KR101803121B1 - 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 가압 정량 도즈 흡입기(pMDIs)에 의해 투여되는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 제조 방법 및 상기 약학적 제제로 충전된 가압 정량 도즈 흡입기에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A PHOSPHODIESTERASE INHIBITOR}
본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhalers, pMDIs) 또는 분무기(nebulizer)에 의해 투여되는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 약학적 제제로 충전된(filled) 분무기용 단일 또는 멀티도즈 바이알(vial) 또는 가압 정량 도즈 흡입기 및 제조 방법에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함한 다수의 중증 호흡기 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction)를 특징으로 한다. 기도 폐쇄에 이르는 사건(event)은, 기도 벽의 부종(oedema), 증가된 점액(mucous) 생성 및 염증을 포함한다.
천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 약물은 현재 흡입(inhalation)을 통해 투여된다. 전신 경로에 비해 흡입 경로의 이점 중 하나는, 작용 지점(site of action)에 직접 약물을 전달하고, 임의의 전신성 부작용을 방지하며, 이에 따라 보다 신속한 임상적 반응 및 보다 높은 치료 계수(therapeutic ratio)를 제공할 가능성이다.
흡입용(inhaled) 코르티코스테로이드는 천식을 위해 선택되는 현재 유지 요법(maintenance therapy)이고, 코르티코스테로이드는 급성 증상 완화를 위한 기관지 확장제 β2-아고니스트와 함께, 상기 질환을 위한 현재 요법의 근간을 형성한다. 현재 COPD의 관리(management)는 흡입용 항콜린제(anticholinergics) 및 흡입용 β2-아드레날린수용체 아고니스트(β2-adrenoceptor agonist)로 기관지를 확장하는 대증(symptomatic) 요법이다. 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에서만큼 COPD에서의 염증성 반응을 감소시키지 않는다.
천식 및 COPD와 같은 염증성 호흡기 질환의 치료에 항-염증성 효과를 고려해서 조사 중인 다른 계열의 치료제는, 포스포디에스테라제 효소(PDEs), 특히 포스포디에스테라제 유형 4(이후, 본 명세서에서 PDE4로서 칭함)의 억제제에 의해 대표된다.
PDE4 억제제로서 작용하는 다양한 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 롤리프람(rolipram) 및 피클라밀라스트(piclamilast)와 같은 제 1 세대의 몇몇 PDE4 억제제의 유용성은, 중추신경계 내 PDE4 상에서의 작용 및 내장(gut)의 벽세포 내 PDE4 상에서의 작용으로 인한 메스꺼움(nausea), 위산 분비 및 구토(emesis)와 같은 바람직하지 않은 부작용 때문에 제한되어 왔다.
상기 부작용의 원인은 널리 조사되어 왔다.
PDE4는, 특히 중추신경계 및 벽세포 내에 존재하는, 고 친화 롤리프람 결합 자리(high affinity rolipram binding site) 또는 HPDE4, 및 면역 및 염증성 세포에서 발견되는 저 친화 롤리프람 결합 자리(low affinity rolipram binding site) 또는 LPDE4(Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899)로서 표기되는 다른 구조(conformation)를 나타내는 2개의 구별되는 형태로 존재하는 것이 발견되었다. 두 형태 모두 촉매 활성을 나타내는 반면, 억제제에 대한 민감도(sensitivity)와 관련해서는 서로 상이하다. 특히, LPDE4에 대해 보다 높은 친화도를 가지는 화합물은 메스꺼움, 구토 및 증가된 위산 분비와 같은 부작용을 덜 유발하는 경향을 나타낸다.
LPDE4를 타겟팅(targeting)하기 위한 노력은 실로밀라스트(cilomilast) 및 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 제2세대 PDE4 억제제에 대한 선택도에 있어 약간의 향상을 가져왔다. 그러나, 이러한 화합물도 LPDE4를 향한 우수한 선택도를 제공하지는 않는다.
선택적인 LPDE4 억제 활성을 가지는 화합물은 WO2009/018909에 개시된다.
높은 효능을 가지는 추가의 PDE4 억제제는 함께 계류 중인 출원 n. PCT/EP2010/000676의 목적이고, 여기서 놀랍게도, 벤조에이트 잔기 상에 설폰아미도 치환체의 존재는 상기 효능을 개선하고, (-) 거울상 이성질체는 대응하는 (+) 거울상 이성질체 및 라세미 화합물보다 더 강력하다는 점이 발견되었다.
그러므로, 상기 화합물은, 흡입, 구강 또는 비강 내로 투여될 때, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 현저한 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 유효 성분(active ingredient)으로서 PDE4 억제제로 작용하는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 하이드로플루오로알칸(HFA)계 가압 정량 도즈 흡입기(pMDI) 에어로졸 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 적절한 장치에 의해 투여될, PDE4 억제제로서 작용하는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 분무용 추진제 비함유(propellant-free) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 분무용 제제 또는 pMDI의 형태로 PDE4의 흡입을 위한 화학적 및 물리적으로 안정한 에어로졸 제제를 얻는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 일반식 (I)의 미분화된(micronized) 결정성 화합물 및 추진제의 입자들을 포함하는, 가압 정량 도즈 흡입기(pMDIs)에 의해 투여될 약학적 현탁액 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제조 방법 및 상기 약학적 제제로 충전된(filled) 가압 정량 도즈 흡입기에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 선택적으로 하나 이상의 공용매 존재 내에 물에 용해 또는 현탁된, 일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 분무에 의한 투여를 위한 액체의, 추진제 비함유 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은, 하기 일반식 (I)에 의해 나타내어지는, (-) 거울상이성질체(enantiomer)로서 일반식 (I)의 화합물을 포함하는, 가압 정량 도즈 흡입기(pMDIs) 또는 분무기에 의해 투여될 약학적 제제에 관한 것이다
Figure 112013009631254-pct00001
여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 같거나 다를 수 있으며,
- 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬;
- OR3, 여기서 R3는 (C3-C7)시클로알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 및
- HNSO2R4, 여기서 R4는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬,
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 HNSO2R4이다.
바람직하게는, 상기 (-) 거울상이성질체는 실질적으로 순수한 형태로 사용된다.
용어 "화합물", "활성 약물", "유효 성분", "활성의", "활성 화합물", "활성 물질" 및 "치료제"는 동의어로서 사용된다.
표현 "% w/w" 및 "% w/v"는 각각 조성물의 총 중량 또는 총 부피에 대한 성분의 중량 백분율을 의미한다. "무수 에탄올"은 99.5% V/V 이상의 에탄올 함량을 의미한다.
"일일 치료학적 유효 도즈(daily therapeutically effective dose)"는 흡입기의 액츄에이션(actuation)에 따라 흡입에 의해 1회에 투여되는 유효 성분의 양을 의미한다.
pMDIs에 의해 투여시, 상기 일일 도즈는, 1회 이상의 액츄에이션, 바람직하게는 흡입기의 1회 액츄에이션(샷)으로 전달될 수 있다.
"액츄에이션"은 단일 활성화(예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의한 장치로부터 유효 성분의 방출을 의미한다.
용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 95% w/w 초과, 바람직하게는 98% w/w 초과의 광학 순도를 가지는 유효 성분을 의미한다.
용어 "질량 중앙 직경(mass median diameter)"은 2개의 동등한 부분으로 입자의 질량을 나누는 중앙 직경을 의미한다.
용어 "전달 도즈(delivered dose, DD)"는 ACI(Andersen Cascade Impactor) 또는 NGI(Next Generation Impactor) 스테이지(stage) 내 누적 침착(cumulative deposition)을 실험 당 액츄에이션 횟수로 나누어 계산한다.
용어 "미세 입자 질량(fine particle mass, FPM)"은 호흡성(respirable) 입자 범위(공기역학적 직경 < 5㎛) 내 입자들을 포획하는 ACI 또는 NGI 단계에서 회복된 전달 약물의 총 질량을 의미한다. 상기 공기역학적(aerodynamic) 직경은 공기와 같은 점성 유체 내 입자의 물리적 특성이다. 일반적으로, 입자는 측정하기 어려운, 실제 기하하적 직경과 함께 불규칙한 형상을 가진다. 공기역학적 직경은, 상기 공기역학적 직경과 동등한 직경 및 단위 밀도를 가지는 완전한 구형인 것처럼 한 입자의 공기역학적 거동의 표현이다.
용어 "미세 입자 분율(fine particle fraction, FPF)"은 호흡성 도즈(respirable dose) 및 전달 도즈 사이의 백분율을 의미한다.
표현 "화학적으로 안정한 제제"는 유효 성분의 안정성 및 유통기한(shelf-life)이, 약물 등록의 목적을 위한 약물 생성물 안정성 평가와 관련된 ICH Guideline Q1B의 요구 조건을 만족하는 제제를 의미한다.
현탁액 제제의 맥락에서, 표현 "물리적으로 안정한"은, 연장된 기간에 걸쳐 유효 성분의 결정성 모폴로지 내 변화 또는 입자 크기에서의 증가가 실질적으로 없는 것으로 나타나고, 용이하게 재분산 가능하며, 재분산(redispersion)에 따라, 유효 성분의 단위 복용량을 재생할 수 없을 만큼 빨리 응집하지 않는 제제를 나타낸다.
용어 "분무에 의한 투여를 위해 바로 사용가능한 제조(ready-to-use preparation)"는 추가의 핸들링(handling) 없이 직접 투여되고, 분무기, 예를 들면 폐 내로 흡입을 위한 매우 미세한 액적을 생성할 수 있는 장치에 의해 에어로졸을 형성하도록 공기 내 분산되는 제조를 나타낸다.
일 태양에서, 본 발명은, 일반식 (I)의 화합물 및 추진제를 포함하는, 이제 pMDI 제제로 정의되는, pMDI에 의해 에어로졸 투여에 적합한 약학적 제제를 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 pMDI 제제는, 에어로졸 제제의 투여에 따라 폐 내로 유효 성분의 흡입이 가능하도록, 상기 추진제 내에 일반식 (I)의 미분화된 결정성 화합물 입자의 현탁액 형태일 수 있다.
유리하게는, 상기 유효 성분의 입자는 10 마이크론 미만, 바람직하게는 1 내지 10 마이크론, 보다 바람직하게는 1 내지 6 마이크론 범위의 질량 중앙 직경(MMD)을 가질 것이다.
임의의 압력-액화(pressure-liquefied) 추진제가 사용될 수 있고, 바람직하게는 하이드로플루오로알칸(HFA) 추진제일 수 있다. HFA 추진제들의 예는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-프로판(HFA227) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
임의의 구현예에서, 상기 추진제는 HFA134a로 이루어질 수 있는 반면, 다른 구현예에서, 상기 추진제는 HFA227 또는 임의의 비율의 이들의 혼합물로 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 현탁액 pMDI 제제는 밸브 윤활제(valve lubricant)로서 또한 작용할 수 있는, 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있다.
적절한 계면활성제는 당업계에 공지되어 있고, 이하의 것을 포함한다: 소르비탄(sorbitan) 에스터, 예를 들면 소르비탄 트리올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노-올리에이트 및 이들의 에톡시화(ethoxylated) 유도체, 예를 들면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80; 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체 및 기타 물질(agent), 예를 들면 천연 또는 합성 레시틴(lecithin), 올레산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 바람직하게는 PVP(K25) 및 폴리비닐 알코올, 올리브유, 글리세릴 모노라우레이트, 옥수수유, 면실유(cotton seed oil) 또는 해바라기씨유, 이소프로필 미리스테이트(myristate), 올레일(oleyl) 알코올, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올리에이트, 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌 (4) 에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 디에틸렌 글리콜 디올리에이트, 테트라하이드로퍼푸릴(tetrahydrofurfuryl) 올리에이트, 에틸 올리에이트, 글리세릴 모노-올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀리에이트(monoricinoleate), 세틸(cetyl) 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 피리디늄 클로라이드, 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체 및 에톡시화 알코올, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 300-1000, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, Antarox 및 Brij.
바람직한 구현예에서, 상기 계면활성제는 PEG 600 또는 PVP(K25) 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 상기 pMDI 제제에 존재할 수 있는 계면활성제의 양은, 보통 0.001 내지 3.0%(w/w), 바람직하게는 0.005 내지 1.0%(w/w) 범위에 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 pMDI 제제는 공용매(co-solvent)를 포함할 수 있다.
상기 공용매는, 비제한적으로, 하나 이상의 히드록실기 또는 기타 극성기를 포함하는 극성 화합물을 포함한다. 예를 들면, 다음의 것을 포함한다: 알코올, 예를 들면 에탄올, 바람직하게는 무수(anhydrous) 에탄올, 이소프로판올; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세롤; 글리콜 에테르; 및 폴리옥시에틸렌 알코올.
바람직하게는 무수 에탄올이 20%(w/w) 미만, 보다 바람직하게는 15% (w/w) 미만, 보다 더 바람직하게는 1% 및 5% (w/w) 사이, 가장 바람직하게는 1 또는 5% (w/w)의 농도에서 사용된다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 pMDI 제제는 추가적으로 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제의 예는, 락토오스와 같은 당(sugar), 알라닌, 베타인, 시스테인과 같은 아미노산, 및/또는 아스코르브산, 시트르산, 소듐 에데테이트(edetate), 에디트산(editic acid), 토코페롤, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 및 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate)와 같은 항산화제이다.
상기 부형제에 대한 약물의 중량 비율은 일반적으로 1:0.1 내지 1:100의 범위에 있다.
본 발명의 약학적 pMDI 제제는, 0.02 및 0.7% w/w 사이에, 바람직하게는 0.05 및 0.5% 사이에 포함되는 양으로, 적어도 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 화합물, 1 내지 5% w/w 사이의 양의 무수 에탄올, 0.001% 내지 3% w/w의 양인 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 추진제는 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 현탁액 pMDI 제제를 제조하기 위해, C1, C2, C3, C4, C5 및 C6으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정성 화합물은 함께 계류 중인 특허 출원 no. PCT/EP2010/000676에서 보고된 바와 같이 수득되고, 3 ㎛ 미만의 흡입에 적합한 전형적인 입자 크기를 가지는 입자의 형태로 활성 물질을 제조하기 위해 그 자체가 당업계에 공지된 방법에 의해 미분화된다.
다른 태양에 따라, 본 발명은, 본 발명의 약학적 제제로 충전된 캐니스터(canister) 및 유효 성분의 일일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 정량 밸브(metering valve)를 포함하는 pMDI를 제공한다.
본 발명의 pMDI 제제는 pMDIs 내에 충전될 것이다.
상기 pMDIs는 정량 밸브가 설치된 캐니스터를 포함한다. 상기 정량 밸브의 액츄에이션은 소량 부분의 분무(spray) 생성물이 방출되도록 한다.
상기 캐니스터의 내부 표면의 일부 또는 전부는 유리 또는 메탈, 예를 들면 알루미늄 또는 스테인리스스틸 또는 양극 산화된(anodized) 알루미늄으로 만들어질 수 있다.
한편, 상기 금속 캐니스터는 내부 표면의 일부 또는 전부가 불활성 유기 코팅 될 수 있다. 바람직한 코팅의 예는, 에폭시-페놀 수지, 퍼플루오르화 중합체, 예를 들면 퍼플루오로알콕시알칸, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 퍼플루오로알킬렌, 예를 들면 폴리-테트라플루오로에틸렌(Teflon), 플루오르화-에틸렌-프로필렌, 폴리에테르 설폰 및 플루오르화-에틸렌-프로필렌 폴리에테르 술폰(FEP-PES) 혼합물 또는 이들의 조합이다. 다른 적절한 코팅은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아미드이미드, 폴리페닐렌 설파이드 또는 이들의 조합일 수 있다.
임의의 구현예에서 바람직하게는 Teflon으로 안을 댄 내부 표면(lined internal surface)을 가지는 캐니스터가 사용될 수 있다.
다른 특정의 구현예에서, 스테인리스 스틸로 만들어진 캐니스터가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 캐니스터는 유효 성분의 일일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 정량 밸브로 폐쇄된다.
일반적으로 상기 정량 밸브 어셈블리는, 그 안에 형성되는 구멍을 가지는 페룰(ferrule), 정량 챔버를 수용하는 페룰에 부착된 바디 몰딩(body molding), 코어 및 코어 확장부(extension)로 구성된 스템(stem), 상기 정량 챔버 주위의 내부 및 외부 실(seal), 상기 코어 주위의 스프링, 및 상기 밸브를 통해 추진제의 누출을 막을 수 있는 개스킷(gasket)을 포함한다.
상기 개스킷은 임의의 적절한 탄성중합체 물질, 예를 들면, 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑백 부타디엔-아크릴로니트릴 고무(rubber), 부틸 고무, 네오프렌, EPDM(에틸렌프로필렌디엔 단량체의 중합체) 및 TPE(열가소성 탄성중합체)를 포함할 수 있다. EPDM 고무는 특히 바람직하다.
적절한 밸브는, 에어로졸 산업에서 잘 알려진 제조자, 예를 들어 Valois, France, Bespak, plc UK 및 3M, Neotechnic Ltd UK로부터 상업적으로 입수가능하다.
일반적인 용어에서, 상기 실(seal) 뿐만 아니라, 밸브 실, 특히 개스킷 실이 바람직하게는 불활성이고, 특히 내용물(content)이 에탄올을 포함할 때, 제제의 내용물 내로 추출에 저항하는 물질로 제조될 것이다.
유리하게는, 상기 정량 챔버의 물질은, 불활성이고, 상기 제제의 내용물에 의한 왜곡(distortion)에 저항할 수 있다. 특히 상기 정량 챔버의 제조시 사용을 위한 적절한 물질은 아세탈 및 폴리에스테르, 예를 들면 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 정량 챔버, 코어, 코어 확장부, 스프링 및 밸브의 몸체(body) 뿐만 아니라 상기 캐니스터의 모든 내부 표면의 물질은 실질적으로 또는 완전히 금속, 바람직하게는 스테인리스 스틸로 만들어질 수 있다.
적절한 밸브는 에어로졸 산업에서 잘 알려진 제조자로부터, 예를 들면 Valois, France(예를 들면 DF10, DF30, DF31, DF60), Bespak pic, UK(예를 들면 BK300, BK356, BK357) 및 3M-Neotechnic Ltd, UK(예를 들면, Spraymiser)로부터 상업적으로 입수가능하다.
상기 제제는 25㎕ 및 100㎕ 사이, 예를 들면 25㎕, 63㎕ 또는 100㎕의 부피를 전달할 수 있는 정량 밸브에 의해 액츄에이트될 것이다.
유리하게는, 상기 제제로 충전된 MDI 장치는 도즈 카운터(counter)가 장착될 수 있다.
전형적인 벌크(bulk) 제조 방법 및 공지된 기계가, 충전된 캐니스터의 상업적인 생산을 위한 대규모 배치(batch)의 제조를 위해 채용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 상기 pMDI 현탁액 제제는, 유효 성분을 냉장(chilled) 추진제 또는 선택적으로 추진제의 예비-혼합된(pre-mixed) 블렌드 및 선택적으로 추가의 부형제에 첨가하고, 이어서 생성된 현탁액을 적절한 믹서를 사용하여 분산시켜 제조될 수 있다. 균질화(homogenization) 이후, 상기 현탁액은, 캐니스터 상에 정량 밸브를 크림프함(crimping)에 의해 폐쇄된 MDI 캐니스터 내로 충전될 수 있다.
한편, 상기 유효 성분 및 선택적으로 추가의 부형제가 용기 내에 첨가될 수 있다. 액화 추진제가 이어서 압력 하에 용기 내로 도입되고, 상기 유효 성분은 적절한 믹서 및 균질기(homogenizer)를 사용하여 분산되고, 균질화된다. 균질화 이후, 벌크 제제는 밸브에서 밸브로의 전달 방법(valve to valve transfer method)을 사용하여 개개의 MDI 캐니스터 내로 전달될 수 있다.
한편, 만일 존재한다면, 공용매는 실내압(room pressure)에서 용기 내에 도입된다. 유효 성분 및 선택적인 추가의 부형제가 첨가되고 적절한 균질기를 사용하여 균질화된다. 에탄올성(ethanolic) 현탁액이 교반 하에 유지된다. 에탄올성 벌크가 이어서 열린 캐니스터 내로 단위 투여(dose)된다. 밸브가 캔 상에 놓여지고 크림프(crimp)된다. 마지막으로, 캐니스터는 밸브를 통해 최종 용액 제제과 함께 압력 충전된다.
사용될 정량 밸브의 부피에 의존하는, 본 발명에 따른 pMDI 제제는, ml 당 식 (I)의 화합물의 0.1 mg 내지 80 mg을, 바람직하게는 ml 당 0.5 mg 내지 25 mg을 적절히 포함할 수 있다.
추진제 및 일반식 (I)의 미분화된 결정성 화합물의 입자를 포함하는 현탁액 형태의 pMDI 제제는, 흡입기로부터 흡입에 의해 투여하는 경우, 식 (I)의 화합물의 일일 치료학적 유효 도즈(이하, 본 명세서에서는 일일 도즈(daily dose))가 유리하게는 10㎍ 및 2000㎍ 사이, 바람직하게는 20㎍ 및 1000㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 50㎍ 및 800㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 80㎍ 및 700㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 300㎍ 및 600㎍ 사이에 포함되도록 하는 양으로 유효 성분을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 단일 도즈는 100 및 300㎍ 사이에 포함될 수 있는 반면, 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단일 도즈는 200 및 800㎍ 사이, 보다 바람직하게는 300 및 600㎍ 사이에 포함될 수 있다.
추가의 구현예에서, 상기 단일 도즈는, 100㎍, 200㎍ 또는 400㎍ 또는 600㎍일 수 있다.
상기 도즈는 환자의 상태(무게, 성, 나이) 및 질환의 종류 및 중증도(severity)에 의존할 것이고, 1일 1회 이상, 바람직하게는 1일 1회 투여될 것이다.
일 구현예에서, 일일 도즈는 단일 또는 이중(double) 투여에 의해 도달될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 일일 도즈는 단일 투여에 의해 도달될 수 있고, 흡입기의 1회 액츄에이션으로 전달될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 일일 도즈는 단일 투여에 의해 도달될 수 있고, 흡입기의 더 많은 액츄에이션, 바람직하게는 2회로 전달될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 일일 도즈는 이중 투여에 의해 도달될 수 있고 흡입기의 1회 액츄에이션으로 전달될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 일일 도즈는 이중 투여에 의해 도달될 수 있고 흡입기의 더 많은 액츄에이션, 바람직하게는 2회로 전달될 수 있다.
상기 일일 도즈는 흡입기의 1회 또는 2회 이상의 액츄에이션(샷)으로 전달될 수 있고, 여기에 약학적 조성물이 포함된다. 예를 들면, 400㎍ 일일 도즈는 400㎍의 1회 샷(shot)으로 또는 200㎍ 도즈의 2회 샷으로 투여될 수 있다.
다른 태양에서, 일반식 (I)의 화합물은, 단일 도즈 또는 멀티-도즈 바이알 제제로서 이용 가능한, 여기서 분무되는 제제(nebulised formulation)로 정의되는, 분무되는 수용성 용액 또는 현탁액을 제공하기 위해 용해되거나 현탁될 수 있다.
상기 분무되는 제제는 적절한 버퍼 및/또는 등장화제(isotonic agent)로 조절된 pH 및/또는 삼투성(tonicity)을 가질 수 있고, 선택적으로 또한 안정화제 및/또는 보존제(preserving agent)를 포함할 수 있다.
보다 바람직한 구현예에서, 상기 분무되는 제제는 용매를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 분무되는 제제는 물 또는 수용액 및 물-혼합성(miscible) 공용매로부터 선택된 용매를 포함할 수 있다.
상기 공용매는 비제한적으로 하나 이상의 히드록실기 또는 다른 극성기를 포함하는 극성 화합물을 포함한다. 예를 들면, 에탄올, 무수 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르를 포함하는 글리콜, 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌 알코올과 같은 알코올을 포함한다.
본 발명은 또한 분무기에 의해 유효 성분의 일일 치료학적 도즈를 전달하기 위한 상기 분무되는 제제로 충전된 단일 도즈 또는 멀티 도즈 바이알을 제공한다.
본 발명의 분무에 의한 투여를 위해 바로 사용 가능한(ready-to-use) 제조 형태의 액체, 추진제 비함유 약학적 제제는, 일일 도즈가, 유리하게는 약 35㎍ 및 약 7000 사이, 바람직하게는 약 70㎍ 및 약 3500㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 약 175㎍ 및 약 2800㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 약 280㎍ 및 약 2100 ㎍ 사이, 보다 더 바람직하게는 약 350㎍ 및 약 1750㎍ 사이에 포함되도록 하는 양으로 식 (I)의 화합물을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 단일 도즈는 약 350 및 약 700㎍ 사이에 포함될 수 있는 반면, 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단일 도즈는 약 700 및 약 1400㎍ 사이에 포함될 수 있다.
추가의 구현예에서, 상기 단일 도즈는 약 350㎍, 약 700㎍ 또는 1400㎍일 수 있다.
상기 제제는 바람직하게는 바로 사용가능한 제제로서 사용된다.
그러나, 상기 분무되는 제제는 용액 내 재구성(reconstitution)을 위한 단일의(unitary) 도즈의 동결건조된(lyophilised) 형태로 또한 실현될 수 있다. 이 대안적인 구현예에서, 단일 도즈의 동결건조된 제조는 용액 내 용매 바이알과 함께 사용 전 재구성될 수 있다.
상기 분무되는 제제들은 또한, 단일 복용량(dosage) 투여를 위해 멀티도즈 바이알 또는 바람직하게는 단일 도즈 바이알과 같은 적절한 용기 내에 분배될 수 있다. 상기 단일 도즈 바이알은 미리 멸균시킬 수 있고, 또는 바람직하게는 "블로, 충전 및 실" 기술("blow, fill and seal" technology)을 사용하여 무균성으로(aseptically) 충전될 수 있다. 충전은 바람직하게는 불활성 분위기 하에서 수행된다.
용액 제제는 유리하게는 여과에 의해 멸균될 수 있다. 단일 도즈 바이알은 바람직하게는 2 ml이다. 현탁액 제제를 위해, 멸균 공정은 공지된 기술을 통해 수행된다.
상기 제제들은, 적절한 분무 장치, 예를 들면 제트(jet) 분무기, 초음파 분무기, 메시-진동(mesh-vibrating) 분무기, Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기 등을 사용하는 투여를 위해 만들어진다.
따라서, 본 발명은 또한 단일 복용량 투여를 위해 바이알에 충전되어 제공되는 분무되는 제제 및 분무기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 분무되는 제제 및 pMDI는 하기에 보고된 바와 같은 C1 , C2 , C3 , C4 , C5 및 C6으로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
Figure 112013009631254-pct00002
구현예에서, pMDI 제제 또는 분무되는 제제의 바람직한 화합물은 C1이다. 다른 것에서는 C2이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 C3, C4, C5 또는 C6일 수 있다.
본 발명의 모든 pMDI 및 분무되는 제제는 추가로 현재 호흡기 질환의 치료에 사용되는 다른 치료제, 예를 들면 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 로플레포나이드(rofleponide) 및 시클레소나이드(ciclesonide)와 같은 코르티코스테로이드; 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드, 옥시트로피움(oxytropium) 브로마이드, 글리코피로니움(glycopyrronium) 브로마이드 및 티오트로피움(tiotropium) 브로마이드와 같은 항콜린제 또는 항무스카린제; 빌란테롤(vilanterol), 인다카테롤(indacaterol), 밀베테롤(milveterol), 살부타몰(salbutamol), 레발부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤(bambuterol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 프로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레프로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020과 같은 지속성(long-acting) β2 아고니스트 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 약제로서의 용도를 위한, 전술된 제제 중 임의의 하나에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한, 전술한 제제 중 임의의 하나를 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서, 전술한 제제 중 임의의 하나의 용도를 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 전술한 제제 중 하나의 유효량의 흡입에 의한 투여를 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 모든 제제의 투여는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환의 예방 치료를 위해 또는 경증(mild), 중등(moderate) 또는 중증(severe) 급성 또는 만성 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 것일 수 있다. 만성 폐쇄성 모세기관지염(bronchiolitis) 및 만성 기관지염(bronchitis)과 같은 염증 및 점액의 존재 결과로서 말초 기도의 폐쇄를 특징으로 하는 기타 호흡기 질병에 또한 상기 종류의 제제가 유용할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 보다 더 자세히 설명된다.
실시예 1
약학적 에어로졸 조성물이, 표 1에 보고된 바와 같이 C2, 공용매로서 무수 에탄올, 계면활성제로서 PVP(K25) 및 HFA227 추진제를 포함하여 제조되었다.
[표 1]
Figure 112013009631254-pct00003
MDI 장치의 효능은 폐 내에 적절한 장소에 침착된(deposited) 도즈의 기능(function)이다. 침착은 시험관 내(in vitro) 몇몇 파라미터를 통해 특징지워질 수 있는 제제의 공기역학적 입경 분포에 의해 영향을 받는다.
본 발명의 제제의 공기역학적 입경 분포는 European Pharmacopoeia 6th edition, 2009(6.5), part 2.09.18에 기재된 방법에 따라 Cascade Impactor를 사용하여 특정될 수 있다. 30 l/min 내지 100 l/min의 유속 범위에서 운전하는 장치(apparatus) E, 또는 28.3 l/min의 유속에서 운전하는 장치 D ACI. 각 ACI 플레이트 상에서 약물의 침착은 HPLC(high performance liquid chromatography)에 의해 측정된다.
가압 MDI에 의해 방출된(emitted) 입자의 하기 파라미터가 측정될 수 있다:
i) 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은, 대략 방출된 입자의 질량 공기역학적 직경이 동등하게 분배되는 직경이다;
ii) 전달 도즈는 ACI 내 누적 침착을 실험 당 액츄에이션 횟수로 나누어 계산된다;
iii) 호흡성 도즈(미세 입자 도즈 = FPD)는 4.7 마이크론 이하의 입자 직경에 상응하는 ACI의 단계 3(S3)에서 부터 필터(AF)까지의 침착을 실험 당 액츄에이션 횟수로 나누어 얻어진다;
iv) 호흡성 분율(미세 입자 분율 = FPF)은 호흡성 도즈와 전달 도즈 사이의 백분율이다.
표 1에 보고된 제제의 물리적 및 화학적 안정성은 25℃/60% 상대습도(RH)에서 1 및 3개월 안정성 연구로 평가되었다.
표 1에 보고된 제제의 성능은 NGI를 사용하여 특정되었다.
상기 제제의 화학적 안정성 및 성능 데이터는 표 2에 보고되고, 여기서 "캔 내부(intra-can) 평균 전달 도즈"는 동일한 캔에서 10회 액츄에이션의 평균 전달 도즈를 의미한다(캔의 주기 중 초기에 3회 액츄에이션, 중간에 4회 액츄에이션, 종기에 3회 액츄에이션).
[표 2]
Figure 112013009631254-pct00004
*NGI 샘플링 유속=30 l/min
표 2에 보고된 데이터는 C2의 우수한 화학적 안정성(안정성 과정에서 분해 없음)을 보여준다. 상기 제제는 우수한 전달 도즈 균일성(uniformity) 및 높은 미세 입자 분율을 보여주었다.
표 1에 보고된 제제의 물리적 안정성은 10분의 시간 동안 Turbiscan® Lab Expert 장비를 사용하여 평가되었다.
Turbiscan은 현탁액 약물의 침전 거동(sedimentation behavior)의 신속하고 객관적인 측정을 얻을 수 있고, 따라서 시각 관찰에 대해 바람직하다.
다른 불안정성 현상(크리밍(creaming), 침전, 응집, 병합(coalescence))이 객관적인 분석을 할 수 있도록 다른 파라미터를 통해 식별 및 정량화된다.
광학 스캔 분석기, Turbiscan®의 중심부(heart)는 평평한 바닥의 원통형 유리 셀을 따라 위 아래로 움직이는 검출 헤드(head)이다. 상기 검출 헤드는 펄스(pulsed) 근적외선 광원(λ=880 nm) 및 2개의 동기 검파기(synchronous detector)로 구성된다.
Turbiscan은 2개의 다른 모드에서 사용될 수 있다: 후방산란(backscattering) 모드 또는 투과(transmission) 모드. Turbiscan은 보고된 실시예에서 투과 모드로, 즉 시간의 함수로서 투과된 빛을 측정하기 위해, 사용되었다.
가압 시스템을 위해, 가압 샘플을 핸들링할 수 있는 셀이 요구된다. 이러한 셀은 상기 HFA 제제들의 평가를 위해 사용되었다.
델타 T는 실시예에서 보고된 제제의 물리적 특성화를 위해 사용된 파라미터이다. 델타 T는 소정의 시간 범위에서 샘플을 통해 투과된 빛의 변화(variation)의 %를 측정한다. 특히, 여기 보고된 실시예에 대해 델타 T는, 환자가 장치를 사용하기 위해 필요로 되는 시간을 널리 포함하는 시간 창(time window)인, 10분의 시간 동안 측정되었다. 물리적으로 안정한 현탁액은 이러한 파라미터 값이 낮은 반면(<1%), 불안정한 현탁액은 상기 백분율이 현저히 증가한다.
표 1에 보고된 제제에 대한 델타 T는, 10분 후, 0.2% 미만으로 물리적 안정성이 확인되었다.
실시예 2
약학적 에어로졸 조성물이, 표 3에 보고된 바와 같이 C2, 공용매로서 무수 에탄올, 계면활성제로서 PVP(K25) 및 HFA227 추진제를 포함하여 제조되었다:
[표 3]
Figure 112013009631254-pct00005
표 3에 보고된 제제의 성능은 NGI를 사용하여 특정되었다. 데이터는 표 4에 보고된다:
[표 4]
Figure 112013009631254-pct00006
*NGI 샘플링 유속=30 l/min
표 3에 보고된 제제에 대한 델타 T는, 10분 후, 0.2% 미만으로 물리적 안정성이 확인되었다.
실시예 3
약학적 에어로졸 조성물이, 표 5에 보고된 바와 같이 C2, 공용매로서 무수 에탄올, 계면활성제로서 PVP(K25), 계면활성제로서 PEG600 및 HFA227 추진제를 포함하여 제조되었다:
[표 5]
Figure 112013009631254-pct00007
표 5에 보고된 제제에 대한 델타 T는, 10분 후, 0.2% 미만으로 물리적 안정성이 확인되었다.
실시예 4
약학적 에어로졸 조성물이, 표 6에 보고된 바와 같이 C2, 공용매로서 무수 에탄올, 계면활성제로서 PVP(K25) 및 HFA134a 추진제를 포함하여 제조되었다.
[표 6]
Figure 112013009631254-pct00008
NGI로 에어로졸 특정(characterization)
[표 7]
Figure 112013009631254-pct00009
*NGI 샘플링 유속=30 l/min
표 6에 보고된 제제에 대한 델타 T는, 10분 후, 0.2% 미만으로 물리적 안정성이 확인되었다.

Claims (19)

  1. (a) 약효유효성분으로 3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸에스터의 (-)에난티오머(enantiomer) 10㎍ 내지 2000㎍/1일용량;
    (b) 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA227) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 추진제(propellant);
    (c) 공용매(co-solvent)인 에탄올 1-5% w/w; 및
    (d) PEG, PVP 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 계면활성제 0.001 - 3.0% w/w; 를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 에어로졸(aerosol) 투여용 약학적 제제(pharmaceutical formulation).
  2. 제1항에 있어서, 현탁액의 형태인 약학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제가 PVP인 약학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 계면활성제 PVP의 양이 0.005 내지 1.0 %w/w인 약학적 제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, (-)에난티오머(enantiomer)의 양이 제제 총중량에 대하여 0.02 w/w 내지 0.7 w/w 사이로 포함된 약학적 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에서 정의된 약학적 제제를 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기(pMDI).
  11. (a) 약효유효성분으로 3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸에스터의 (-)에난티오머(enantiomer); 및
    (b) 용매;
    를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 분무용(nebulization) 투여용 약학적 제제(pharmaceutical formulation).
  12. 제11항에 있어서, 상기 용매는 물 또는 수용액 및 물-혼합성 공용매(water-miscible co-solvent)로부터 선택되는 약학적 제제.
  13. 적절한 분무 장치를 사용하여 투여되는 제11항에서 정의된 약학적 제제를 포함하는 단일 또는 멀티도즈 바이알.
  14. 약효유효성분으로, 제1항에 정의된 약학적 제제를 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 약제(medicament).
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, (-)에난티오머 화합물이 20 ㎍ 내지 1000 ㎍ 사이에 포함되는 일일 치료학적 유효 도즈로 투여되는 약학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, (-)에난티오머 화합물이 50 ㎍ 내지 800 ㎍ 사이에 포함되는 일일 치료학적 유효 도즈로 투여되는 약학적 제제.
  18. 제17항에 있어서, (-)에난티오머 화합물이 80 ㎍ 내지 700 ㎍ 사이에 포함되는 일일 치료학적 유효 도즈로 투여되는 약학적 제제.
  19. 제18항에 있어서, (-)에난티오머 화합물이 300 ㎍ 내지 600 ㎍ 사이에 포함되는 일일 치료학적 유효 도즈로 투여되는 약학적 제제.
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