KR20230052903A - 흡입 투여를 위한 병용 요법 - Google Patents

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오렐라나 알레한드로 니에토
푸에르톨라노 마리아 마에소
베니테즈 로라 안드라데
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케모 리서치, 에스.엘.
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Abstract

본 발명은 호흡기 질환의 치료에, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에 사용되는, 흡입형 코르티코스테로이드(ICS), 지속성(long-acting) β2-작용제(LABA), 및 임의로 지속성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는 분무(nebulization) 투여용 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원의 약학 조성물은 베클로메타손 디프로피오네이트(BPD), 포르모테롤 푸마레이트(FF) 및 임의로 글리코피로늄 브로마이드(GB)를 포함한다. 본 발명은 또한 연무형 흡입기에서의 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

흡입 투여를 위한 병용 요법
본 발명은 호흡기 질환의 치료에, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에 사용되는, 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성(long-acting) β2-작용제(LABA) 및 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 중 2개 또는 3개의 조합을 포함하는 분무(nebulization) 투여용 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 연무형 흡입기에서의 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본원의 약학 조성물은 베클로메타손 디프로피오네이트(BPD) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)의 이중 요법 및 베클로메타손 디프로피오네이트(BPD), 포르모테롤 푸마레이트(FF) 및 글리코피로늄 브로마이드(GB)의 삼중 요법을 포함한다.
상기 조성물은 분무를 통한 투여를 위한 무 추진제, 다회 용량 흡입 용액이다.
흡입에 의한 약물 전달은 기도, 예를 들어, 인후, 기관, 기관지 및 폐포의 상이한 섹션에서의 약물의 침착을 허용한다. 일반적으로, 입자 크기가 작을수록, 입자가 공기 중에 더 오래 떠 있고 기도로 더 멀리 약물이 전달될 수 있다.
투약 에어로졸(dosage aerosol)의 사용은 호흡기 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 요법의 강점으로 잘 알려져 있다. 일반적으로, 정량식 흡입기(metered dose inhaler)는 추진제 가스에 의해 사용된다. 이러한 추진제 가스의 오존 손상 가능성의 인식에 따라, 대안을 개발하려는 시도가 증가하였다. 한 가지 대안은 분무기(nebulizer)의 개발이며, 여기에서 약리 활성 물질의 용액 및 현탁액이 분무기와 같은 약물 전달 장치의 도움으로 미스트 형태로 폐 내에 투여된다.
분무기는 환자의 폐의 한계를 극복하도록 설계된 전달 장치이다. 때때로 "호흡 치료"로 불리는 분무기는 약물을 포함하는 미스트를 생성하며, 이는 폐 내로 약물을 호흡하기 쉽고 쾌적하게 한다. 분무기는 적절하게 기능하기 위해 액체 형태의 제제를 필요로 한다. 분무기는 액체 약물이 들어있는 컵을 통해 공기를 주입함으로써 작동한다. 이는 액체의 작은 미스트와 같은 입자를 생성하여 이들이 기도 내로 깊이 흡입될 수 있다. 다른 분무기는 초음파 메커니즘을 이용하여 미스트를 생성한다.
폐 장치의 다른 방법에 비해 분무기의 주요 이점은 분무기가 추진제 가스를 사용하지 않고 완전히 분산된다는 것이며; 흡입과 작동 사이에 환자의 협조가 필요하지 않고 고용량의 약물 전달이 더 용이하다. 연무형 흡입기의 경우, 이는 외부 에너지원을 사용하지 않고 미스트를 생성하는 휴대용 흡입기이다. 이는 연무형 흡입기의 이점 중 하나이지만, 일반 분무기에 비해 다른 점이 있다. 연무형 흡입기는 대부분의 미스트를 폐에 전달하며, 매우 소량의 약물이 입으로 전달된다. 연무형 흡입기는 또한 전체 용량을 환자에게 전달하고 전체 용량 중 어느 것도 환경에 낭비되지 않으므로 또한 보다 안전한 접근법이다.
작동 모드가 상이한 다양한 분무기는 예를 들어 PCT 특허 출원 WO 97/12687에 기술된 것, 상표명 Respimat®로 알려진 연무형 흡입기로 이용 가능하다.
분무기에 의한 투여에서, 일반적으로 활성 성분은 완충제, 안정화제, 계면활성제 및 방부제와 같은 부형제의 존재 하에서 식염수에 미세화된 형태로 현탁되거나 물-알코올 혼합물에 용해된다.
따라서, 분무에 의한 흡입을 위한 약학 물질은 수용액 또는 에탄올성 용액에 용해되거나 현탁되며, 활성 물질의 용액 특성에 따라, 물과 에탄올의 용매 혼합물이 적절할 수도 있다.
용액의 경우에서 약학 물질의 최대 농도는 용매의 용해도 및 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량에 따라 달라진다.
이러한 종류의 무 추진제 용액 제제는 당업계에 공지되어 있다. 에탄올성 제제는 예를 들어 WO 97/01329, WO 2014/096115에 개시되어 있다. 수성 계는 에를 들어 WO 98/27959에 기술되어 있다. 그러나, 의약 성분이 물에 충분히 용해되지 않는 경우, 흡입용 수성 제제를 사용할 수 없다. 일부 경우에서, 수성 제제로 시작하여, 제제 성분의 용해도는 수성 계에 에탄올을 첨가함으로써 증가될 수 있다. 그러나, 수성 에어로졸 제제의 에탄올 농도는 분무기에 의해 생성된 에어로졸의 입자 크기 분포에 결정적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
WO 02/083113은 약리학적으로 적절한 유체 중 (i) 포르모테롤, 또는 이의 유도체; 및 (ii) 스테로이드성 항염증제, 또는 이의 유도체를 포함하는 약학 조성물을 개시하며, 상기 조성물은 장기간 보관하는 동안 안정하고 유체는 스테로이드성 항염증제를 용해시키기 위한 물 및 계면활성제를 포함한다. 약학 조성물은 추진제를 포함하지 않는 분무기에 사용하는 데 적합하다.
US 2007/293460 A1 및 US 2007/098644는 폐기관계(pulmonary system)에 병용 요법을 전달하는 방법을 언급하며, 상기 방법은 분무기를 제공하는 단계; 지속성 코르티코스테로이드, 지속성 베타-작용제, 및 지속성 항콜린제를 포함하는 수용액을 제공하는 단계; 및 상기 수용액 및 계면활성제를 투여하여 분무기를 이용하에 환자에게 지속성 코르티코스테로이드를 용해시키는 단계를 포함한다.
WO 2012/110462에서 무 추진제 흡입 가능한 용액은 수성 및/또는 알코올성 용매, 바람직하게는 에탄올성 용액을 이용한 임의의 조합에 관하여 개시되어 있으며, 여기에서 무스카린 수용체 길항제는 75% v/v 이상의 물 및 임의로 물과 혼화성인 공용매를 포함하는 용매에 용해되고; 수용액은 95% v/v의 물 및 5% v/v의 에탄올 또는 97.5% v/v의 물 및 2.5% v/v의 에탄올을 포함할 수 있다.
WO 02/36106은 항콜린제 및 스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 개시하고, WO 2006/114379는 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 1종 이상의 항콜린제, 베타모방체(betamimetic) 및 스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 용매는 물 그 자체이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대 비율은 최대 70 부피 퍼센트로 제한된다.
WO 07/134968은 1종 이상의 활성 물질, 임의로 부형제, 및 10 내지 50%(v/v)의 양의 에탄올을 포함하는, 흡입용 무 추진제 수성 제제를 개시한다.
US 2003/0181478은 물(10 부피%)과 에탄올(90 부피%)의 혼합물 용액 중 티오트로퓸 및 부데소니드를 포함하고 벤즈알코늄 클로라이드, pH 조절용 산 및 나트륨 에데테이트만을 추가로 포함하는 분무 제제를 개시한다.
WO 2015/193213은 무스카린 길항제, 특히 티오트로퓸, 및 물 단독, 또는 95% V/V 이하의 에탄올과 5% V/V 이상의 물, 예컨대 90% V/V의 에탄올과 10% V/V의 물의 혼합물을 포함하는 흡입 용액으로 제제화된 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 안정화제 예컨대 EDTA, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔의 조합을 개시한다. 또한, 상기 제제는 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예컨대 살부타몰(알부테롤)을 추가로 포함할 수 있는 것으로 기술되어 있다.
방부제가 분무용 흡입 제제에 혼입되어 미생물 오염의 가능성을 최소화할 수 있다. 항균 방부제의 사용은 덜 바람직한데, 이들 중 어떤 것은 폐 자극, 염증 및 기관지 경련과 같은 부정적인 임상 효과와 관련있기 때문이다. 대안적인 방법이 고려될 수 있다.
흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 β2-작용제(LABA) 및/또는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)의 조합은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 사용 가능하였다. 특히, 베클로메타손 디프로피오네이트(BPD), 흡입형 코르티코스테로이드, 포르모테롤 푸마레이트(FF), 지속성 베타-작용제, 및 글리코피로늄 브로마이드(GB), 지속성 무스카린 길항제의 조합은 Trimbow®(87 mcg/5 mcg/9 mcg 가압 흡입, 용액)의 브랜드명으로 이용 가능하고, 베클로메타손 디프로피오네이트(BPD), 흡입형 코르티코스테로이드, 및 포르모테롤 푸마레이트(FF), 지속성 베타-작용제의 조합은 Foster®(100 mcg/6 mcg 가압 흡입, 용액)의 브랜드명으로 이용 가능하며, 둘 다 Chiesi Farmaceutici S.p.A.의 정량식 흡입기 장치이다.
Trimbow®은 가압 흡입 용액이고, 가압 정량식 흡입기(pMDI)로도 지칭되며, 노르플루란(추진제), 에탄올(공용매), 염산(제제 안정화제)으로 이루어진 매질에 용해된 세 가지 활성 물질(베클로메타손 디프로피오네이트 무수물, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 글리코피로늄 브로마이드)을 포함한다. 각 전달 용량(마우스피스에서 나오는 용량)은 87 마이크로그램의 베클로메타손 디프로피오네이트, 5 마이크로그램의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 9 마이크로그램의 글리코피로늄(11 마이크로그램의 글리코피로늄 브로마이드)을 포함한다. 각각의 명목 측정 작동(밸브에서 나오는 용량)은 100 ㎍의 BDP, 6 ㎍의 FF 및 10 ㎍의 글리코피로늄(12.5 마이크로그램의 글리코피로늄 브로마이드)을 포함한다.
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) + 포르모테롤 푸마레이트(FF) + 글리코피로늄 Br(GB)의 MDI 제제는 EP 2515853; EP 2515854; EP 2515855; EP 3089735; EP 3096737; EP 315181; EP 3500241에 기술되어 있다.
Chiesi Ltd.에서 판매하는 Fostair® 100/6 흡입 용액은 가압 정량식 흡입기(pMDI)에서 사용되는 100 마이크로그램의 베클로메타손 디프로피오네이트, 6 마이크로그램의 포르모테롤 푸마레이트 탈수물, 노르플루란(HFA-134a), 에탄올 무수물 및 염산을 포함한다. Fostair® 제품은 EP 1787639에 기술되어 있다.
분무에 비해 ICS를 단독으로 또는 LABA 및/또는 LAMA와 조합하여 포함하는 MDI 제제의 단점은 추진제의 존재, 흡입기 작동과 환자 흡입 사이의 협조 부족(노인 및 아동에게 문제가 됨), 낮은 폐 침착 및 높은 구인두 침착이다.
분무에 의해, 특히 연무형 흡입기에 의해 흡입형 코르티코스테로이드 단독 또는 LABA 및/또는 LAMA와 조합된 흡입형 코르티코스테로이드와 같은 약물의 투여를 개선하는 방법이 바람직하다.
현재 시판되는 코르티코스테로이드를 단독으로 또는 LABA 및/또는 LAMA와의 조합으로 포함하는 제제와 관련된 잠재적인 문제 및 단점을 고려하여, 추진제, 안정화제 및/또는 방부제를 포함하지 않고, 적당한 유통기한을 가져서 환자에게 잘 용인되는 효과적인 에어로졸을 가능하게 하는 용액 중 제제를 제공하는 것이 매우 유리할 수 있다.
따라서, 추진제, 안정화제 및/또는 방부제를 포함하지 않는, 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 β2-작용제(LABA) 및/또는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)의 안정화된 조성물을 제공할 필요가 있다.
또한, 폐로 약물이 전달되는 것을 개선하여 입으로 전달되는 양을 감소시킬 필요가 있다. 또한, 전체 용량이 환자에게 전달되고 그 중 어느 것도 환경에 낭비되지 않는다(더 안전한 접근법). 추가로, 연무형 흡입기의 사용은 더 우수한 치료 효율을 제공하는 무 추진제 휴대용 시스템이다(흡입과 작동 사이에 환자의 협조를 필요로 하지 않음).
본 발명자들은 호흡기 질환의 치료에, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에 사용되는, 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 β2-작용제(LABA) 및 임의로 지속성 무스카린 길항제(LAMA)의 조합을 포함하는 분무 투여용 안정한 약학 조성물을 발견하였다. 모든 활성 성분이 알코올성 용매에 용해된 분무의 형태로 투여됨으로써, 다른 약학적 형태에 비해 활성 성분의 더 높은 폐 침착이 제공된다. 가용화된 ICS를 포함하는 모든 성분의 용액은 현탁액과 비교할 때 폐에 약물을 전달하는 보다 강력한(robust) 방법인데, 현탁액은 침전되는 경향이 있으며 약물을 투여하기 전에 입자를 강하게 진탕할 필요가 있기 때문이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 분무기를 통해 폐기관계에 전달하기 위한 약학 용액 조성물에 관한 것이다:
(a) 흡입형 코르티코스테로이드(ICS),
(b) 지속성 베타-작용제(LABA), 및
(c) 임의로, 약학적으로 허용가능한 용매에 용해된 지속성 무스카린 길항제(LAMA), 상기 용매는 75 내지 100% v/v의 양의 에탄올을 포함함.
보다 구체적으로는, 흡입형 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 베타-작용제가 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 인다카테롤, 빌란테롤, 및 오돌라테롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 무스카린 길항제가 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄, 아클리디늄, 이프라트로퓸, 티오트로퓸, 및 옥시트로퓸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 용액 조성물이 바람직하다.
본 발명은 또한 분무기에서의, 바람직하게는 연무형 흡입기에서의 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약학 제제의 주요 장점은 추진제 가스를 사용하지 않고 완전히 분산된다는 것이다. 또한, 안정화제 및/또는 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 및 이나트륨 에데테이트를 포함하지 않는다.
유리하게는, 본 발명의 약학 조성물은 시간 경과에 따라 안정하다.
또한, 분무기가 더 효율적이기 때문에, 본 발명의 약학 조성물은 폐 내의 동등한 양을 위해 간단한 제조 방법 및 제제 중 활성 성분의 낮은 농도를 이용함으로써 현탁액에 비해 활성 성분의 안정한 용액을 제공하는 활성 성분의 개선된 용해도를 제공한다. 따라서, pMDI보다 우수한 공기역학적 성능(낮은 구인두 침착, 높은 폐 침착)이 얻어지며, 유사한 치료적 효과를 갖는 데 더 적은 양의 활성 성분을 필요로 한다.
또한, 제제의 효율성 및 예를 들어 연무형 흡입기를 통한 분무로 인해, 흡입형 코르티코스테로이드 및 베타-작용제 및 임의로 지속성 무스카린 길항제의 이러한 요법은 시험관내에서 흡입기에서 폐로 전달되는 약물의 동등한 양 및 p-MDI 제제의 2회 퍼프(puff)(작동)와 비교할 때 1회 퍼프(작동)로의 동등한 호흡가능한 분율을 나타낸다. 본 발명의 제제는 p-MDI 제제의 2회 퍼프와 비교하여 1 퍼프로 동일한 양의 약물을 폐로 전달하고 소량의 약물이 구인두 영역으로 전달된다.
도 1: 포르모테롤의 공기역학적 크기 분포. NGI, 제제 1(70% 에탄올) 대 제제 2(96% 에탄올).
도 2: NGI에 의한 A) 베클로메타손 디프로피오네이트, B) 글리코피로늄 브로마이드 및 C) 포르모테롤 푸마레이트의 공기역학적 입자 크기 분포, Trimbow® pMDI(2회 작동) 대 연무형 흡입기(1회 작동).
도 3: A) 베클로메타손 디프로피오네이트 및 B) 포르모테롤 푸마레이트의 공기역학적 입자 크기 분포. NGI, Foster® pMDI(2회 작동) 대 연무형 흡입기(1회 작동).
도 4: 부데소니드의 공기역학적 크기 분포. NGI, 제제 1(70% 에탄올) 대 제제 2(96% 에탄올).
도 5: 포르모테롤의 공기역학적 크기 분포. NGI, 제제 1(70% 에탄올) 대 제제 2(96% 에탄올).
도 6: 부데소니드의 공기역학적 크기 분포. NGI, Symbicort® pMDI(1회 작동) 대 연무형 흡입기(1회 작동).
도 7: 포르모테롤의 공기역학적 크기 분포. NGI, Symbicort® pMDI(1회 작동) 대 연무형 흡입기(1회 작동).
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 사용된 모든 용어는 당업계에 공지된 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 출원에 사용된 다른 보다 구체적인 용어는 이하에 설명된 바와 같으며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 균일하게 적용되고자 하는 것이다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 "포함하다(comprise)"라는 단어 및 상기 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 부가물, 성분, 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다. 또한, "포함하다"라는 단어는 "이루어지는"의 경우를 포괄한다. 하기 실시예 및 도면은 예시로 제공되며, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 특정 실시양태 및 바람직한 실시양태의 모든 가능한 조합을 포함한다.
"백분율 중량비" 또는 "% w/w"라는 용어는 약학 조성물에 존재하는 모든 활성 성분의 총 중량에 대한 각 활성 성분의 중량 기준 백분율을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, "% v/v"라는 용어는 제제에 사용되는 용매의 부피 기준 백분율을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서 "방부제"라는 용어를 지칭할 때, 이는 수용액과 같은 용액에서 박테리아 및 균류의 성장과 같은 미생물 성장을 억제하는 데 효과적인 물질을 지칭한다. 그 예는 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 및 에데테이트(에틸렌디아민테트라아세테이트)의 다양한 형태, 예컨대 이나트륨 에데테이트를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "추진제"라는 용어는 pMDI와 같은 정량식 흡입기의 활성 성분을 방출하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 통상적인 추진제는 히드로플루오로카본, 예컨대 노르플루란이다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 표현은 투여될 때 치료될 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 이를 어느 정도 완화하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명에 따른 투여되는 화합물의 특정 용량은 물론 치료될 특정 병태, 치료 기간, 임의의 동시 치료의 성질, 및 전문가에게 알려진 임의의 다른 요인을 포함하는 사례와 관련된 특정 상황에 의해 결정된다.
본원에 사용된 "명목 용량"이라는 용어는 환자에게 투여되기 전 흡입 장치의 활성 약학 성분("API")의 양인 로딩된 용량을 지칭한다. 명목 용량을 포함하는 용액의 부피는 "충전 부피"로 지칭된다.
"미세 입자 분율"(FPF)은 전달 용량에 대한 5 ㎛ 미만의 입자의 백분율(%)로 정의된다. 이는 "호흡가능한 분율"로도 알려져 있다. 이는 유럽 약전 챕터 2.9.18(흡입용 조제물: 미세 입자의 공기역학적 평가)에 정의되어 있고 동등한 미국 약전 챕터는 USP <601> 흡입 및 비강 약물: 에어로졸, 스프레이 및 분말 - 성능 품질 테스트이다.
이러한 챕터에서, 미세 입자 용량(FPD)은 흡입 제품이 분말의 공기역학적 입자 크기 분별을 가능하게 하는 임의의 멀티스테이지 임팩터를 통해 약전 챕터에 따라 작동될 때 수집되는 5 ㎛ 미만의 활성 물질의 질량으로 정의된다. "공기역학적 입자 크기 분포"(APSD)는 제품 작동으로부터 얻어진 멀티스테이지 임팩터에서의 제품 침착이다. USP <601>에 정의된 멀티스테이지 장치 설계는 임팩터와 제품 사이의 커넥터(인덕션 포트), 7개의 스테이지 및 초미세 제제를 위한 마이크로-오리피스 컬렉터(MOC) 또는 내부 필터 홀더(IFH)로 이루어진다. 스테이지는 분말이 임팩터를 통해 이동함에 따라 감소하는 순서로 스테이지 1을 제외한 모든 스테이지에 대해 다중 노즐 입자 크기를 갖는 제트와 제거가능한 컵으로 이루어진다. 이러한 노즐의 크기(㎛)는 각 스테이지의 제품 분말의 공기역학적 침착을 결정하며 따라서 앞서 기술된 FPD 계산을 가능하게 한다.
"전달 용량"(DD)은 흡입기로부터 전달되는 양이다. 이 용어는 유럽 약전 챕터 "Inhalanda: 흡입용 조제물" 및 USP의 경우 앞서 언급된 챕터 USP <601>에서 정의된다. 전달 용량은 이러한 챕터에 정의된 표준 조건에서 작동될 때 전달 용량 장치의 용량 수집으로부터 얻어진다.
용액 제제
한 측면에서, 본 발명은
(a) 흡입형 코르티코스테로이드(ICS),
(b) 지속성 베타-작용제(LABA), 및
(c) 임의로, 75 내지 100% v/v의 양의 에탄올을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용매에 용해된 지속성 무스카린 길항제(LAMA)
를 포함하는, 분무기를 통한 폐기관계로의 전달을 위한 약학 용액 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 용매는 80 내지 99% v/v의 양의 에탄올을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용매는 85 내지 98% v/v의 양의 에탄올을 포함한다. 추가 실시양태에서, 용매는 90 내지 97% v/v의 양의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 92 내지 96% v/v의 양의 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 94 내지 96% v/v의 양의 에탄올을 포함한다. 추가 실시양태에서, 용매는 대략 96% v/v의 양의 에탄올을 포함한다.
한 실시양태에서, 약학 용액 조성물은 두 가지 활성 성분을 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 두 가지 활성 성분은 흡입형 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 지속성 베타-작용제, 예컨대 포르모테롤 푸마레이트이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 pH를 조절하기 위한 1종 이상의 약리학적으로 허용가능한 산 및/또는 1종 이상의 버퍼를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 산은 염산이다. 다른 실시양태에서, 상기 버퍼는 시트레이트 버퍼이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 추진제를 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 상기 추진제는 히드로플루오로카본이다. 다른 실시양태에서, 상기 추진제는 노르플루란이다.
본 발명의 제제는 활성 성분과 에탄올과 같은 용매를 특정 시간 동안 혼합하는 것, pH를 조절하는 것 및 특정 시간 동안 추가로 혼합하는 것을 포함하는 당업계에 잘 알려진 절차에 따라 제조된다.
활성 성분
한 실시양태에서, 흡입형 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 프로피오네이트; 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 베타-작용제는 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 인다카테롤, 빌란테롤, 및 오돌라테롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 무스카린 길항제는 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄, 아클리디늄, 이프라트로퓸, 티오트로퓸, 및 옥시트로퓸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제에 사용될 수 있는 활성 물질은 바람직하게는 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 포르모테롤 푸마레이트(FF), 및 임의로 글리코피로늄 브로마이드(GB)로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)는 베클로메타손(beclomethasone)(베클로메타손(beclometasone)으로도 지칭됨)의 디에스테르, 성인 또는 아동의 경증, 중등도, 또는 중증 천식의 예방적 관리를 위해 및 만성 가역성 폐쇄성 기도 질환의 예방적 치료를 위해 개발된 합성 코르티코스테로이드이다. 화학명은 9-클로로-11β,17,21-트리히드록시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17,21-디프로피오네이트이다.
포르모테롤은 선택적 β2-아드레날린 수용체 작용제이다. 이는 포르모테롤 푸마레이트(FF)로 상용화되어 있으며 경구 흡입에 의해 투여된다. 포르모테롤은 기관지확장제로 폐에 국소적으로 작용한다. 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 화학명은 N-[2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드 (E)-부텐디오에이트 이수화물이다. 포르모테롤은 2개의 비대칭 탄소를 나타내므로 4개의 가능한 이성질체가 존재하고, 2개의 라세미체를 형성한다. 상용 포르모테롤은 일반적으로 특정 광학 회전에 대한 테스트에 의해 보장되는 R, R (-) 및 S, S (+) 거울상이성질체의 라세미 혼합물이다. 부분입체이성질체 R*S*의 함량은 활성 물질에서 조절된다.
글리코피롤레이트는 지속성 무스카린 길항제이다. 이는 글리코피로늄으로도 알려진 합성 4차 아민이다. 이는 경구, 정맥내 및 흡입 형태로 이용 가능하다. 글리코피롤레이트는 하기 화학명: 3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페틸아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄을 갖는 4차 암모늄염이다. 분자식은 C19H28NO3이다. 분자 내에 두 개의 비대칭 탄소가 존재한다. 제품은 거울상이성질체의 50/50% 혼합물이다. 따라서, 제품은 광학 활성이지 않다. 반대이온은 통상적으로 브롬이며, 이 경우 지속성 무스카린 길항제는 글리코피로늄 브로마이드(GB)이다.
한 실시양태에서, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 대 포르모테롤 푸마레이트(FF)의 백분율 중량비(% w/w)는 일반적으로 30-100% 대 0.5-50%이다. 추가 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 50-100% 대 0.5-25%이다. 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 70-100% 대 0.5-10%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 80-100% 대 1-10%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 90-100% 대 2-8%이다. 추가 실시양태에서, 백분율 중량비는 94% 대 6%이다.
한 실시양태에서, 세 가지 활성 성분, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 포르모테롤 푸마레이트(FF), 및 글리코피로늄 브로마이드(GB)의 백분율 중량비(% w/w/w)는 일반적으로 각각 30-100%, 0.5-50% 및 0.5-50%이다. 추가 실시양태에서 백분율 중량비는 각각 50-100%, 0.5-25% 및 1-25%이다. 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 70-100%, 0.5-10% 및 2-20%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 80-100%, 1-10% 및 5-17%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 90-100%, 2-8% 및 7-15%이다. 추가 실시양태에서, 백분율 중량비는 각각 84%, 11% 및 5%이다.
분무기 및 연무형 흡입기
본 발명에 따른 분무 제제는 고품질 기준을 충족해야 한다. 본 발명에 따른 제제는 경구 또는 비강 경로로 흡입될 수 있다. 치료 흡입에 적합한 에어로졸로 몇 초 이내에 치료 목적에 필요한 투여량으로 소량의 액체 제제를 분무할 수 있는 이러한 흡입기가 특히 적절하다. 한 실시양태에서, 분무기는 25 마이크로리터 미만, 바람직하게는 20 마이크로리터 미만, 가장 바람직하게는 15 마이크로리터 미만의 양의 활성 물질 용액이 바람직하게는 1회 퍼프로 분무되어 10 마이크론 미만, 바람직하게는 5 마이크론 미만의 평균 입자 크기(또는 입경)를 갖는 에어로졸을 형성하여 에어로졸의 흡입가능한 부분이 이미 치료적 유효량에 상응하는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "분무 제제"는 공기 중에 분산되어 에어로졸을 형성하는 용액이다. 따라서, 분무 용액은 에어로졸의 특정 유형이다. 분무기는 폐 내로의 흡입을 위한 초미세 액적을 생성할 수 있는 장비이다. 이 장비 내에서, 분무 액체 또는 용액은 압축 공기, 초음파, 또는 진동 오리피스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 방법에 의해 넓은 크기 분포를 갖는 액적의 미스트로 세분화(atomize)된다. 분무기는 예를 들어 배플을 추가로 포함할 수 있으며 이는 장비의 하우징과 함께 충격에 의해 미스트로부터 큰 액적을 선택적으로 제거한다. 연무형 흡입기는 장치가 작동하는 동안, 예컨대 코일 스프링을 해제함으로써 생성된 고압에 의해 미스트가 생성되는 특정 유형의 분무기이다. 이러한 분무기는 어떠한 외부 에너지원(power source)의 보조도 필요로 하지 않는다. 따라서, 폐 내로 흡입된 미스트는 미세한 에어로졸 액적을 포함한다. 본원에서 사용하기 위한 분무기는 연무형 흡입기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액 중의 제제는 저장소에 보관된다. 사용되는 활성 물질 제제가 보관시에 충분히 안정하며 동시에 가능한 경우 임의의 추가 취급 없이 의료 목적에 따라 직접 투여될 수 있는 것이 중요하다. 또한, 흡입기 또는 용액 또는 생성된 에어로졸의 약학적 품질을 손상시키는 방식으로 흡입기와 상호작용할 수 있는 어떠한 성분도 포함하면 안 된다.
한 실시양태에서, 분무기는 연무형 흡입기이다. 본 발명에 따른 제제가 연무형 흡입기의 기술을 이용하여 분무되는 경우, 1회 작동(퍼프)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 방출되는 질량은 이러한 양의 25% 이하, 바람직하게는 20%의 허용오차 범위의 정의된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는, 제제 중 5 내지 25 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 15 mg이 퍼프당 정의된 질량으로 전달된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 의약 조합은 기관지 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 중에서 선택되는 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위해 상기 명시된 바와 같이 사용되지만, 본 발명에 따라 기관지 천식 및 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 설명 및 아래의 실시예를 고려하여, 당업자는 무리한 실험 없이 청구된 바와 같이 발명을 실시할 수 있을 것이다. 전술한 것들은 본 발명에 따른 제제의 제조를 위한 특정 절차를 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
하기 실시예는 완전한(exhaustive) 것으로 간주되어서는 안 되며, 단지 본 발명에 의해 고려되는 여러 실시양태 중 몇 가지만을 예시하는 것이다.
실시예
실시예 1 - 가용화 및 공기역학적 입자 크기 분포에서의 에탄올의 영향
성분의 가용화 및 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 글리코피로늄 브로마이드(GB) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)의 에어로졸 용액 제제의 공기역학적 성능에서의 에탄올의 영향을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
제제화
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 글리코피로늄 브로마이드(GLB), 포르모테롤 푸마레이트(FF) 및 HCl 1 N을 70% 에탄올(제제 1) 및 96% 에탄올(제제 2) 중에서 2시간 동안 25℃에서 혼합하였으며 증발로부터 보호하였다. 두 제제를 여과하고, 모든 활성 성분의 개별 어세이를 역상 HPLC로 테스트하였다.
Figure pct00001
HPLC 분석법
세 가지 독립적인 역상 HPLC 분석법이 모든 분석에서 각 활성 성분을 확인하는 데 사용되었다.
베클로메타손 디프로피오네이트: C18 컬럼(Kromasil 100 Å C18; 250×4.6 mm; 5 ㎛)에서의 60/40 v/v 유기(THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v)/수성(포스페이트 버퍼 pH 2.35) 이동상 용출에서 등용매(1.4 mL/min), HPLC-UV(254 nm) 검출을 이용하였다. 방법 희석제(56/44 v/v THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v/포스페이트 버퍼 pH 2.35)에서 제조된 외부 베클로메타손 디프로피오네이트 표준물질을 이용하여, 표준 용액 및 샘플 용액의 반응 인자를 이용하여 동일한 희석제에서 제조된 샘플에 존재하는 활성 성분의 양을 정량화하였다. 통상적인 시스템 적합성 기준은 USP <621> 요건에 따라 적용된다.
글리코피로늄 브로마이드: C18 컬럼(Zorbax Extend RR C18, 50×4.6 mm, 3.5 ㎛)에서 61.5:15:23.5:0.3 v/v 비율의 설페이트(헵타노설포네이트) 버퍼 pH 5.9/MeOH:AcN:황산 0.05 M로 구성된 이동상과 함께 등용매(1.0 mL/min), HPLC-UV(225 nm) 검출을 이용하였다. 방법 희석제(35/65 v/v MeOH/물)에서 제조된 외부 글리코피로늄 브로마이드 표준물질을 이용하여, 표준 용액 및 샘플 용액의 반응 인자를 이용하여 동일한 희석제에서 제조된 샘플에 존재하는 활성 성분의 양을 정량화하였다. 통상적인 시스템 적합성 기준은 USP <621> 요건에 따라 적용된다.
포르모테롤 푸마레이트: C18 컬럼(Supelcosil LC-ABZ, 250×4.6 mm, 5 ㎛)에서 76/24 v/v 포스페이트 버퍼 pH 5.6: AcN v/v로 구성된 이동상과 함께 등용매(1.5 mL/min), HPLC-전기화학 검출을 이용하였다. 방법 희석제(100% MeOH)에서 제조된 외부 포르모테롤 푸마레이트 표준물질을 이용하여, 표준 용액 및 샘플 용액의 반응 인자를 이용하여 동일한 희석제에서 제조된 샘플에 존재하는 활성 성분의 양을 정량화하였다. 통상적인 시스템 적합성 기준은 USP <621> 요건에 따라 적용된다.
데이터 분석. 공기역학적 크기 분포를 인덕션 포트 필터에서 필터로 회수된 질량의 백분율로서 스테이지 컷오프(stage cut-off) 직경의 함수로 플롯하였다.
공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
APSD 평가를 위해 제제 1 및 제제 2를 연무형 흡입기(Respimat®)와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다. 흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 임팩터, 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 두 제제의 시험관내 공기역학적 입자 크기 분포를 평가하였다. 연무형 흡입기에 대하여 유럽 약전 챕터 2.9.18(장치 E) 및 US 약전 챕터 <601>(장치 6)에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 30 L/min으로 작동되는 NGI당 10회 용량을 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(메탄올)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 상기 어세이 테스트에 사용된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다. 이는 공기역학적 입자 크기에 따른 입자의 분포를 확립하였다.
데이터 분석. 공기역학적 크기 분포를 인덕션 포트 필터에서 필터로 회수된 질량의 백분율로서 스테이지 컷오프 직경의 함수로 플롯하였다.
결과
하기 표 2에 요약된 각 활성 성분의 어세이는 높은 활성 성분 함량(특히 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포르모테롤 푸마레이트) 면에서 가장 우수한 결과를 제공하는 제제는 제제 2(96% 에탄올을 포함하는 제제)였다는 것을 나타내었다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 이러한 결과는 물에서의 이러한 화합물의 낮은 용해도 때문일 수 있다.
Figure pct00002
또한 동등한 어세이로 제제 1 및 제제 2의 포르모테롤을 비교할 때, 도 1은 에탄올이 공기역학적 입자 크기 분포에 대한 영향을 가짐을 도시한 것이다. 실제로, 에탄올은 입자 크기가 호흡가능한 범위(초미세 입자 또는 보다 굵은 입자) 내로 변형될 수 있게 한다.
데이터는 에탄올 함량이 높을수록 생성되는 입자 크기가 작아짐을 나타낸다. 초미세 제제가 매우 바람직한데, 폐에서 흡입된 치료제의 더 깊고 더 균일한 분포를 유도하기 때문이다.
결론
본 연구에서, 베클로메타손 및 포르모테롤 가용화는 에탄올 함량에 매우 의존적인 것이 입증되었다. 베클로메타손 및 포르모테롤은 70% 에탄올(제제 1)에 완전히 용해되지 않은 반면 모든 활성 성분은 96% 에탄올(제제 2)에 용해되었다.
NGI 테스트에서, 제제 2는 제제 1보다 우수한 공기역학적 특성을 나타내었다.
따라서 이러한 결과는 높은 에탄올 함량이 흡입 요법을 위한 보다 효율적인 제제로 이어질 수 있음을 시사한다.
실시예 2 - Trimbow® 제제 pMDI와 연무형 흡입기의 비교
연무형 흡입기 장치(Respimat®)와 상용화된 제품 Trimbow® pMDI(시판중인 삼중 조합 제품)로 전달되는 삼중 조합 용액의 공기역학적 입자 크기 분포 및 방출 용량을 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 삼중 조합은 표 3에 나타낸 농도의 하기 활성 성분: 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 글리코피로늄 브로마이드(GB) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)로 이루어진다.
본 연구에서 Trimbow® pMDI, 시판 제품을 삼중 조합 제품을 대표하는 제품으로 평가하였다.
제제화 및 흡입기 시스템
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 글리코피로늄 브로마이드(GB), 포르모테롤 푸마레이트(FF) 및 HCl 1 N을 96% 에탄올 중에서 2시간 동안 25℃에서 혼합하였다. 이어서 용액을 여과하고 연무형 흡입기(Respimat®)와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다.
본 연구에서 연구된 제품을 표 3에 요약한다.
Figure pct00003
공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 시험관내 공기역학적 평가를 수행하였다. 연무형 흡입기에 대하여 유럽 약전 챕터 2.9.18(장치 E) 및 US 약전 챕터 <601>(장치 6)에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 30 L/min으로 10회 용량을 NGI 내로 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(메탄올)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 실시예 1에 사용된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. 흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 시험관내 공기역학적 평가를 수행하였다. 연무형 흡입기에 대하여 유럽 약전 챕터 2.9.18(장치 E) 및 US 약전 챕터 <601>(장치 6)에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 30 L/min으로 10회 용량을 NGI 내로 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(메탄올)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 실시예 1에 사용된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. NGI 결과를 인덕션 포트에서 필터로 회수된 질량으로서 스테이지 컷오프 직경에 대해 플롯하였다. 미세 입자 분율(FPF%), 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD), 미세 입자 용량(FPD)을 NGI 데이터 분석으로부터 결정하였다.
결과를 두 가지 NGI 분석의 평균으로 표현하였다.
전달 용량
4초 동안 28.3 L/min으로 작동하는 용량 단위 샘플링 장치(DUSA)를 이용하여 USP <601>에 따라 전달 용량을 테스트하였다(흡입 부피는 2.0 L를 초과하지 않음). 장치당 5회 용량을 수행하였다. 샘플링 장치에 침착된 활성 약학 성분(API)을 DUSA 쉐이커(Copley Scientific Ltd) 및 메탄올로 회수하였다. 이어서, API를 실시예 1에 기술된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
5회 측정값의 평균으로 결과를 나타내었다.
결과
일반적으로, 흡입기로부터의 약물 입자는 크기에 따라 폐의 상이한 부분에 침착되며; 굵은 입자는 입 및 인후에 침착되고, 중간 크기 입자는 일차 기관지 중앙 기도에 침착되는 반면 작은 입자는 말단 기관지 및 폐포에 침착된다. 본 연구에서, Trimbow® pMDI 및 연무형 흡입기의 전달 용량 및 상세한 침착률을 측정하기 위해, 각각 용량 단위 샘플링 장치 및 차세대 임팩터(NGI)를 사용하였다.
표 4는 두 장치의 1회 작동이 동일한 용량을 방출함을 나타낸다.
Figure pct00004
그러나, NGI 어세이의 결과는 연무형 흡입기의 1회 단일 용량이 호흡가능한 입자(스테이지 1에서 내부 필터 홀더(IFH)까지의 입자) 면에서 2회 용량의 Trimbow® pMDI와 동일한 공기역학적 입자 크기 분포를 시뮬레이션할 수 있음을 나타낸다. 또한, 연무형 흡입기는 Trimbow® pMDI에 비해 인덕션 포트(IP)에서의 낮은 침착을 나타내었으며, 이는 입 및 인후에 남은 굵은 입자의 양이 더 적음을 의미한다(도 2).
사용된 장치에 관계 없이 MMAD 값은 대략 1.2 ㎛이었다.
종합하면, 이러한 APSD 결과는 연무형 흡입기가 작동당 동일한 양의 약물을 포함하는 1회의 작동으로 2회 작동(치료당 필요한 1회 용량과 동등함)의 Trimbow® pMDI와 동일한 폐 침착 및 낮은 구인두 침착을 제공함을 나타낸다. 따라서, 더 적은 수의 필요한 작동으로 전환되어 유사한 치료 효과 및 구인두 영역으로 전달되는 약물의 감소를 달성한다. 가능한 부작용으로 인해, 구인두 영역으로의 침착은 바람직하지 않다.
Figure pct00005
결론
연무형 흡입기는 흡입형 약물을 전달하는 신규한 접근법을 제공하며 DPI, 특히 pMDI의 일부 한계를 극복한다.
본 연구에서, 연무형 흡입기 및 Trimbow® pMDI가 유사한 전달 용량을 나타내지만, 동일한 폐 침착이 Trimbow® pMDI의 2회 작동과 비교하여 연무형 흡입기의 1회 작동으로 관찰되었다 - 연무형 흡입기의 단일 1회 작동은 pMDI의 2회 작동의 폐 침착 프로파일(및 잠재적으로 동일한 치료 효과)을 시뮬레이션한다. 또한 세 가지 활성 성분 각각에 대하여, 물리화학적 특성이 상이함에도 불구하고, 입자 크기의 유사한 분포가 달성되었음이 나타났다. 따라서, 본 발명의 기초가 되는 아이디어는 다양한 흡입가능한 약물 분자에 적용 가능하다.
실시예 3 - Foster ® pMDI와 연무형 흡입기(Respimat®)의 등가 제제의 비교
연무형 흡입기 장치와 시판중인 제품 Foster® pMDI로 전달된 이중 조합 용액의 공기역학적 입자 크기 분포를 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 이중 조합은 표 6에 나타낸 농도의 하기 활성 성분: 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)로 이루어진다.
본 연구에서 시판 제품인 Foster® 100/6 ㎍ pMDI를 이중 조합 제품을 대표하는 제품으로 평가하였다.
제제화 및 흡입기 시스템
베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 포르모테롤 푸마레이트(FF) 및 HCl 1 N을 96% 에탄올 중에서 2시간 동안 25℃에서 혼합하였다. 이어서 용액을 여과하고 연무형 흡입기와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다.
본 연구에서 연구된 제품을 표 6에 요약한다.
Figure pct00006
공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 시험관내 공기역학적 평가를 수행하였다. 연무형 흡입기 및 pMDI에 대하여 유럽 및 US 약전에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 30 L/min으로 10회 용량을 NGI 내로 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(메탄올)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 실시예 1에 사용된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. 흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 시험관내 공기역학적 평가를 수행하였다. 연무형 흡입기에 대하여 유럽 약전 챕터 2.9.18(장치 E) 및 US 약전 챕터 <601>(장치 6)에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 30 L/min으로 10회 용량을 NGI 내로 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(메탄올)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 실시예 1에 사용된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. NGI를 인덕션 포트에서 필터로 회수된 질량으로서 스테이지 컷오프 직경에 대해 플롯하였다. 미세 입자 분율(FPF%) 및 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 NGI 데이터 분석으로부터 결정하였다.
결과를 두 가지 NGI 분석의 평균값으로 표현하였다.
결과
Foster® pMDI 및 연무형 흡입기의 침착률을 차세대 임팩터로 측정하였다. 결과는 연무형 흡입기의 단일 1회 용량이 Foster® pMDI의 1회 작동의 FPF 값의 2배임을 나타내었다. 사용된 장치에 관계 없이, MMAD 값은 대략 1.2 ㎛이었다(표 7 및 도 3).
Figure pct00007
결론
본 연구의 결과는 연무형 흡입기의 단일 1회 작동이 pMDI의 2회 작동의 폐 침착률(및 잠재적으로 동일한 치료 효과)을 시뮬레이션할 수 있음을 나타낸다.
종합하면, 이러한 APSD 결과는 실시예 2에서 얻은 결과와 일치하며 삼중 병용 요법에 대하여 뿐만 아니라 이중 병용 요법에 대한 연무형 흡입기의 잠재력을 나타낸다.
실시예 4 - 이중 병용 요법의 공기역학적 입자 크기 분포에서의 에탄올의 영향
연무형 흡입기 장치(Respimat®)로 전달된 이중 조합 용액의 공기역학적 입자 크기 분포에서의 에탄올의 영향을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 이중 조합은 표 8에 나타낸 농도의 하기 활성 성분: 부데소니드(BU) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)로 이루어진다.
제제화 및 흡입기 시스템
부데소니드(BU) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)를 70% 에탄올(제제 1) 및 96% 에탄올(제제 2) 중에서 2시간 동안 25℃에서 혼합하고 증발로부터 보호하였다. 이어서 두 제제를 여과하고, 연무형 흡입기(Respimat®)와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다.
본 연구에서 연구된 제품을 표 8에 요약한다.
Figure pct00008
HPLC 분석법
두 활성 성분의 측정을 위해 하나의 역상 HPLC-UV 분석법을 사용하였다.
C18 컬럼(Hypersil BDS, 250×4.6 mm; 5 ㎛)에서 50/50 v/v ACN/0.1% 포름산으로 구성된 이동상과 함께 등용매(1.0 mL/min), HPLC-UV 검출(부데소니드 파장: 240 nm, 포르모테롤 푸마레이트 파장: 214 nm)을 이용하였다. 방법 희석제(75/25 v/v MeOH/물)에서 제조된 외부 포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드 표준물질을 이용하여, 표준 용액 및 샘플 용액의 반응 인자를 이용하여 동일한 희석제에서 제조된 샘플에 존재하는 활성 성분의 양을 정량화하였다. 통상적인 시스템 적합성 기준은 USP <621> 요건에 따라 적용된다.
공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
APSD 평가를 위해 제제 1 및 제제 2를 연무형 흡입기(Respimat®)와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다. 흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 임팩터, 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 두 제제의 시험관내 공기역학적 입자 크기 분포를 평가하였다. 연무형 흡입기에 대하여 유럽 약전 챕터 2.9.18(장치 E) 및 US 약전 챕터 <601>(장치 6)에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 28.3 L/min으로 작동되는 NGI당 10회 용량을 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(75/25 v/v MeOH/물)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 상기와 같이 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. NGI 결과를 인덕션 포트에서 필터로 회수된 질량으로서 스테이지 컷오프 직경에 대해 플롯하였다. 미세 입자 분율(FPF%), 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD), 미세 입자 용량(FPD)을 NGI 데이터 분석으로부터 결정하였다.
결과를 두 가지 NGI 분석의 평균값으로 표현하였다.
결과
제제 1 및 제제 2의 침착률을 차세대 임팩터로 측정하였다. 결과는 에탄올이 공기역학적 입자 크기 분포에 영향을 미친다는 것을 나타내었다(표 9 및 도 4 및 도 5). 실제로, 높은 에탄올 함량은 FPF 값의 증가 및 낮은 입자 크기 분포를 유도하였다. 초미세 입자 크기 분포가 매우 바람직한데, 이는 흡입 요법에서 보다 효율적인 치료로 이어지기 때문이다.
Figure pct00009
결론
흡입 요법에서, 초미세 제제는 보다 깊고 보다 균일한 폐 분포를 유도한다. 본 연구에서, 높은 에탄올 함량이 낮은 입자 크기 분포를 제공하며 따라서 제제에 보다 우수한 공기역학적 특성을 제공한다는 것이 입증되었다. 결과는 실시예 1과 일치하며 에탄올이 흡입 요법을 위한 보다 효율적인 제제를 생성하는 잠재력을 갖는다는 것을 확실하게 한다.
실시예 5 - Symbicort ® pMDI와 연무형 흡입기(Respimat ® )로 전달된 등가 에탄올성 제제의 비교
연무형 흡입기 장치(Respimat®)와 상용화된 제품 Symbicort® pMDI(이중 조합 제품이 상업적으로 이용가능함)로 전달된 이중 조합 에탄올성 용액의 공기역학적 입자 분포를 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 이중 조합은 표 10에 나타낸 농도의 하기 활성 성분: 부데소니드(BU) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)로 이루어진다.
본 연구에서는 시판중인 제품인 Symbicort® 160/4.5 ㎍ pMDI를 배합비에 에탄올을 포함하지 않는 이중 조합 제품을 대표하는 제품으로 평가하였다.
제제화 및 흡입기 시스템
부데소니드(BU) 및 포르모테롤 푸마레이트(FF)를 96% 에탄올 중에서 2시간 동안 25℃에서 혼합하고 증발로부터 보호하였다. 이어서 용액을 여과하고 연무형 흡입기(Respimat®)와 호환되는 카트리지 내에 충전하였다.
본 연구에서 연구된 제품을 표 10에 요약한다.
Figure pct00010
공기역학적 입자 크기 분포(APSD)
흡입기의 삽입을 위한 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 작은 입자를 포획하기 위한 내부 필터 홀더(IFH)가 장착된 임팩터, 차세대 임팩터, NGI(Copley Scientific Ltd)를 이용하여 두 제제의 시험관내 공기역학적 입자 크기 분포를 평가하였다. 연무형 흡입기 및 pMDI에 대하여 유럽 및 US 약전에 상세하게 설명된 절차에 따라 제품을 테스트하였다.
75분 이상 동안 NGI를 5℃로 냉각하였다. 이어서 냉각 챔버를 개방하고, 30분 후, NGI를 HCP5 진공 펌프(Copley Scientific Ltd)에 연결하였다. 각 실험에 대하여, 각각 5초 동안 28.3 L/min으로 작동되는 NGI당 10회 용량을 방출시켰다.
필요한 작동 후, 임팩터의 상이한 표면 상에 침착된 입자를 적절한 희석제(75/25 v/v MeOH/물)를 사용하여 및 Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)의 도움으로 추출하였다. 이어서 활성 성분을 실시예 4에 기술된 동일한 방법으로 HPLC로 정량화하였다.
데이터 분석. NGI를 인덕션 포트에서 필터로 회수된 질량으로서 스테이지 컷오프 직경에 대해 플롯하였다. 미세 입자 분율(FPF%), 및 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 NGI 데이터 분석으로부터 결정하였다.
결과를 두 가지 NGI 분석의 평균값으로 표현하였다.
결과
Symbicort® pMDI 및 연무형 흡입기의 침착률을 차세대 임팩터로 측정하였다. 결과는 연무형 흡입기 구성이 공기역학적 입자 크기 분포에 영향을 미친다는 것을 나타내었다(표 11 및 도 6 및 도 7). 연무형 흡입기 구성은 보다 작은 입자 크기 분포를 유도하여 대략 1.1 ㎛의 MMAD 값을 달성하였다. 이는 매우 긍정적인 것인데, 작은 입자 크기 분포가 보다 깊은 및 보다 균일한 폐 분포로 이어지기 때문이다.
또한, 연무형 흡입기로 전달된 에탄올성 용액은 pMDI 제품보다 대략 1.5배 더 높은 FPF 값을 유도하였다.
Figure pct00011
결론
본 연구에서, 연무형 흡입기 구성이 보다 작은 입자 크기 분포를 유도한다는 것이 입증되었다. 따라서, 보다 깊은 및 보다 효율적인 폐 분포로 전환된다. 또한, 연무형 흡입기로 전달된 용액은 보다 높은 FPF 값을 나타내어, pMDI에 비해 유사한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 용량이 적어지고 구인두 영역으로 전달되는 약물이 적어서 부작용이 잠재적으로 더 낮아진다.

Claims (16)

  1. (a) 흡입형 코르티코스테로이드(ICS),
    (b) 지속성(long-acting) 베타-작용제(LABA), 및
    (c) 임의로, 75 내지 100% v/v의 양의 에탄올을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용매에 용해된 지속성 무스카린 길항제(LAMA)
    를 포함하는, 분무기(nebulizer)를 통한 폐기관계(pulmonary system)로의 전달을 위한 약학 용액 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 80 내지 99% v/v의 양의 에탄올을 포함하는 것인 약학 용액 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매는 90 내지 97% v/v의 양의 에탄올을 포함하는 것인 약학 용액 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입형 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 프로피오네이트; 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 베타-작용제는 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 인다카테롤, 빌란테롤, 및 오돌라테롤로 이루어진 군으로부터 선택되고; 지속성 무스카린 길항제는 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄, 아클리디늄, 이프라트로퓸, 티오트로퓸, 및 옥시트로퓸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 용액 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 흡입형 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 지속성 베타-작용제는 포르모테롤 푸마레이트이고, 지속성 무스카린 길항제는 글리코피로늄 브로마이드인 약학 용액 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ICS 대 LABA의 백분율 중량비(% w/w)는 30-100% 대 0.5-50%인 약학 용액 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ICS, LABA 및 LAMA의 백분율 중량비(% w/w/w)는 각각 30-100%, 0.5-50% 및 0.5-50%인 약학 용액 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 pH를 조절하기 위한 1종 이상의 약리학적으로 허용가능한 산 및/또는 버퍼를 추가로 포함하는 것인 약학 용액 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 히드로플루오로카본, 예를 들어 노르플루란과 같은 어떠한 추진제도 포함하지 않는 약학 용액 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 어떠한 방부제도 포함하지 않는 약학 용액 조성물.
  11. 분무기와 함께 사용하는 데 적합한 형태로 존재하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약학 용액 조성물을 포함하는 용기.
  12. 제11항에 있어서, 분무기는 연무형 흡입기인 용기.
  13. 제11항 또는 제12항에 따른 용기 및 분무기를 포함하는 키트.
  14. 제13항에 있어서, 상기 분무기는 연무형 흡입기인 키트.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 용액 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환은 천식 또는 COPD인, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학 용액 조성물.
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