CN115884756A - 含有格隆溴铵和马来酸茚达特罗的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及液体药物制剂和通过在吸入器中雾化药物制剂来施用药物制剂的方法。不含抛射剂的药物制剂包括：(a)格隆溴铵和马来酸茚达特罗；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的增溶剂；(d)药学上可接受的防腐剂，(e)药学上可接受的稳定剂。

Description

含有格隆溴铵和马来酸茚达特罗的药物制剂

优先事项声明

本申请要求于2020年6月9日提交的申请号为63/036,469号美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。

发明背景

格隆溴铵，化学上(3RS)-3-[(2SR)-(2-环戊基-2-羟基-2-戊基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物，具有以下化学结构：

马来酸茚达特罗，化学式(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-one马来酸酯，具有以下化学性质结构体：

格隆溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，通常被称为抗胆碱能药，批准用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气流阻塞的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和/或肺气肿。在慢性阻塞性肺疾病中，乙酰胆碱被释放到气道平滑肌，并通过突触后毒蕈碱受体可逆地起作用，介导气道平滑收缩和粘液分泌。吸入性抗胆碱能药物可阻断气道平滑肌上的毒蕈碱受体以抑制支气管收缩。

茚达特罗是一种长效β-2激动剂(LABA)，其通过附着在许多器官的肌肉中发现的β-2-肾上腺素能受体而起作用，包括肺的气道。吸入时，茚达特罗到达气道中的受体并激活它们。这会导致气道肌肉放松。

这两种化合物具有有价值的药理学特性。格隆溴铵和茚达特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)中提供治疗益处。

然而，格隆溴铵和茚达特罗的组合目前被配制成用于吸入的干粉。吸入粉剂包装在一个胶囊中，使用干粉吸入装置仅通过口服吸入给药至患者。

本发明涉及格隆溴铵或其溶剂化物和茚达特罗或其盐或溶剂化物溶于水中的不含推进剂的可吸入制剂，连同非活性成分，优选使用软雾或雾化吸入装置给药，以及由此产生的不含推进剂的可吸入气雾剂。本发明公开的药物制剂特别适合通过软雾吸入或雾化吸入给药，与干粉给药相比，它们具有更好的肺沉积(通常高达55-60％，甚至高达85-95％)。

本发明的药物制剂特别适用于通过软雾或雾化吸入给予活性物质，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。

发明内容

本发明涉及格隆溴铵或其溶剂化物和茚达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，其可以通过软雾或雾化吸入方法给药。本发明的药物制剂符合高质量标准。

本发明的一个方面是提供一种包含格隆溴铵和茚达特罗作为溶液的水性药物制剂，其满足使用上文提及的吸入器实现制剂的最佳雾化所需的高标准。药物制剂的储存时间为几年，优选至少约一年，更优选至少约三年。

另一方面是提供含有格隆溴铵和茚达特罗的溶液的无推进剂制剂，其使用优选为软雾或雾化吸入器装置的吸入器在压力下雾化，其中所得气雾剂可再现地落在指定范围内粒度。

本发明的另一方面是提供包含格隆溴铵和茚达特罗的溶液以及其他无活性赋形剂的药物制剂，其可以使用基于超声波或基于气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。该制剂具有至少几个月或几年的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约1个月的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约6个月的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约一年的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约三年的储存时间。

另一方面是提供包含格隆溴铵、茚达特罗和其他赋形剂的稳定药物制剂水溶液，其可以使用雾化吸入器通过软雾吸入给药。在一个实施例中，该制剂具有显着的长期稳定性。

在一个实施方案中，制剂的储存温度为约1℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度为约15℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度低于约15℃。在一种实施方式中，制剂的储存温度为约2℃至约8℃。

本发明的另一方面是提供含有格隆溴铵和茚达特罗以及其他赋形剂的稳定药物制剂，其可以使用超声、喷射或网状雾化器通过雾化吸入给药。本发明的制剂具有显着的长期稳定性。

在一个实施方案中，制剂的储存温度为约1℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度为约15℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度低于约15℃。在一种实施方式中，制剂的储存温度为约2℃至约8℃。

附图说明

图1示出了处于应力状态的雾化器的纵向截面。

图2示出了雾化器的计数器元件。

图3显示了由根据实施例3的软雾吸入器喷射的液滴的粒度分布。

图4显示了根据对比例3的格隆溴铵(GB)和马来酸茚达特罗(IM)的空气动力学粒度分布。

在不同附图中使用相同或相似的附图标记表示相同或相似的特征。

发明详述

使用合适的吸入器施用不含推进剂气体的活性物质的液体制剂是有利的，以实现活性物质在肺中的更好分布。更重要的是，可以使通过吸入递送的药物的肺沉积最大化。

传统的pMDI(加压计量吸入器)或DPI(干粉吸入器)只能将大约20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在口腔和喉咙上，然后可以进入胃部并通过口服消化系统引起不必要的副作用和/或二次吸收。

因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。

这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本发明的液体制剂。

在一个实施方案中，适用于施用本发明水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升的量的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，可以在一次喷射中雾化少于约30微升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，可以在一次喷射中雾化少于约15微升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一次喷射形成的气溶胶的平均粒径小于约15微米。在一个实施例中，由一次喷射形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。

在一个实施例中，用于施用本发明的药物制剂的雾化装置可以在一次喷射中雾化少于约8毫升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，可以在一次喷射中雾化少于约2毫升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施方案中，可以在一次喷射中雾化少于约1毫升的药物制剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。在一个实施例中，由一口喷射形成的气溶胶的平均粒径小于约15微米。在一个实施例中，由一口喷射形成的气溶胶的平均粒度小于约10微米。

这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。。

药物制剂被雾化器转化为气雾剂，送到肺部，药液通过雾化器高压喷出。

药物制剂储存在这种吸入器的储器中。制剂不得含有任何可能与吸入器相互作用并影响制剂或产生的气雾剂的药物质量的成分。此外，药物制剂中的活性物质在储存时非常稳定，可以直接给药。

在一个实施方案中，与上述吸入器一起使用的本发明的制剂包含添加剂，例如依地酸的二钠盐(依地酸钠)，以降低喷雾异常的发生率并稳定制剂。本发明的制剂优选具有最小浓度的依地酸钠。

本发明的一个方面是提供一种包含格隆溴铵和茚达特罗的药物制剂，其满足使用软雾吸入器实现溶液的最佳雾化所需的高标准。在一个实施方案中，制剂具有至少几个月或几年的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约1个月的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约6个月的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约一年的储存时间。在一个实施例中，该制剂具有至少约三年的储存时间。

本发明的另一方面是提供不含推进剂的制剂，其是包含格隆溴铵和茚达特罗的溶液，

另一方面是提供一种水性药物制剂，该制剂是含有格隆溴铵和茚达特罗以及其他可以通过吸入给药的无活性赋形剂的溶液。

根据本发明，任何格隆溴铵或其药学上可接受的溶剂化物和茚达特罗或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物可用于制剂中。当在本发明的范围内使用术语格隆溴铵和茚达特罗时，这将被视为任何格隆溴铵或其药学上可接受的溶剂化物以及茚达特罗或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本发明的范围内，溴化格隆溴铵和马来酸茚达特罗是优选的。

在一个实施例中，活性物质选自格隆溴铵和茚达特罗马来酸酯的组合。

在一个实施方案中，将格隆溴铵和茚达特罗马来酸酯溶解在溶剂中。在一个实施例中，溶剂是水。

在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量为约1μg至约142μg。在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量范围为约1μg至约100μg。在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量范围为约5μg至约50μg。在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量范围为约10gg至约35gg。在一个实施方案中，格隆溴铵的治疗有效剂量为约35gg。在一个实施方案中，马来酸茚达特罗的治疗有效剂量范围为约5gg至约500gg。在一个实施方案中，马来酸茚达特罗的治疗有效剂量为约17gg至约283gg。在一个实施例中，马来酸茚达特罗的治疗有效剂量为约10gg至200gg。在一个实施例中，马来酸茚达特罗的治疗有效剂量范围为约10gg至80gg。在一个实施方案中，马来酸茚达特罗的治疗有效剂量为约70gg。

最终药物制剂中格隆溴铵和茚达特罗的浓度取决于治疗效果和吸入给药装置。在一个实施方案中，用于软雾吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约8mcg/4ml至约22mg/4ml。在一个实施方案中，用于软雾吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约64mcg/4ml至约12mg/4ml。在一个实施方案中，用于软雾吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约0.252mg/4ml至约5.68mg/4ml。在一个实施方案中，用于软雾吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约0.04mg/4ml至约40mg/4ml。在一个实施例中，软雾吸入制剂中茚达特罗的浓度范围为约0.8mg/4ml至约20mg/4ml。在一个实施方案中，用于软雾吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约2mg/4ml至约14mg/4ml。

在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施例中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml。

用于施用本发明的药物制剂的软雾装置可以雾化约10至约15微升的药物溶液，每次使用1至4次，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量.

在一个实施方案中，根据本发明的制剂包括酸或碱作为pH调节剂。合适的pH调节剂包括但不限于盐酸、柠檬酸或其缓冲剂和/或其盐。

其它pH调节剂可用于本发明。在一种实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。

选择制剂的pH值以确保制剂的合适稳定性。在一个实施方案中，制剂的pH范围为约2.0至约6.0。在一个实施方案中，制剂的pH范围为约3.0至约5.0。在一个实施方案中，制剂的pH范围为约3.0至约4.0。

在一个实施方案中，根据本发明的制剂包含依地酸(EDTA)或其一种已知盐、依地酸二钠或依地酸二水合物二钠作为稳定剂或络合剂。在一个实施例中，该制剂包含依地酸和/或其盐。

制剂中可以包含其他类似的稳定剂或络合剂。其他稳定剂或络合剂的实例包括但不限于柠檬酸、依地酸二钠和依地酸二钠二水合物。

如本文所用，短语“络合剂”是指能够进入络合键的分子。优选地，这些化合物具有络合阳离子的作用。在一实施例中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.04mg/4ml至约20mg/4ml。在一实施例中，稳定剂或络合剂的浓度范围为约0.2mg/4ml至约8mg/4ml。在一个实施方案中，稳定剂或络合剂是浓度为约0.4mg/4ml的依地酸二钠二水合物。

在一个实施方案中，制剂的所有成分都存在于溶液中。

如本文所用，术语“添加剂”是指任何药理学上可接受的和治疗上有用的物质，其不是活性物质，但可以与活性物质一起配制在药理学合适的溶剂中，以提高药物的质量。优选地，这些物质在所需治疗的背景下没有明显的药理作用，或者至少没有不期望的药理作用。

合适的添加剂包括但不限于其他稳定剂；络合剂；抗氧化剂；表面活性剂；延长成品药物制剂保质期的防腐剂；维生素；和/或本领域已知的其他添加剂。

防腐剂保护制剂免受病原细菌的污染。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯甲酸和苯甲酸钠。在一个实施方案中，制剂含有苯扎氯铵作为唯一的防腐剂。在一个实施例中，防腐剂以约0.08mg/4ml至约12mg/4ml范围内的量包含。在一个实施方案中，防腐剂是约0.4mg/4ml的量的苯扎氯铵。

在一个实施方案中，制剂包括增溶剂，例如吐温80或环糊精衍生物。在一个实施例中，增溶剂是环糊精衍生物或其盐。增溶剂提高活性成分和/或其他赋形剂的溶解度。在一个实施例中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精或其盐。

在软雾吸入制剂的一个实施方案中，该制剂包括表面活性剂或其他增溶剂，例如吐温80或环糊精衍生物。在一个实施例中，表面活性剂或其他增溶剂是环糊精衍生物或其盐。在一个实施例中，增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。在一个实施方案中，磺丁基醚β-环糊精的浓度范围为约0.04g/4ml至约1.6g/4ml。在一个实施方案中，增溶剂是浓度为约0.8g/4ml的磺丁基醚β-环糊精。

本发明的另一方面是提供一种稳定的药物制剂，该制剂是包含格隆溴铵和茚达特罗以及其他赋形剂的溶液，其可以使用雾化吸入器通过软雾吸入给药。在一个实施例中，该制剂具有显着的长期稳定性。

在一个实施方案中，制剂的储存温度为约1℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度为约15℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度低于约15℃。在一种实施方式中，制剂的储存温度为约2℃至约8℃。

本发明的另一方面是提供一种药物制剂，它是一种包含格隆溴铵和茚达特罗以及其他无活性赋形剂的溶液，其可以使用基于超声波或基于气压的雾化器/吸入器通过雾化吸入给药。在一个实施例中，该制剂具有显着的长期稳定性。

在一个实施方案中，制剂储存温度为约1℃至约30℃。在一个实施例中，制剂储存温度为约15℃至约30℃。在一种实施方式中，制剂储存温度低于15℃。在一个实施例中，制剂储存温度为约2℃至约8℃。

在一个实施方案中，制剂包括氯化钠。在一实施例中，氯化钠的浓度范围为约0.1g/100ml至约0.9g/100ml。

在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约1mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约5mcg/ml至约100mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中格隆溴铵的浓度范围为约10mcg/ml至约50mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约2mcg/ml至约500mcg/ml。在一个实施例中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约10mcg/ml至约200mcg/ml。在一个实施方案中，用于雾化吸入的制剂中茚达特罗的浓度范围为约30mcg/ml至约100mcg/ml。

在一个实施方案中，根据本发明的用于雾化吸入的制剂包括表面活性剂或其他增溶剂，例如吐温80 或环糊精衍生物。在一个实施例中，表面活性剂或其他增溶剂是环糊精衍生物或其盐。在一个实施方案中，表面活性剂或其他增溶剂是磺丁基醚β-环糊精。在一个实施方案中，表面活性剂或其他增溶剂是磺丁基醚β-环糊精，其量为约5mg/ml至约0。4克/毫升。在一个实施方案中，磺丁基醚β-环糊精的量为约0.2g/ml。

已经发现磺基丁基醚β-环糊精不仅提高了溶解度，而且有利地提高了活性成分的稳定性。

本发明的另一方面是提供一种用于雾化的稳定药物制剂，其包含格隆溴铵和茚达特罗以及其他赋形剂，其可以使用雾化吸入器通过软雾吸入给药。在一个实施例中，该制剂具有显着的长期稳定性。

在一个实施方案中，制剂的储存温度为约1℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度为约15℃至约30℃。在一个实施方案中，制剂的储存温度低于约15℃。在一种实施方式中，制剂的储存温度为约2℃至约8℃。

制剂的pH影响雾化制剂中格隆溴铵和茚达特罗的稳定性。可以通过添加酸(例如HCl)或通过添加碱(例如NaOH)将pH值调节至所需值。

在一个实施方案中，雾化制剂的pH范围为约3至约6。在一个实施方案中，雾化制剂的pH范围为约3至约5。在一个实施方案中，雾化制剂的pH范围为从大约3到大约4。

在一个实施方案中，本发明涉及一种液体、无推进剂的药物制剂，其包含：以下物质的水溶液：

(a)格隆溴铵，其量为约0.2mg/100mL至约550mg/100mL，

(b)马来酸茚达特罗，其量为约0.34mg/100mL至约1000mg/100mL，

(c)磺丁基醚β-环糊精(SBECD)，其量为约1g/100mL至约40g/100mL，

(d)约2mg/100mL至约300mg/100mL的50％苯扎氯铵水溶液，和

(e)依地酸二钠二水合物的量为约1mg/100mL至约500mg/100mL，其中所述药物制剂的pH范围为约3.0至约4.0。

由于自制制剂的ISM远高于原研，为了与原研相一致，认为可以降低格隆溴铵和茚达特罗的有效剂量。

在一个实施方案中，本发明涉及一种制备包含马来酸茚达特罗水溶液的药物制剂的方法，包括：(i)将约3.4mg至约10g马来酸茚达特罗加入约100g水中，基本上不含其他溶剂以提供悬浮液和(ii)在搅拌下在约50至约90℃的温度下加热该悬浮液直至茚达特罗溶解。

在一个实施方案中，本发明涉及一种制备包含马来酸茚达特罗的水溶液的药物制剂的方法，该制剂包含：(i)将约10至约400g的磺丁基醚β-环糊精(SBECD)，约10mg加入约5000mg EDTA、约20至约3000mg50％苯扎氯铵水溶液和约50g水以提供第一溶液；(ii)将约3.4mg至约10g马来酸茚达特罗加入约50g水中以提供第一悬浮液，然后将第一悬浮液加入第一溶液以提供第二悬浮液；(iii)在搅拌下在约50至约90℃的温度下加热第二悬浮液直至马来酸茚达特罗溶解以提供第二溶液。

根据本发明的雾化制剂可以填充到罐中以提供用于雾化装置的高度稳定的制剂。该制剂基本上没有颗粒生长、形态变化或沉淀。也不存在或基本上不存在悬浮颗粒沉积在罐或阀的表面上的问题，因此制剂可以以高剂量均匀性从雾化装置排出。合适的雾化器包括但不限于超声波雾化器；喷射雾化器；网状雾化器，例如Pari eFlow雾化吸入器，或其他市售的超声波雾化器、喷射雾化器或网状雾化器。

在一个实施例中，吸入装置是软雾吸入器。为了产生气溶胶，含有格隆溴铵和茚达特罗的药物软雾制剂优选在本文所述类型的吸入器中施用。在此，我们再次明确提及上文所述的专利文件，在此对其进行参考，其通过引用并入到本文。

这种用于无推进剂给药计量量的用于吸入的液体药物制剂的软雾吸入器装置US20190030268名为“带有锁定功能和计数器的吸入喷雾器”中有详细描述。

药物制剂被雾化器转化成用于肺部的气雾剂。雾化器使用高压喷射制剂。

该吸入装置可以由患者携带至任何地方，具有圆柱形形状且小于约8cm至约18cm长，约2.5cm至约5cm宽的便捷尺寸。喷雾器在高压下通过小喷嘴喷出一定体积的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。

在一个实施例中，输送装置包括雾化器1、流体2、容器3、流体隔室4、压力发生器5、保持器6、驱动弹簧7、输送管9、非回油阀10、压力室11、喷嘴12、吸嘴13、气雾剂14、进气口15、上壳16、内件17。

在图1中描绘了处于受力状态的吸入雾化器1，其包括用于喷射药剂流体2的上述块功能和计数器。包括上述阻塞功能和计数器的雾化器1优选地是便携式吸入器并且不含推进剂。

图1示出了处于受力状态的雾化器的纵向截面。

对于包括上述块功能和计数器的典型雾化器1，通过流体2的雾化产生可以被患者吸入的气雾剂14，流体2优选地被配制成药物液体。根据疾病对患者的严重程度，通常每天至少给药一次，更具体地每天给药多次，优选在预定的时间间隔内给药。

在一实例中，上述喷雾器1具有可替换且可插入的容器3，该容器3容纳有药物液体2。因此，在容器3中形成用于容纳液体2的容器。特别的，液体2位于由容器3中可折叠袋形成的液体隔室4中。

在一实例中，上述用于吸入喷雾器1的液体2的量可以为患者提供足够的量，例如多达约200个剂量。在一实例中，容器3的容积为约2ml至约10ml。喷雾器1中的压力发生器5用于输送和雾化液体2，特别是以预定的剂量。液体2被释放并以单个剂量喷出，例如约5至约30微升进行喷雾。

在一实例中，喷雾器1可具有压力发生器5和支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11和吸嘴13内的喷嘴12。容器3被支架6锁定在喷雾器1中，从而将输送管9插入容器3中。容器3可以与喷雾器1分离以更换。

在一实例中，当驱动弹簧7沿轴向方向受力时，输送管9和容器3以及支架6将向下移动。然后，液体2将通过输送管9和止回阀10被吸入压力室11。

在一实例中，在释放支架6之后，应力被减轻。在此过程中，输送管9和关闭的止回阀10通过释放驱动弹簧7向上移回原位。导致液体2在压力室11中受压。然后液体2被推动通过喷嘴12，并在压力作用下雾化成气雾剂14。当空气通过进气口15被吸入到吸嘴13中时，患者可以通过吸嘴13吸入气雾剂14。

在一实例中，上述喷雾器1具有上壳体16和内部部件17，该内部部件17可相对于上壳体16旋转。下壳体18可手动操作以附接到内部部件17。下壳体18可以与雾化器1分开，从而可以替换和插入容器3。

在一个实施例中，上述吸入雾化器1具有下壳18，下壳18承载内部部件17，可相对于上壳16旋转。由于上单元17和保持器之间的旋转和接合如图6所示，通过齿轮20，支架6逆着驱动弹簧7的力轴向移动并且驱动弹簧7受力。

在一个实施例中，在受力状态下，容器3向下移动并到达最终位置，如图1所示。驱动弹簧7在该最终位置下受力。然后夹持器6被扣紧。因此，阻止了容器3和输送管9向上移动，从而阻止了驱动弹簧7的松弛。

在一个实施例中，雾化过程发生在释放保持器6之后。容器3、输送管9和保持器6被驱动弹簧7移回开始位置。这在本文中被称为主要转移。在发生大位移时，止回阀10关闭，流体2在压力室11中由输送管9加压，流体2被推出并被压力雾化。

在一个实施例中，上述吸入雾化器1可以具有夹持功能。在夹紧期间，容器3优选地执行提升移位以在雾化过程期间抽出流体2。齿轮20在上壳16和/或保持器6上具有滑动面21，当保持器6相对于上壳16旋转时，这使得保持器6轴向移动。

在一个实施例中，保持器6不会被阻塞太长时间并且可以进行大的移位。因此，流体2被推出并雾化。

在一个实施例中，当保持器6处于夹持位置时，滑动表面21移动脱离接合。然后齿轮20释放保持器6以用于轴向相反的移动。

在一个实施例中，雾化器1优选地包括图2所示的计数元件。计数元件具有蜗杆24和计数环26。优选地，计数环26是圆形的并且在底部具有齿状部分。蜗杆24具有上端齿轮和下端齿轮。上端齿轮与上壳16接触。上壳16具有内凸起25。使用雾化器1时，上壳16转动；当凸起25穿过蜗杆24的上端齿轮时，带动蜗杆24旋转。

在一实例中，锁止机构主要由两个突起实现。突起A位于内部部件的下部单元的外壁上。突起B位于计数器的内壁。内部部件的下部单元嵌套在计数器中。

计数器可以相对于内部部件的下部单元旋转。由于计数器的旋转，计数器上显示的数字可以随着驱动次数的增加而变化，可以被患者观察到。每次驱动后，计数器上显示的数字都会改变。一旦达到预定的驱动次数，突起A和突起B将相互接触，计数器将无法进一步旋转。这会阻塞雾化器，防止其继续使用。该装置的驱动次数可以被计数器统计。

雾化装置包括但不限于软雾吸入器、超声波雾化器、空气压缩雾化器和基于网眼的雾化器。

软雾吸入器使用压力来喷射计量剂量的药物溶液。形成两股高速射流，两股射流相互碰撞，形成颗粒较小的液滴。

超声波雾化器是将主电路板的振荡信号通过大功率三极管放大后传输至超声波晶片。超声波晶片将电能转换为超声波能。超声波能量可将水溶性药物雾化成常温下大小约1-5μm的微小雾状颗粒。在内部风扇的帮助下，药物颗粒被喷射出来。

空气压缩雾化器主要由压缩空气源和雾化器组成。压缩气体高速通过狭窄的开口后突然减压，局部产生负压，通过虹吸作用将活性物质的溶液从容器中吸出。当受到高速气流的作用时，活性物质的溶液通过碰撞破碎成小的气溶胶颗粒。

基于网的雾化器包含不锈钢网，该不锈钢网覆盖有直径为约3pm的微孔。微孔的数量超过1,000。网格为圆锥形，圆锥底面向液面。在压力作用下，网片的振动频率约为130KHz。

具体实施例

材料和试剂：

购自默克的50％苯扎氯铵水溶液，

从默克公司购买的乙二胺四乙酸二钠，

氢氧化钠购自Titan试剂，

盐酸购自泰坦试剂，

柠檬酸购自默克，氯化钠购自泰坦试剂，

格隆溴铵购自南京大秦药业有限公司，

马来酸茚达特罗购自南昌安诺特药业有限公司。

实施例1

制备如下软雾吸入溶液(样品I)的制剂。

根据表1的量将50％苯扎氯铵水溶液、依地酸二钠二水合物和SBECD溶解在90ml纯净水中。将格隆溴铵和马来酸茚达特罗加入到溶液中，并将所得混合物超声直至组分完全溶解。然后用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至目标pH值。最后，加入纯净水以提供100毫升的最终体积。

表1：样品I的成分

实施例2

软雾吸入溶液的空气动力学粒度分布(来自实施例1的样品I)。

使用软雾吸入器喷射实施例1的软雾吸入溶液(即样品I)。使用下一代撞击器(NGI)测量所得液滴的空气动力学粒度分布。Next Generation Impactor以30L/min的流速运行以确定粒度分布。对于每个实验，撞击器收集台都涂有硅油。粒度分布以质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)表示。结果在表2中提供。结果表明，马来酸茚达特罗和格隆溴铵的MMAD小于10pm，并且马来酸茚达特罗和格隆溴铵的GSD小于5％(表2)。

表2：软雾吸入溶液的空气动力学粒度分布(实施例1中的样品I)

粒径参数	马来酸茚达特罗	格隆溴铵
			MMAD(μm)	3.18	3.15
GSD(％)	3.5	3.7

实施例3

使用软雾吸入装置喷射来自实施例1的样品I。Malvern Spraytec(STP5313)用于测量液滴的粒径。结果如表3所示。

表3：使用软雾吸入器的实施例1样品I的液滴粒度分布

Test time	Dv(10)μm	Dv(50)μm	Dv(90)μm
				1	2.9	5.6	10.3
2	2.8	5.4	9.9
				3	2.7	5.3	9.5

实施例4

制备如下雾化吸入溶液(样品II)的制剂。

根据表4中的量将氯化钠和SBECD溶解在90ml的纯化水中。将马来酸茚达特罗和格隆溴铵加入到溶液中，并将所得混合物超声直至组分完全溶解。然后用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至目标pH值。最后，加入纯净水至最终体积为100ml。

表4：样品II的成分

成分	单位剂量的用量(for single use)	制备的用量
			格隆溴铵	0.04mg	4mg
马来酸茚达特罗	0.09 mg	9mg
			磺丁基醚β-环糊精(SBECD)	10 mg	1g
氯化钠	7.5mg	750mg
			盐酸or氢氧化钠	To pH 4.0	To pH 4.0
纯净水	Added to 1ml	Added to 100ml

实施例5

马来酸茚达特罗和格隆溴铵的溶解度。

包含马来酸茚达特罗和格隆溴铵的制剂溶液是透明溶液。在配方中，必须确保活性药物成分(API)完全溶解。下面提供的是马来酸茚达特罗和格隆溴铵的溶解度数据。

表5：格隆溴铵溶解度数据

溶剂	溶解度(mg/ml)
		pH＝2盐酸溶液	122.77mg/ml
pH＝4盐酸溶液	122.63mg/ml
		pH＝6盐酸溶液	98.43mg/ml

表6马来酸茚达特罗溶解度数据

溶剂(1N盐酸作为Ph调节剂)	溶解度(mg/100ml)
		纯净水	29.95mg/100ml
pH＝3纯净水	31.21mg/100ml
		pH＝3.5纯净水	29.97mg/100ml
pH＝4纯净水	30.82mg/100ml
		pH＝4.5纯净水	30.32mg/100ml
pH＝5纯净水	28.98mg/100ml
		0.02％吐温-80	29.52mg/100ml
pH＝3 0.02％吐温-80	32.17mg/100ml
		pH＝3.5 0.02％吐温-80	30.8mg/100ml
pH＝4 0.02％吐温-80	30.91mg/100ml
		pH＝4.5 0.02％吐温-80	30.41mg/100ml
pH＝5 0.02％吐温-80	30.84mg/100ml
		pH＝4 5％SBECD溶液	316mg/100ml
pH＝3 5％SBECD溶液	539.5mg/100ml
		pH＝4 1％SBECD溶液	161.866mg/100ml
pH＝4 2％SBECD溶液	211.4mg/100ml
		pH＝4 0.5％SBECD溶液	55.523mg/100ml
pH＝3 2.5％SBECD溶液	351.46mg/100ml

0.02％吐温-80:2g吐温-80溶于98g纯净水中。

pH＝3 0.02％吐温-80:2g吐温-80溶于98g纯净水中，用盐酸调节pH至3。类似地制备其他溶液。上述百分比是重量百分比。

结论：在纯水中，马来酸茚达特罗(IM)的溶解性不足以制备用于软雾吸入的溶液。添加吐温80时，IM的溶解性也不足。加入环糊精后，IM的溶解度显着提高，可以达到制备软雾吸入溶液的浓度。

实施例6

pH对稳定性的影响。

格隆溴铵(称为GB)和马来酸茚达特罗(称为IM)溶液的稳定性高度依赖于pH。根据以下程序在3、4、4.5的pH值和未调整的pH值下制备四个样品：根据表7中的量将50％苯扎氯铵水溶液、SBECD和乙二胺四乙酸二钠溶于28g纯净水，所得溶液用1N HCl调节至目标pH值。将格隆溴铵和马来酸茚达特罗加入溶液中，并将所得混合物超声直至组分完全溶解。最后，加入纯净水以提供30.21g的最终重量。

表7：GB和IM在不同pH值下的配方

成分	样品1	样品2	样品3	样品4
					GB	21.3mg	21.3mg	21.3mg	21.3mg
IM	48.3mg	48.3mg	48.3mg	48.3mg
					SBECD	0.75g	0.75g	0.75g	0.75g
EDTA	3mg	3mg	3mg	3mg
					50％BAC	6mg	6mg	6mg	6mg
1N HCl	3	4	4.5	Don't adjust pH
					纯净水	Added to 30.21g	Added to 30.21g	Added to 30.21g	Added to 30.21g

将溶液包装到棕色小瓶中，盖上盖子，将瓶用薄膜密封，并置于60℃的烘箱中。在第0、5和10天，分析样品中的杂质。

分析方法。

流动相A：称取3.64g NaH 2PO 4，溶于1L水中，pH 3.5。

流动相B：乙腈(ACN)

色谱柱：ODS-3-C18，5pm，150x 4.6mm

流速：1.0mL/min

进样量：10μL

运行时间：66分钟

检测波长：210nm

梯度洗脱。

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
15	75	25
			30	65	35
45	45	65
			55	30	70
56	90	10
			66	90	10

结果提供在表8中。

表8：GB和IM在不同pH值下的稳定性

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上述实验表明GB和IM在溶液中的稳定性取决于pH值。从表8可以看出，GB和IM在pH3-4.5的溶液是稳定的，在pH 3.0-4.0的稳定性最好。

实施例7

EDTA对稳定性的影响。

格隆溴铵和马来酸茚达特罗在溶液中的稳定性高度依赖于EDTA。制备EDTA浓度为9mg/100ml、10mg/100ml、11mg/100ml、未添加EDTA的四个样品，根据表9将50％苯扎氯铵水溶液、SBECD和乙二胺四乙酸二钠二水合物溶解在95g纯化水中，并用1N HCl将所得溶液调节至目标pH。将格隆溴铵和马来酸茚达特罗加入到溶液中，并且将所得混合物超声直至组分完全溶解。最后，加入纯净水以提供100.72g的最终重量。

表9：不同EDTA浓度下GB和IM的配方

成分	样品5	样品6	样品7	样品8
					GB	71mg	71mg	71mg	71mg
IM	161mg	161mg	161mg	161mg
					SBECD	2.5g	2.5g	2.5g	2.5g
EDTA	9mg	10mg	11mg	unadd
					50％BAC	20mg	20mg	20mg	20mg
1N HCl	Adjust to pH 3	Adjust to pH 3	Adjust to pH 3	Adjust to pH 3
					纯净水	100.72g	100.72g	100.72g	100.72g

结果提供在表10中。

表10：GB和IM在不同EDTA浓度下的稳定性

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上述实验表明GB和IM在溶液中的稳定性取决于ETDA。从表10可以看出，EDTA浓度为约9-11mg/100ml的溶液是稳定的。

实施例8

稳定性。

根据表11或12将50％苯扎氯铵水溶液、SBECD和依地酸二钠二水合物溶解在95g纯化水中，并且用1N HCl将所得溶液调节至目标pH。将格隆溴铵和马来酸茚达特罗添加到溶液中并且将所得混合物超声处理直至组分完全溶解。最后，加入纯净水以提供101.8g的最终重量。

表11：吸入溶液样品9-12的成分

成分	样品9	样品10	样品11	样品12
					IM	161mg	161mg	161mg	161mg
GB	71mg	71mg	71mg	71mg
					SBECD	5g	5g	5g	5g
50％BAC	20mg	20mg	20mg	20mg
					EDTA	10mg	10mg	10mg	10mg
1N HCl	Adjust to pH 3.0	Adjust to pH 3.3	Adjust to pH 3.6	Adjust to pH 3.9
					纯净水	101.8g	101.8g	101.8g	101.8g

表12：吸入溶液样品13-14的成分

成分	样品13	样品14
			IM	320mg	320mg
GB	160mg	160mg
			SBECD	5g	5g
50％BAC	20mg	20mg
			EDTA	10mg	10mg
1N HCl	Adjust to pH 3.0	Adjust to pH 3.6
			纯净水	101.8g	101.8g

环糊精影响溶液的密度。因此，我们测量了具有不同环糊精浓度的溶液的密度如下。

含有5％环糊精(SBECD)的样品9-12、13和14的溶液密度为1.0179g/ml。

在20℃的温度下测量密度。

将溶液装入LDPE容器中，用铝箔密封，并在40℃±2℃/75％±5％RH下储存并监测稳定性。结果在表13和14中提供。

表13：样品9-12的稳定性(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)

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表14：样品13-14的稳定性(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)

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从表13和14可以看出，GB和IM的溶液在pH 3.0至3.9下是最稳定的。在pH 3到3.9的条件下，GB和IM的溶液在40℃±2℃/75％±5％RH下可稳定6个月。

比较例1

根据表15将马来酸茚达特罗和格隆溴铵加入到90ml的纯化水中，并且对所得混合物进行超声处理直至组分完全溶解。用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至目标pH值。最后，加入纯净水至终体积为100ml。

表15：比较例1的含量

成分	比较例1
		格隆溴铵	2mg
马来酸茚达特罗	4.5mg
		盐酸or氢氧化钠	To pH 3.0
纯净水	Added to 100ml

比较例2

比较例1在60℃下的热稳定性提供在下表16中。

表16：比较例1在60℃下的热稳定性

	0d	10d
			最大杂质	0.03％	0.14％

比较例3

用于吸入的干粉剂的空气动力学粒度分布。

使用下一代撞击器(NGI)测量来自Novartis的Ultibro(干粉吸入剂)的一个胶囊的空气动力学粒度分布。使用以30L/min流速运行的Next Generation Impactor来确定粒度分布。对于每个撞击器实验，撞击器收集台都涂有硅油。粒度分布以质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)表示。结果显示马来酸茚达特罗和格隆溴铵的MMAD小于5pm，并且马来酸茚达特罗和格隆溴铵的GSD小于5％(表17)。

表17：来自诺华的Ultibro(干粉吸入)的空气动力学粒度分布

粒径参数	马来酸茚达特罗(IM)	格隆溴铵(GB)
			MMAD(μm)	3.28	2.93
GSD(％)	1.8	1.7

比较例4

根据表18将马来酸茚达特罗和格隆溴铵溶解在20g 95％EtOH中。然后将根据表18中的量的EDTA和50％BAC加入溶液中，接着加入70ml纯化水，并且对所得混合物进行超声处理直至组分完全溶解。用盐酸将溶液调节至目标pH值。最后，加入纯净水至终体积为100ml。

表18：比较例4的含量

成分	比较例4
		GB	26mg
IM	59mg
		95％EtOH	20g
EDTA	11mg
		50％BAC	20mg
HCl	Adjust to pH 3.9
		纯净水	Added to 100ml

表19：比较例4的稳定性(条件：40℃±2℃/75％±5％RH)

表20：比较例4的稳定性(条件：25℃±2℃/75％±5％RH)

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从表19和20可以看出，比较例4在40℃±2℃/75％±5％RH和25℃±2℃/75％±5％RH下不稳定。在40℃±2℃/75％±5％RH下，对比例4的总杂质在3个月内达到5.98％。在25℃±2℃/75％±5％RH下，对比例4的总杂质在3个月内达到3.58％。然而，在40℃±2℃/75％±5％RH下6个月，本发明的总杂质仅为0.29％。本发明的制剂比对比例4的制剂稳定得多。

对比例5

溶解度对比测试。

W02020019952A1描述了一种含有45mg格隆溴铵和90毫克马来酸茚达特罗的制剂，相当于56.7毫克格隆溴铵和117毫克马来酸茚达特罗。制剂的含量提供在表21中。

表21：比较例5的含量

成分	比较例5
		格隆溴铵	56.7mg
马来酸茚达特罗	117mg
		EDTA	10mg
50％BAC	20mg
		1N HCl	Adjust to pH 3.9
纯净水	Added to 100g

制备该制剂的步骤如下：

1.称量一个250毫升的烧杯(133.38克皮重)。

2.称量EDTA的量并将其加入烧杯中。

3、用称量杯称取50％BAC的量，加入烧杯中，每次用少量纯水冲洗烧杯3次。

4.加入纯水至总重量为231.39g。

5.使用超声波使EDTA完全溶解。

6.用1N盐酸将pH值调节至3.0。

7.称量GB和IM的量，加入烧杯中。

8.加入纯水至总重量为233.38克。

9.用封口膜密封并在磁力搅拌器上搅拌。

实验结果。

搅拌过夜后，溶液呈悬浮状态，未完全溶解，如图5所示。

实施例9

解决IM溶解缓慢的技术问题。

在实际生产中，我们需要先配制API的高浓度溶液，然后将其稀释。一般制备高浓度原料药的溶剂用量为处方量的10％。如果将IM直接加入大量的水中，它会漂浮在溶剂表面，不能溶解。

我们已经表明添加乙醇可以增加IM的溶解速率。然而，乙醇会使溶液不稳定。添加其他有机溶剂也会影响溶液的特性。在不影响溶液稳定性的情况下加快IM的溶解速度是一个需要解决的技术问题。

经过不断探索，我们发现以下制备方法可以解决这一技术问题。

实施例9的制备。

将25克SBECD、50毫克EDTA和100毫克50％BAC溶解在50克水中以提供溶液，然后在60℃下向该溶液中加入1.6克IM。IM在大约1小时内溶解。加入800毫克GB并搅拌所得混合物以完全溶解GB，然后加入400克纯净水。最后，添加纯水以提供509g的总重量。

缓慢溶解的问题可以通过加热IM的悬浮液来解决。

表22：实施例9的含量

成分	实施例9
		GB	800mg
IM	1.6g
		SBECD	25g
EDTA	50mg
		50％BAC	100mg
1N HCl	Adjust to pH 3
		纯净水	509g

表23：实施例9的稳定性(条件：60℃±2℃/75％±5％RH)

表24：实施例9的稳定性(条件：60℃±2℃/75％±5％RH)

从表23和24可以看出，根据本实施例的制备方法，利用热量来加速IM的溶解速率，不影响所得制剂的稳定性。

因此，在溶解IM时加热溶液是解决IM溶解速度慢的有效措施。

对比例6

不同装置的雾化对比：

比较了两种装置的雾化：1.软雾吸入器和2.雾化装置。

1.软雾吸入器是图1所示的装置。

2、雾化装置为

购自Novartis。

使用软雾吸入装置给药

表25：样品17的含量

成分	样品17
		IM	320mg
GB	160mg
		SBECD	5g
50％BAC	20mg
		EDTA	10mg
1N HCl	Adjusted to pH 3.0
		纯净水	Added to 101.8g

样品17吸入溶液的制备。

根据表25将EDTA、50％BAC和SBECD溶解在98g纯化水中，并用HCl将所得溶液调节至目标pH。根据表25中的量将GB和IM加入到溶液中，并将所得混合物超声直至组分完全溶解。最后，加入纯净水以提供101.8g的最终重量。

然后使用下一代撞击器(NGI)仪器确定空气动力学粒度分布。将软雾吸入器靠近NGI入口，直到看不到气溶胶。NGI的流速设置为30L/分钟，并在环境温度和90±2％的相对湿度(RH)下操作。

样品17被喷射到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。每个级分都从台上洗掉并使用HPLC进行分析。

结果在下表26中提供。

表26：GB样品17的气动粒度分布

表27：样品17的IM的空气动力学粒度分布

ISM 是撞击器尺寸质量。

MOC 是微孔收集器。

FPF(Fine Particle Fraction)是细颗粒剂量在释放剂量中的比例。

FPF值越大，肺沉积效率越高。

使用雾化装置给药。

样品是含GB和IM的干粉胶囊，购自英国Novartis Europharm Limited。用于施用干粉的装置是从诺华购买的

将干粉胶囊排放到NGI中。根据部分的粒度，将剂量的部分沉积在NGI的不同阶段。每个级分都从台上洗掉并使用HPLC进行分析。结果在下表28中提供。

表28：GB干粉胶囊空气动力学粒径分布

表29:干粉胶囊IM的空气动力学粒度分布

表28显示细颗粒分数(FPF)仅为52.13％，远低于使用软雾吸入器的FPF值。使用诺华公司购买的雾化装置对含GB+IM的干粉胶囊进行雾化时，胶囊、装置和模拟喉咙内会残留大量药物。留在胶囊、装置和喉咙内的药物无法到达肺部以提供治疗效果。实验结果表明，使用软雾装置雾化给药比使用

设备干粉给药更有效。因此，使用本发明的制剂与软雾吸入器一起施的GB和IM的日剂量分别为约35μg和约70μg，而干粉给药的日剂量为63μg GB和143μg IM。从日剂量来看，使用本发明的制剂给予的GB和IM的剂量约为使用干粉制剂给予的剂量的一半，同时达到与干粉相同的治疗效果。较低的剂量可以减少药物对人体的副作用。/>

Claims (23)

1.一种不含推进剂的液体药物制剂，包括：(a)格隆溴铵和马来酸茚达特罗；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的增溶剂；和(d)药理学上可接受的防腐剂，其中药物制剂的pH范围为约2.0至约6.0。

2.根据权利要求1的药物制剂，其中格隆溴铵以约0.2mg/100ml至约550mg/100ml范围内的量存在。

3.根据权利要求1的药物制剂，其中马来酸茚达特罗以约0.34mg/100ml至约1000mg/100ml的量存在。

4.根据权利要求1的药物制剂，其中所述溶剂是基本上不含其他溶剂的水。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述增溶剂选自吐温80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、solutol HS 15、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精衍生物、磺丁基醚β-环糊精和其组合。

6.根据权利要求5的药物制剂，其中所述增溶剂以约1g/100ml至约40g/100ml范围内的量存在。

7.根据权利要求1的药物制剂，其中药学上可接受的防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠及其组合。

8.根据权利要求7的药物制剂，其中防腐剂以约2mg/100ml至约300mg/100ml的量存在。

9.根据权利要求1的药物制剂，其中所述稳定剂选自依地酸、依地酸脱水二钠、依地酸二钠、柠檬酸及其组合。

10.根据权利要求9的药物制剂，其中所述稳定剂以约1mg/100ml至约500mg/100ml范围内的量存在。

11.根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂包含药学上可接受的添加剂。

12.根据权利要求11的药物制剂，其中药理学上可接受的添加剂是抗氧化剂。

13.一种向患者施用权利要求1的药物制剂的方法，包括使用图1中描绘的吸入器雾化药物制剂。

14.一种向患者施用权利要求1的药物制剂的方法，包括通过使用压力迫使药物制剂通过喷嘴以形成可吸入气雾剂，用吸入器雾化确定量的药物制剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物制剂的限定量在约5微升至约30微升的范围内。

16.根据权利要求14的方法，其中气溶胶的MMAD小于约10μm。

17.根据权利要求14的方法，其中气溶胶的D50小于约10μm。

18.根据权利要求13所述的方法，其中所述吸入器还包括块功能和计数器。

19.一种治疗患者哮喘或COPD的方法，包括向患者施用根据权利要求1的药物制剂。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物制剂以约1μg至约142μg的治疗有效剂量的格隆溴铵和约5μg至约500μg的马来酸茚达特罗的治疗有效剂量给药。

21.一种不含推进剂的液体药物制剂水溶液，包括：(a)格隆溴铵的量为约0.2mg/100mL至约550

mg/mL，(b)马来酸茚达特罗，其量为约0.3mg/100mL至约1000mg/100mL，(c)约1g/100mL至约40g/mL的量的磺丁基醚β-环糊精(SBECD)，(d)约2mg/100mL至约300mg的量的50％苯扎氯铵水溶液/毫升，和(e)约1mg/100mL至约500mg/mL的量的依地酸二钠二水合物，其中所述药物制剂的pH范围为约3.0至约4.0。

22.一种制备包含马来酸茚达特罗水溶液的药物制剂的方法，包括：(i)将约3.4mg至约10g马来酸茚达特罗加入约100g基本上不含其他溶剂的水中以提供悬浮液和(ii)在搅拌下在至少约50℃至约90℃的温度下加热悬浮液直至茚达特罗溶解。

23.如权利要求22所述的方法，包括：(i)将约10g至约400g磺丁基醚β-环糊精(SBECD)、约10mg至约5000mg EDTA、约20mg至约3000mg 50％苯扎氯铵水溶液和约50g水混合以提供第一溶液；(ii)将约3.4mg至约10g马来酸茚达特罗加入约50g水中以提供第一悬浮液；(iii)将第一悬浮液与第一溶液混合以提供第二悬浮液；(iv)在约50℃至约90℃的温度下在搅拌下加热第二悬浮液直至马来酸茚达特罗溶解以提供第二溶液；(v)将约20mg至约3000mg的格隆溴铵加入到第二溶液中以提供混合物并搅拌混合物直至格隆溴铵溶解。

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