ES2342842T3 - Derivados de sulfamida utiles como inhibidores de la carniti-na-palmitoil-transferasa de higado (l-cpt1). - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que A es -C(O)OR1 o se elige entre el grupo formado por tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; X es -N(R5)C(O)- o -C(O)N(R5)-; Y1 es N o C(R6); Y2 es N o C(R7); Y3es N o C(H); Y4 es N o C(R8); Z1 es N o C(R9); R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)-C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquilo inferior)-S(O)2 o N(alquilo inferior)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)2-C(O), alcoxi inferior-C(O) o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, NH2, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior; R6, R7 y R8 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 y alcoxi inferior; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que el término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono; y el término "alcoxi inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo R''-O-, en el que R'' es un alquilo inferior.
Description
Derivados de sulfamida útiles como inhibidores
de la
carnitina-palmitoil-transferasa de
hígado (L-CPT1).
La invención se refiere a nuevos derivados de
sulfonamida de la fórmula (I)
en la
que
- A
- es -C(O)OR^{1} o se elige entre el grupo formado por tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
- X
- es -N(R^{5})C(O)- o -C(O)N(R^{5})-;
- Y^{1}
- es N o C(R^{6});
- Y^{2}
- es N o C(R^{7});
- Y^{3}
- es N o C(H);
- Y^{4}
- es N o C(R^{8});
- Z^{1}
- es N o C(R^{9});
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
- R^{4}
- es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)-C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)_{2}, NH_{2}-S(O)_{2}, N(H,alquilo inferior)-S(O)_{2} o N(alquilo inferior)_{2}-S(O)_{2}, NH_{2}-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)_{2}-C(O), alcoxi inferior-C(O) o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, NH_{2}, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, o (alquilo
inferior)-C(O)-O-, dicho
alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi,
halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} y alcoxi
inferior;
- R^{9}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para
la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones
farmacéuticas, que contienen dichos compuestos y al uso de dichos
compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres
(FFA) conducen a un incremento de la
\beta-oxidación de los mitocondrios del hígado,
que es crucial para lograr una gluconeogénesis eficaz. La oxidación
mitocondrial de FFA de cadena larga requiere la intervención de dos
palmitoil-transferasas dependientes de carnitina
(CPT) unidas a membranas. La CPT1, la enzima de membrana exterior
de mitocondrios, cataliza la formación de las
acil-carnitinas de cadena larga. Las isoformas de la
CPT1 del hígado (L-CPT1) y del músculo
(M-CPT1) están codificadas por dos genes diferentes
se inhiben con la malonil-CoA. El dominio
N-ter de la L-CPT1 confiere su baja
sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de
membrana interior de mitocondrios, se ocupa de reconvertir las
acilcarnitinas de cadena larga en ésteres acil-CoA
de cadena larga. Después, los acil-CoA de cadena
larga se \beta-oxidan para formar los
acetil-CoA, que activan la
piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Según el
mecanismo de acción recién descrito, las sustancias
farmacéuticamente activas, que inhiben la L-CPT1,
reducen la \beta-oxidación del hígado, con lo cual
inhiben la posterior gluconeogénesis y, de este modo, contrarrestan
la hiperglucemia.
En los artículos de Brodway y col. (FEBS
Letters, vol. 371, 137-139, 1995; Biochem.
J., vol. 370, 223-231, 2003) y JP 2001
031652 A mencionan inhibidores de la
carnitina-acil-transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que inhiben la actividad de la
carnitina-palmitoil-transferasa 1
del hígado (L-CPT1). Los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos,
que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
que se modulan con inhibidores de la L-CPT1, en
especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o los
trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen
p.ej. la diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no
dependiente de la insulina (también conocida como diabetes de tipo
II), la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la
insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la
hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la
aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y la insuficiencia
renal.
A menos que se indique otra cosa, se establecen
las definiciones siguientes para ilustrar y delimitar el significado
y el alcance de los diversos términos empleados para describir la
presente invención.
En esta descripción, el término "inferior"
se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos
de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a
veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos
de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son además
grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por hidroxi, halógeno, NH_{2},
N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} o alcoxi inferior. A menos que se indique
explícitamente otra cosa, son preferidos los grupos alquilo sin
sustituir.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente
de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término se ilustra además con restos tales como el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo y t-butilo. Los grupos
alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi,
halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} o alcoxi inferior. A menos que se indique
explícitamente otra cosa, son preferidos los grupos alquilo inferior
sin sustituir.
El término "fluor-alquilo
inferior" indica grupos alquilo inferior que están mono- o
polisustituidos por flúor.
Los ejemplos de grupos
fluor-alquilo inferior son el CFH_{2}, CF_{2}H,
CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{3}(CH_{2})_{2},
(CF_{3})_{2}CH y CF_{2}H-CF_{2}.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a
través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un
sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario
lleva dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o
diferentes o dos sustituyentes del nitrógeno juntos forman un
anillo, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino, metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino,
etc.
El término "cicloalquilo" indica un resto
carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con
preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alcoxi" indica un grupo
R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término
"alcoxi inferior" indica un grupo R'-O-, en el
que R' es un alquilo inferior.
\newpage
El término "tio-alcoxi"
indica un grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo.
El término "tio-alcoxi inferior" indica un
grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo
inferior.
El término "fluor-alcoxi
inferior" indica un grupo R''-O-, en el que R''
es fluor-alquilo inferior. Los ejemplos de grupos
fluor-alcoxi inferior son el
CFH_{2}-O, CF_{2}H-O,
CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O,
CF_{3}(CH_{2})_{2}-O,
(CF_{3})_{2}CH-O y
CF_{2}H-CF_{2}-O.
El término "alquileno" indica un grupo
hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia
de 1 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia hasta 10 átomos
de carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación
son grupos alquileno preferidos. El término "alquileno
inferior" indica un grupo hidrocarburo alifático saturado
divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos
de carbono, con preferencia de 1 a 6 ó de 3 a 6. Son preferidos los
grupos alquileno de cadena lineal o los grupos alquileno
inferior.
El término "arilo", solo o en combinación,
indica un resto fenilo o naftilo, con preferencia el resto fenilo,
que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3
sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por
halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo
inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior,
(alquilo inferior)-C(O), (alquilo
inferior)-C(O)-NH, (alquilo
inferior)-C(O)-N(alquilo
inferior), (alquilo
inferior)-S(O)_{2},
NH_{2}-S(O)_{2},
N(H,alquilo
inferior)-S(O)_{2} o
N(alquilo
inferior)_{2}-S(O)_{2},
NH_{2}-C(O), N-(H,alquilo
inferior)-C(O), N(alquilo
inferior)_{2}-C(O), alcoxi
inferior-C(O) o heteroarilo, que está
opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno,
tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo
inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por
hidroxi, NH_{2}, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo
inferior)_{2}; otros posibles sustituyentes son p.ej. el
hidroxi, amino, carboxi, NO_{2}, dioxo-alquileno
inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), (alquilo
inferior)-carboniloxi, cicloalquilo y feniloxi. Los
sustituyentes preferidos son el halógeno,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y
fluor-alcoxi inferior.
El término "heteroarilo" indica un anillo
aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones, o un anillo bicíclico de
9 ó 10 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo,
indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo. Los
grupos heteroarilo preferidos son el tiofenilo, isoxazolilo,
pirimidinilo y pirazolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un
modelo de sustituyentes ya descrito antes con ocasión del término
"arilo". Un heteroarilo puede estar sustituido con preferencia
por un heteroarilo que esté opcionalmente sustituido por 1 ó 2
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior,
fluoralquilo inferior y tio-alquilo inferior.
El término "grupo saliente" indica un grupo
que puede ser desplazado por un nucleófilo (p.ej. una amina
secundaria). Los grupos salientes ya son conocidos en la técnica
pueden ser p.ej. halógenos, con preferencia el Cl.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables con bases. Los ejemplos de
dichas sales son las sales alcalinas,
alcalino-térreas y amónicas, p.ej. la sal Na, K, Ca
y de trimetilamonio.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la
fórmula (I), en la que un grupo carboxi se ha convertido en éster.
Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi
inferior)-alquilo inferior, aminoalquilo inferior,
mono- o di(alquilo
inferior)-amino-alquilo inferior,
morfolino-alquilo inferior,
pirrolidino-alquilo inferior,
piperidino-alquilo inferior,
piperazino-alquilo inferior, (alquilo
inferior)-piperazino-alquilo
inferior y aralquilo. Son ésteres preferidos los ésteres de metilo,
etilo, propilo, butilo y bencilo. El término "ésteres
farmacéuticamente aceptables" incluye además a los compuestos de
la fórmula (I), en la que los grupos hidroxi se han convertido en
los correspondientes ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos, por
ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico, que no son tóxicos para los
organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- A
- es -C(O)OR^{1} o se elige entre el grupo formado por tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
- X
- es -N(R^{5})C(O)- o -C(O)N(R^{5})-;
- Y^{1}
- es N o C(R^{6});
- Y^{2}
- es N o C(R^{7});
- Y^{3}
- es N o C(H);
- Y^{4}
- es N o C(R^{8});
- Z^{1}
- es N o C(R^{9});
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
- R^{4}
- es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)-C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)_{2}, NH_{2}-S(O)_{2}, N(H,alquilo inferior)-S(O)_{2} o N(alquilo inferior)_{2}-S(O)_{2}, NH_{2}-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)_{2}-C(O), alcoxi inferior-C(O) o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, NH_{2}, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, o (alquilo
inferior)-C(O)-O-, dicho
alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi,
halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} y alcoxi
inferior;
- R^{9}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos
a título individual y sus sales fisiológicamente aceptables son
preferidas a título individual y sus ésteres farmacéuticamente
aceptables son preferidos a título individual, siendo especialmente
preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener
uno o más átomos de C asimétricos y, por ello, pueden existir en
forma de mezclas enantioméricas, mezclas de estereoisómeros o como
compuestos ópticamente puros.
\newpage
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son
aquellos, en los que A es C(O)OR^{1} y R^{1} tiene
el significado definido anteriormente. Estos compuestos preferidos
pueden caracterizarse con la fórmula siguiente (Ib):
en la
que
- X
- es -N(R^{5})C(O)- o -C(O)N(R^{5})-;
- Y^{1}
- es N o C(R^{6});
- Y^{2}
- es N o C(R^{7});
- Y^{3}
- es N o C(H);
- Y^{4}
- es N o C(R^{8});
- Z^{1}
- es N o C(R^{9});
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
- R^{4}
- es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)-C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)_{2}, NH_{2}-S(O)_{2}, N(H,alquilo inferior)-S(O)_{2} o N(alquilo inferior)_{2}-S(O)_{2}, NH_{2}-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)_{2}-C(O), alcoxi inferior-C(O) o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, NH_{2}, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, o (alquilo
inferior)-C(O)-O-, dicho
alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi,
halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} y alcoxi
inferior;
- R^{9}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Cuando en este texto se alude a los compuestos
de la fórmula (I), entonces se incluye la alusión a los compuestos
de la fórmula (Ia) y (Ib).
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
descrita anteriormente son aquellos, en los que R^{1} es
hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, con mayor
preferencia aquellos, en los que R^{2} es hidrógeno. Otros
compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita anteriormente son
aquellos, en los que R^{3} es hidrógeno.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) descrita
antes, en la que R^{4} es fenilo que está opcionalmente sustituido
por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia
entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo
inferior, alcoxi inferior y fluor-alcoxi inferior, o
R^{4} es tiofenilo que está sustituido por un heteroarilo elegido
entre el grupo formado por isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo,
dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior y tio-alcoxi
inferior, o R^{4} es naftalinilo. Son más preferidos los
compuestos descritos anteriormente, en los que R^{4} es fenilo que
está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia
entre el grupo formado por halógeno y alcoxi inferior. Con mayor
preferencia todavía, R^{4} es
3-cloro-fenilo,
3,4-dicloro-fenilo,
3,5-dicloro-fenilo o
5-cloro-2-metoxi-fenilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita antes,
en la que X es -C(O)N(R^{5})- y R^{5} tiene
el significado definido anteriormente. Tales compuestos se
caracterizan por la fórmula (Ia)
En tales compuestos, R^{5} es con preferencia
hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) de
la presente invención son aquellos, en los que Y^{1} es
C(R^{6}) y R^{6} tiene el significado definido
anteriormente. Con preferencia, R^{6} es hidrógeno, halógeno o
alcoxi inferior, con mayor preferencia R^{6} es hidrógeno, cloro o
metoxi.
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos, en los que Y^{2} es C(R^{7}) y
R^{7} tiene el significado definido anteriormente. Con
preferencia, R^{7} es hidrógeno o alcoxi inferior, con mayor
preferencia R^{7} es hidrógeno o metoxi.
Son preferidos además aquellos compuestos de la
fórmula (I) descrita antes, en la que Y^{3} es C(H). Otros
compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos, en los que
Y^{4} es C(R^{8}) y R^{8} tiene el significado
definido anteriormente, en especial aquellos, en los que R^{8} es
hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I)
descrita antes, en la que Z^{1} es N o C(R^{9}) y R^{9}
es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, en especial aquellos, en
los que Z^{1} es C(R^{9}) y R^{9} es hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de compuestos
individuales, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son
los elegidos entre el grupo formado por:
ácido
4-(3-bencenosulfonilamino-benzoilamino)-benzoico,
ácido
4-[3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-difluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]
benzoilamino}-benzoico,
ácido
4-{3-[5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzoico,
ácido
2-metoxi-4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluormetil-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluor-benzoico
y
ácido
5-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-piridina-2-carboxílico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Son compuestos especialmente preferidos de la
fórmula (I) los elegidos entre el grupo formado por:
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico
y
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I)
son los elegidos entre el grupo formado por:
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para
la obtención de compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente,
dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-S(O)_{2}-R^{4},
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, X,
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1} tienen los significados
definidos anteriormente y LG es un grupo saliente (p.ej. halógeno,
con preferencia Cl), o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(III)
con un compuesto de la fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1}
tienen los significados definidos anteriormente,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1}
tienen los significados definidos
anteriormente.
La reacción de un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto
LG-S(O)_{2}-R^{4}
puede llevarse a cabo en condiciones que los expertos en química
orgánica conocen bien. Estas reacciones de un compuesto de la
fórmula (II) pueden llevarse a cabo de modo conveniente por ejemplo
mezclando un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto
LG-S(O)_{2}-R^{4}
en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de una base,
por ejemplo piridina. Como alternativa, las reacciones de un
compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo calentando este
último con un compuesto
LG-S(O)_{2}-R^{4}
en tolueno a la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo trietilamina. El grupo saliente apropiado
puede ser por ejemplo el cloro.
La reacción de un compuesto de la fórmula (III)
con un compuesto de la fórmula (IV) puede llevarse a cabo en
condiciones que los expertos en química orgánica conocen bien. Tales
reacciones de un compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a
cabo de modo conveniente por ejemplo mezclando un compuesto de la
fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) en
dimetilformamida en presencia de una base, por ejemplo
diisopropiletilamina y un agente de condensación. Los agentes de
condensación apropiados pueden ser por ejemplo el tetrafluorborato
de
O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio
(TBTU), el hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) u otros que los expertos conocen bien.
La reacción de un compuesto de la fórmula (V)
con un compuesto de la fórmula (VI) puede llevarse a cabo en
condiciones que los expertos conocen bien. Tales reacciones de un
compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo por ejemplo
mezclando un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la
fórmula (VI) en dimetilformamida en presencia de una base, por
ejemplo diisopropiletilamina y un agente de condensación. Los
agentes de condensación apropiados pueden ser por ejemplo TBTU,
HATU u otros que los expertos conocen bien.
La presente invención se refiere además a
compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, si se obtienen por
el proceso recién descrito.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III),
(IV), (V) y (VI) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de
química orgánica o por métodos descritos a continuación. A menos que
se indique otra cosa, los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, X, m y n tienen los significados definidos
anteriormente.
Los siguientes esquemas 1, 2 y 3 ilustran los
métodos de obtención de los compuestos de la presente invención. A
menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida y
compuestos intermedios son productos comerciales o compuestos que
pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o por
métodos similares.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general 6 pueden
obtenerse por hidrólisis de los ésteres correspondientes 5. Estos
pueden obtenerse por reacción de un
4-(3-amino-benzoilamino)-benzoato
de etilo 4 genérico con un cloruro de sulfonilo, con arreglo a
métodos ya conocidos. Los
4-(3-amino-benzoilamino)-benzoatos
de etilo 4 pueden generarse por reducción de los de compuestos
nitro 3 correspondientes, que se generan por reacción de los
cloruros de 3-nitrobenzoílo 1 con un
4-amino-benzoato de etilo 2
genérico.
\newpage
Esquema
2
Como alternativa, los ésteres de la fórmula
general 5 pueden generarse por reacción de los ácidos
3-benceno-sulfonilamino-benzoicos
9 con un 4-amino-benzoato de etilo
2 genérico. Los ácidos
3-bencenosulfonilamino-benzoicos 9
se obtienen por hidrólisis de los ésteres correspondientes 8,
formados por reacción de los
3-amino-benzoatos de etilo 7 con un
cloruro de sulfonilo en presencia de piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Los compuestos de la fórmula general 12, en la
que A se elige entre el grupo formado por
1H-tetrazol-2-ilo,
4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona,
4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona
y
3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido,
pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general
10, que pueden sintetizarse de modo similar al descrito en los
anteriores esquemas 1 y 2. Los compuestos de la fórmula general 10
pueden hacerse reaccionar con una fuente de azida, por ejemplo
azida amónica o azida de estaño, a una temperatura entre 20ºC y
200ºC, para generar los compuestos de la fórmula 12, en la que A es
1H-tetrazol-2-ilo.
Los compuestos de la fórmula general 10 pueden convertirse por
reacción con hidroxilamina en las correspondientes hidroxiamidinas
de la fórmula general 11, que después pueden reaccionar con
derivados del ácido clorofórmico para generar los compuestos de la
fórmula general 12, en la que A es
-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona.
Por reacción de compuestos de la fórmula general 11 con
1,1'-tio-carbonildiimidazol en medio
básico se generan los compuestos de la fórmula general 12, en la
que A es
4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona.
Como alternativa, por reacción de compuestos de la fórmula general
11 con cloruro de tionilo se forman los compuestos de la fórmula
general 12, en la que A es
3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales con bases fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de estas
sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. la
sal Na, K, Ca y trimetilamónica. Otro método para formar una sal de
este tipo consiste p.ej. en la adición de 1/n equivalentes de una
sal básica, p.ej. M(OH)_{n}, en el que M = catión
metálico o amónico y n = número de aniones hidróxido, a una solución
del compuesto en un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de
etanol-agua, mezcla de
tetrahidrofurano-agua) y la eliminación del
disolvente por evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula
(I) en ésteres farmacéuticamente aceptables puede efectuarse p.ej.
por tratamiento de un grupo carboxi apropiado, presente en la
molécula con un alcohol apropiado empleando p.ej. un agente de
condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP), la
N,N-di-ciclohexilcarbodiimida (DCC),
el clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDCI) o el tetrafluorborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio
(TPTU). Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse
además por tratamiento de un grupo hidroxi apropiado, presente en
la molécula con un ácido apropiado, opcionalmente o si fuera
necesario en presencia de un agente de condensación como los
mencionados antes.
En el supuesto de que su obtención no se
describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) y todos
los compuestos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos
similares o con arreglo a los métodos descritos en páginas
anteriores. Los materiales de partida son productos comerciales,
compuestos ya conocidos de química orgánica o compuestos que pueden
obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica o por métodos
similares a los mismos.
Tal como se ha descrito antes se ha observado
que los nuevos compuestos de la presente invención inhiben la
actividad de la
carnitina-palmitoil-transferasa 1
del hígado (L-CPT1). Los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse, pues, para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la
L-CPT1, en especial enfermedades relacionadas con la
hiperglucemia y/o los trastornos de tolerancia de la glucosa. Estas
enfermedades incluyen p.ej. la diabetes y patologías asociadas, la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la
hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome
metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad
del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y
la insuficiencia renal.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y
un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere igualmente a los
compuestos antes descritos para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, en especial como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades que se modulan con inhibidores de la
L-CPT1, en especial como sustancias terapéuticamente
activas para el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglucemia,
los trastornos de tolerancia de la glucosa, la diabetes y
patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia
a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la
hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la
aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y la insuficiencia
renal.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos antes descritos para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
enfermedades que se modulan con inhibidores de la
L-CPT1, destinados en especial al tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, los trastornos de
tolerancia de la glucosa, la diabetes y patologías asociadas, la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la
hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome
metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco
congestivo y la insuficiencia renal. Dichos medicamentos contienen
un compuesto descrito en páginas anteriores.
La indicación preferida es la prevención y/o el
tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes mellitus no
dependiente de la insulina.
Se realizan los siguientes ensayos con el fin de
determinar la actividad de los compuestos de la presente
invención.
La información general sobre los ensayos
realizados se podrá encontrar en: Jackson y col., Biochem. J.
341, 483-489, 1999 y Jackson y col., J.
Biol. Chem. 275, 19560-19566, 2000.
Se subclonan los cDNA de la CPT1 de hígado y de
músculo humanas y el cDNA de la CPT2 de rata en pGAPZB y pGAPZA,
respectivamente. Se emplean estos plásmidos para transformar la cepa
X-33 de P. pastoris por electroporación
después de la preparación de las células electrocompetentes. Se
seleccionan números elevados de copias en los casos necesarios,
empleando 0,5 ó 1 mg/ml de zeocina. Los cultivos para las mediciones
de actividad se inducen durante 16 h en un medio YPD (1% de
extracto de levadura, 2% de peptona, 2% de glucosa). Se preparan
los extractos celulares en bruto por disgregación celular con
esferillas de vidrio o la prensa francesa (french press), en
función del volumen del fermentador. Después de la centrifugación,
se suspenden de nuevo los extractos libres de células en un tampón
de rotura celular (50 mM Tris, de pH 7,4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA) en
presencia de un cóctel de inhibidores de proteasa, después se
divide en parte alícuotas y se congela a -20ºC.
Se mide la actividad de la CPT efectuando un
ensayo espectrofotométrico empleando el ácido
5,5'-ditio-bis-(2-nitrobenzoico
(DTNB), también llamado reactivo de Ellman. La
HS-CoA liberada a raíz de la formación de la
acil-carnitina a partir de la carnitina (500
\muM) y la palmitoil-CoA (80 \muM) reducen el
DTNB (300 \muM) formando el ácido
5-mercapto-2-nitrobenzoico,
que se absorbe a 410 nm con un coeficiente de extinción molar de
13600 M^{-1}.cm^{-1}. El tampón de ensayo contiene 120 mM KCl,
25 mM Tris, de pH 7,4, 1 mM EDTA. Se efectúa este ensayo para la
identificación de los inhibidores selectivos de la isoforma CPT1 del
hígado frente a las isoformas CPT1 y CPT2 del músculo.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen con
preferencia un valor IC50 inferior a 10 \muM, con preferencia
entre 10 nM y 10 \muM, con mayor preferencia entre 10 nM y 5
\muM. En la tabla siguiente se recogen los datos de los
compuestos de algunos ejemplos.
Se proporciona también un método para explorar
un compuesto que modula la actividad de la CPT1, que consiste en
aportar extractos libres de células a partir de células que expresan
la CPT1, poner en contacto dicho compuesto con la CPT1 de dicho
extracto y medir la liberación de la HS-CoA en la
CPT1 en presencia de carnitina, palmitoil-CoA y un
reactivo que produce una señal detectable en presencia de
tioles.
Este reactivo puede ser un reactivo que produce
fluorescencia en presencia de tioles. Tal reactivo puede elegirse
entre el grupo formado por el monobromobimano (mBrB), el
7-fluorbenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-sulfonato
amónico (SBD-F), la
7-fluorbenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-sulfonamida
amónica (ABD-F), el isotiocianato de fluoresceína,
la bromometilfluoresceína, el
4-aminosulfonil-7-fluor-2,1,3-benzoxadiazol
(ABD-F), la
fluoresceína-5-maleimida y la
6-yodoacetamidofluoresceína. Dicho reactivo puede
ser también un reactivo que produzca un cromóforo en presencia de
tioles. Dicho reactivo puede elegirse entre el grupo formado por el
disulfuro de 4,4'-dipiridilo
(4-PDS), el disulfuro de
2,2'-dipiridilo (2-DPS), el yoduro
de
2-cloro-1-metilpiridinio
(CMPI), el tetrafluorborato de
2-cloro-1-metilquinolinio
(CQMT), el DTNB, el
ditio-2-nitrobenzoato de
5-(2-aminoetilo) (ADNB), la 2,2'- y la
4,4'-ditiodipiridina (DTDP).
Con preferencia, dicho reactivo es el DTNB, que
puede cuantificarse midiendo la formación del ácido
5-mercapto-2-nitrobenzoico
que absorbe a 410 nm.
Con preferencia, dicha CPT1 es de mamífero, con
mayor preferencia de rata, de oveja o humana, con preferencia
especial de hígado, de músculo o de cerebro.
En una forma preferida de ejecución, las células
que expresan la CPT1 son células de levadura, con mayor preferencia
células de P. pastoris o de S. cerevisiae.
Con preferencia, dicha cuantificación del ácido
5-mercapto-2-nitrobenzoico
se realiza en un espectrofotómetro.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración
enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo,
por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por
vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej.
en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que ya es familiar para los expertos
en la técnica de alojar los compuestos descritos de la fórmula I y/o
sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en
combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una
forma de administración galénica junto con materiales vehiculares
sólidos o líquidos apropiados, terapéuticamente compatibles,
inertes, no tóxicos, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticamente
habituales.
Los materiales vehiculares adecuados son no solo
los materiales vehiculares inorgánicos, sino también los materiales
vehiculares orgánicos. Como materiales vehiculares para tabletas,
tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden
utilizarse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz y sus
derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Para las
cápsulas de gelatina blanda son materiales vehiculares apropiados,
por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los
polioles semisólidos y líquidos (pero, en función de la naturaleza
del ingrediente activo, es posible prescindir de los vehículos en el
caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales
vehiculares apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes
son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa y el azúcar
invertido. Los materiales vehiculares idóneos para las soluciones
inyectables son, por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles,
glicerina y aceites vegetales. Los materiales vehiculares
apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles
semilíquidos y líquidos. Los materiales vehiculares apropiados para
las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y
emulsionantes habituales, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes,
los agentes enmascarantes y los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios márgenes, en función de la
enfermedad a controlar, la edad, el estado general de salud del
paciente y el modo de administración y, como es obvio, deberá
ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En
el caso de pacientes adultos, se toma en consideración una dosis
diaria de 1 a 2000 mg, en especial de 1 a 500 mg. En función de la
severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinético exacto del
compuesto podría administrarse en una dosis diaria o dividirse en
varias subdosis diaria, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente unos 1-500 mg, con preferencia
1-200 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle.
El ácido
4-(3-bencenosulfonilamino-benzoilamino)-benzoico
se obtiene del modo descrito en el esquema 1.
Paso
A)
Se trata una solución del
4-amino-benzoato de etilo (1,95 g,
11,8 mmoles) en diclorometano seco (20,0 ml) con trietilamina (1,31
g, 13,0 mmoles) y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones durante 5
min el cloruro de 3-nitrobenzoílo (2,00 g, 10,8
mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 5 min, después a
temperatura ambiente durante 10 min. Se añaden a la mezcla
reaccionante 20 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. Se
separa la fase orgánica y se filtra, lavando con diclorometano. Por
secado del sólido con alto vacío se obtiene el
4-(3-nitro-benzoilamino)-benzoato
de etilo en forma de sólido blanco (2,52 g, 74%), EM (ISP): m/e =
315,1 (M+H^{+}).
Paso
B)
Se trata una solución del
4-(3-nitro-benzoilamino)-benzoato
de etilo (0,50 g, 1,59 mmoles) en THF (5,0 ml) con estaño metálico
(0,38 g, 3,18 mmoles) y HCl 6N (2,5 ml). Se calienta la mezcla a
50ºC y se agita durante 30 min. Se enfría a temperatura ambiente,
se evapora el disolvente y se trata el residuo con una solución
acuosa de NaOH al 10% (10,0 ml). Se filtra la suspensión resultante
y se lava con agua. Se disuelve el sólido en THF y se trata con
Na_{2}SO_{4}. Se filtra, se concentra el líquido filtrado,
obteniéndose el
4-(3-amino-benzoilamino)-benzoato
de etilo (0,36 g, 80%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM
(ISP): m/e = 285,3 (M+H^{+}).
Paso
C)
Se trata una solución del
4-(3-amino-benzoilamino)-benzoato
de etilo (50,0 mg, 0,18 mmoles) en piridina (0,40 ml) con una
solución del cloruro de bencenosulfonilo (31,0 mg, 0,18 mmoles) en
piridina (0,10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Se evapora el disolvente, obteniéndose el
4-(3-bencenosulfonilamino-benzoil-amino)-benzoato
de etilo en bruto, EM (ISP): m/e = 425,1 (M+H^{+}), que se emplea
tal cual para el paso siguiente.
Paso
D)
Se trata una solución del
4-(3-bencenosulfonilamino-benzoilamino)-benzoato
de etilo en bruto (75,0 mg, 0,18 mmoles) en metanol (0,30 ml) con
una solución 2,55 M de KOH en agua (0,21 ml). Se agita la mezcla a
55ºC durante 40 min, y se acidifica con HCl 2N (0,40 ml) hasta pH
\sim 1. Se diluye la mezcla con
1-metil-pirrolidinona (2,00 ml) y
se purifica por HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse
XDB-C18, 21,2x50 mm, 5 \mum, gradiente de
acetonitrilo/agua + 0,1% de ácido fórmico). Se obtiene el compuesto
epigrafiado (14,4 mg, 21%) en forma de sólido blanco mate, EM
(ISP): m/e = 394,9 (M-H).
Se obtiene el
4-[3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, EM (ISP): m/e = 425,1 (MH), de modo similar al ejemplo 1,
pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-fluor-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 413,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3-fluor-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3-fluorbencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 445,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de naftaleno-2-sulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 462,9 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3,4-dicloro-bencenosulfonilo y
se obtiene el
4-[3-(3,4-diclorobencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(2-metoxi-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 425,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 2-metoxi-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-metoxi-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 425,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3-metoxi-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(2-fluor-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 413,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 2-fluor-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(2-fluorbencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 429,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3-cloro-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3-clorobencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-trifluormetil-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 463,3 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3-trifluormetil-bencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e= 463,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de 3,5-dicloro-bencenosulfonilo y
se obtiene el
4-[3-(3,5-diclorobencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 459,0 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de
5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-difluormetoxi-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 461,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de
5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 468,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro
de
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzoico,
EM (ISP): m/e = 525,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilo
y se obtiene el
4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-{3-[5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-
benzoico, EM (ISP): m/e = 549,2 (M-H), de modo similar al ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de 5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilo y se obtiene el 4-{3-[5-(2-metil-5-tri-fluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoil-amino}-benzoato de etilo, que se hidroliza en el paso D.
benzoico, EM (ISP): m/e = 549,2 (M-H), de modo similar al ejemplo 1, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de 5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilo y se obtiene el 4-{3-[5-(2-metil-5-tri-fluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoil-amino}-benzoato de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
2-metoxi-4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 493,3 (M-H), de modo similar al
ejemplo 1, pasos de A a D. Se efectúa el paso A empleando el
4-amino-2-metoxi-benzoato
de etilo y se obtiene el
2-metoxi-4-(3-nitro-benzoilamino)-benzoato
de etilo. Este se reduce al
4-(3-amino-benzoil-amino)-2-metoxi-benzoato
de etilo en el paso B. Este se condensa con el cloruro de
3-trifluormetil-bencenosulfonilo en
el paso C, obteniéndose el
2-metoxi-4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
EM (ISP): m/e = 493,2 (MH), de modo similar al ejemplo 17, pasos de
A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
3,5-dicloro-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(3,5-diclorobencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
EM (ISP): m/e = 495,2 (M+H+), de modo similar al ejemplo 17, pasos
de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3,4-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
EM (ISP): m/e = 459,3 (M+H^{+}), de modo similar al ejemplo 17,
pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
3-cloro-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(3-clorobencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3-cloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 463,1 (M+H^{+}), de modo similar al ejemplo 1,
pasos de A a D. Se efectúa el paso A empleando el cloruro de
4-cloro-3-nitro-benzoílo
y se obtiene el
4-(4-cloro-3-nitrobenzoilamino)-benzoato
de etilo. Este se reduce a
4-(4-cloro-3-nitrobenzoilamino)-benzoato
de etilo en el paso B. Este se condensa con el cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo en el paso
C, obteniéndose el
4-[4-cloro-3-(3-cloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 499,0 (MH), de modo similar al ejemplo 21, pasos de
A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
3,5-dicloro-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 497,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 21, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3-trifluormetil-bencenosulfonilo y
se obtiene el
4-[4-cloro-3-(3-trifluor-metil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 513,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 21, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3-trifluor-metoxi-bencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 493,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 21, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 499,0 (MH), de modo similar al ejemplo 21, pasos de
A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
3,4-dicloro-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 429,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 21, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de bencenosulfonilo y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 497,0 (MH), de modo similar al ejemplo 21, pasos de
A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
2,5-dicloro-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(3-fluor-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 447,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 21, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3-fluor-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(3-fluorbenceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 489,2 (MH), de modo similar al ejemplo 21, pasos de
A a D. Se realiza el paso C empleando el cloruro de
2,5-dimetoxi-benceno-sulfonilo
y se obtiene el
4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-benceno-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 489,2 (M+H^{+}), de modo similar al ejemplo 1,
pasos de A a D. Se efectúa el paso A empleando el cloruro de
3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoílo
y se obtiene el
4-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoilamino)-benzoato
de etilo. Este se reduce a
4-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoilamino)-benzoato
de etilo en el paso B. Este se condensa con el cloruro de
3-cloro-benceno-sulfonilo
en el paso C, obteniéndose el
4-[3-(3-clorobenceno-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil-amino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 523,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3,5-dicloro-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 523,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3-trifluor-metilbencenosulfonilo y
se obtiene el
4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-benceno-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 519,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo
y se obtiene el
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil-amino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 523,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(3,4-dicloro-benceno-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 455,2 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de bencenosulfonilo y se obtiene el
4-[3-(bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxibenzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(2,5-dicloro-bencenosulfonil-amino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
EM (ISP): m/e = 523,1 (M-H), de modo similar al
ejemplo 31, pasos de A a D. Se realiza el paso C empleando el
cloruro de
2,5-dicloro-bencenosulfonilo y se
obtiene el
4-[3-(2,5-dicloro-benceno-sulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoato
de etilo, que se hidroliza en el paso D.
Se obtiene el ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-2-fluor-benzoico
del modo descrito en el esquema 2.
\newpage
Paso
A)
Se calienta a 100ºC una solución del cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo (2,68 g,
13,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml) y se trata con una solución de
3-amino-benzoato de etilo (2,00 g,
12,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml). Se agita la mezcla a 100ºC
durante 1 h, después se enfría a 0ºC durante 1 h. Se filtra el
sólido precipitado y se lava con tolueno. Por secado del sólido con
alto vacío se obtiene el
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoato
de etilo (4,03 g, 98%) en forma de sólido blanco mate, que se
emplea en bruto para la reacción siguiente.
Paso
B)
Se trata una solución del
3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-benzoato
de etilo (4,03 g, 12,0 mmoles) en etanol (20,0 ml) con KOH 3N (12,0
ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se
acidifica la mezcla con HCl 3N y se enfría la suspensión resultante
a 0ºC. Se filtra el sólido precipitado, se lava con etanol y se
seca con vacío, obteniéndose el ácido
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoico
(2,61 g, 70%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 310,0
(M-H).
Paso
C)
Se añade una solución del ácido
3-(3-cloro-benceno-sulfonilamino)-benzoico
(31,1 mg, 0,10 mmoles) en DMF (0,5 ml) al
4-amino-2-fluor-benzoato
de etilo (20,1 mg, 0,11 mmoles). Se añaden la
diisopropil-etil-amina (0,035 ml) y
después una solución de HATU (57,0 mg, 0,15 mmoles) en DMF (0,5 ml).
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se
diluye con acetato de etilo (4,0 ml) y agua (2,0 ml). Se separa la
fase orgánica y se concentra. Se disuelve el residuo en etanol
(0,60 ml) y se trata con KOH 3N (0,40 ml). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche, se acidifica hasta pH 2 con
HCl 3N. Por purificación mediante HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse
XDBC18, 21,2x50 mm, 5 \mum, gradiente de acetonitrilo/agua + 0,1%
de ácido fórmico) se obtiene el compuesto epigrafiado (7,0 mg, 15%)
en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 447,0
(M-H).
Se sintetiza el
4-amino-2-fluor-benzoato
de etilo del modo descrito en el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A)
Se trata una solución del ácido
2-fluor-4-nitro-benzoico
(1,0 g, 5,0 mmoles) en etanol (10,0 ml) con ácido sulfúrico
concentrado (0,30 ml) y se agita a reflujo durante una noche. Se
enfría a temperatura ambiente y después a 0ºC, formándose un
precipitado cristalino. Este se filtra, se lava con etanol/agua =
2:1 y se seca con vacío, obteniéndose el
2-fluor-4-nitrobenzoato
de etilo (0,75 g, 65%) en forma de sólido cristalino de color
blanco mate.
Paso
B)
Se trata una solución del
2-fluor-4-nitro-benzoato
de etilo (0,72 g, 3,40 mmoles) en THF (11,0 ml) con estaño metálico
(0,81 g, 6,80 mmoles) y HCl 6N (5,43 ml). Se calienta la mezcla a
50ºC y se agita durante 30 min. Se enfría a temperatura ambiente y
se evapora el disolvente. Se enfría el residuo a 0ºC y se trata con
NaOH del 10% (20,0 ml). Se filtra la suspensión resultante y se
lava el sólido con agua. Se disuelve de nuevo el sólido en THF y se
filtra a través de una membrana para eliminar las trazas del metal.
Se concentra el líquido filtrado y se tritura el residuo en éter de
diisopropilo, obteniéndose después de la filtración el
4-amino-2-fluor-benzoato
de etilo (0,55 g, 89%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM
(ISP): m/e = 184,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el ácido
5-[3-(3-cloro-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-piridina-2-carboxílico,
EM (ISP): m/e = 430,3 (MH), de modo similar al ejemplo 38, pasos de
A a C. Se realiza el paso C empleando el
5-amino-piridina-2-carboxilato
de etilo.
\newpage
Se sintetiza el
5-amino-piridina-2-carboxilato
de etilo del modo descrito en el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A)
Se trata una solución del ácido
5-amino-piridina-2-carboxílico
(1,0 g, 5,9 mmoles) en etanol (15,0 ml) con ácido sulfúrico
concentrado (0,30 ml) y se agita a reflujo durante una noche. Se
enfría la mezcla a 0ºC y se trata con Na_{2}CO_{3} 1M hasta
alcanzar pH 8 (4,0 ml). Se forma un precipitado, que se filtra, se
lava con etanol/agua = 2:1 y se seca con vacío, obteniéndose el
5-amino-piridina-2-carboxilato
de etilo (1,03 g, 89%) en forma de sólido blanco, EM (EI): m/e =
196,0 (M^{+}).
Paso
B)
Se purga con burbujeo de argón una solución del
5-amino-piridina-2-carboxilato
de etilo (1,0 g, 5,0 mmoles) en etanol (150,0 ml) y se trata con
paladio al 10% sobre carbón (0,13 g). Se somete el matraz a vacío y
se hace burbujear una corriente de hidrógeno a su través. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra y se
concentra el líquido filtrado. Se obtiene el
5-amino-piridina-2-carboxilato
de etilo (0,76 g, 91%) en forma de polvo blanco, EM (ISP): m/e =
167,4 (M+H^{+}).
Se obtiene la
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-[4-tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida
del modo descrito en el esquema 3.
En un vial de microondas se introducen una
solución de
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
(0,46 g, 1,12 mmoles) en dimetilformamida (20,0 ml), el cloruro
amónico (1,11 g, 21 mmoles, 18,5 equiv.) y la azida sódica (1,31 g,
20 mmoles, 18 equiv.) y se irradia en un horno de microondas a 155ºC
durante 75 min. Se diluye la mezcla con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se separan las fases. Se lava la fase
acuosa con acetato de etilo y se desecha la fase orgánica. Se
acidifica la fase acuosa con HCl (1N) y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico,
se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se tritura el
compuesto en bruto en diclorometano, se filtra el sólido blanco y
se seca con alto vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM
(ISP): m/e = 453,3 (M-H) en forma de sólido blanco,
0,40 g (80%).
Se obtiene la
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
de modo similar al ejemplo 1, empleando el
4-amino-benzonitrilo en lugar del
4-amino-benzoato de etilo en el paso
1.
Se obtiene la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil-amino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
EM (ISP): m/e = 483,0 (M-H), del modo descrito en
el ejemplo 40, empleando como material de partida la
3-(5-cloro-2-metoxi-benceno-sulfonilamino)-N-(4-cianofenil)-benzamida.
Se obtiene la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil-amino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
de modo similar al ejemplo 1, empleando el
4-amino-benzonitrilo en lugar del
4-amino-benzoato de etilo en el paso
1.
Se obtiene la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil-amino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida
del modo descrito en el esquema 3.
Paso
A)
En atmósfera de argón se suspende el clorhidrato
de la hidroxilamina (0,24 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo.
Se le añade por goteo la trietilamina (0,34 g, 3 mmoles). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, se filtra y se
lava con tetrahidrofurano seco. Se concentra el líquido filtrado con
vacío. Se trata la solución resultante en sulfóxido de dimetilo con
3-(5-cloro-2-metoxi-benceno-sulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
(0,30 g, 0,68 mmoles), se calienta la mezcla a 75ºC y se agita
durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se
diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se extrae la fase
orgánica con HCl 0,5 N. Se ajusta la solución acuosa heterogénea a
pH 9-10 con NaOH 0,5N y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y
se concentran, obteniéndose la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4--N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida
en forma de sólido ligeramente verde, EM (ISP): m/e = 473,2
(M-H), que se emplea tal cual para la reacción
siguiente (0,23 g, 73%).
Paso
B)
En atmósfera de argón se diluye la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida
(110 mg, 0,23 mmoles) en acetonitrilo (2 ml).
1,1'-Se le añaden el tiocarbonildiimidazol (TCDI)
(68 mg, 0,38 mmoles, 1,65 equiv.) y después el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) (114 mg, 3,95 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 6 horas y se evaporan los disolventes. Se diluye el
residuo con agua y se ajusta el pH a 4 con HCl 1N. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo y se concentra la fase orgánica.
Se disuelve el residuo en NaOH 1N y se lava con éter. Se ajusta la
solución acuosa a pH 4 con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo.
Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Por
purificación mediante cromatografía flash (diclorometano/metanol)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo (24 mg, 20%), EM (ISP): m/e = 515,1
(M-H).
En atmósfera de argón se trata una solución de
la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-fenil]-benzamida
(110 mg, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (7,0 ml) con piridina (37
mg, 2 equiv.) y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo en 6 min una
solución de cloruro de tionilo (28 mg, 1,01 equiv.) en diclorometano
(1,0 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20 min y a temperatura
ambiente durante 45 min. Se evapora el disolvente, se diluye el
residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico y se concentra. Por purificación
mediante HPLC preparativa (columna: ZORBAX ECLIPSE
XDB-C18, 21,2x50 mm, 5 \mum, PN
970050-902, SN USDN001082; gradiente:
0-1,2 min: 10% de CH3CN en (agua+0,1% de HCO2H),
1,2-4,7 min: aumento del CH3CN del 10% al 95%;
4,7-5,7 min: 95% de CH3CN, 5,7-59
min: disminución del CH3CN del 95% al 10%. Fin del programa a los 6
min; caudal = 30 ml/min) se obtiene el compuesto epigrafiado en
forma de sólido ligeramente verde (11 mg, 9%), EM (ISP): m/e =
519,1 (M-H).
Se trata una solución de la
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-benzamida
(145 mg, 0,30 mmoles) en dimetilformamida (2,0 ml) con piridina (26
mg, 1,08 equiv.) y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo el
cloroformiato de 2-etilhexilo (59 mg, 0,30 mmoles, 1
equiv.) en DMF (0,1 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min,
se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se
suspende el residuo en xileno, se agita la mezcla a 100ºC durante 1
h y después a 145ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente,
se filtra el sólido precipitado, se lava con xileno y se seca con
alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (115 mg, 75%) en
forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 499,0
(M-H).
\newpage
Pueden fabricarse por métodos convencionales
tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes
ingredientes:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la de
película de recubrimiento recién descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Por métodos convencionales pueden fabricarse
cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
con la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa
en viales, empleando una cantidad en exceso apropiada y se
esteriliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Por métodos convencionales se pueden fabricar
cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes
siguientes.
Se disuelve el ingrediente activo en una masa
fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina
blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos
usuales.
\newpage
De un modo convencional pueden fabricarse
bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la
carboximetil-celulosa sódica y se granula con una
mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con
estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en
bolsitas.
Claims (32)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- A
- es -C(O)OR^{1} o se elige entre el grupo formado por tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
- X
- es -N(R^{5})C(O)- o -C(O)N(R^{5})-;
- Y^{1}
- es N o C(R^{6});
- Y^{2}
- es N o C(R^{7});
- Y^{3}
- es N o C(H);
- Y^{4}
- es N o C(R^{8});
- Z^{1}
- es N o C(R^{9});
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
- R^{4}
- es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)-C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)_{2}, NH_{2}-S(O)_{2}, N(H,alquilo inferior)-S(O)_{2} o N(alquilo inferior)_{2}-S(O)_{2}, NH_{2}-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)_{2}-C(O), alcoxi inferior-C(O) o heteroarilo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluor-alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, NH_{2}, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)_{2};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior o (alcoxi inferior)-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} se
eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, o (alquilo
inferior)-C(O)-O-, dicho
alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi,
halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2} y alcoxi
inferior;
- R^{9}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior; NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o (alquilo inferior)-C(O)-O-, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, NH_{2}, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)_{2} o alcoxi inferior;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos;
en la que
el término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente,
de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de
carbono; y
el término "alcoxi inferior", solo o en
combinación con otros grupos, indica un grupo R'-O-,
en el que R' es un alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que A es -C(O)OR^{1} y R^{1} tiene el significado
definido en la reivindicación 1.
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en los que R^{1} es
hidrógeno.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en los que R^{2} es
hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en los que R^{2} es
hidrógeno.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en los que R^{3} es
hidrógeno.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en los que R^{4} es fenilo
que está opcionalmente sustituido por 1-3
sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por
halógeno, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior y
fluor-alcoxi inferior, o R^{4} es tiofenilo que
está sustituido por un heteroarilo elegido entre el grupo formado
por isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo, dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo
inferior y tio-alcoxi inferior, o R^{4} es
naftalinilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en los que R^{4} es fenilo
que está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con
independencia entre el grupo formado por halógeno y alcoxi
inferior.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en los que R^{4} es
3-cloro-fenilo,
3,4-dicloro-fenilo,
3,5-dicloro-fenilo o
5-cloro-2-metoxi-fenilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en los que X es
-C(O)N(R^{5})- y R^{5} tiene el
significado definido en la reivindicación 1.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en
los que R^{5} es hidrógeno.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en los que Y^{1} es
C(R^{6}) y R^{6} tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
13. Compuestos según la reivindicación 12, en
los que R^{6} es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
14. Compuestos según la reivindicación 13, en
los que R^{6} es hidrógeno, cloro o metoxi.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 14, en los que Y^{2} es C(R^{7}) y
R^{7} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en
los que R^{7} es hidrógeno o alcoxi inferior.
17. Compuestos según la reivindicación 16, en
los que R^{7} es hidrógeno o metoxi.
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 17, en los que Y^{3} es C(H).
19. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 18, en los que Y^{4} es C(R^{8}) y
R^{8} tiene el significado definido en la reivindicación 1.
20. Compuestos según la reivindicación 19, en
los que R^{8} es hidrógeno.
21. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 20, en los que Z^{1} es N o C(R^{9})
y R^{9} es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
22. Compuestos según la reivindicación 21, en
los que Z^{1} es C(R^{9}) y R^{9} es hidrógeno.
\newpage
23. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 22, elegidos entre el grupo formado por:
ácido
4-(3-bencenosulfonilamino-benzoilamino)-benzoico,
ácido
4-[3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-difluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-{3-[5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]
benzoilamino}-benzoico,
ácido
4-{3-[5-(2-metil-5-trifluormetil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonilamino]-benzoilamino}-benzoico,
ácido
2-metoxi-4-[3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-metoxi-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetil-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-fluor-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3,4-dimetoxi-5-(3-trifluormetil-bencenosulfonil-amino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-2-fluor-benzoico
y
ácido
5-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-piridina-2-carboxílico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-23, elegidos entre el grupo
formado por:
ácido
4-[3-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-benzoil-amino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-benzoilamino]-benzoico,
ácido
4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5-dimetoxi-benzoilamino]-benzoico
y
ácido
4-[3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-4,5-di-metoxi-benzoilamino]-benzoico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-22, elegidos entre el grupo
formado por:
3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-[4-(tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-benzamida,
3-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-benzamida,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\newpage
26. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-25, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-S(O)_{2}-R^{4},
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, X,
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1} tienen los significados
definidos en una cualquiera de las reivindicaciones
1-25 y LG es un grupo saliente, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(IV)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1}
tienen los significados definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-25,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(V)
con un compuesto de la fórmula
(VI)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, A, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} y Z^{1}
tienen los significados definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones
1-25.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 25, cuando se obtienen por un proceso según la
reivindicación 26.
28. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 y un
vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
29. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 25 para el uso como sustancias terapéuticamente
activas.
30. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 25 para el uso como sustancias terapéuticamente
activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
que se modulan con inhibidores de la L-CPT1.
31. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico
de enfermedades que se modulan con inhibidores de la
L-CPT1.
32. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico
de la hiperglucemia, los trastornos de tolerancia de la glucosa,
diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente
de la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de
resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la
hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado
graso, la aterosclerosis, el fallo cardíaco congestivo y la
insuficiencia renal.
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