BRPI0610877A2 - compostos, processo para a manufatura dos compostos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e utilização dos mesmos - Google Patents

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benzoylamino
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Simona Maria Ceccarelli
Patrizio Mattei
Christoph Martin Stahl
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Tanja Schulz-Gasch
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Hoffmann La Roche
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Abstract

A invenção relaciona-se com novos derivados de sulfonamida da fórmula (I) em que R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 sào tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como aos seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. Estes compostos inibem L-CPT1 e podem ser utilizados como medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A MANUFATURA DOS COMPOSTOS,COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODOPARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DEENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPTlE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de sulfonamida da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
que
é -C(0)OR1 ou é selecionado a partir do grupo queconsiste de tetrazol-5-il, 5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-2,3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il e 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il;
é -N (R5) C (0) - ou -C(0)N(R5)-;
é N ou C (R6) ;
é N ou C (R7) ;
é N ou C(H);
é N ou C (R8) ;
é N ou C (R9) ;
é hidrogênio ou alquila inferior;é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de elemento halógeno, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila in-ferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila in-ferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(0)2, N (H, alquila inf erior)-S (0) 2 ouN(alquila inferior)2-S(0)2, NH2-C(0), N(H,alquilainferior)-C(0), N(alquila inferior)2-C(0), alcoxi-la inferior-C(0) ou heteroarila que é opcionalmen-te substituído com alquila inferior, elemento ha-lógeno, tio-alcoxila inferior, ou fluoro-alquilainferior,
em que alquila inferior é opcionalmente substituí-do com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferior) ouN(alquila inferior)2;R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
R6, R7 e R8 independentemente um do outro são seleciona-dos a partir do grupo que consiste de hidrogênio,elemento halógeno, hidroxila, ciano, alquila infe-rior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alcoxila inferior; NH2, N(H,alquila inferi-or), N(alquila inferior)2, ou alquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, elemento halógeno, NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 e al-coxila inferior;
R9 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção relaciona-se com umprocesso para a manufatura dos compostos mencionadosanteriormente, preparados farmacêuticos que contêmesses compostos, bem como o uso destes compostos para aprodução de preparados farmacêuticos.Altos niveis de ácidos graxos livres (FFA)conduzem a um aumento da oxidação-p mitocondrial do fí-gado, que é crucial para efetuar a gliconeogênese efi-ciente. A oxidação mitocondrial dos FFA de cadeia lon-ga requer a intervenção de palmitoiltransferases depen-dentes de carnitina ligadas por duas membranas (CPTs).A CPT1, a enzima da membrana mitocondrial externa, ca-talisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa.
As isoformas CPT1 do figado (L-CPTl) e do músculo (M-CPT1) são codificadas por dois genes diferentes e ini-bidas por malonil-CoA. 0 dominio N-ter da L-CPTl con-fere sua sensibilidade mais baixa ao malonil-CoA. ACPT2, a enzima da membrana mitocondrial interna, recon-verte as acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres a-cil-CoA de cadeia longa. As acil-CoAs de cadeia longasão então p-oxidadas para acetil-CoA, o que ativa acarboxilase de piruvato e a gliconeogênese. De acordocom o mecanismo da ação descrito anteriormente, subs-tâncias farmaceuticamente ativas que inibem a L-CPTlreduzem a (3-oxidação do figado, conseqüentemente, ini-bem a gliconeogênese e, conseqüentemente, neutralizam ahiperglicemia.
A presente invenção refere-se a novos com-postos que inibem a atividade da transferase 1 de pal-mitoil de carnitina do figado (L-CPTl). Os compostosda presente invenção podem ser usados como agentes far-maceuticamente ativos que são de utilidade na prevençãoe/ou tratamento de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, particularmente enfermidades queestão relacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios detolerância a glicose. Essas enfermidades incluem, porexemplo, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não dependente de insulina (também chamada dediabetes do tipo II), obesidade, hipertensão, sindromede resistência a insulina, sindrome metabólica, hiper-lipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gordurado figado, aterosclerose, insuficiência congestiva car-diaca e insuficiência renal.
A não ser que de outro modo indicado, asdefinições seguintes são expostas para ilustrarem edefinirem o significado e escopo dos vários termosusados para descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" éusado para significar um grupo que consiste de um asete, preferentemente de um a quatro átomos de carbono.
O termo "elemento halógeno" refere-se aflúor, cloro, bromo e iodo; com o flúor, cloro e bromosendo especialmente preferidos.
O termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou nor-mal, monovalente, saturado, de um a vinte átomos decarbono, preferentemente de um a dezesseis átomos decarbono, com maior preferência de um a dez átomos decarbono. Os grupos de alquila inferior tais como des-critos adiante também são grupos de alquila preferidos.Os grupos de alquila podem ser opcionalmente substituí-dos com hidroxila, elemento halógeno, NH2, N(H,alquilainferior), N(alquila inferior)2 ou alcoxila inferior.A não ser que especificamente mencionado, são preferi-dos os grupos de alquila não-substituidos.
0 termo "alquila inferior", individual-mente ou em combinação com outros grupos, refere-se aum radical de alquila monovalente de cadeia normal ouremificada, de um a sete átomos de carbono, ddepreferência um a quatro átomos de carbono. Este termoé ainda exemplificado por radicais tais como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, t-butil eassemelhados. Os grupos de alquila inferior podem seropcionalmente substituídos com hidroxila, elemento ha-lógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N (alquila inferi-or) 2 ou alcoxila inferior. A não ser que especifica-mente mencionado, preferem-se os grupos alquila inferi-or não-substituidos.
O termo "fluoro-alquila inferior" refere-se aos grupos de alquila inferior que são mono- oumultiplamente substituídos com flúor. Exemplos degrupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo,CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
O termo "amino", individualmente ou emcombinação, significa um grupo amino primário, secundá-rio ou terciário ligado por meio do átomo de nitrogê-nio, com o grupo de amino secundário carreador de umsubstituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo deamino terciário carreando dois substituintes de alquilaou cicloalquila similares ou diferentes ou os doissubstituintes de nitrogênio em conjunto formando um a-nel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilami-no, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirro-lidin-l-il ou piperidina, e assemelhados.
0 termo "cicloalquila" refere-se a umradical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos decarbono, preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, talcomo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, oucicloexil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é um alquila. O termo "alcoxilainferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é umalquila inferior.
O termo "tio-alcoxila" refere-se ao grupoR'-S-, em que R' é um alquila. O termo "tio-alcoxilainferior" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é umalquila inferior.
O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R''-0-, em que R'' é fluoro-alquilainferior. Exemplos de grupos de fluoro-alcoxilainferior são por exemplo, CFH2-0, CF2H-0, CF3-0, CF3CH2-0, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0, e CF2H-CF2-0.O termo "alquileno" refere-se a um grupode hidrocarbonetos alifáticos saturados bivalentes decadeia normal ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbo-no, preferentemente 1 a 16 átomos de carbono, com maiorpreferência até 10 átomos de carbono. Grupos de alqui-leno inferior tais como descritos adiante também sãogrupos de alquileno preferidos. 0 termo "alquileno in-ferior" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos alifá-ticos saturados bivalentes de cadeia normal ou ramifi-cada de 1 a 7, preferentemente 1 a 6 ou 3 a 6 átomos decarbono. São preferidos os grupos de alquileno de ca-deia normal ou de alquileno inferior.
O termo "arila", individualmente ou. emcombinação, refere-se ao grupo de fenil ou naftil,preferentemente ao grupo de fenil, que pode seropcionalmente substituído por 1 a 5 , preferentemente 1a 3, substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de elemento halógeno, cia-no, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxilainferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(O)-NH, alquila inferior-C(O)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(O)2, NH2-S(0)2,N(H,alquila inferior)-S(O)2 ou N(alquila inferior)2-S(0)2, NH2-C(0), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquilainferior)2-C(O), alcoxila inferior-C(O) ou heteroarilque é opcionalmente substituído com alquila inferior,elemento halógeno, tio-alcoxila inferior, ou fluoro-alquila inferior, em que alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquila infe-rior) ou N(alquila inferior)2. Outros substituintespossíveis compreendem, por exemplo, hidroxila, amino,carboxila, N02, dioxo-alquileno inferior (formando, porexemplo, um grupo de benzodioxil), alquilcarboniloxiinferior, cicloalquila e feniloxila. Os substituintespreferidos são constituídos por elemento halógeno,fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alcoxila inferior.
O termo "heteroarila" refere-se a um anelmonocíclico de 5 a 6 elementos aromáticos ou anelbicíclico de 9 a 10 elementos que pode compreender 1, 2ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio e/ou enxofre, tais como furil, piridinil,piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil,isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, imidazolil,pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil,isotiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benzoimidazolil,indolil, indazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil ebenzoisoxazolil. Grupos de heteroaril preferidos sãotiofenil, isoxazolil, pirimidinil e pirazolil. Umgrupo de heteroarila pode ter um padrão de substituiçãotal como descrito anteriormente em conexão com o termo"arila". Um heteroarila pode ser preferentementesubstituído com um heteroarila que é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes selecionados apartir do grupo que consiste de alquila inferior,fluoro-alquila inferior e tio-alquila inferior.O termo "grupo retirante" refere-se a umgrupo que pode ser deslocado por um nucleófilo (porexemplo, uma amina secundária). Esses gruposretirantes são conhecidos na técnica e podem ser, porexemplo, elemento halógeno, preferentemente Cl.
Os compostos da fórmula (I) podem formarsais farmaceuticamente aceitáveis com bases. Exemplosdesses sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e deamônio, tais como por exemplo, sal de Na-, K-, Ca- etrimetilamônio.
O termo "ésteres farmaceuticamente aceitá-veis" abrange os derivados dos compostos da fórmula(I), em que um grupo carboxila foi convertido para uméster. Alquila inferior, hidroxila alquila inferior,alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila infe-rior, mono- ou di-alquila inferior-amino-alquila infe-rior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquilainferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-alquila inferior, alquila inferior-piperazino-alquilainferior e aralquil ésteres são exemplos de ésteres a-dequados. Os ésteres de metil, etil, propil, butil ebenzil são os ésteres preferidos. Além disso, o termo"ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange compos-tos da fórmula (I) em que grupos hidroxila foram con-vertidos para os ésteres correspondentes com ácidos i-norgânicos ou orgânicos tais como, ácido nitrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmi-co, ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, áci-do tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e assemelhados, que são não-tóxicospara organismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção refere-sea novos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
A é -C(0)OR1 ou é selecionado a partir do grupo queconsiste de tetrazol-5-il, 5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-2,3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il e 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il;
X é -N(R5)C(0)- ou -C(0)N(R5)-;
Y1 é N ou C (R6) ;
Y2 é N ou C (R7) ;
Y3 é N ou C (H) ;
Y4 é N ou C (R8) ;
Z1 é N ou C (R9) ;
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
é arila ou heteroarila; arila ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de elemento halógeno, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila in-ferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila in-ferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(0)2, N(H,alquila inf erior)-S (0) 2 ouN(alquila inf erior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H,alquilainferior)-C (0) , N(alquila inferior)2-C(0), alcoxi-la inferior-C(0) ou heteroarila que é opcionalmen-te substituído com alquila inferior, elemento ha-lógeno, tio-alcoxila inferior, ou fluoro-alquilainferior,
em que alquila inferior é opcionalmente substituí-do com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferior) ouN(alquila inferior)2;R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
R6, R7 e R8 independentemente um do outro são seleciona-dos a partir do grupo que consiste de hidrogênio,elemento halógeno, hidroxila, ciano, alquila infe-rior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alcoxila inferior; NH2, N(H,alquila inferi-or), N (alquila inferior) 2, ou alquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, elemento halógeno, NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 e al-coxila inferior;
R9 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2> oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) sãoindividualmente preferidos e seus sais fisiologicamenteaceitáveis são individualmente preferidos e os seusésteres farmaceuticamente aceitáveis sãoindividualmente aceitáveis, com os compostos da fórmula(I) sendo particularmente preferidos.Os compostos da fórmula (I) podem serdotados de um ou mais átomos C assimétricos e podem,portanto, existir na forma de uma misturaenantiomérica, mistura de estereoisômeros ou comocompostos opticamente puros.
Os compostos preferidos da fórmula (I) sãoaqueles em que A é C(0)OR1 e R1 é tal como descritoanteriormente. Estes compostos preferidos podem sercaracterizados pela seguinte fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que X é -N (R5) C (0) -ou -C(0)N(R5)-;
Y1 é N ou C (R6) ; Y2 é N ou C (R7) ; Y3 é N ou C(H); Y4 é N ou C (R8) ; Z1 é N ou C (R9) ; R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é mhidrogênio,elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
é arila ou heteroarila, arila ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com de 1 a 3 subs-tituintes selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de elemento halógeno, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila in-ferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila in-ferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(0)2, N(H,alquila inf erior) -S (0) 2 orN(alquila inf erior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H,alquilainferior)-C(0), N(alquila inferior)2-C(0) , alcoxi-la inferior-C(0) ou heteroarila que é opcionalmen-te substituído com alquila inferior, elemento ha-lógeno, tio-alcoxila inferior, ou fluoro-alquilainferior,
em que alquila inferior é opcionalmente substituí-do com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferior) ouN(alquila inferior)2;R5 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;
R6, R7 e R8 independentemente um do outro são seleciona-dos a partir do grupo que consiste de hidrogênio,elemento halógeno, hidroxila, ciano, alquila infe-rior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alcoxila inferior; NH2, N(H,alquila inferi-or), N(alquila inferior)2, ou alquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, elemento halógeno, NH2,
N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 e al-coxila inferior;
R9 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,
N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(O)-O-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Quando se faz referência neste texto aoscompostos da fórmula (I), isto inclui uma referência àsfórmulas (Ia) e (Ib).
Os compostos preferidos da fórmula (I) talcomo descrita anteriormente são aqueles em que R1 é hi-drogênio. Outros compostos preferidos são aqueles emque R2 é hidrogênio, elemento halógeno ou alcoxila in-ferior, com maior preferência em que R2 é hidrogênio.Outros compostos preferidos da fórmula (I) tal comodescrita anteriormente são aqueles em que R3 éhidrogênio.
Uma outra concretização preferida dapresente invenção refere-se aos compostos da fórmula(I) tal como descrita anteriormente, em que R4 é fenilque é opcionalmente substituído com de 1 a 3substituintes selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de elemento halógeno, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alcoxilainferior, ou R4 é tiofenil que é substituído com umheteroarila selecionado a partir do grupo que consistede isoxazolil, pirimidinil e pirazolil, heteroarilaesse que é opcionalmente substituído com de 1 a 2substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, fluoro-alquila inferior etio-alcoxila inferior, ou R4 é naftalinil. De maiorpreferência são os compostos tais como descritosanteriormente, em que R4 é fenil que é substituído comde 1 a 2 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de elemento halógeno ealcoxila inferior. Ainda com maior preferência, R4 é3-cloro-fenil, 3,4-dicloro-fenil, 3,5-dicloro-fenil ou5-cloro-2-metoxi-fenil.
Uma outra concretização preferida dapresente invenção está relacionada com compostos dafórmula (I) tal como descrita anteriormente, em que X é-C(0)N(R5)- e R5 é tal como definido anteriormente.Esses compostos são caracterizados pela fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Nesses compostos, R5 preferentemente é hidrogênio.
Outros compostos preferidos da fórmula (I)da presente invenção são aqueles em que Y1 é C(R6) e R6é tal como definido anteriormente. Preferentemente, R6é hidrogênio, elemento halógeno ou alcoxila inferior,com maior preferência R6 é hidrogênio, cloro oumetoxila. Outros compostos preferidos da presenteinvenção são aqueles em que Y2 é C(R7) e R7 é tal comodefinido anteriormente. Preferentemente, R7 éhidrogênio ou alcoxila inferior, com maior preferênciaR7 é hidrogênio ou metoxila.
Além disso, são preferidos aquelescompostos de acordo com a fórmula (I) tal como descritaanteriormente em que Y3 é C(H). Outros compostospreferidos da fórmula (I) são aqueles em que Y4 é C(R8)e R8 é tal como definido anteriormente, comparticularidade aqueles em que R é hidrogênio. Sãoigualmente preferidos os compostos da fórmula (I) talcomo descrita anteriormente, em que Z1 é N ou C(R9) e R9é hidrogênio, elemento halógeno ou alcoxila inferior,especialmnte aqueles em que Z1 é C(R9) e R9 éhidrogênio.
Com particularidade, os compostospreferidos são os compostos da fórmula (I) descritosnos exemplos como compostos individuais bem como osseus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preferidos da fórmula (I) sãoaqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
Ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoilamino)-benzóicoÁcido 4-[3-(4-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(2-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino) -benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-difluorometoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonylamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-{3-[5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico,
Ácido 4-{3-[5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico,
Ácido 2-metoxi-4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulf onilamino) -benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,
Ácido 4-[4-Cloro-3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4, 5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluoro-benzóico, e
Ácido 5-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-piridino-2-carboxilico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos dafórmula (I) são aqueles seelcionados a partir do grupoque consiste de:
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico, e
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos da fórmula (I) preferidossão aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
3-(3-Cloro-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il) -fenil]-benzamida,
3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil] -benzamida,
3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(2-oxo-2, 3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(5-oxo-4, 5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos de acordocom a fórmula geral (I) nesta invenção podem serderivados nos grupos funcionais para proporcionaremderivados que são capazes de conversão de volta aocomposto de origem in vivo.
A invenção refere-se ainda a um processopara a manufatura de compostos de fórmula (I) tal comodefinida anteriormente, processo esse que compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (II]
<formula>formula see original document page 25</formula>
com um composto LG-S (O) 2-R4,
em que R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são taiscomo definidos anteriormente e LG é um grupo retirante(tal como, por exemplo, elemento halógeno,preferentemente Cl),
ou
b) fazer reagir um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 25</formula>
com um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 25</formula>em que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são tais
como definidos anteriormente,
ou
c) fazer reagir um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 26</formula>
com um composto da fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são taiscomo definidos anteriormente.
A reação de um composto da fórmula (II)com um composto LG-S(0)2-R4 pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daqueles versados natécnica. Essas reações de um composto da fórmula (II)podem ser convenientemente realizadas, por exemplo,pela mistura de um composto da fórmula (II) com umcomposto LG-S(0)2-R4 em diclorometano sob temperaturaambiente na presença de uma base, tal como, porexemplo, piridina. Alternativamente, reações de umcomposto da fórmula (II) podem ser realizadas poraquecimento deste último com um composto LG-S(0)2~R4 emtolueno sob temperatura de refluxo, opcionalmente napresença de uma base, tal como, por exemplo, trie-tilamina. 0 grupo retirante apropriado pode ser, porexemplo, cloro.
A reação de um composto da fórmula (III)com um composto da fórmula (IV) pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daqueles versados natécnica. Essas reações de um composto da fórmula (II)podem ser realizadas convenientemente, por exemplo,pela mistura de um composto da fórmula (III) com umcomposto da fórmula (IV) em dimetilformamida napresença de uma base, tal como, por exemplo,diisopropiletilamina, e um agente de condensação.
Agentes de condensação apropriados podem ser, porexemplo, O-(7-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-tetrafluoroborato (TBTU) , 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexaflurofosfato(HATU) ou outros amplamente conhecidos daquelesversados na técnica.
A reação de um composto da fórmula (V) comum composto da fórmula (VI) pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daqueles versados natécnica. Essas reações de um composto daf fórmula (II)podem ser realizadas convenientemente, por exemplo,pela mistura de um composto da fórmula (V) with3 umcomposto da fórmula (VI) em dimetilformamida napresença de uma base, tal como, por exemplo,diisopropiletilamina, e um agente de condensação.Agentes de condensação apropriados podem ser, porexemplo, TBTU, HATU ou outros amplamente conhecidosdaqueles versados na técnica.
A presente invenção também se relacionacom compostos da fórmula (I) tal como definida anteri-ormente, quando preparados por meio de um processo talcomo descrito anteriormente.
Os compostos das fórmulas (I), (II) ,(III), (IV), (V) e (VI) podem ser preparados por meiode métodos conhecidos na técnica tais como descritosadiante. A não ser que de outro modo indicado, ossubstituintes R1, R2, R3, R4, R5, X, m e n são tais comodescritos anteriormente.
Os esquemas 1, 2 e 3 seguintes ilustram osmétodos de preparação dos compostos da presente inven-ção. A não ser que de outro modo especificado, todosos produtos de partida e intermediários encontram-sedisponíveis comercialmente ou podem ser preparados pormeio de métodos conhecidos na técnica ou por métodosanálogos.Esquema 1:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os compostos da formula geral 6 podem serpreparados por meio de hidrólise dos correspondents és-teres 5. Estes podem ser conseguidos pela reação de umetil éster de ácido a 4-(3-amino-benzoilamino)-benzóicogenérico 4 com um cloreto de sulfonil, de acordo commétodos conhecidos. Etil ésteres de ácido 4-(3-Amino-benzoilamino)-benzóico 4 podem ser gerados pela reduçãodos correspondentes compostos nitro 3, os quais são ge-rados pela reação dos cloretos de 3-nitro-benzoil 1 comum etil éster de ácido 4-amino-benzóico genérico 2.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Alternativamente, ésteres da fórmula geralpodem ser gerados por meio da reação de ácidos 3-benzenossulfonilamino-benzóicos 9 com um etil éster deácido 4-amino-benzóico genérico 2. Os ácidos 3-benzenossulfonilamino-benzóicos 9 são obtidos porhidrólise dos correspondents ésteres 8, produzidos porreação dos etil ésteres de ácido 3-amino-benzóico 7 comum cloreto de sulfonil na presença de piridina.Esquema 3:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos da fórmula geral 12, em que A éselecionado a partir do grupo que consiste de 1H-tetrazol-2-il, 4H-[1,2, 4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona ou 3H-[1,2,3,5]oxatia-diazol-4-il-2-óxido, podem ser preparados partindo-sede compostos da fórmula geral 10, que podem ser prepa-rados em analogia aos esquemas 1 e 2 anteriores. Oscompostos da fórmula geral 10 podem ser levados a rea-gir com uma fonte de azida, tal como, por exemplo, azi-da de amônio ou azida de estanho, sob temperaturas en-tre 20°C e 200°C para gerar compostos da fórmula 12 emque A é lH-tetrazol-2-il. Compostos da fórmula geral10 podem ser convertidos por reação com hidroxilaminapara as correspondentes hidroxiamidinas da fórmula ge-ral 11, que podem ser então levadas a reagir com deri-vados de ácido clorofórmico para gerar compostos dafórmula geral 12 em que A é - [1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona. A reação dos compostos da fórmula geral 11 com1,1'-tiocarbonildiimidazol sob condições básicas geracompostos da fórmula geral 12 em que A é 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona. Alternativamente, rea-ção de compostos da fórmula geral 11 com cloreto de ti-onil gera compostos da fórmula geral 12 em que A é 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido.
Os compostos da fórmula (I) podem formarsais com bases fisiologicamente compatíveis. Exemplosdesses sais compreendem sais alcalinos, alcalino-terrosos e de amônio, tais como, por exemplo, sal deNa-, K-, Ca- e trimetilamônio. Um método para formaresse sal é, por exemplo, por adição de l/n equivalentesde um sal básico, tal como, por exemplo, M(OH)n, em queM = metal ou cátion de amônio e n = número de ânions dehidróxido, a uma solução do composto em um solvente a-dequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água,mistura de tetraidrofurano-água) e para remover o sol-vente por evaporação ou liofilização.
A conversão dos compostos da fórmula (I)em esters farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali-zada, por exemplo, por tratamento de um grupo carboxilaadequado presente na molécula com um álcool adequadoutilizando, por exemplo, um reagente de condensação,tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) , N,N-diciloexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou 0-(1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N,N-tetra-metilurônio-tetrafluorborato(TPTU). Além disso, ésteres farmaceuticamente aceitá-veis podem ser preparados por tratamento de um grupohidroxila adequado presente na molécula com um ácidoadequado, opcionalmente ou se necessário na presença deum agente de condensação tal como se descreveu anteri-ormente.
Na medida em que a sua preparação não seencontra descrita nos exemplos, os compostos da fórmula(I) bem como todos os produtos intermediários podem serpreparados de acordo com métodos análogos ou de acordocom os métodos expostos anteriormente. Materiais departida encontram-se disponíveis comercialmente,sãoconhecidos na técnica ou podem ser preparados por meiode métodos conhecidos na técnica ou em analogia aosmesmos.
Tal como se descreveu anteriormente,constatou-se que os novos compostos da presente inven-ção inibem a atividade da transferase 1 de palmitoil decarnitina do figado (L-CPT1). Os compostos da presenteinvenção podem, portanto, ser usados no tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que são moduladas por inibi-dores de L-CPT1, particularmente enfermidades que estãorelacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios de tole-rância a glicose. Essas enfermidades incluem, por e-xemplo, diabetes e patologias associadas, diabetes mel-litus não dependente de insulina, obesidade, hiperten-são, sindrome de resistência a insulina, sindrome meta-bólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermida-de de gordura do figado, aterosclerose, insuficiênciacongestiva cardiaca e insuficiência renal.
A invenção, portanto, também se relacionacom composições farmacêuticas que compreendem um com-posto tal como definido anteriormente e um carreadore/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
De forma assemelhada, a invenção abrangecompostos tais como descritos anteriormente para o usocomo substâncias terapeuticamente ativas, especialmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para otratamento e/ou profilaxia de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de L-CPT1, particularmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para otratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbiosde tolerância a glicose, diabetes e patologias associa-das, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obe-sidade, hipertensão, sindrome de resistência a insuli-na, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoleste-rolemia, enfermidade de gordura do figado, aterosclero-se, deficiência congestiva cardiaca e deficiência renal.
De acordo com uma outra concretizaçãopreferida, a invenção refere-se a um método para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de L-CPT1,particularmente para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerânciaa glicose, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não-dependente de insulina, obesidade,hipertensão, sindrome de resistência a insulina,sindrome metabólica, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, enfermidade de gordura do figado,aterosclerose, deficiência congestiva cardíaca edeficiência renal, método esse que compreendeadministrar um composto tal como definido anteriormentea um ser humano ou animal.
A invenção também abrange a utilização decompostos tais como definidos anteriomente para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de L-CPT1,particularmente para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerânciaa glicose, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não-dependente de insulina, obesidade, hiper-tensão, sindrome de resistência a insulina, sindromemetabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfer-midade de gordura do figado, aterosclerose, defi-ciência congestiva cardiaca e deficiência renal.
A invenção também se refere à utilizaçãodos compostos descritos anteriormente para a preparaçãode medicamentos para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr-bios de tolerância a glicose, diabetes e patologiasassociadas, diabetes mellitus não-dependente deinsulina, obesidade, hipertensão, sindrome deresistência a insulina, sindrome metabólica,hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade degordura do figado, aterosclerose, deficiênciacongestiva cardíaca e deficiência renal. Essesmedicamentos compreendem um composto tal como descritoanteriormente.
Prevenção e/ou tratamento de hiperglicemiae de non insulin dependent diabetes mellitus nãodependente de insulina é a indicação preferida.
Os testes seguintes foram realizados com afinalidade de se determinar a atividade dos compostosda presente invenção. Informação antecedente nos en-saios realizados pode ser encontrada em: Jackson etal., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jackson et al.,2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
Figado e músculo CPT1 cDNAs humano e CPT2cDNA de rato foram subclonados em pGAPZB ou pGAPZA,respectivamente. Estes plasmidios foram usados paraTransformar a variedade P. pastoris X-33 por meio deeletroporação depois de preparação de células eletro-competentes. Selecionaram-se clones de alto número decópias onde necessário utilizando-se 0,5 ou 1 mg/ml deZeocin. Induziram-se culturas para medições de ativi-dade durante 16 horas em meio YPD (extrato de fermentoa 1%, peptona a 2%, glicose a 2%) . Prepararam-se ex-tratos de células brutas por despedaçamento das célulascom contas de vidro ou French Press, na dependência dasdimensões de fermentador. Depois de centrifugação, osextratos isentos de células foram novamente colocadosem suspensão em amortecedor de dissolução de células(50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM KC1, lmM EDTA) na presençade um coquetel inibidor de protease antes de formaçãode alíquotas e congelamento a -20°C.
A atividade de CPT foi medida utilizando-se um ensaio espectrofotométrico utilizando-se ácido5, 5'-ditio-jbis-(2-nitrobenzóico) (DTNB), também chamadode reagente de Ellman. O HS-CoA liberou a formação deacilcarnitina a partir de carnitina (500 uM) e palmito-il-CoA (80 uM) DTNB reduzido (300 uM) formando ácido 5-mercapto-(2-nitrobenzóico) que se absorveu a 410 nm comuma extinção de coeficiente molar de 13600 M"1.cm~1. Oamortecedor de ensaio continha 120 mM KC1, 25 mM Tris,pH 7,4, 1 mM EDTA. Este ensaio foi usado para a iden-tificação de inibidores seletivos da isoforma CPTl dofigado contra isoformas CPTl e CPT2 do músculo.
Preferentemente, os compostos de acordocom a formula (I) são dotados de um valor IC5o inferiora 10 uM, pref erentemente 10 nM a 10 ^M, com maior pre-ferência 10 nM a 5 |4,M. A tabela seguinte mostra dadospara alguns exemplos.
Exemplo Inibição de L-CPT1<table>table see original document page 38</column></row><table>
Proporciona-se igualmente um método deresguardo para um composto que modula atividade deCPT1, que compreende proporcionar extratos isentos decélulas a partir de células expressoras de CPT1, con-tactar o dito composto com CPT1 no dito extrato, e me-dir a liberação de HS-CoA por CPT1 na presence de car-nitina, palmitoil-CoA e um reagente que produz um sinalidentificável na presence de tióis.
Esse reagente poderá ser qualquer reagenteque produza fluorescência na presença de tióis. Essereagente poderá ser selecionado a partir do grupo queconsiste de monobromobimano (mBrB), 7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-sulfonato de amônio (SBD-F), 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazol-4-sulfonamida de amônio(ABD-F), isotiocianato de fluoresceina, bromometilfluo-resceina, 4-aminossulfonil-7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol(ABD-F), fluorescein-5-maleimida, e 6-iodoacetamido-fluoresceina. Esse reagente também pode ser um reagen-te que produz um cromóforo na presença de tióis. Essereagente pode ser selecionado a partir do grupo queconsiste de bissulfureto de 4,4'-dipirdil de (4-PDS),bissulfureto de 2,2'-dipiridil (2-DPS), iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (CMPI), tetrafluoroborato de 2-cloro-l-metilquinolínio (CQMT), DTNB, 5-(2-aminoetil)ditio-2-nitrobenzoato (ADNB), 2,2' ou 4,4'-ditiodipiridina (DTDP).
Preferencialmente, o referido reagente écompreendido por DTNB, o qual pode ser quantificado pormedição da formação de ácido 5-mercapto-(2-nitrobenzói-co que se aborve a 410 nm.
Preferentemente, o dito CPT1 é de mamífe-ro, com maior preferência de rato, de ovelha ou humanocom maior preferência músculo de figado ou cérebro.
De acordo com uma concretização preferida,as ditas células expressoras de CPT1 são células defermento, com maior preferência células P. pastoris ouS. cerevisiae.
Preferentemente, a dita quantificação deácido 5-mercapto-(2-nitrobenzóico) é realizada com umespectrofotômetro.
Os compostos da fórmula (I) e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me-dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma-cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó-pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina durae macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente,por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente,por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou solu-ções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na formade ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a adminis-tração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula (I) e/ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combina-ção com outras substâncias terapeuticamente valiosas, auma forma de administração galênica, em conjunto commateriais condutores sólidos ou liquidos terapeutica-mente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorgânicos,mas também materiais condutores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti-lizados como materiais condutores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e liquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais carreadores quesão adequados para soluções injetáveis compreendem, porexemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais carreadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semiliquidosou liquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicéridos,glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidroge-nados, ceras liquidas, parafinas liquidas, álcoois gra-xos liquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivadosde celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e doperfil fármaco-cinético exato, o composto poderá seradministrado com uma ou várias unidades de dosagem diá-ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-200mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoilamino)-benzóico
Preparou-se ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoil-amino)-benzóico tal como ilustrado no esquema 1: Etapa A)
Tratou-se uma solução de etil éster de á-cido 4-amino benzóico (1,95 g, 11,8 mmol) em diclorome-tano seco (20,0 ml) com trietilamina (1,31 g, 13,0mmol) e refrigerou-se para 0°C. Adicionou-se cloretode 3-nitrobenzoil (2,00 g, 10,8 mmol) por partes duran-te 5 minutos. A mistura foi submetida a agitação a 0°Cdurante 5 minutos, então sob temperatura ambiente du-rante 10 minutos. A reação foi esfriada mediante adi-ção de 20 ml de NaHCC>3 saturado. A fase orgânica foiseparada e filtrada e lavada com diclorometano. Seca-gem do sólido sob alto vácuo proporcionou etil éster deácido 4-(3-nitro-benzoilamino)-benzóico na forma de umsólido branco (2,52 g, 74%), MS (ISP): m/e = 315,1(M+H+).
Etapa B)
Tratou-se uma solução de etil éster de á-cido 4-(3-nitro-benzoilamino)-benzóico (0,50 g, 1,59mmol) em THF (5,0 ml) com metal estanho (0,38 g, 3,18mmol) e 6N HC1 (2,5 ml). A mistura foi aquecida para50°C e submetida a agitação durante 30 minutos. Depoisde refrigeração para a temperatura ambiente, o solventefoi evaporada, e o resíduo foi tratado com NaOH aquosoa 10% (10,0 ml). A suspensão resultante foi filtrada,lavada com água. O sólido foi dissolvido em THF e tra-tado com Na2SÜ4. Depois de filtragem, o filtrado foievaporado para proporcionar etil éster de ácido 4-(3-amino-benzoilamino)-benzóico (0,36 g, 80%) na forma deum sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 285, 3 (M+H+) .
Etapa C)
Uma solução de etil éster de ácido 4-(3-amino-benzoilamino)-benzóico (50,0 mg, 0,18 mmol) empiridina (0,40 ml) foi tratada com uma solução de clo-reto de benzenossulfonil (31,0 mg, 0,18 mmol) em piri-dina (0,10 ml). A mistura foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foievaporado, proporcionando etil éster de ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoilamino)-benzóico bruto, MS(ISP) : m/e = 425, 1 (M+H+) , que foi usado como tal naetapa seguinte.
Etapa D)
Uma solução de etil éster de ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoilamino)-benzóico bruto(75,0 mg, 0,18 mmol) em metanol (0,30 ml) foi tratadacom uma solução 2,55 M de KOH em água (0,21 ml). Amistura foi submetida a agitação a 55°C durante 40 mi-nutos, então acidulada com 2N HC1 (0,40 ml) para pH ~1.A mistura foi diluida com 1-metil pirrolidinona (2,00ml) e purificada por HPLC de preparação (ZORBAX EclipseXDB-C18, 21,2x50 mm, 5 ^m, gradiente acetonitrilo/água+ ácido fórmico a 0,1%). Obteve-se o composto do titu-lo (14,4 mg, 21%) na forma de um sólido não-branco, MS(ISP): m/e = 394,9 (M-H).
Exemplo 2
Etil éster de ácido 4-[3-(4-metoxi-benzenossulfonil-amino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se etil éster de ácido 4-[3-(4-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 425,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1,etapas A a D. A etapa C foi realizada utilizando-secloreto de 4-metóxi-benzenossulfonil e proporcionou e-til éster de ácido 4-[3-(4-metóxi-benzenossul-fonilamino)-benzoilamino]-benzóico, que foi hidrolisadona etapa D.
Exemplo 3
Ácido 4-[3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-fluoro-benzenos-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e =413,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas A a D. AEtapa C foi executada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-[3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no] -benzóico, que foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 4
Ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e =445, 1 (M-H), foi preparado em analogia ao Exemplo 1,etapas de A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de naftaleno-2-sulfonil e proporcionou etil és-ter de ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 5
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoil-amino] -benzóicoPreparou-se ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS(ISP) : m/e = 462, 9 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, e-tapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 6
Ácido 4-[3-(2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoil-amino] -benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(2-metóxi-benzenos-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzóico, MS (ISP): m/e =425,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas A a D. AEtapa C foi executada utilizando-se cloreto de 2-metóxi-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-[3-(2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no] -benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 7
Ácido 4-[3-(3-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoil-amino] -benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-metóxi-benzenossulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, MS (ISP): m/e = 425,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas Aa D. A Etapa C foi executada utilizando-se cloreto de3-metóxi-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-[3-(3-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 8
Ácido 4-[3-(2-f ruoro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(2-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS(ISP) : m/e = 413,1 (M-H), foi preparado em analogia aoExemplo 1, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 2-fluoro-benzensulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 4-[3-(2-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 9
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no] -benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-cloro-benzenos-sulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, MS (ISP): m/e =429,2 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas A a D. AEtapa C foi executada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzensulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 10
Ácido 4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóicoPreparou-se ácido 4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 463,3 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas Aa D. A Etapa C foi executada utilizando-se cloreto de5 3-trifluorometil-benzenossulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonil-amino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisadona etapa D.
Exemplo 11
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, MS (ISP): m/e = 463,2 (M-H), foi preparado em analogia ao Exem-15 pio 1, etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizan-do-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 12
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 459,0 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas Aa D. A Etapa C foi executada utilizando-se cloreto de5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 13
Ácido 4-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-difluorometóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 461,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas Aa D. A Etapa C foi executada utilizando-se cloreto de5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossul-fonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa D.
Exemplo 14
Ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS(ISP): m/e = 468,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, e-tapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 15Ácido 4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 525,2 (M-H), emanalogia ao Exemplo 1, etapas A a D. A Etapa C foi exe-cutada utilizando-se cloreto de 5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-{3-[5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 16
Ácido 4-{3-[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{3-[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico, MS (ISP): m/e =549,2 (M-H), em analogia ao Exemplo 1, etapas A a D. AEtapa C foi executada utilizando-se cloreto de 5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-{3-[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico, o qual foi hi-drolisado na etapa D.
Exemplo 17
Ácido 2-metóxi-4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonil-amino) -benzoilamino]-benzóicoPreparou-se ácido 2-metóxi-4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP) : m/e = 493, 3 (M-H) , em analogia aoExemplo 1, etapas A a D. A Etapa A foi executada uti-lizando-se etil éster de ácido 4-amino-2-metóxi-benzóico andproporcionou etil éster de ácido 2-metóxi-4-(3-nitro-benzoilamino)-benzóico. Este foi reduzidopara etil éster de ácido 4-(3-amino-benzoilamino)-2-metóxi-benzóico na etapa B. Este foi acoplado com clo-reto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil na etapa C,proporcionando etil éster de ácido 2-metóxi-4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 18
Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metóxi-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino]-2-metóxi-benzóico,MS (ISP): m/e = 493,2 (M-H), em analogia ao Exemplo 17,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenos-sulf onilamino) -benzoilamino] -2-metóxi-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 19
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoil-amino] -2-metóxi-benzóicoPreparou-se ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benze-nossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metóxi-benzóico, MS(ISP) : m/e = 495, 2 (M+H+) , foi preparado em analogia aoExemplo 17, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil eproporcionou etil éster de ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino]-2-metóxi-benzóico,o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 20
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no] -2-metóxi-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-cloro-benzenos-sulfonilamino) -benzoilamino]-2-metóxi-benzóico, MS(ISP): m/e = 459, 3 (M+H+) , em analogia ao Exemplo 17,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3-cloro-benzenossulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metóxi-benzóico, o qual foi hidrolisadona etapa D.
Exemplo 21
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino]-benzóico, MS(ISP): m/e = 463, 1 (M+H+) , foi preparado em analogia aoExemplo 1, etapas A a D. A Etapa A foi executada uti-lizando-se cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzoil e propor-cionou etil éster de ácido 4-(4-cloro-3-nitro-benzoilamino)-benzóico. Este foi reduzido para etiléster de ácido 4-(4-Cloro-3-nitro-benzoilamino)-benzóico na etapa B. Este foi acoplado com cloreto de3-cloro-benzenossulfonil na etapa C, proporcionando e-til éster de ácido 4-[ 4-cloro-3-(3-cloro-
benzenossulf onilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 22
Ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3, 5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 499,0 (M-H), em analogia ao Exemplo 21,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulf onilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 23
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometil-benzenossulfonil-amino) -benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 497,1 (M-H), foi preparado emanalogia ao Exemplo 21, etapas A a D. A Etapa C foiexecutada utilizando-se cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 24
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometóxi-benzenossulfonil-amino) -benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 513,1 (M-H) , em analogia aoExemplo 21, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 3-trifluorometóxi-benzenossulf onil e proporcionou etil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 25
Ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil-amino) -benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 493,1 (M-H), em analogia ao Exemplo 21,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa D.Exemplo 26
Ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 499,0 (M-H), em analogia ao Exemplo 21,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 27
Ácido 4-[4-cloro-3-(benzenossulfonilamino)-benzoilami-no] -benzóico
Preparou-se ácido 4-[ 4-cloro-3-(benzenes-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e =429, 2 (M-H), em analogia ao Exemplo 21, etapas A a D.A Etapa C foi executada utilizando-se cloreto de benze-nossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 28
Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 497.0 (M-H), em analogia ao Exemplo 21,etapas A a D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 2,5-dicloro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -benzoilamino] -benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 29
Ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS(ISP) : m/e = 447, 1 (M-H) , em analogia ao Exemplo 21,etapas A ao D. A Etapa C foi executada utilizando-secloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil e proporcionou e-til éster de ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 30
Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 489,2 (M-H), foi preparado em analogiaao Exemplo 21, etapas A a D. A Etapa C foi executadautilizando-se cloreto de 2,5-dimetóxi-benzenossulfonile proporcionou etil éster de ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetóxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,o qual foi hidrolisado na etapa D.Exemplo 31
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-cloro-benze-nossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico,MS (ISP): m/e = 489, 2 (M+H+) , em analogia ao Exemplo 1,etapas A a D. A Etapa A foi executada utilizando-secloreto de 3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoil e proporcionouetil éster de ácido 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoilamino)-benzóico. Este foi reduzido para etiléster de ácido was reduced to 4-(3,4-dimetóxi-5-nitro-benzoilamino)-benzóico na etapa B. Este foi acopladocom cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil na etapa C,proporcionando etil éster de ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 32
4-[3-(3,5-Dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino] -benzóico acid
Preparou-se ácido 4-[3-(3,5-Dicloro-benzenossulf onilamino) -4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 523,1 (M-H), em analogia aoExemplo 31, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil eproporcionou etil éster de ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.Exemplo 33
Ácido 4-[3,4-dimetóxi-5-(3-trifluorometil-benzenossul-fonilamino)-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3,4-dimetóxi-5-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 523,1 (M-H), em analogia aoExemplo 31, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonile proporcionou etil éster de ácido 4-[3,4-dimetóxi-5-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 34
Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 519,2 (M-H), em analogia aoExemplo 31, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonile proporcionou etil éster de ácido 4-[3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilami-no] -benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D
Exemplo 35
Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulf onilamino) -4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 523, 1 (M-H) , em analogia aoExemplo 31, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil eproporcionou etil éster de ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 36
Ácido 4-[3-(benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzo-ilamino] -benzóico
Ácido 4-[3-(benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 455,2(M-H), foi preparado em analogia ao Exemplo 31, etapasA a D. A Etapa C foi executada utilizando-se benzenos-sulfonil cloreto de e proporcionou etil éster de ácido4-[3-(benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.
Exemplo 37
Ácido 4-[3- (2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(2,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -4,5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, MS (ISP): m/e = 523,1 (M-H), em analogia aoExemplo 31, etapas A a D. A Etapa C foi executada uti-lizando-se cloreto de 2,5-dicloro-benzenossulfonil eproporcionou etil éster de ácido 4-[3-(2,5-dicloro-benzenossulf onilamino) -4, 5-dimetóxi-benzoilamino]-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa D.Exemplo 38
Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no]-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluoro-benzóicotal como ilustrado no esquema 2:
Etapa A)
Uma solução de cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil (2,68 g, 13,0 mmol) em tolueno (10,0ml) foi aquecida para 100°C e tratada com uma soluçãode etil éster de ácido 3-amino-benzóico (2,00 g, 12,0mmol) em tolueno (10,0 ml). A mistura foi submetida aagitação a 100°C durante 1 hora, então refrigerada para0°C durante 1 hora. O precipitado sólido foi filtrado,lavado com tolueno. Secagem do sólido sob alto vácuoproporcionou etil éster de ácido 3-(3-cloro-benzenossulfonilamino) -benzóico (4,03 g, 98%) na formade um sólido não-branco, o qual foi usado bruto na rea-ção seguinte.
Etapa B)
Uma solução de etil éster de ácido 3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico (4,03 g, 12,0mmol) em etanol (20,0 ml) foi tratada com 3N KOH (12,0ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura foi então acidulada com 3NHC1 e a pasta fluida resultante refrigerada para 0°C.O sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol esecado sob vácuo, proporcionando ácido 3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico (2,61 g, 70%) na formade um sólido não-branco, MS (ISP): m/e = 310,0 (M-H).
Etapa C)
Uma solução de ácido 3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico (31,1 mg, 0,10 mmol) emDMF (0,5 ml) foi adicionada a etil éster de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico (20,1 mg, 0,11 mmol). Adicio-nou-se diisopropil-etil-amina (0,035 ml), seguida poruma solução de HATU (57,0 mg, 0,15 mmol) em DMF (0,5ml) . A mistura foi sacudida sob temperatura ambientedurante a noite, então diluída com etil acetato (4,0ml) e água (2,0 ml). A fase orgânica foi separada eevaporada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (0,60ml) e tratado com 3N KOH (0,40 ml). A mistura foi sub-metida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite, então acidulada para pH 2 com 3N HC1. Purifica-ção por HPLC de preparação (ZORBAX Eclipse XDB-C18,21,2x50 mm, 5 ym, gradiente acetonitrilo/água + ácidofórmico a 0,1%) proporcionou o composto do titulo (7,0mg, 15%) na forma de um sólido branco, MS (ISP) : m/e =447,0 (M-H).
Etil éster de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico foi sin-tetizado tal como ilustrado no seguinte esquema:<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa A)
Uma solução de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico (1,0 g, 5,0 mmol) em etanol (10,0 ml) foi tra-tada com ácido sulfúrico concentrado (0,30 ml) e subme-tida a agitação sob refluxo durante a noite. Na refri-geração para a temperatura ambiente e então para 0°Cformou-se um precipitado cristalino. Este foi filtra-do, lavado com etanol/água 2:1, e secado sob vácuo,proporcionando etil éster de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico (0,75 g, 65%) na forma de um sólido cristalinonão-branco.
Etapa B)
Uma solução de etil éster de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico (0,72 g, 3,40 mmol) em THF(11,0 ml) foi tratada com metal estanho (0,81 g, 6,80mmol) e 6N HC1 (5,43 ml). A mistura foi aquecida para50°C e submetida a agitação durante 30 minutos. Depoisde refrigeração para a temperatura ambiente, o solventefoi evaporado. 0 resíduo foi refrigerado para 0°C etratado com NaOH a 10% (20,0 ml). A suspensão resul-tante foi filtrada e o sólido lavado com água. O sóli-do foi então redissolvido em THF e filtrado através deuma membrane para eliminar resíduos de metal. O fil-trado foi evaporado e o residuo triturado em diisopro-pil éter para proporcionar depois de filtragem etil és-ter de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico (0,55 g, 89%) naforma de um sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e = 184,1(M+H+).
Exemplo 39
Ácido 5-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilami-no]-piridina-2-carboxilico
Preparou-se ácido 5-[3-(3-cloro-benzenos-sulf onilamino) -benzoilamino]-piridine-2-carboxilico, MS(ISP): m/e = 430,3 (M-H), em analogia ao Exemplo 38,etapas A a C. A Etapa C foi executada utilizando-seetil éster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico.
Sintetizou-se etil éster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico como ilustrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A)
Uma solução de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico (1,0 g, 5,9 mmol) em etanol (15,0 ml) foitratada com ácido sulfúrico concentrado (0,30 ml) esubmetida a agitação sob refluxo durante a noite. Amistura foi refrigerada para 0°C e tratada com 1MNa2CÜ3 até ser alcançado o pH 8 (4,0 ml). Formou-se umprecipitado, o qual foi filtrado, lavado com eta-nol/água 2:1, e secadio sob vácuo, proporcionando etiléster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico (1,03 g,89%) na forma de um sólido branco, MS (EI): m/e = 196,0(M +).
Etapa B)
Uma solução de etil éster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico (1,0 g, 5,0 mmol) em eta-nol (150,0 ml) foi lavada com arônio, então tratada compaládio 10% on carbono (0,13 g) . 0 balão de vidro foievacuado e lavado com hidrogênio. A mistura foi subme-tida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 ho-ra, então filtrada e o filtrado evaporado. Obteve-seetil éster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxilico(0,76 g, 91%) na forma de um pó branco, MS (ISP): m/e =167, 4 (M+H+) .
Exemplo 40
3-(3-Cloro-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida
Preparou-se 3-(3-cloro-benzenossulfonila-mino) -[4-tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida conforme ilus-trado no esquema 3.
Um frasco de microondas foi carregado comuma solução de 3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida (0,46 g, 1,12 mmol) em dimetil-formamida (20,0 ml), cloreto de amônio (1,11 g, 21mmol, 18,5 equivalentes) e azida de sódio (1,31 g, 20mmol, 18 equivalentes) e foi irradiado em um forno demicroondas a 155°C durante 75 minutos. A mistura foidiluida com hidrogênio-carbonato de sódio saturado e asfases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com etil acetato e as fases organicas foram descartadas. Afase aquosa foi acidulada com HCl (1N) e extraida cometil acetato. As fases organicas combinadas foram se-cadas sobre sulfato de sodio, filtradas e i solventeremovido in vacuo. O composto bruto foi triturado e secadosob alto vacuo. O composto do titulo, MS (ISP) : m/e =453.3 (M-H) foi obtido na forma de um solido branco,0, 40 g (80%).
Obteve-se 3-(3-cloro-benzenossulfonilami-no)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida em analogia ao Exemplo1, utilizando-se 4-amino-benzonitrilo em vez de etilester de acido 4-amino benzoico na etapa 1.
Exemplo 41
3-95-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida
Obteve-se 3-95-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonilamino)-[4-9tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida, MS(ISP) : m/e = 483, 0 (M-H), tal como decrito no Exemplo40, utilizando-se 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil-amino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida na forma de materialde partida.
Obseve-se 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida em analogia aoExemplo 1, utilizado-se 4-amino-benzonitrile no lugarde etil ester de acido 4-amino benzoico na etapa 1.Exemplo 42
3-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(5-tio-xo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida
Obteve-se 3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossul-fonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida tal como ilustrado no esquema 3.
Etapa A)
Colocou-se em suspensão cloridrato de hi-droxilamina (0,24 mg, 3 mmol) em dimetil sulfóxido sobuma atmosfera de argônio. Adicionou-se trietilamina(0,34 g, 3 mmol) gota a gota. A mistura foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos,então filtrada, lavada com tetraidrofurano seco. Ofiltrado foi concentrado sob vácuo. A solução resul-tante em dimetil sulfóxido foi tratada com 3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil) -benzamida (0,30 g, 0,68 mmol) e a mistura foi aquecidaa 75°C e submetida a agitação durante 2 horas. A mis-tura foi refrigerada para a temperatura ambiente, entãodiluida com água e extraída com etil acetato. A faseorgânica foi extraída com HCl 0,5 N. A solução aquosaheterogênea foi ajustada para pH 9-10 com NaOH 0,5N,então extraida com etil acetato. As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e eva-poradas para proporcionarem 3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamidoil) -fenil]-benzamida na forma de um sólido verde claro, MS(ISP): m/e = 473,2 (M-H), o qual foi utilizado como talna reação seguinte (0,23 g, 73%).
Etapa B)
Diluiu-se 3- (5-cloro-2-metóxi-benzenossul-fonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida (110 mg, 0,23 mmol) em acetonitrilo (2 ml)sob argônio. Adicionou-se então 1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI) (68 mg, 0,38 mmol, 1,65equivalentes), seguido por 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) (114 mg, 3,95 equivalentes). A mistura foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 6horas, então os solvents foram evaporados. O residuofoi diluído com água e o pH foi ajustado para 4 com HC1IN. A fase aquosa foi extraída com etil acetato, e afase orgânica evaporada. O resíduo foi dissolvido emNaOH IN, e lavado com éter. A solução aquosa foi ajus-tada para pH 4 com HC1 IN e então extraída com etil a-cetato. A fase orgânica foi secada sobre sulfato desódio e evaporada. Purificação por intermédio de cro-matografia instantânea (diclorometano/metanol) propor-cionou o composto do título na forma de um sólido ama-relo claro (24 mg, 20%), MS (ISP): m/e = 515,1 (M-H).
Exemplo 43
3-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(2-oxo-2,3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida
Uma solução de 3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida (110 mg, 0,23 mmol) em tetraidrofurano(7,0 ml) sob argônio foi tratada com piridina (37 mg, 2equivalentes) e refrigerada para 0°C. Adicionou-se en-tão uma solução de cloreto de tionil (28 mg, 1,01 equi-valente) em diclorometano (1,0 ml) gota a gota em 6 mi-nutos. A mistura foi submetida a agitação a 0°C duran-te 20 minutos e então sob temperatura ambiente durante45 minutos. O solvente foi evaporado e o residuo dilu-ído com água e extraído com etil acetato. A fase orgâ-nica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada.Purificação por meio de HPLC de preparação (Coluna:ZORBAX ECLIPSE XDB-C18, 21,2x50mm, 5 \xm, PN 970050-902,SN USDN001082. Gradient: 0-1,2 min: 10% CH3CN em (á-gua+0,1% HC02H), 1,2-4,7 min: aumento de CH3CN de 10%para 95%, 4,7-5,7min: 95% de CH3CN, 5,7-59 min: diminu-ição de CH3CN de 95% para 10%. Término do programa em6 minutos. Fluxo:30ml/min) proporcionou o composto dotitulo na forma de um sólido verde claro (11 mg, 9%) ,MS (ISP): m/e = 519,1 (M-H).
Exemplo 44
3-(5-Cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino) -N-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida
Uma solução de 3-(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida (145 mg, 0,30 mmol) em dimetilformami-da (2.0 ml) foi tratada com piridina (26 mg, 1,08 equi-valente) e refrigerada para 0°C. Adicionou-se gota agota hexil éster de ácido 2-etil clorofórmico (59 mg,0,30 mmol, 1 equivalente) em DMF (0,1 ml). A misturafoi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos, en-tão diluida com água e extraída com etil acetato. Asfases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode sódio e evaporadas. O residuo foi suspenso em xile-no e a mistura foi submetida a agitação a 100°C durante1 hora e então a 145°C durante 1 ora. Depois de refri-geração para a temperatura ambiente, o precipitado só-lido foi filtrado, lavado com xileno e secado sob altovácuo para proporcionar o composto do titulo (115 mg,75%) na forma de um sólido branco, MS (ISP) : m/e =499,0 (M-H).Exemplo A
Comprimidos revestidos de pelicula conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 370/table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de pelicula mencionado anteriormente,
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composição exposta em seguida:
<table>table see original document page 71</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte). O pH é ajustado para 5,0 por meio de ÁcidoAcético. O volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, vazada em frascos utilizando uma cobertura apro-priada e esterilizada.Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos tipicamente usadosna técnica.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 73</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. O granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (35)

1. - Compostos, caracterizados pelo fato decompreenderem a fórmula (I) <formula>formula see original document page 74</formula> em queA é -CÍOJOR1 ou é selecionado a partir do grupo queconsiste de tetrazol-5-il, 5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-2,3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il e 5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il;X é -N(R5)C(0)- ou -C(0)N(R5)-;Y1 é N ou C (R6) ;Y2 é N ou C (R7) ;Y3 é N ou C (H) ;Y4 é N ou C(R8) ;Z1 é N ou C (R9) ;R1 é hidrogênio ou alquila inferior;R2 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(O)-O-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;é arila ou heteroarila; arila ou heteroarila esseque é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de elemento halógeno, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior, alquila in-ferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila in-ferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(0)2, N(H,alquila inf erior)-S (0) 2 ouN(alquila inferior)2-S(0) 2, NH2-C(0), N(H,alquilainferior)-C(0), N(alquila inferior)2-C(0), alcoxi-la inferior-C(0) ou heteroarila que é opcionalmen-te substituído com alquila inferior, elemento ha-lógeno, tio-alcoxila inferior, ou fluoro-alquilainferior,em que alquila inferior é opcionalmente substituí-do com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferior) ouN(alquila inferior)2;é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila inferi-or-alquila inferior;R6, R7 e R8 independentemente um do outro são seleciona-dos a partir do grupo que consiste de hidrogênio,elemento halógeno, hidroxila, ciano, alquila infe-rior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alcoxila inferior; NH2, N(H,alquila inferi-or), N (alquila inferior) 2, ou alquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, elemento halógeno, NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 e al-coxila inferior;R9 é hidrogênio, elemento halógeno, hidroxila, ciano,alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro-alcoxila inferior; NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, oualquila inferior-C(0)-0-, em que alquila inferioré opcionalmente substituído com hidroxila, elemen-to halógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquilainferior)2 ou alcoxila inferior;e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que A é CÍCOOR1 e R1é tal como definido na reivindicação 1.
3. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-2, caracterizados pelo fato deque R1 é hidrogênio.
4. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-3, caracterizados pelo fato deque R2 é hidrogênio, elemento halógeno ou alcoxila in-ferior .
5. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-4, caracterizados pelo fato deque R2 é hidrogênio.
6. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, caracterizados pelo fato deque R3 é hidrogênio.
7. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-6, caracterizados pelo fato deque R4 é fenil que é opcionalmente substituído com de 1a 3 substituintes selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de elemento halógeno,fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alcoxila inferior, ou R4 é tiofenil que é substituídocom um heteroarila selecionado a partir do grupo queconsiste de isoxazolil, pirimidinil e pirazolil,heteroarila esse que é opcionalmente substituído com de-1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de alquila inferior, fluoro-alquila inferior etio-alcoxila inferior, ou R4 é naftalinil.
8. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, caracterizados pelo fato deque R4 é fenil que é substituído com de 1 a 2substituintes selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de elemento halógeno e alcoxilainferior.
9 - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8, caracterizados pelo fato deque R4 é 3-cloro-fenil, 3,4-dicloro-fenil, 3,5-dicloro-fenil ou 5-cloro-2-metoxi-fenil.
10. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-9, caracterizados pelo fato deque X é -C(0)N(R5)- e R5 é tal como definido nareivindicação 1.
11. - Compostos de acordo com areivindicação 10, caracterizados pelo fato de que R5 éhidrogênio.
12. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-11, caracterizados pelo fato deque Y1 é C(R6) e R6 é como definido na reivindicação 1.
13. - Compostos de acordo com areivindicação 12, caracterizados pelo fato de que R6 éhidrogênio, elemento halógeno ou alcoxila inferior.
14. - Compostos de acordo com areivindicação 13, caracterizados pelo fato de que R6 éhidrogênio, cloro ou metoxila.
15. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-14, caracterizados pelo fato deque Y2 é C(R7) e R7 é como definido na reivindicação 1.
16. - Compostos de acordo com areivindicação 15, caracterizados pelo fato de que R7 éhidrogênio ou alcoxila inferior.
17. - Compostos de acordo com areivindicação 16, caracterizados pelo fato de que R7 éhidrogênio ou metoxila.
18. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 17, caracterizados pelo fato deque Y3 é C(H).
19. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-18, caracterizados pelo fato deque Y4 é C(R8) e R8 é como definido na reivindicação 1.
20. - Compostos de acordo com areivindicação 19, caracterizados pelo fato de que R8 éhidrogênio.
21. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 20, caracterizados pelo fato deque Z1 é N ou C(R9) e R9 é hidrogênio, elemento halógenoou alcoxila inferior.
22. - Compostos de acordo com areivindicação 21, caracterizados pelo fato de que Z1 éC(R9) e R9 é hidrogênio.
23. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-22, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 4-(3-benzenossulfonilamino-benzoilamino)-benzóicoÁcido 4-[3-(4-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(2-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-difluorometoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonylamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno--2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico,Ácido 4-{3-[5-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzóico,Ácido 2-metoxi-4-[3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzóico,Ácido 4-[4-Cloro-3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3-fluoro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzóico,Ácido 4-[3-(2,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluoro-benzóico, eÁcido 5-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-piridino-2-carboxilico,e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
24. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-23, caracterizados pelo fato deque serem selecionados a partir do grupo que consistede:Ácido 4-[3-(3,4-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(3-cloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3- (3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-benzoilamino]-benzóico,Ácido 4-[3-(3,5-dicloro-benzenossulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico, eÁcido 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)--4, 5-dimetoxi-benzoilamino]-benzóico,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
25. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-22, caracterizados pelo fato deque serem selecionados a partir do grupo que consiste de:-3-(3-Cloro-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,-3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,-3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,-3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(2-oxo--2, 3-diidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida,-3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-N-[4-(5-oxo--4, 5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
26. - Processo para a manufatura decompostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-25, caracterizado pelo fato de que oprocesso compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 84</formula>com um composto LG-S (O) 2_R4,em que R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são taiscomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 - 25, e LG é um grupo retirante (tal como, por exemplo,elemento halógeno, preferentemente Cl) ,oub) fazer reagir um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 84</formula>com um composto da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 85</formula> em que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são taiscomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 - 25,ouc) fazer reagir um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 85</formula> com um composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 85</formula> em que R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 e Z1 são comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1-25.
27. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-25, caracterizados pelo fato deserem manufaturados por um processo de acordo com areivindicacão 26.
28. - Composições farmacêuticas, caracter-izadas pelo fato de compreenderem um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1-25, e umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
29. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-25, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas.
30. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 25, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPT1.
31. - Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr-bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as-sociadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina,obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu-lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles-terolemia, enfermidade de gordura do figado, ateroscle-rose, deficiência congestiva cardíaca e deficiência re-nal, caracterizado pelo fato desse método compreenderadministrar um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 - 25 a um ser humano ou animal.
32. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizadapelo fato de de se destinar ao tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1.
33. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizadapelo fato de se destinar ao tratamento terapêutico e/ouprofilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerânciaa glicose, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não-dependente de insulina, obesidade, hiper-tensão, sindrome de resistência a insulina, sindromemetabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfer-midade de gordura do figado, aterosclerose, deficiênciacongestiva cardíaca e deficiência renal.
34. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 - 25, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento terapêutico e/ou profilático deenfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPT1.
35. - Utilização de compostos de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizadapelo fato de se destinar à preparação de medicamentospara o tratamento terapêutico e/ou profilático dehiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, dia-betes e patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindro-me de resistência a insulina, sindrome metabólica, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor-dura do figado, aterosclerose, deficiência congestivacardíaca e deficiência renal.
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