg/mL、約600 μg/mL至約1 mg/mL或約600 μg/mL至約800 μg/mL之濃度存在。
在某些實施例中，組合物為以單位劑型存在之醫藥調配物。在一種變化形式中，單位劑型包含一或多種額外醫藥劑。 製造方法
本文提供製造本文所述之組合物的方法。在一些實施例中，製造如本文所述之組合物的方法包含步驟a)至f)： a)將水及增溶劑添加至容器； b)向該容器中添加過量茚達特羅或其鹽； c)在該容器中混合該水與該茚達特羅(例如，藉由振盪該容器或用磁性攪拌棒攪拌該水)持續6至30小時之時段； d)視情況藉由添加酸或鹼調節pH； e)重複步驟c)及d)直至獲得所需pH為止；及 f)過濾混合物以獲得該組合物。 在一些實施例中，一或多種賦形劑係選自由以下各者組成之群：緩衝劑、共溶劑、張力調節劑及防腐劑。在一些實施例中，該時段為12至24小時。在一些實施例中，酸為HCl。在一些實施例中，鹼為NAOH。在一些實施例中，步驟A)進一步包含添加酸或酸形式之緩衝劑。在一些實施例中，添加酸或酸形式之緩衝劑直至水之PH等於或低於4.0、3.0或2.0為止。在一些實施例中，添加酸或酸形式之緩衝劑直至水之PH等於或低於2.0為止。在一些實施例中，酸或酸形式之緩衝劑為檸檬酸。在一些實施例中，步驟B)進一步包含添加一或多種醫藥劑。在一些實施例中，醫藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑。在一些實施例中，醫藥劑為噻托銨或其鹽。在一些實施例中，醫藥劑為格隆銨或其鹽。在一些實施例中，一或多種張力調節劑為氯化鈉及甘露糖醇。在一些實施例中，共溶劑為乙醇或乙二醇。在一些實施例中，緩衝劑為含檸檬酸鹽之緩衝劑。在一些實施例中，防腐劑包括氯化苯甲烴銨及EDTA。 使用方法
在一些實施例中，水性組合物用於治療患者。在一些實施例中，組合物以氣霧劑形式遞送至有需要之患者。在一些實施例中，藉由使水性組合物與振動網孔接觸來產生氣霧劑。在一些實施例中，將水性組合物之API遞送至有需要之患者之肺中。在一些實施例中，組合物充當支氣管擴張劑。
在一些實施例中，提供一種用於向有需要之患者之肺遞送茚達特羅之方法，其中經由低潮式呼吸完成遞送。在一些實施例中，患者難以產生足以正確地使用乾粉吸入器之吸氣力或因乾粉刺激引起明顯的咳嗽。在一些實施例中，患者難以產生1 kPa或更大之壓降(Clark, A. R.等人, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, (2020) 33, 1-11)。在一些實施例中，患者在正確使用乾粉吸入器、計量加壓吸入器及/或緩霧吸入器所需的裝置致動和吸入的協調方面有困難。在一些實施例中，患者為老年或兒科患者。在一些實施例中，老年患者為65歲或更大。在一些實施例中，老年患者為75歲或更大。在一些實施例中，老年患者介於75與100歲之間。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者年齡小於65歲。在一些實施例中，患者年齡小於50歲。在一些實施例中，患者年齡小於40歲。在一些實施例中，患者為年輕成人。在一些實施例中，患者年齡小於30歲。在一些實施例中，患者年齡小於25歲。在一些實施例中，患者年齡小於20歲。在一些實施例中，患者為少年。在一些實施例中，患者年齡小於15歲。在一些實施例中，患者年齡大於2歲。在一些實施例中，患者患有COPD及/或哮喘及/或氣腫。
在一些實施例中，水性組合物用於治療患有呼吸道病症之患者。在一些實施例中，水性組合物用於治療患有發炎性病症，諸如呼吸道及/或肺之發炎性病症之患者。在一些實施例中，水性組合物用於治療患有阻塞性氣管疾病之患者。在一些實施例中，患者具有呼吸道病症、發炎性病症及/或阻塞性氣管疾病中之一或多者。在一些實施例中，水性組合物用於治療COPD。在一些實施例中，水性組合物用於治療哮喘。在一些實施例中，水性組合物用於治療COPD及哮喘。在一些實施例中，水性組合物用於治療氣腫。在一些實施例中，組合物用於治療COPD及氣腫。在一些實施例中，治療包括預防與呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病相關之症狀或延遲該等症狀出現，諸如在處於罹患此類症狀之風險下的患者中。
組合物係以有效治療所需呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病之量向患者投與。在一些實施例中，每天向患者投與組合物。在一些實施例中，每天兩次向患者投與組合物。在一些實施例中，茚達特羅之劑量為20至300 μg。在一些實施例中，茚達特羅之劑量為50至200 μg。在一些實施例中，茚達特羅之劑量為65至90 μg。在一些實施例中，茚達特羅之劑量為70至80 μg。在一些實施例中，茚達特羅之劑量為75 μg。在一些實施例中，組合物意欲作為呼吸道病症、諸如哮喘之發炎性病症或諸如COPD之阻塞性氣管疾病之維持治療。
在一些實施例中，接受組合物之患者為一或多種用於呼吸道病症之額外療法及/或治療的個體。在一些實施例中，呼吸道病症為哮喘。在一些實施例中，呼吸道病症為COPD。在一些實施例中，呼吸道病症為氣腫。在一些實施例中，呼吸道病症為季節性過敏。
組合物可用多種裝置投與有需要之患者。在一些實施例中，裝置為吸入器裝置或噴霧器。在一些實施例中，裝置為緩霧吸入器、噴射噴霧器或振動網孔裝置。在一些實施例中，裝置為噴射噴霧器。在一些實施例中，裝置為緩霧吸入器。在一些實施例中，裝置為網孔式噴霧器。
在一些實施例中，包括水性組合物作為套組之一部分，該套組包括用於使調配物氣霧化之裝置。在一些實施例中，裝置包含振動網孔。在一些實施例中，套組包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及其製備水性液體組合物之說明書。在一些實施例中，套組在同一或個別容器中包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽及增溶劑。本文所提供之套組可包含含有水性液體組合物之容器，諸如安瓿、小瓶或藥筒，該水性液體組合物包含茚達特羅或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及提供水性液體組合物之量的水。在一些實施例中，套組進一步包含用於使水性液體組合物氣霧化之裝置。在一些實施例中，水性液體組合物包含量為約20重量%至99.9重量%之水。
套組可呈單位劑型、散裝包(例如，多劑量包)或次單位劑量。舉例而言，亦可提供含有足夠劑量本文揭示之組合物以對個體提供延長期有效治療之套組，該延長期諸如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或大於9個月中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之組合物及使用說明書。 實例
除非另外規定，否則商業上購買下文使用之材料。茚達特羅(鹼)係購自Cayman Chemicals。順丁烯二酸茚達特羅係購自AChemBlock。 實例 1- 強制降解研究
製備降解樣品組以鑑別茚達特羅降解途徑及產物。應力條件概述於表1中。 表 1. 強制降解研究中之樣品特性
樣品編號 樣品描述 應力條件 茚達特羅鹼濃度(µg/mL) 稀釋劑 / 溶劑
1 對照 - 10 MeOH:H 2O (50:50, v:v)
2 酸性水解 HCl，1 M 10
3 鹼性水解 NaOH，1 M 10
4 氧化 H 2O 2，1.2% 10
將6N HCl、6N NaOH或30% H 2O 2(水溶液)中之一者添加至適合體積之100 µg/mL茚達特羅中且用水：甲醇(50：50，v：v)稀釋以獲得10 µg/mL之最終茚達特羅濃度。樣品儲存於環境溫度下。在指定時間點，中和酸性及鹼性水解(分別為1 N HCl及1 N NaOH)樣品(H 2O 2樣品未經淬滅)且使用逆相高效液相層析(RP-HPLC)定量茚達特羅雜質。所有樣品在RP-HPLC分析之前稀釋至5 µg/mL。方法參數概述於表2中。 表 2. RP-HPLC 雜質方法參數( 實例 1-7)
管柱 Purospher Star RP-18 (Hibar RT), 5 µm, 4 X 125 mm
參考標準 茚達特羅鹼
流動相 A 0.1% TFA之水溶液
流動相B 0.1% TFA之ACN溶液
稀釋劑 50:50水：甲醇
自動進樣器溫度 20℃
管柱溫度 40℃
注射量 60 µL
波長 254 nm及270 nm
流動速率 0.8 mL/min
運行時間 36分鐘
溶離模式 梯度
時間 流動相 A% 流動相 B%
0 90.0 10.0
2 90.0 10.0
13 67.0 33.0
16 67.0 33.0
29 40.0 60.0
30 20.0 80.0
32 20.0 80.0
32 90.0 10.0
36 90.0 10.0
茚達特羅強制降解研究樣品之總雜質(製程相關及產物相關)呈現於表3中。強制降解雜質峰係基於相對於茚達特羅峰之滯留時間(RRT)來鑑別。將已存在於茚達特羅中之雜質峰(在T0處對照組；約2%之總峰面積)視為製程相關的，而將降解後形成之額外峰視為產物相關的。 表 3. 強制降解實驗之結果
樣品 時間點 茚達特羅(%) 總雜質*(%) 總峰面積(%)
對照 T0 98.04 1.81 99.85
酸性水解 (1M HCl) T0 95.81 4.01 99.82
15 h 92.54 7.25 99.79
峰%之變化 -3.27 N/A N/A
鹼性水解(1M NaOH) T0 95.82 3.99 99.81
15 h 92.06 7.69 99.75
峰%之變化 -3.76 N/A N/A
氧化(1.2% H 2O 2) 7 h 97.03 2.77 99.89
29 h 90.76 8.83 99.59
峰%之變化 -6.27 N/A N/A
*包含2%製程相關雜質。
在環境溫度下儲存15小時之1 N HCl及1 N NaOH樣品中之總雜質百分比相同(大致7%至8%)，而儲存29小時之1.2% H 2O 2樣品之總雜質大致為9%。圖1展示茚達特羅強制降解樣品之交錯層析圖。氧化樣品中管柱空隙體積處的峰係歸因於來自H 2O 2溶液之水，且自總雜質百分比中排除。總體而言，結果指示RP-HPLC方法提供茚達特羅雜質之良好分離。 實例 2- 茚達特羅之水溶解度
使用定軌振盪器方法進行茚達特羅及順丁烯二酸茚達特羅之溶解度研究。將過量茚達特羅置放於具有水之玻璃瓶中。水之初始pH為7.1。振盪樣品12小時以確保達到平衡。在12小時時段之後，小瓶自振盪器移除且使其沈降30分鐘。隨後，使用0.2 µM聚偏二氟乙烯(PVDF)針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表4中。 表 4. 茚達特羅及順丁烯二酸茚達特羅之最大溶解度
化學品 溶解度(µg/mL) 溶解後pH
順丁烯二酸茚達特羅 230 3.30
茚達特羅 ＜ 1µg/mL* 6.20
*未偵測到。UV光譜之最低標準為1 µg/mL
茚達特羅在pH 7.1下不溶於水。樣品之pH變化可能歸因於溶解的環境CO 2。順丁烯二酸茚達特羅溶液之pH主要歸因於鹽溶解且形成順丁烯二酸及茚達特羅游離鹼。 實例 3- 具有不同 pH 之 茚達特羅的水溶解度
使用定軌振盪器方法進行在不同pH之溶液中茚達特羅之溶解度研究。將過量茚達特羅置放於具有水性檸檬酸鹽緩衝液(5 mM；由檸檬酸及NaOH製備)之玻璃瓶中。樣品振盪12至24小時以確保達到平衡，然後檢查及調節pH(使用1 M HCl及NaOH)且將樣品放回定軌振盪器中再持續12小時。重複此過程至多兩次或直至獲得所需pH。在達到所需pH之後，小瓶自振盪器移除且使其沈降30分鐘。隨後，使用0.2 µM PVDF針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表5中。發現茚達特羅之溶解度隨著pH降低而增加。 表 5. 檸檬酸鹽緩衝液中之茚達特羅溶解度。
樣品編號 溶解度(µg/mL) 溶解後pH
3.1 647 3.66
3.2 399 4.02
3.3 290 4.42
3.4 122 5.08
3.5 10 6.22
實例 4- 在各種緩衝劑之情況下茚達特羅之水溶解度
使用定軌振盪器方法進行在不同pH及各種緩衝劑之溶液中茚達特羅之溶解度研究。將過量茚達特羅與適當緩衝劑及300 mM甘露糖醇一起置放於具有水之玻璃瓶中。樣品振盪12至24小時以確保達到平衡，然後檢查及調節pH(使用1 M HCl及NaOH)且將樣品放回定軌振盪器中再持續12小時。重複此過程至多兩次或直至獲得所需pH。在達到所需pH之後，小瓶自振盪器移除且使其沈降30分鐘。隨後，使用0.2 µM PVDF針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表6中。 表 6. 緩衝劑物質及 pH 對茚達特羅溶解度之影響。
調配物 緩衝劑 pH 溶解度(µg/mL) 平均溶解度(µg/mL)
4.1 乙酸鹽 3.46 481 -
4.2 4.11 325 335
4.3 4.01 353
4.4 4.07 329
4.5 4.94 145 -
4.6 酒石酸鹽 3.03 449 -
4.7 3.96 349 352
4.8 4.00 347
4.9 3.99 359
4.10 4.94 178 -
4.11 檸檬酸鹽 3.11 487 -
4.12 3.99 370 342
4.13 4.01 330
4.14 4.03 326
4.15 5.05 220 -
實例 5- 具有張力調節劑及共溶劑之調配物中的茚達特羅之溶解度
使用定軌振盪器方法進行在不同pH及張力調節劑之溶液中茚達特羅之溶解度研究。將過量茚達特羅置放於具有水、5 mM檸檬酸鹽及各種張力調節劑及/或共溶劑之玻璃瓶中。樣品振盪12至24小時以確保達到平衡，然後檢查及調節pH(使用1 M HCl及NaOH)且將樣品放回定軌振盪器中再持續12小時。重複此過程至多兩次或直至獲得所需pH。在達到所需pH之後，小瓶自振盪器移除且使其沈降30分鐘。隨後，使用0.2 µM PVDF針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表7中。 表 7. 具有各種張力調節劑及共溶劑之溶液中的茚達特羅溶解度
調配物 賦形劑 pH 溶解度(µg/mL) 平均溶解度(µg/mL)
5.1 300 mM甘露糖醇 3.99 330 342
5.2 4.01 326
5.3 4.03 220
5.4 5% v/v EtOH 4.01 400 -
5.5 5% v/v EtOH + 300 mM甘露糖醇 3.10 463 -
5.6 4.04 381 377
5.7 4.05 384
5.8 4.00 366
5.9 4.97 292 -
5.10 5% v/v EtOH + 150 mM NaCl 2.97 180 -
5.11 3.97 176 178
5.12 3.97 164
5.13 3.98 194
5.14 5.02 201 -
實例 6- 茚達特羅在包括環糊精之調配物中之溶解度
使用定軌振盪器方法進行環糊精對茚達特羅水溶液之影響的溶解度研究(調配物6.1-6.11)。將過量茚達特羅置放於具有水、5 mM檸檬酸鹽、甘露糖醇或NaCl及磺丁基醚β-環糊精(SBE-β-CD)之玻璃瓶中。樣品振盪12至24小時以確保達到平衡，然後檢查及調節pH(使用1 M HCl及NaOH)且將樣品放回定軌振盪器中再持續12小時。重複此過程至多兩次或直至獲得所需pH。在達到所需pH之後，小瓶自振盪器移除且使其沈降30分鐘。隨後，使用0.2 µM PVDF針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表8中。
對於實例6.12及6.13，將過量茚達特羅置放於具有水、5 mM檸檬酸鹽及磺丁基醚β-環糊精(SBE-β-CD)之玻璃瓶中。在250 rpm下攪拌樣品至多24小時以確保平衡。小瓶自振盪器移除且使其沈降大致24小時。隨後，使用0.2 µM PVDF針筒過濾器過濾樣品；丟棄初始0.5 mL濾液。隨後量測pH且藉由UV-Vis評價茚達特羅之濃度。結果展示於表8中。 表 8. 具有 SBE-β-CD 之調配物中之茚達特羅溶解度。
調配物 賦形劑 pH 溶解度(µg/mL) 平均溶解度(µg/mL)
6.1 0.5% w/v SBE-β-CD + 300 mM甘露糖醇 3.16 1163 -
6.2 4.04 1113 1135
6.3 4.05 1167
6.4 3.98 1125
6.5 5.27 1026 -
6.6 0.25% w/v SBE-β-CD + 300 mM甘露糖醇 3.13 644 -
6.7 4.08 627 -
6.8 5.26 587 -
6.9 0.5% w/v SBE-β-CD + 150 mM NaCl 4.06 1178 1148
6.10 4.05 1152
6.11 4.05 1113
6.12 5% w/v SBE-β-CD 5.18 1480.4 -
6.13 10% w/v SBE-β-CD 5.35 1546.4 -
實例 7- 液體茚達特羅調配物之穩定性研究
製備一系列茚達特羅調配物用於穩定性研究。將各調配物轉移至玻璃瓶中，隨後添加過量茚達特羅。將瓶子加蓋，水平置放於設定成200 rpm之定軌振盪器上隔夜。第二天，量測各調配物之pH且隨後用1 N NaOH及/或1 N HCl調節以維持目標pH。將瓶子放回振盪器上隔夜。隨後瓶子自振盪器移除且進行檢查以確保pH穩定。經由PVDF濾膜過濾各調配物以移除過量茚達特羅且使用相應調配物緩衝液稀釋至75%濃度。量測各調配物之pH且用1 M NaOH及/或1 M HCl調節pH以維持目標pH。最後，經由PVDF濾膜過濾各調配物以使微粒負荷減至最少且轉移至生物安全櫃(BSC)用於小瓶填充。測試調配物之重量莫耳滲透濃度及黏度(參見表9)。藉由RP-HPLC測定茚達特羅濃度。 表 9. 用於穩定性研究之茚達特羅之液體調配物。
名稱 緩衝劑 pH 賦形劑 茚達特羅濃度(μg/mL) 重量莫耳滲透濃度(mOsm/kg) 黏度(cP)
F2 檸檬酸鹽 50 mM 3.0 290 mM甘露糖醇 222 407 1.2
F3 4.0 198 387 1.16
F4 3.0 290 mM甘露糖醇 5% w/v乙醇 212 1300 1.33
F5 4.0 226 1314 1.32
F6 3.0 290 mM甘露糖醇 0.5% w/v SBE-β-CD 800 416 1.15
F7 4.0 793 407 1.19
F8 3.0 145 mM NaCl 0.5% w/v SBE-β-CD 703 390 1.03
F9 4.0 733 360 1.04
將調配物儲存在各種條件下，且在不同時間點測試pH及濃度以評估調配物之穩定性。對於所有調配物，pH在90天時段內保持相對不變。圖2展示儲存在各種條件下之所有調配物的資料。對於所有調配物，茚達特羅之濃度在90天時段內保持相對不變。圖3展示各調配物在所有儲存條件下的茚達特羅濃度。對於所有調配物，在大致0.425、0.626、0.734、0.877、0.915及1.217之相對滯留時間下鑑別產物相關雜質(參見圖4)。茚達特羅主峰及總產物相關雜質的變化百分比(90天相對於T0)之概述展示於表10中。 表 10. 儲存在各種條件下之茚達特羅液體調配物的茚達特羅主峰及總產物相關雜質的 變化 %(90 天相對於 T0) 之概述。
調配物 茚達特羅含量之變化 % (90 天相對於時間 0)
40 ℃ /75% RH 25 ℃ /60% RH 5 ℃
名稱 緩衝劑 賦形劑 pH 茚達特羅主峰 產物相關雜質 茚達特羅主峰 產物相關雜質 茚達特羅主峰 產物相關雜質
F2 50 mM 檸檬酸鹽 290 mM 甘露糖醇 3.0 -1.00 0.69 -0.70 0.13 -0.46 0.00
F3 4.0 -1.35 1.12 -0.38 0.15 -0.26 0.00
F4 290 mM 甘露糖醇 5% w/v 乙醇 3.0 -1.83 1.67 -0.88 0.50 -0.28 0.00
F5 4.0 -3.04 2.53 -0.91 0.40 -0.36 0.00
F6 290 mM 甘露糖醇 0.5% w/v SBE-β-CD 3.0 -0.64 0.63 -0.45 0.23 -0.30 0.00
F7 4.0 -0.73 0.66 -0.38 0.21 0.06 0.00
F8 145 mM NaCl 0.5% w/v SBE-β-CD 3.0 -0.15 0.00 0.03 0.00 0.05 0.00
F9 4.0 -0.05 0.11 -0.02 0.00 -0.10 0.00
在40℃、25℃及5℃下儲存至多90天之樣品的完整雜質穩定性資料呈現於表11-13中。 表 11. 茚達特羅液體調配物在 40 ℃ /75% RH 下儲存 90 天之主峰雜質 % 。
調配物 時間點(天) 茚達特羅主峰 產物相關雜質(總量%不包括製程相關雜質及稀釋劑峰) 製程及產物相關雜質(總量%不包括稀釋劑峰)
茚達特羅% RRT* ~0.425 RRT ~0.626 RRT ~0.734 RRT ~0.877 RRT ~0.915 RRT ~1.217 總雜質% 總面積% 總雜質% 總面積%
F2 0 98.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.10 1.80 99.90
7 98.19 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.19 1.64 99.83
17 96.54 0.00 0.00 0.00 0.80 0.00 0.00 0.80 97.34 3.20 99.74
38 97.36 0.00 0.00 0.00 0.44 0.00 0.00 0.44 97.80 2.47 99.83
55 97.63 0.00 0.00 0.00 0.42 0.00 0.00 0.42 98.05 2.16 99.79
90 97.10 0.00 0.00 0.00 0.69 0.00 0.00 0.69 97.79 2.74 99.84
90天內之峰值變化% -1.00 0.00 0.00 0.00 0.69 0.00 0.00 0.69
F3 0 97.85 0.00 0.00 0.00 0.00 0.   00 0.00 0.00 97.85 2.03 99.88
7 97.93 0.00 0.00 0.00 0.12 0.00 0.00 0.12 98.05 1.91 99.84
17 97.08 0.00 0.00 0.00 0.16 0.00 0.00 0.16 97.24 2.67 99.75
38 96.84 0.00 0.00 0.00 0.57 0.00 0.00 0.57 97.41 2.98 99.82
55 97.41 0.00 0.00 0.00 0.43 0.00 0.00 0.43 97.84 2.37 99.78
90 96.50 0.19 0.09 0.00 0.77 0.07 0.00 1.12 97.62 3.33 99.83
90天內之峰值變化% -1.35 0.19 0.09 0.00 0.77 0.07 0.00 1.12
F4 0 98.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.00 1.91 99.91
7 98.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.10 0.10 98.12 1.84 99.86
17 97.22 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.26 0.40 97.62 2.57 99.79
38 97.29 0.00 0.00 0.00 0.29 0.00 0.52 0.81 98.10 2.55 99.84
55 97.07 0.00 0.00 0.00 0.31 0.00 0.72 1.03 98.10 2.77 99.84
90 96.17 0.00 0.00 0.00 0.47 0.00 1.20 1.67 97.84 3.70 99.87
90天內之峰值變化% -1.83 0.00 0.00 0.00 0.47 0.00 1.20 1.67
F5 0 98.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.13 1.78 99.91
7 98.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.11 0.11 98.16 1.85 99.90
17 96.89 0.00 0.00 0.00 0.18 0.00 0.28 0.46 97.35 2.88 99.77
38 96.89 0.00 0.00 0.00 0.43 0.00 0.57 1.00 97.89 2.97 99.86
55 96.70 0.00 0.00 0.00 0.39 0.00 0.78 1.17 97.87 3.11 99.81
90 95.09 0.20 0.13 0.17 0.65 0.12 1.26 2.53 97.62 4.78 99.87
90天內之Δ峰值% -3.04 0.20 0.13 0.17 0.65 0.12 1.26 2.53
F6 0 98.12 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.12 1.75 99.87
7 98.22 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.22 1.64 99.86
17 97.72 0.00 0.00 0.00 0.15 0.00 0.00 0.15 97.87 2.02 99.74
38 97.82 0.00 0.00 0.00 0.30 0.00 0.00 0.30 98.12 2.04 99.86
55 97.48 0.00 0.00 0.00 0.50 0.00 0.00 0.50 97.98 2.34 99.82
90 97.48 0.00 0.00 0.00 0.63 0.00 0.00 0.63 98.11 2.40 99.88
90天內之峰值變化% -0.64 0.00 0.00 0.00 0.63 0.00 0.00 0.63
F7 0 97.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.99 1.88 99.87
7 98.22 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.22 1.64 99.86
17 97.82 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.14 97.96 1.96 99.78
38 97.83 0.00 0.00 0.00 0.25 0.00 0.00 0.25 98.08 2.02 99.85
55 97.66 0.00 0.00 0.00 0.33 0.00 0.00 0.33 97.99 2.16 99.82
90 97.26 0.00 0.09 0.00 0.57 0.00 0.00 0.66 97.92 2.62 99.88
90天內之峰值變化% -0.73 0.00 0.09 0.00 0.57 0.00 0.00 0.66
F8 0 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.90 99.88
7 98.08 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.08 1.77 99.85
17 97.94 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.94 1.84 99.78
38 98.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.06 1.79 99.85
55 98.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.01 1.79 99.80
90 97.83 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.83 2.04 99.87
90天內之峰值變化% -0.15 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F9 0 97.93 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.93 1.94 99.87
7 98.20 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.20 1.80 100.00
17 97.96 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.96 1.81 99.77
38 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.85 99.84
55 97.88 0.00 0.07 0.00 0.00 0.00 0.00 0.07 97.95 1.93 99.81
90 97.88 0.00 0.11 0.00 0.00 0.00 0.00 0.11 97.99 1.99 99.87
90天內之峰值變化% -0.05 0.00 0.11 0.00 0.00 0.00 0.00 0.11
表 12. 在 25 ℃ / 60% RH 下儲存 90 天之茚達特羅液體調配物的主峰雜質 % 。
調配物 時間點(天) 茚達特羅主峰 產物相關雜質(總量%不包括製程相關雜質及稀釋劑峰) 製程及產物相關雜質(總量%不包括稀釋劑峰)
茚達特羅% RRT ~0.425 RRT ~0.626 RRT ~0.734 RRT ~0.877 RRT ~0.915 RRT ~1.217 總雜質% 總面積% 總雜質% 總面積%
F2 0 98.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.10 1.80 99.90
17 97.73 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.73 2.00 99.73
38 98.07 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.07 1.77 99.84
63 97.90 0.00 0.00 0.00 0.11 0.00 0.00 0.11 98.01 1.91 99.81
90 97.40 0.00 0.00 0.00 0.13 0.00 0.00 0.13 97.53 2.45 99.85
90天內之Δ峰值% -0.70 0.00 0.00 0.00 0.13 0.00 0.00 0.13
F3 0 97.85 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.85 2.03 99.88
17 97.42 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.42 2.34 99.76
38 97.94 0.00 0.00 0.00 0.09 0.00 0.00 0.09 98.03 1.89 99.83
63 97.80 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.14 97.94 1.99 99.79
90 97.47 0.00 0.00 0.00 0.15 0.00 0.00 0.15 97.62 2.38 99.85
90天內之Δ峰值% -0.38 0.00 0.00 0.00 0.15 0.00 0.00 0.15
F4 0 98.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.00 1.91 99.91
17 97.44 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.44 2.32 99.76
38 97.85 0.00 0.00 0.00 0.09 0.00 0.12 0.21 98.06 1.99 99.84
63 97.73 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.19 0.33 98.06 2.10 99.83
90 97.12 0.00 0.00 0.00 0.27 0.00 0.23 0.50 97.62 2.75 99.87
90天內之Δ峰值% -0.88 0.00 0.00 0.00 0.27 0.00 0.23 0.50
F5 0 98.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.13 1.78 99.91
17 97.46 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.46 2.32 99.78
38 97.84 0.00 0.00 0.00 0.09 0.00 0.13 0.22 98.06 2.01 99.85
63 97.71 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.23 0.37 98.08 2.10 99.81
90 97.22 0.00 0.00 0.00 0.13 0.00 0.27 0.40 97.62 2.67 99.89
90天內之Δ峰值% -0.91 0.00 0.00 0.00 0.13 0.00 0.27 0.40
F6 0 98.12 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.12 1.75 99.87
17 98.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.02 1.78 99.80
38 98.35 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.35 1.65 100.00
63 97.87 0.00 0.00 0.00 0.14 0.00 0.00 0.14 98.01 1.96 99.83
90 97.67 0.00 0.00 0.00 0.23 0.00 0.00 0.23 97.90 2.21 99.88
90天內之Δ峰值% -0.45 0.00 0.00 0.00 0.23 0.00 0.00 0.23
F7 0 97.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.99 1.88 99.87
17 97.96 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.96 1.85 99.81
38 98.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.06 1.78 99.84
63 97.96 0.00 0.00 0.00 0.08 0.00 0.00 0.08 98.04 1.85 99.81
90 97.61 0.00 0.08 0.00 0.13 0.00 0.00 0.21 97.82 2.24 99.85
90天內之Δ峰值% -0.38 0.00 0.08 0.00 0.13 0.00 0.00 0.21
F8 0 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.90 99.88
17 97.86 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.86 1.89 99.75
38 97.57 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.57 2.33 99.90
63 98.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.01 1.80 99.81
90 98.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.01 1.86 99.87
90天內之Δ峰值% 0.03 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F9 0 97.93 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.93 1.94 99.87
17 97.94 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.94 1.83 99.77
38 98.03 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.03 1.81 99.84
63 97.94 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.94 1.87 99.81
90 97.91 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.91 1.97 99.88
Δ peak % in 90d -0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
*RRT = 相對滯留時間 表 13. 在 5 ℃ 下儲存 90 天之茚達特羅液體調配物的主峰及雜質 % 。
調配物 時間點(天) 茚達特羅主峰 產物相關雜質(總量%不包括製程相關雜質及稀釋劑峰) 製程及產物相關雜質(總量%不包括稀釋劑峰)
茚達特羅% RRT ~0.425 RRT ~0.626 RRT ~0.734 RRT ~0.877 RRT ~0.915 RRT ~1.217 總雜質% 總面積% 總雜質% 總面積%
F2 0 98.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.10 1.80 99.90
17 97.89 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.89 1.79 99.68
38 98.16 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.16 1.67 99.83
63 98.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.01 1.77 99.78
90 97.64 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.64 2.22 99.86
90天內之Δ峰值% -0.46 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F3 0 97.85 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.85 2.03 99.88
17 97.66 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.66 2.06 99.72
38 98.18 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.18 1.65 99.83
63 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.83 99.81
90 97.59 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.59 2.25 99.84
90天內之Δ峰值% -0.26 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F4 0 98.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.00 1.91 99.91
17 97.59 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.59 2.17 99.76
38 98.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.13 1.75 99.88
63 98.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.05 1.79 99.84
90 97.72 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.72 2.15 99.87
90天內之Δ峰值% -0.28 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F5 0 98.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.13 1.78 99.91
17 97.60 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.60 2.17 99.77
38 98.13 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.13 1.73 99.86
63 98.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.05 1.64 99.69
90 97.77 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.77 2.08 99.85
90天內之Δ峰值% -0.36 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F6 0 98.12 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.12 1.75 99.87
17 98.07 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.07 1.70 99.77
38 98.33 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.33 1.52 99.85
63 97.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.99 1.84 99.83
90 97.82 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.82 2.06 99.88
90天內之Δ峰值% -0.30 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F7 0 97.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.99 1.88 99.87
17 98.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.06 1.75 99.81
38 98.39 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.39 1.61 100.00
63 98.08 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.08 1.76 99.84
90 98.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.05 1.82 99.87
90天內之Δ峰值% 0.06 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F8 0 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.90 99.88
17 98.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.10 1.67 99.77
38 98.25 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.25 1.75 100.00
63 98.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.01 1.81 99.82
90 98.03 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.03 1.84 99.87
90天內之Δ峰值% 0.05 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
F9 0 97.93 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.93 1.94 99.87
17 98.11 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.11 1.67 99.78
38 98.20 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 98.20 1.64 99.84
63 97.98 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.98 1.83 99.81
90 97.83 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 97.83 2.05 99.88
90天內之Δ峰值% -0.10 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
實例 8- 液體茚達特羅及格隆銨調配物之穩定性研究
製備一系列與格隆銨組合之茚達特羅調配物用於穩定性研究。各調配物最初以濃縮形式且在低pH下製備以使茚達特羅溶解速率達到最大。將各調配物轉移至玻璃瓶中，隨後添加茚達特羅及格隆銨。藉由電磁攪拌器來攪拌瓶中之調配物直至茚達特羅已溶解為止。量測各調配物之pH且隨後用2 N NaOH及/或2 N HCl調節至目標pH。再攪拌30分鐘。添加水至目標體積且檢查pH以確保維持目標pH。經由PVDF濾膜過濾各調配物以使微粒及微生物負荷減至最少且轉移至生物安全櫃(BSC)用於小瓶填充。測試調配物之重量莫耳滲透濃度及黏度(參見表14)。藉由RP-HPLC測定茚達特羅及格隆銨濃度及雜質。RP-HPLC方法參數概述於表15中。
將調配物儲存在各種條件下，且在不同時間點測試外觀、pH、濃度及雜質以評估調配物之穩定性。對於所有調配物，除G1以外，外觀在90天時段內保持相對不變。對於所有調配物，pH在90天時段內保持相對不變。對於所有調配物，茚達特羅及格隆銨之濃度在5週時段內保持相對不變。表16、表17及表18展示在各種條件下儲存之所有調配物的外觀、pH及藥物濃度資料。對於所有調配物，在大致0.25、0.29、0.33、0.60、0.73、0.83、1.03、1.10及1.15之相對滯留時間下之雜質在5週時段內保持相對不變。僅在40℃儲存條件下，對於調配物G7、G8及G9，在0.83之相對滯留時間下觀測到雜質數量之少量增加。茚達特羅主峰及總雜質的變化百分比(90天相對於T0)之概述展示於表19中，且完整雜質資料展示於表20、表21及表22中。 表 14. 用於穩定性研究之茚達特羅及格隆銨之液體調配物。
名稱 緩衝劑(檸檬酸-檸檬酸鈉) pH 賦形劑 活性成分 重量莫耳滲透濃度(mOsm/kg) 黏度(cP)
G1 50 mM 3.0 290 mM甘露糖醇 10 mM NaCl 200 µg/mL茚達特羅鹼 378.0 1.16
G2 4.0 200 µg/mL茚達特羅鹼 404.5 1.16
G3 10 mM 3.0 200 mM甘露糖醇 10 mM NaCl 100 µg/mL順丁烯二酸茚達特羅 239.5 1.10
G4 3.0 50 µg/mL順丁烯二酸茚達特羅 244.5 1.11
G5 4.0 100 µg/mL順丁烯二酸茚達特羅 243.5 1.09
G6 4.0 50 µg/mL順丁烯二酸茚達特羅 240.5 1.17
G7 3.0 500 µg/mL茚達特羅鹼 245.0 1.12
G8 3.0 500 µg/mL茚達特羅鹼 350 µg/mL格隆溴銨 246.5 1.16
G9 3.5 500 µg/mL茚達特羅鹼 350 µg/mL格隆溴銨 250.5 1.16
表 15. RP-HPLC 濃度及雜質方法參數( 實例 8-10)
管柱 Agilent InfinityLab Poroshell 120 Bonus-RP 2.7µm, 4.6 x 100mm
參考標準 順丁烯二酸茚達特羅
流動相 A 0.1% TFA之水溶液
流動相 B 0.1% TFA之ACN溶液
稀釋劑 甲醇：水：乙酸(800:200:1)
自動進樣器溫度 5℃
管柱溫度 40℃
注射量 5 µL
波長 254 nm及220 nm
流動速率 1.5 mL/min
運行時間 10分鐘
溶離模式 梯度
時間 流動相 A% 流動相 B%
0 80.0 20.0
4 60.0 40.0
5 30.0 70.0
7 0.0 100.0
7.1 80.0 20.0
10 80.0 20.0
表 16. 在 40 ℃ /75% RH 下儲存至多 5 週之茚達特羅及格隆銨液體調配物的外觀、 pH 及濃度。
調配物 時間點( 週 ) 外觀 pH 濃度(µg/mL)
茚達特羅 格隆銨
G1 0 無色透明溶液 2.96 160.18 n/a
1 無色透明溶液 2.86 164.32 n/a
2 無色透明溶液 2.85 161.40 n/a
3 無色透明溶液 2.89 165.05 n/a
4 無色透明溶液 2.88 165.78 n/a
5 具有微粒之無色溶液 2.84 170.14 n/a
5週內之變化 n/a -0.12 +6.21* n/a
G2 0 無色透明溶液 4.09 167.97 n/a
1 無色透明溶液 3.90 156.00 n/a
2 無色透明溶液 3.81 163.11 n/a
3 無色透明溶液 3.89 160.28 n/a
4 無色透明溶液 3.89 166.54 n/a
5 具有微粒之無色溶液 3.82 169.43 n/a
5週內之變化 n/a -0.27 +0.86* n/a
G3 0 無色透明溶液 3.01 70.58 n/a
1 無色透明溶液 2.86 70.90 n/a
2 無色透明溶液 2.82 70.85 n/a
3 無色透明溶液 2.93 69.16 n/a
4 無色透明溶液 2.89 69.86 n/a
5 無色透明溶液 2.87 69.78 n/a
5週內之變化 n/a -0.14 -1.14* n/a
G4 0 無色透明溶液 3.04 31.10 n/a
1 無色透明溶液 2.98 32.17 n/a
2 無色透明溶液 2.93 32.03 n/a
3 無色透明溶液 2.94 31.28 n/a
4 無色透明溶液 2.96 30.95 n/a
5 無色透明溶液 2.97 30.83 n/a
5週內之變化 n/a -0.07 -0.88* n/a
G5 0 無色透明溶液 4.00 70.90 n/a
1 無色透明溶液 4.00 68.20 n/a
2 無色透明溶液 3.99 69.36 n/a
3 無色透明溶液 3.95 67.56 n/a
4 無色透明溶液 3.98 68.36 n/a
5 無色透明溶液 3.96 68.59 n/a
5週內之變化 n/a -0.04 -3.25* n/a
G6 0 無色透明溶液 4.02 32.01 n/a
1 無色透明溶液 3.94 31.58 n/a
2 無色透明溶液 3.90 31.74 n/a
3 無色透明溶液 3.96 31.34 n/a
4 無色透明溶液 3.96 31.96 n/a
5 無色透明溶液 3.96 30.00 n/a
5週內之變化 n/a +0.02 -6.29* n/a
G7 0 無色透明溶液 3.03 447.08 n/a
1 無色透明溶液 3.02 434.67 n/a
2 無色透明溶液 2.89 466.13 n/a
3 無色透明溶液 3.03 439.98 n/a
4 無色透明溶液 2.94 448.97 n/a
5 無色透明溶液 2.94 465.17 n/a
5週內之變化 n/a -0.09 4.05* n/a
G8 0 無色透明溶液 3.04 448.24 320.50
1 無色透明溶液 3.06 447.25 323.25
2 無色透明溶液 3.06 454.01 327.65
3 無色透明溶液 3.01 444.89 n/a
4 無色透明溶液 3.05 438.77 326.71
5 無色透明溶液 2.99 TBD TBD
4週內之變化 n/a -0.05 -2.11* +1.94*
G9 0 無色透明溶液 3.46 443.55 328.18
1 無色透明溶液 3.46 436.85 347.24
2 無色透明溶液 3.35 445.01 327.28
3 無色透明溶液 3.47 436.65 335.48
4 無色透明溶液 3.48 436.49 338.85
5 無色透明溶液 3.42 TBD TBD
4週內之變化 n/a -0.04 -1.59* +3.25*
* 最終時間點測試值相對於第 0 週之變化 % 。 TBD = 待測定。 表 17. 在 25 ℃ /60% RH 下儲存 4 週之茚達特羅及格隆銨液體調配物的外觀、 pH 及濃度。
調配物 時間點(週) 外觀 pH 濃度(µg/mL)
茚達特羅 格隆銨
G1 0 無色透明溶液 2.96 160.18 n/a
1 無色透明溶液 2.91 140.74 n/a
2 具有微粒之無色溶液 2.80 48.05 n/a
3 具有微粒之無色溶液 2.89 36.59 n/a
4 具有微粒之無色溶液 2.92 16.53 n/a
4週內之變化 n/a -0.04 -89.68* n/a
G2 0 無色透明溶液 4.09 167.97 n/a
1 無色透明溶液 3.86 165.81 n/a
2 無色透明溶液 3.79 163.52 n/a
3 無色透明溶液 3.85 160.65 n/a
4 無色透明溶液 3.91 170.70 n/a
4週內之變化 n/a -0.18 +1.62* n/a
G3 0 無色透明溶液 3.01 70.58 n/a
1 無色透明溶液 2.94 70.51 n/a
2 無色溶液一種微粒 2.80 69.95 n/a
3 無色透明溶液 2.88 69.10 n/a
4 無色透明溶液 2.93 68.85 n/a
4週內之變化 n/a 0.08 -2.46* n/a
G4 0 無色透明溶液 3.04 31.10 n/a
1 無色透明溶液 2.93 31.26 n/a
2 無色透明溶液 2.91 31.48 n/a
3 無色透明溶液 3.03 31.86 n/a
4 無色透明溶液 2.97 31.70 n/a
4週內之變化 n/a -0.07 +1.94* n/a
G5 0 無色透明溶液 4.00 70.90 n/a
1 具有微粒之無色溶液 3.98 68.33 n/a
2 具有微粒之無色溶液 3.97 67.98 n/a
3 具有微粒之無色溶液 3.97 68.62 n/a
4 具有微粒之無色溶液 3.99 68.68 n/a
4週內之變化 n/a -0.01 -3.13* n/a
G6 0 無色透明溶液 4.02 32.01 n/a
1 無色透明溶液s 4.02 31.37 n/a
2 無色透明溶液 3.92 31.91 n/a
3 無色透明溶液 3.99 31.48 n/a
4 無色透明溶液s 4.01 31.69 n/a
4週內之變化 n/a -0.01 -1.00* n/a
G7 0 無色透明溶液 3.03 447.08 n/a
1 無色透明溶液 2.99 446.94 n/a
2 無色透明溶液 2.90 445.44 n/a
3 無色透明溶液 3.02 433.43 n/a
4 無色透明溶液 3.02 448.07 n/a
4週內之變化 n/a -0.01 +0.22* n/a
G8 0 無色透明溶液 3.04 448.24 320.50
1 無色透明溶液 3.01 453.50 345.51
2 無色透明溶液 2.98 451.48 329.12
3 無色透明溶液 3.07 442.78 352.68
4 無色透明溶液 3.04 436.96 312.27
4週內之變化 n/a 0.00 -2.52* -2.57*
G9 0 無色透明溶液 3.46 443.55 328.18
1 無色透明溶液 3.43 436.92 312.31
2 無色透明溶液 3.41 440.29 312.58
3 無色透明溶液 3.48 437.07 356.05
4 無色透明溶液 3.43 440.89 359.28
4週內之變化 n/a +0.03 -0.60* +9.48*
* 最終時間點測試值相對於第 0 週之變化 % 。 表 18. 在 5 ℃ 下儲存 4 週之茚達特羅及格隆銨液體調配物的外觀、 pH 及濃度。
調配物 時間點(週) 外觀 pH 濃度(µg/mL)
茚達特羅 格隆銨
G1 0 無色透明溶液 2.96 160.18 n/a
1 具有微粒之無色溶液 2.89 15.88 n/a
2 具有微粒之無色溶液 2.73 5.11 n/a
3 具有微粒之無色溶液 2.88 2.74 n/a
4 具有微粒之無色溶液 2.90 3.57 n/a
4週內之變化 n/a -0.06 -97.77* n/a
G2 0 無色透明溶液 4.09 167.97 n/a
1 無色透明溶液 3.91 165.81 n/a
2 無色透明溶液 3.89 164.76 n/a
3 無色透明溶液 3.88 161.84 n/a
4 無色透明溶液 3.90 168.04 n/a
4週內之變化 n/a -0.19 +0.04* n/a
G3 0 無色透明溶液 3.01 70.58 n/a
1 無色透明溶液 2.93 70.99 n/a
2 無色透明溶液 2.77 69.73 n/a
3 無色透明溶液 2.91 71.84 n/a
4 無色透明溶液 2.97 69.61 n/a
4週內之變化 n/a -0.04 -1.38* n/a
G4 0 無色透明溶液 3.04 31.10 n/a
1 無色透明溶液 2.96 32.17 n/a
2 無色透明溶液 2.91 31.74 n/a
3 無色透明溶液 3.04 31.86 n/a
4 無色透明溶液 3.05 31.39 n/a
4週內之變化 n/a +0.01 +0.93* n/a
G5 0 無色透明溶液 4.00 70.90 n/a
1 無色透明溶液 3.97 69.03 n/a
2 無色透明溶液 3.92 68.67 n/a
3 無色透明溶液 3.94 69.10 n/a
4 無色透明溶液 4.04 68.87 n/a
4週內之變化 n/a +0.04 -2.85* n/a
G6 0 無色透明溶液 4.02 32.01 n/a
1 無色透明溶液 3.95 31.98 n/a
2 無色透明溶液 3.98 31.89 n/a
3 無色透明溶液 3.97 32.23 n/a
4 無色透明溶液 4.02 31.80 n/a
4週內之變化 n/a 0.00 -0.67* n/a
G7 0 無色透明溶液 3.03 447.08 n/a
1 無色透明溶液 2.98 434.67 n/a
2 無色透明溶液 2.92 445.44 n/a
3 無色透明溶液 3.01 438.41 n/a
4 無色透明溶液 3.04 451.58 n/a
4週內之變化 n/a +0.01 +1.01* n/a
G8 0 無色透明溶液 3.04 448.24 320.50
1 無色透明溶液 3.05 440.68 320.62
2 無色透明溶液 3.02 451.48 328.66
3 無色透明溶液 3.11 421.05 298.22
4 無色透明溶液 3.07 431.34 321.22
4週內之變化 n/a +0.03 -3.77* +0.22*
G9 0 無色透明溶液 3.46 443.55 328.18
1 無色透明溶液 3.43 439.71 336.65
2 無色透明溶液 3.44 440.29 345.13
3 無色透明溶液 3.43 453.03 343.91
4 無色透明溶液 3.47 437.87 353.16
4週內之變化 n/a +0.01 -1.28* +7.61*
* 最終時間點測試值相對於第 0 週之變化 % 。 表 19. 在各種條件下儲存之茚達特羅液體調配物的茚達特羅主峰及總產物相關雜質的變化 %(4 週或 5 週相對於 T0) 之概述。在 254 nm 下偵測。
調配物 茚達特羅純度之變化 %( 相對於時間 0)
40 ℃ /75% RH 1 25 ℃ /60% RH 2 5 ℃ 2
名稱 緩衝劑(檸檬酸-檸檬酸鈉) 賦形劑 pH 茚達特羅主峰 雜質 茚達特羅主峰 雜質 茚達特羅主峰 雜質
G2 50 mM 290 mM甘露糖醇 10 mM NaCl 3.0 -2.065 1.782 -0.500 -0.043 -0.042 0.048
G3 4.0 -0.911 0.956 0.043 0.011 -0.284 0.329
G4 10 mM 200 mM甘露糖醇 10 mM NaCl 3.0 -1.522 1.522 0.034 -0.144 -0.482 0.482
G5 3.0 -1.186 1.107 0.144 -0.151 -0.183 0.184
G6 4.0 -1.476 1.387 0.15 -0.459 -0.086 0.086
G7 4.0 -0.444 0.415 0.46 -0.015 0.000 0.021
G8 3.0 -0.432 0.403 -0.005 -0.031 -0.001 -0.003
G9 3.5 -0.623 0.538 0.013 -0.012 -0.028 0.022
1在5週時相對於時間0之變化% 2在4週時相對於時間0之變化% 表 20. 在 40 ℃ / 75% RH 下儲存 5 週之茚達特羅液體調配物的主峰 % 及雜質 % 。在 254 nm 下偵測。
調配物 時間點(週) 茚達特羅 (%) 雜質 ( 產物及製程相關) (%)
RRT ~0.25 RRT ~0.29 RRT ~0.33 RRT ~0.60 RRT ~0.73 RRT ~0.83 RRT ~1.03 RRT ~1.10 RRT ~1.15 總雜質 總面積
F1 0 98.318 0.3 0 0.032 0.053 0 0.004 0 1.163 0.116 1.668 100.002
1 97.957 0.454 0 0.018 0.084 0 0.127 0 1.202 0.13 2.015 99.986
2 97.766 0.643 0 0 0.064 0 0.167 0 1.202 0.124 2.2 99.972
3 98.242 0.108 0 0.036 0.056 0 0.184 0 1.213 0.119 1.716 99.966
4 97.054 1.086 0.255 0.038 0.068 0 0.24 0 1.088 0.128 2.903 99.958
5 98.318 0.3 0 0.032 0.053 0 0.004 0 1.163 0.116 1.668 99.957
5 週內之變化% -1.291 0.879 0.217 0.014 0.012 0 0.24 0 -0.125 0.009 2.903 -0.045
F2 0 98.386 0.192 0.03 0 0.067 0 0 0 1.199 0.121 1.609 99.995
1 98.107 0.296 0.254 0 0 0 0 0 1.203 0.128 1.881 99.988
2 97.569 0.415 0.427 0.012 0.088 0 0.128 0 1.198 0.112 2.38 99.949
3 97.078 0.618 0.539 0.049 0.052 0 0.187 0 1.202 0.113 2.76 99.838
4 97.275 0.212 0.63 0.059 0.052 0 0.195 0 1.203 0.138 2.489 99.764
5 96.321 0.971 0.678 0.085 0.053 0 0.285 0 1.183 0.136 3.391 99.712
5 週 內之變化 % -2.065 0.779 0.648 0.085 -0.014 0 0.285 0 -0.016 0.015 1.782 -0.283
F3 0 97.329 2.378 0 0 0 0 0 0.248 0 0 2.626 99.955
1 96.573 3.014 0 0.046 0.097 0 0 0.226 0.045 0 3.428 100.001
2 96.753 2.809 0 0.036 0.084 0.034 0 0.246 0.038 0 3.247 100
3 97.013 2.58 0 0.033 0.083 0.025 0 0.23 0.035 0 2.986 99.999
4 97.161 2.305 0 0.108 0.033 0.111 0.25 0.032 0 2.839 100
5 96.418 3.049 0 0.024 0.094 0 0.124 0.249 0.042 0 3.582 100
5 週 內之變化 % -0.911 0.671 0 0.024 0.094 0 0.124 0.001 0.042 0 0.956 0.045
F4 0 96.917 2.808 0 0.027 0 0 0 0.248 0 0 3.083 100
1 95.562 4.083 0 0 0.084 0 0 0.27 0 0 4.437 99.999
2 95.883 3.714 0 0.069 0.087 0 0 0.248 0 0 4.118 100.001
3 96.554 3.141 0 0.069 0 0 0 0.236 0 0 3.446 100
4 97.028 2.655 0 0 0.097 0 0 0.22 0 0 2.972 100
5 95.395 4.185 0 0 0.101 0 0.113 0.206 0 0 4.605 100
5 週 內之變化 % -1.522 1.377 0 -0.027 0.101 0 0.113 -0.042 0 0 1.522 0
F5 0 97.189 2.546 0 0 0 0 0 0.265 0 0 2.811 100
1 96.573 3.074 0 0 0.088 0.028 0 0.238 0 0 3.428 100.001
2 96.735 2.839 0 0.034 0.09 0.024 0 0.244 0.033 0 3.264 99.999
3 96.77 2.565 0.202 0.029 0.107 0 0 0.247 0.043 0 3.193 99.963
4 97.138 2.338 0 0 0.079 0.031 0.103 0.247 0 0 2.798 99.936
5 96.003 3.09 0.312 0 0.09 0.03 0.127 0.209 0.06 0 3.918 99.921
5 週 內之變化 % -1.186 0.544 0.312 0 0.09 0.03 0.127 -0.056 0.06 0 1.107 -0.079
F6 0 96.705 2.989 0 0 0 0 0 0.306 0 0 3.295 100
1 95.481 4.144 0 0 0.099 0 0 0.25 0.026 0 4.519 100
2 95.87 3.686 0 0.081 0.13 0 0 0.232 0 0 4.129 99.999
3 96.597 3.074 0 0.07 0 0 0 0.258 0 0 3.402 99.999
4 97.017 2.56 0 0 0.107 0 0 0.248 0 0 2.915 99.932
5 95.229 4.267 0 0.045 0.123 0 0 0.217 0.03 0 4.682 99.911
5 週 內之變化 % -1.476 1.278 0 0.045 0.123 0 0 -0.089 0.03 0 1.387 -0.089
F7 0 98.477 0.095 0 0 0.052 0 0 0 1.216 0.121 1.484 99.961
1 98.39 0.141 0 0.004 0.051 0 0 0 1.216 0.12 1.532 99.922
2 98.343 0.17 0 0 0.054 0 0.041 0 1.214 0.12 1.599 99.942
3 98.181 0.301 0 0 0.063 0 0.103 0 1.214 0.114 1.795 99.976
4 98.367 0.079 0 0.011 0.048 0 0.114 0 1.198 0.117 1.567 99.934
5 98.033 0.396 0 0.007 0.055 0 0.135 0 1.192 0.114 1.899 99.932
5 週 內之變化 % -0.444 0.301 0 0.007 0.003 0 0.135 0 -0.024 -0.007 0.415 -0.029
F8 0 97.766 0.102 0 0.001 0.059 0.705 0 0 1.21 0.12 2.197 99.963
1 97.714 0.129 0 0 0.055 0.705 0 0 1.207 0.121 2.217 99.931
2 97.617 0.198 0 0 0.057 0.702 0.078 0 1.187 0.123 2.345 99.962
3 98.159 0.303 0 0.007 0.055 0 0.108 0 1.194 0.12 1.787 99.946
4 97.665 0.079 0 0.012 0.049 0.706 0.132 0 1.193 0.117 2.288 99.953
5 97.334 0.39 0 0.008 0.053 0.697 0.145 0 1.191 0.116 2.6 99.934
5 週 內之變化 % -0.432 0.288 0 0.007 -0.006 -0.008 0.145 0 -0.019 -0.004 0.403 -0.029
F9 0 97.777 0.109 0 0 0.05 0.71 0 0 1.202 0.118 2.189 99.966
1 97.729 0.153 0 0.002 0.052 0.726 0 0 1.2 0.119 2.252 99.981
2 97.591 0.216 0 0.008 0.046 0.725 0.061 0 1.201 0.115 2.372 99.963
3 97.361 0.32 0.075 0.004 0.057 0.719 0.101 0 1.198 0.119 2.593 99.954
4 97.54 0.086 0.085 0.011 0.054 0.719 0.126 0 1.175 0.115 2.371 99.911
5 97.154 0.399 0.13 0.012 0.054 0.7 0.132 0 1.178 0.122 2.727 99.881
5 週 內之變化 % -0.623 0.29 0.13 0.012 0.004 -0.01 0.132 0 -0.024 0.004 0.538 -0.085
表 21. 在 25 ℃ / 60% RH 下儲存 5 週之茚達特羅液體調配物的主峰 % 及雜質 % 。在 254 nm 下偵測。
調配物 時間點(週) 茚達特羅 (%) 雜質 ( 產物及製程相關) (%)
RRT ~0.25 RRT ~0.29 RRT ~0.33 RRT ~0.60 RRT ~0.73 RRT ~0.83 RRT ~1.03 RRT ~1.10 RRT ~1.15 總雜質 總面積
F1 0 98.345 0.207 0.038 0.024 0.056 0 0 0 1.213 0.119 1.668 100.002
1 97.714 0.824 0.037 0.102 0.074 0 0 0 1.116 0.133 2.286 100
2 95.99 2.976 0.049 0.214 0 0 0 0 0.56 0.21 4.009 99.999
3 95.484 3.51 0.035 0.25 0 0 0 0 0.504 0.208 4.507 99.991
4 97.845 1.304 0 0.422 0 0 0 0 0 0.429 2.155 100
4 週 內之變化 % -0.5 1.097 -0.038 0.398 -0.056 0 0 0 -1.213 0.31 0.498 -0.002
F2 0 98.386 0.192 0.03 0 0.067 0 0 0 1.199 0.121 1.609 99.995
1 97.667 0.87 0.02 0.072 0.057 0 0 0 1.189 0.125 2.333 100
2 97.448 1.128 0 0.102 0.055 0 0 0 1.131 0.13 2.546 99.994
3 97.459 1.09 0.025 0.085 0.061 0 0 0 1.126 0.139 2.526 99.985
4 98.429 0.19 0 0.066 0.043 0 0 0 1.146 0.121 1.566 99.995
4 週 內之變化 % 0.043 -0.002 -0.03 0.066 -0.024 0 0 0 -0.053 0 -0.043 0
F3 0 97.329 2.378 0 0 0 0 0 0.248 0 0 2.626 99.955
1 96.629 2.942 0 0.047 0.074 0.029 0 0.245 0.034 0 3.371 100
2 96.803 2.767 0 0.04 0.104 0 0 0.245 0.04 0 3.196 99.999
3 97.204 2.432 0 0 0.083 0 0 0.242 0.038 0 2.795 99.999
4 97.363 2.253 0 0 0.084 0 0 0.253 0.047 0 2.637 100
4 週 內之變化 % 0.034 -0.125 0 0 0.084 0 0 0.005 0.047 0 0.011 0.045
F4 0 96.917 2.808 0 0.027 0 0 0 0.248 0 0 3.083 100
1 95.517 4.076 0 0.08 0.075 0 0 0.252 0 0 4.483 100
2 96.069 3.534 0 0.078 0.099 0 0 0.219 0 0 3.93 99.999
3 96.799 2.87 0 0 0.104 0 0 0.227 0 0 3.201 100
4 97.061 2.512 0 0.088 0.111 0 0 0.228 0 0 2.939 100
4 週 內之變化 % 0.144 -0.296 0 0.061 0.111 0 0 -0.02 0 0 -0.144 0
F5 0 97.189 2.546 0 0 0 0 0 0.265 0 0 2.811 100
1 96.56 3.044 0 0.041 0.106 0 0 0.248 0 0 3.439 99.999
2 96.811 2.757 0 0.044 0.114 0.033 0 0.241 0 0 3.189 100
3 97.169 2.451 0 0 0.091 0.019 0 0.271 0 0 2.832 100.001
4 97.339 2.285 0 0 0.099 0.028 0 0.248 0 0 2.66 99.999
4 週 內之變化 % 0.15 -0.261 0 0 0.099 0.028 0 -0.017 0 0 -0.151 -0.001
F6 0 96.705 2.989 0 0 0 0 0 0.306 0 0 3.295 100
1 95.468 4.074 0 0.074 0.142 0 0 0.242 0 0 4.532 100
2 96.071 3.463 0 0.091 0.156 0 0 0.22 0 0 3.93 100.001
3 96.765 2.832 0 0 0.157 0 0 0.246 0 0 3.235 100
4 97.165 2.486 0 0 0.108 0 0 0.242 0 0 2.836 100.001
4 週 內之變化 % 0.46 -0.503 0 0 0.108 0 0 -0.064 0 0 -0.459 0.001
F7 0 98.477 0.095 0 0 0.052 0 0 0 1.216 0.121 1.484 99.961
1 98.164 0.398 0 0.009 0.061 0 0 0 1.191 0.12 1.779 99.943
2 98.097 0.465 0 0 0.067 0 0 0 1.191 0.125 1.848 99.945
3 98.129 0.432 0 0 0.056 0 0 0 1.191 0.125 1.804 99.933
4 98.472 0.093 0 0.002 0.047 0 0 0 1.2 0.127 1.469 99.941
4 週 內之變化 % -0.005 -0.002 0 0.002 -0.005 0 0 0 -0.016 0.006 -0.015 -0.02
F8 0 97.766 0.102 0 0.001 0.059 0.705 0 0 1.21 0.12 2.197 99.963
1 97.482 0.391 0 0.006 0.053 0.706 0 0 1.181 0.123 2.46 99.942
2 97.435 0.44 0 0.002 0.057 0.707 0 0 1.185 0.122 2.513 99.948
3 97.438 0.43 0 0 0.05 0.711 0 0 1.184 0.121 2.496 99.934
4 97.779 0.094 0 0.003 0.048 0.708 0 0 1.192 0.121 2.166 99.945
4 週 內之變化 % 0.013 -0.008 0 0.002 -0.011 0.003 0 0 -0.018 0.001 -0.031 -0.018
F9 0 97.777 0.109 0 0 0.05 0.71 0 0 1.202 0.118 2.189 99.966
1 97.447 0.425 0 0 0.06 0.715 0 0 1.199 0.118 2.517 99.964
2 97.422 0.461 0.001 0.006 0.048 0.708 0 0 1.178 0.122 2.524 99.946
3 97.417 0.443 0.007 0.006 0.05 0.718 0 0 1.176 0.122 2.522 99.939
4 97.747 0.095 0 0 0.051 0.726 0 0 1.185 0.12 2.177 99.924
4 週 內之變化 % -0.03 -0.014 0 0 0.001 0.016 0 0 -0.017 0.002 -0.012 -0.042
表 22 . 在 5 ℃下儲存 5 週之茚達特羅液體調配物的主峰 % 及雜質 % 。在 254 nm 下偵測。
調配物 時間點(週) 茚達特羅 (%) 雜質 ( 產物及製程相關) (%)
RRT ~0.25 RRT ~0.29 RRT ~0.33 RRT ~0.60 RRT ~0.73 RRT ~0.83 RRT ~1.03 RRT ~1.10 RRT ~1.15 總雜質 總面積
F1 0 98.318 0.3 0 0.032 0.053 0 0.004 0 1.163 0.116 1.668 100.002
1 97.458 1.097 0.036 0.094 0.067 0 0 0 1.12 0.128 2.542 100
2 95.954 2.763 0.05 0.19 0 0 0 0 0.88 0.153 4.036 99.99
3 94.75 3.826 0.167 0.296 0 0 0 0 0.793 0.167 5.249 99.999
4 95.377 2.867 0.355 0.812 0 0 0 0 0.526 4.56 99.937
4 週 內之變化 % -2.968 2.66 0.317 0.788 -0.056 0 0 0 -0.687 -0.119 2.903 -0.065
F2 0 98.386 0.192 0.03 0 0.067 0 0 0 1.199 0.121 1.609 99.995
1 97.498 1.077 0.018 0.086 0.063 0 0 0 1.132 0.126 2.502 100
2 97.488 1.1 0.011 0.086 0.054 0 0 0 1.128 0.132 2.511 99.999
3 97.6 0.969 0.026 0.089 0.051 0 0 0 1.137 0.128 2.4 100
4 98.344 0.226 0.03 0.1 0.041 0 0 0 1.132 0.128 1.657 100.001
4 週 內之變化 % -0.042 0.034 0 0.1 -0.026 0 0 0 -0.067 0.007 0.048 0.006
F3 0 97.329 2.378 0 0 0 0 0 0.248 0 0 2.626 99.955
1 96.652 2.946 0 0 0.086 0.026 0 0.24 0 0 3.298 99.95
2 96.979 2.556 0 0.035 0.076 0.034 0 0.227 0.048 0 2.976 99.955
3 97.185 2.389 0 0 0.102 0.029 0 0.26 0 0 2.78 99.965
4 97.045 2.568 0 0 0.098 0.024 0 0.265 0 0 2.955 100
4 週 內之變化 % -0.284 0.19 0 0 0.098 0.024 0 0.017 0 0 0.329 0.045
F4 0 96.917 2.808 0 0.027 0 0 0 0.248 0 0 3.083 100
1 95.823 3.935 0 0 0 0 0 0.242 0 0 4.177 100
2 96.358 3.231 0 0.103 0.073 0 0 0.236 0 0 3.643 100.001
3 96.827 2.745 0 0 0.143 0 0 0.284 0 0 3.172 99.999
4 96.435 3.404 0 0 0 0 0 0.161 0 0 3.565 100
4 週 內之變化 % -0.482 0.596 0 -0.027 0 0 0 -0.087 0 0 0.482 0
F5 0 97.189 2.546 0 0 0 0 0 0.265 0 0 2.811 100
1 96.595 2.967 0 0.042 0.093 0.031 0 0.237 0 0 3.37 99.965
2 96.999 2.601 0 0.046 0.077 0 0 0.243 0 0 2.967 99.966
3 97.198 2.397 0 0.042 0.093 0.034 0 0.235 0 0 2.801 99.999
4 97.006 2.724 0 0.007 0 0 0 0.264 0 0 2.995 100.001
4 週 內之變化 % -0.183 0.178 0 0.007 0 0 0 -0.001 0 0 0.184 0.001
F6 0 96.705 2.989 0 0 0 0 0 0.306 0 0 3.295 100
1 95.733 3.898 0 0 0.116 0 0 0.252 0 0 4.266 99.999
2 96.422 3.169 0 0.087 0.098 0 0 0.223 0 0 3.577 99.999
3 96.867 2.702 0 0.084 0.121 0 0 0.226 0 0 3.133 100
4 96.619 3.128 0 0 0 0 0 0.253 0 0 3.381 100
4 週 內之變化 % -0.086 0.139 0 0 0 0 0 -0.053 0 0 0.086 0
F7 0 98.477 0.095 0 0 0.052 0 0 0 1.216 0.121 1.484 99.961
1 98.134 0.447 0 0 0.05 0 0 0 1.185 0.124 1.806 99.94
2 98.123 0.43 0 0.009 0.048 0 0 0 1.198 0.123 1.808 99.931
3 98.209 0.357 0 0.011 0.048 0 0 0 1.19 0.123 1.729 99.938
4 98.477 0.132 0 0 0.049 0 0 0 1.2 0.124 1.505 99.982
4 週 內之變化 % 0.000 0.037 0 0 -0.003 0 0 0 -0.016 0.003 0.021 0.021
F8 0 97.766 0.102 0 0.001 0.059 0.705 0 0 1.21 0.12 2.197 99.963
1 97.443 0.443 0 0 0.045 0.703 0 0 1.179 0.122 2.492 99.935
2 97.44 0.43 0 0.008 0.055 0.702 0 0 1.178 0.123 2.496 99.936
3 97.514 0.352 0 0.009 0.05 0.7 0 0 1.196 0.124 2.431 99.945
4 97.765 0.114 0 0.002 0.045 0.702 0 0 1.207 0.124 2.194 99.959
4 週 內之變化 % -0.001 0.012 0 0.001 -0.014 -0.003 0 0 -0.003 0.004 -0.003 -0.004
F9 0 97.777 0.109 0 0 0.05 0.71 0 0 1.202 0.118 2.189 99.966
1 97.404 0.457 0 0 0.058 0.724 0 0 1.172 0.126 2.537 99.941
2 97.439 0.432 0 0 0.051 0.715 0 0 1.187 0.124 2.518 99.957
3 97.514 0.343 0 0 0.055 0.722 0 0 1.182 0.122 2.424 99.938
4 97.749 0.136 0 0 0.049 0.71 0 0 1.195 0.121 2.211 99.96
4 週 內之變化 % -0.028 0.027 0 0 -0.001 0 0 0 -0.007 0.003 0.022 -0.006
實例 9- 液體茚達特羅調配物之氣霧劑效能研究
使用雷射繞射及遞送劑量(DD)方法進行溶液調配物中之單(茚達特羅)及聯合(茚達特羅及格隆銨)的氣霧劑效能研究，該等溶液調配物係使用各種液體吸入型裝置遞送。對於雷射繞射，將指定體積之各調配物置放於測試噴霧器儲集器中且氣霧化以測定液滴尺寸分佈(DSD)。對於遞送劑量(DD)，使用呼吸模擬器抽吸吸氣及呼氣氣流通過DD收集過濾器，該呼吸模擬器按照USP＜1601＞ ( United States Pharmacopeia，第1601部分)預設為潮式呼吸模式(500 mL潮氣量、吸氣與吸氣比(I: E)為1: 1，15 BPM，正弦波形)。噴霧器按預期使用位置連接至過濾器入口，裝填藥品溶液且起始噴霧持續指定時間。藉由RP-HPLC測定藥物含量。結果呈現於表23、表24及圖X1中。LC Sprint為噴氣噴霧器。InnoSpire Go及FLYP為振動網孔式噴霧器。LC Sprint、InnoSpire Go及FLYP噴霧器並非呼吸致動。 表 23. 用於氣霧劑效能研究之茚達特羅之液體調配物之雷射繞射測試。結果為平均值 (n=3) ， 括號中具有一個標準差。
名稱編碼 組合物 裝置 裝料體積 (mL) 標稱劑量 (µg) 體積中值直徑 (µm) 粒度分佈 (µm) 細粒分率 0 ＜5.0 µm (%)
G3 100 µg/mL順丁烯二酸茚達特羅，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 LC Sprint (Air-Jet) 4.0 309 1 5.2 1.9 47.9
G7 500 µg/mL茚達特羅鹼，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 InnoSpire Go (ISG) 0.60 300 4.4 (0.0) 1.5 (0.0) 59.2 (0.2)
0.80 400 4.3 (0.0) 1.5 (0.0) 59.8 (0.3)
1.30 650 4.3 (0.0) 1.5 (0.0) 59.8 (0.2)
FLYP 0.60 300 5.5 (0.0) 1.4 (0.0) 43.3 (0.6)
0.80 400 5.3 (0.1) 1.4 (0.0) 45.7 (0.7)
1.30 650 5.2 (0.0) 1.4 (0.0) 47.7 (0.6)
具有BA之VMN-1 2 0.10 50 4.7 (0.1) 1.5 (0.0) 54.8 (0.8)
0.20 100 4.7 (0.0) 1.5 (0.0) 54.6 (0.4)
0.27 135 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 54.6 (0.4)
0.45 225 4.6 (0.0) 1.5 (0.0) 55.5 (0.1)
具有BA之VMN-2 3 0.37 185 4.6 (0.1) 1.8 (0.1) 55.1 (1.5)
G8 500 µg/mL茚達特羅鹼及350 µg/ml格隆溴銨，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 具有BA之VMN-2 3 0.30 150 4.5 (0.1) 1.7 (0.1) 57.4 (2.1)
0.37 185 4.5 (0.1) 1.7 (0.0) 56.8 (1.9)
0.55 275 4.5 (0.1) 1.7 (0.0) 57.0 (2.2)
1茚達特羅游離鹼。 2探究來自裝置公司1之具有呼吸致動(BA)之振動網孔式噴霧器(VMN)。 3探究來自裝置公司2之具有呼吸致動(BA)之振動網孔式噴霧器(VMN)。 表 24. 用於氣霧劑效能研究之茚達特羅液體調配物的遞送測試。
名稱編碼 組合物 裝置 裝料體積 (mL) 標稱劑量 (µg) DD茚達特羅 (µg) 4 DD格隆銨 (µg) DD (標稱 %) 處理時間 (分鐘 ) 液體輸出速率 (g/min) 殘餘質量 (g) 細粒劑量 ＜5.0 µm (µg)
G3 100 µg/mL 順丁烯二酸茚達特羅，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 LC Sprint (Air-Jet) 3.80 293 1 72.7 n/a 28.3 5.93 0.45 1.20 34.8
4.60 355 1 93.7 n/a 30.2 7.73 0.41 1.48 44.9
7.00 540 1 136.3 n/a 28.8 11.53 0.45 1.94 65.3
G7 500 µg/mL茚達特羅鹼，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 InnoSpire Go (ISG) 0.60 300 94.2 (2.1) n/a 31.4 (0.7) 1.26 (0.06) 0.41 (0.02) 0.10 (0.01) 55.7 (1.1)
0.80 400 127.6 (4.8) n/a 31.9 (1.2) 1.78 (0.07) 0.38 (0.02) 0.12 (0.02) 76.3 (3.5)
1.30 650 206.5 (3.1) n/a 31.8 (0.5) 2.60 (0.03) 0.44 (0.01) 0.15 (0.04) 123.4 (2.2)
FLYP 0.60 300 56.1 (9.2) n/a 18.7 (3.1) 1.53 (0.09) 0.34 (0.09) 0.07 (0.13) 24.3 (4.3)
0.80 400 94.2 (19.7) n/a 23.5 (4.9) 1.65 (0.13) 0.47 (0.06) 0.09 (0.02) 43.1 (9.7)
1.30 650 173.1 (27.1) n/a 26.6 (4.2) 3.27 (0.56) 0.40 (0.02) 0.09 (0.03) 82.7 (14.0)
具有BA之VMN-1 2 0.10 50 22.3 (0.5) n/a 44.5 (1.1) 0.17 (0.00) 0.38 (0.03) 0.03 (0.01) 12.3 (0.2)
0.20 100 68.9 (5.8) n/a 68.9 (5.8) 0.50 (0.00) 0.38 (0.01) 0.02 (0.00) 37.7 (3.1)
0.27 135 93.0 (5.4) n/a 68.9 (4.0) 0.67 (0.00) 0.37 (0.02) 0.02 (0.00) 50.8 (3.3)
0.45 225 144.8 (8.4) n/a 64.3 (3.7) 1.00 (0.00) 0.27 (0.22) 0.19 (0.23) 80.2 (4.7)
具有BA之VMN-2 3 0.37 185 97.1 (10.8) n/a 53.7 (6.0) 1.61 (0.7) 0.18 (0.1) 0.10 (0.0) 53.6 (6.3)
G8 500 µg/mL茚達特羅鹼及350 µg/ml格隆溴銨，在200 mM甘露糖醇、10 mM氯化鈉、10 mM檸檬酸鹽緩衝液中，pH 3.0 具有BA之VMN-2 3 0.30 150 72.0 (7.5) TBD 50.3 (5.2) 1.61 (0.7) 0.18 (0.1) 0.10 (0.0) 41.4 (5.2)
0.37 185 99.1 (9.8) TBD 56.1 (5.5) 2.00 (0.5) 0.15 (0.0) 0.08 (0.0) 56.4 (7.4)
0.55 275 178.5 (7.7) TBD 68.0 (2.9) 3.93 (0.8) 0.12 (0.0) 0.09 (0.0) 101.8 (8.0)
1順丁烯二酸茚達特羅中之茚達特羅游離鹼含量。 2探究來自裝置公司1之具有呼吸致動(BA)之振動網孔式噴霧器(VMN)。 3探究來自裝置公司2之具有呼吸致動(BA)之振動網孔式噴霧器(VMN)。 4對於G 7及G 8，試驗一式三份地進行。所量測資料為三次運行之平均值，平均值之後的括號中給出相對標準差。 TBD = 待測定 實例 10- 液體茚達特羅及噻托銨調配物
製備一系列與噻托銨組合之茚達特羅調配物用於穩定性研究。各調配物最初以濃縮形式且在低pH下製備以使茚達特羅溶解速率達到最大。將各調配物轉移至玻璃瓶中，隨後添加茚達特羅及噻托銨。藉由電磁攪拌器來攪拌瓶中之調配物直至茚達特羅已溶解為止。量測各調配物之pH且隨後用2 N NaOH及/或2 N HCl調節至目標pH。再攪拌30分鐘。使用水將體積補足至目標體積且檢查pH以確保維持目標pH。經由PVDF濾膜過濾各調配物以使微粒及微生物負荷減至最少且轉移至生物安全櫃(BSC)用於小瓶填充。測試調配物之重量莫耳滲透濃度及黏度(參見表25)。 表 25 . 用於穩定性研究之茚達特羅之液體調配物。
名稱 緩衝劑 ( 檸檬酸 - 檸檬酸鈉 ) pH 賦形劑 活性成分 重量莫耳滲透濃度(mOsm/kg) 黏度(cP)
G10 10 mM 3.0 200 mM甘露糖醇 10 mM NaCl 500 µg/mL茚達特羅鹼 62.5 µg/mL噻托溴銨單水合物 241.5 1.15
G11 3.5 500 µg/mL茚達特羅鹼 62.5 µg/mL噻托溴銨單水合物 245.0 1.16
雖然前述本發明已藉助於說明及實例較詳細地描述以用於清楚理解之目的，但是熟習此項技術者顯而易知可按照以上傳授的內容進行某些較小變更及修改。因此，描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本發明中之所有參考文獻併入本文中。
圖1為來自實例1中之強制降解實驗的茚達特羅樣品之交錯層析圖，其展示茚達特羅樣品隨時間推移在水溶液中之最少降解。
圖2A為調配物F2-F9在90天低溫儲存期間不同時間點之pH的圖，其展示pH在儲存期間穩定。
圖2B為調配物F2-F9在90天室溫儲存期間不同時間點之pH的圖，其展示pH在儲存期間穩定。
圖2C為調配物F2-F9在90天高溫儲存期間不同時間點之pH的圖，其展示pH在儲存期間穩定。
圖3A為調配物F2-F9在90天低溫儲存期間不同時間點之茚達特羅濃度的圖，其展示茚達特羅之濃度在儲存期間得以維持。
圖3B為調配物F2-F9在90天室溫儲存期間不同時間點之茚達特羅濃度的圖，其展示茚達特羅之濃度在儲存期間得以維持。
圖3C為調配物F2-F9在90天高溫儲存期間不同時間點之茚達特羅濃度的圖，其展示茚達特羅之濃度在儲存期間得以維持。
圖4為展示與調配物F5相關之產物相關雜質及茚達特羅原料中之雜質的層析圖。
圖5為若干水性茚達特羅組合物之遞送劑量相對於裝料體積之圖。
圖6為若干水性茚達特羅調配物之沈積劑量相對於裝料體積之圖。
Figure 110136303-A0101-11-0002-1

Claims (56)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： 約20重量%至99.9重量%水；及 以10 μg/mL至2 mg/mL之濃度存在的茚達特羅(indacaterol)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之組合物，其中該茚達特羅係以游離鹼形式存在。
  3. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含增溶劑。
  4. 如請求項3之組合物，其中該增溶劑為錯合劑。
  5. 如請求項4之組合物，其中該錯合劑為環糊精。
  6. 如請求項5之組合物，其中該環糊精係選自由以下各者組成之群：β-CD、SBE-β-CD、HP-β-CD及γ-CD。
  7. 如請求項5或6之組合物，其中該環糊精以約0.1% w/v至約10% w/v之量存在。
  8. 如請求項7之組合物，其中該環糊精以約0.25% w/v至約1% w/v之量存在。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其進一步包含一或多種張力調節劑。
  10. 如請求項9之組合物，其中該一或多種張力調節劑為甘露糖醇。
  11. 如請求項9之組合物，其中該一或多種張力調節劑為氯化鈉。
  12. 如請求項9至11中任一項之組合物，其中該組合物包含兩種或更多種張力調節劑，其各自單獨地以約50 mM至約500 mM之濃度存在。
  13. 如請求項12之組合物，其中第一張力調節劑以約200 mM至約350 mM之濃度存在。
  14. 如請求項12或13之組合物，其中第二張力調節劑以100 mM至200 mM之濃度存在。
  15. 如請求項1至14中任一項之組合物，其進一步包含共溶劑。
  16. 如請求項15之組合物，其中該共溶劑為醇。
  17. 如請求項16之組合物，其中該共溶劑係選自由乙醇及乙二醇組成之群。
  18. 如請求項15至17中任一項之組合物，其中該共溶劑以約0.1% v/v至約10% v/v之量存在。
  19. 如請求項1至18中任一項之組合物，其進一步包含緩衝劑。
  20. 如請求項19之組合物，其中該緩衝劑包含選自由以下組成之群的陰離子：乙酸根、溴離子、氯離子、檸檬酸根、糠酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙酸根、丁二酸根、硫酸根、酒石酸根及羥萘甲酸根。
  21. 如請求項19或20之組合物，其中該緩衝劑係從檸檬酸與檸檬酸三鈉之組合或檸檬酸與氫氧化鈉之組合製備。
  22. 如請求項1至21中任一項之組合物，其中該組合物之pH為2至6。
  23. 如請求項1至22中任一項之組合物，其中該組合物之pH為3至5。
  24. 如請求項1至23中任一項之組合物，其中該組合物之pH為3.5至4.5。
  25. 如請求項1至24中任一項之組合物，其進一步包含一或多種額外醫藥劑。
  26. 如請求項25之組合物，其中該額外醫藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑或吸入型皮質類固醇。
  27. 如請求項26之組合物，其中該長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托銨(tiotropium)、格隆銨(glycopyrrolate)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項27之組合物，其中該長效蕈毒鹼拮抗劑為噻托溴銨(tiotropium bromide)或格隆溴銨(glycopyrronium bromide)。
  29. 如請求項26之組合物，其中該吸入型皮質類固醇為莫美他松(mometasone)或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項25之組合物，其中存在兩種額外醫藥劑。
  31. 如請求項30之組合物，其中該等額外醫藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑及吸入型皮質類固醇。
  32. 如請求項31之組合物，其中該長效蕈毒鹼拮抗劑為格隆銨或其醫藥學上可接受之鹽，且該吸入型皮質類固醇為莫美他松或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至32中任一項之組合物，其中該茚達特羅在90天之時段內展現小於5%降解。
  34. 如請求項33之組合物，其中該組合物儲存於約25℃之溫度下。
  35. 如請求項33或34之組合物，其中該組合物儲存於約60%之相對濕度下。
  36. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含 錯合劑； 一或多種張力調節劑；及 緩衝劑。
  37. 如請求項36之組合物，其中 該錯合劑為環糊精； 一種張力調節劑為甘露糖醇；及 該緩衝劑包含檸檬酸鹽。
  38. 如請求項37之組合物，其中 該環糊精以0.25% w/v至1% w/v之量存在； 甘露糖醇以100 mM至500 mM之濃度存在；及 pH為3至6。
  39. 如請求項38之組合物，其中 環糊精以0.5% w/v之量存在； 甘露糖醇以290 mM之濃度存在；及 檸檬酸鹽以5 mM之濃度存在，且 其中該pH為約4.0。
  40. 一種治療呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病之方法，其包含 向有需要之患者的肺遞送茚達特羅之水性醫藥組合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該水性醫藥組合物包含20重量%至99.9重量%水。
  42. 如請求項40或41之方法，其中該呼吸道病症、發炎性病症或阻塞性氣管疾病係選自由COPD及哮喘組成之群。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中使用呼吸致動振動網孔式噴霧器使該醫藥組合物氣霧化。
  44. 一種使茚達特羅之水性液體組合物氣霧化的方法，其包含使振動網孔與該液體調配物接觸。
  45. 一種使茚達特羅之水性液體組合物氣霧化的方法，其包含經由噴射噴霧器或緩霧吸入器使該組合物氣霧化。
  46. 一種製備藥劑之方法，其包含在增溶劑存在下混合茚達特羅及水，其中該藥劑包含20重量%至99.9重量%水。
  47. 一種製備茚達特羅之水性組合物的方法，其包含在增溶劑存在下混合茚達特羅及水，其中該水以20重量%至99.9重量%之量存在於該調配物中。
  48. 一種製備茚達特羅之水性組合物的方法，其包含步驟a)至f)： a)將水及增溶劑添加至容器； b)向該容器中添加過量茚達特羅或其鹽； c)在該容器中混合該水與該茚達特羅(例如，藉由振盪該容器或用磁性攪拌棒攪拌該水)持續6至30小時之時段； d)視情況藉由添加酸或鹼調節pH； e)重複步驟c)及d)直至獲得所需pH為止；及 f)過濾該混合物以獲得該組合物。
  49. 如請求項48之方法，其中步驟a)進一步包含添加酸或酸形式之緩衝劑，其中添加該酸或酸形式之該緩衝劑直至該水之pH等於或低於3.0為止。
  50. 如請求項49之方法，其中添加該酸或酸形式之該緩衝劑直至該水之pH等於或低於2.0為止。
  51. 如請求項48至50中任一項之方法，其中步驟b)進一步包含添加一或多種醫藥劑。
  52. 如請求項51之方法，其中步驟b)進一步包含添加一種額外藥劑。
  53. 如請求項52之方法，其中該額外藥劑為長效蕈毒鹼拮抗劑。
  54. 如請求項52或53之方法，其中該額外藥劑為噻托銨、格隆銨或前述任一者之鹽。
  55. 一種套組，其包含 茚達特羅之水性醫藥組合物；及 用於使該醫藥組合物氣霧化之裝置。
  56. 如請求項55之套組，其中該水係以20重量%至99.9重量%之量存在。
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