KR20080008401A - 간 카르니틴 팔미토일 전이효소(ｌ-ｃｐｔ1) 저해제로서유용한 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

간 카르니틴 팔미토일 전이효소(ｌ-ｃｐｔ1) 저해제로서유용한 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007087564416-PCT00027
상기 식에서,
R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 L-CPT1을 저해하고, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

간 카르니틴 팔미토일 전이효소(Ｌ-ＣＰＴ1) 저해제로서 유용한 설폰아마이드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE (L-CPT1) INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007087564416-PCT00001
상기 식에서,
A는 -C(O)OR1, 또는 테트라졸-5-일, 5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 구성된 군에서 선택된 것이고;
X는 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)N(R5)-이고;
Y1은 N 또는 C(R6)이고;
Y2는 N 또는 C(R7)이고;
Y3은 N 또는 C(H)이고;
Y4는 N 또는 C(R8)이고;
Z1은 N 또는 C(R9)이고;
R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R3은 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)- C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O) 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 저급-알킬, 할로겐, 싸이오-저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알킬로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고;
R5는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 및 저급-알킬-C(O)O-로 구성된 군에서 선택되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 그러한 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
유리 지방산(FFA)의 높은 수준은 유효한 글루코스신합성을 유도하는데 중요한 간 미토콘드리아의 β-산화 증가를 유도한다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개의 막-결합된 카르니틴-의존적인 팔미토일 전이효소(CPT)의 조정을 요구한다. CPT1(외부 미토콘드리아 막 효소)은 장쇄 아실카르니틴의 형성을 촉매한다. 간 CPT1(L-CPT1) 및 근육 CPT1(M-CPT1) 아이소형은 2개의 상이한 유전자에 의해 암호화되고 말로닐-CoA에 의해 저해된다. L-CPT1의 N-말단 도메인은 말로닐 CoA에 낮은 민감성을 준다. CPT2(내부 미토콘드리아 막 효소)는 장쇄 아실카르니틴을 장쇄 아실 CoA 에스터로 재전환시킨다. 그런 다음, 장쇄 아실-CoA는 β-산화되어 아실-CoA가 되고, 이는 피루베이트 카복실라제 및 글루코스신합성을 활성화한다. 상기 기술된 작용 기전에 따라, L-CPT1을 저해하는 약학적 활성 물질은 간 β-산화를 감소시키고, 결과적으로 글루코스신합성을 저해하고 따라서 고혈당증을 방해한다.
본 발명은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 저해하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애에 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적으로 활성인 약품으로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(제 II 형 당뇨병), 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증이 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어를 설명하고 그 의미를 정의하는 것이다.
본원에 사용된 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고, 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.
"알킬"이란 용어는 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 하기 정의되는 저급-알킬 기 또한 바람직한 알킬 기이다. 알킬 기는 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않은 알킬 기가 바람직하다.
"저급-알킬"이란 용어는 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등이 있다. 저급-알킬 기는 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않은 저급-알킬 기가 바람직하다.
"플루오로-저급-알킬"이라는 용어는 불소로 단일- 또는 다중 치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예로는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2가 있다.
"아미노"라는 용어는 단독 또는 조합으로, 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 나타내고, 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖고, 3차 아미노 기는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖거나 2개의 질소 치환체가 함께 고리를 형성하고, 이 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 탄소환 라디칼을 지칭하고, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다.
"알콕시"라는 용어는 R'-O-(이때, R'는 알킬임) 기를 지칭한다. "저급-알콕시"라는 용어는 R'-O-(이때, R'은 저급-알콕시임) 기를 지칭한다.
"싸이오-알콕시"라는 용어는 R'-S-(이때, R'는 알킬임) 기를 지칭한다. "싸이오-저급-알콕시"란 용어는 R'-S-(이때, R'는 저급-알킬임) 기를 지칭한다.
"플루오로-저급-알콕시"라는 용어는 R"-O-(이때, R"은 플루오로-저급-알킬임) 기를 의미한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, 및 CF2H-CF2-O가 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기 기술되는 저급-알킬렌 기 또한 바람직한 알킬렌 기이다. "저급-알킬렌"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
"아릴"이라는 용어는 단독 또는 조합으로, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 나타내고, 이는 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O) 또는 헤테로아릴(이는 저급-알킬, 할로겐, 싸이오-저급-알콕시, 또는 플루오로-저급-알킬로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3개로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환되고; 다른 가능한 치환체의 예로는 하이드록시, 아미노, 카복시, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌 (예를 들어 벤조다이옥실 기를 형성), 저급-알킬카보닐옥시, 사이클로알킬 및 페닐옥시가 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로 구성된 군에서 선택된 원자 1, 2 또는 3개를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 일환식 고리 또는 9 내지 10원 이환식 고리를 지칭하고, 이 예로는 퓨릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 싸이에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소싸이아졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조아이속사졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 싸이오페닐, 아이속사졸릴, 피리미디닐 및 피라졸릴이다. 헤테로아릴 기는 전술한 용어 "아릴"에서와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 헤테로아릴은 바람직하게는, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 싸이오-저급-알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체 하나 또는 2개로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
"이탈기"라는 용어는 친핵체(예: 2차 아민)로 대체될 수 있는 기를 지칭한다. 상기 이탈기는 당분야에 공지되어 있고, 그 예로는 할로겐, 바람직하게는 Cl이 있다.
화학식 I의 화합물은 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함하고, 이때 카복시 기가 에스터로 전환된다. 적합한 에스터의 예로는 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. "약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는데, 이때 하이드록시 기는 유기체에 독성을 나타내지 않는, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔산 등의 무기산 또는 유기산에 의해 상응하는 에스터로 전환된다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007087564416-PCT00002
상기 식에서,
A는 -C(O)OR1, 또는 테트라졸-5-일, 5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 구성된 군에서 선택된 것이고;
X는 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)N(R5)-이고;
Y1은 N 또는 C(R6)이고;
Y2는 N 또는 C(R7)이고;
Y3은 N 또는 C(H)이고;
Y4는 N 또는 C(R8)이고;
Z1은 N 또는 C(R9)이고;
R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R3은 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O) 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 저급-알킬, 할로겐, 싸이오-저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알킬로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고;
R5는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 및 저급-알킬-C(O)O-로 구성된 군에서 선택되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염도 개별적으로 바람직하고, 그의 약학적으로 허용가능한 에스터도 개별적으로 바람직하며, 특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭의 탄소 원자 하나 이상을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물은 A가 C(O)OR1(R1은 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이다. 이들 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 특징지어질 수 있다.
Figure 112007087564416-PCT00003
상기 식에서,
X는 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)N(R5)-이고;
Y1은 N 또는 C(R6)이고;
Y2는 N 또는 C(R7)이고;
Y3은 N 또는 C(H)이고;
Y4는 N 또는 C(R8)이고;
Z1은 N 또는 C(R9)이고;
R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R3은 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O) 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 치 환되지 않거나 저급-알킬, 할로겐, 싸이오-저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알킬로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고;
R5는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 및 저급-알킬-C(O)O-로 구성된 군에서 선택되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환된다.
본원에서 화학식 I의 화합물을 참조로 할 때 이는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물도 참조로 하는 것을 포함하는 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소인 전술된 바와 같은 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시, 보다 바람직하게는 R2가 수소인 화합물이다. 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 수소인 화합물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 전술된 화학식 I의 화합물이고, 이때 R4는 할로겐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R4는 아이속사졸릴, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴로 치환된 싸이오페닐이거나(이때, 헤테로아릴은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 싸이오-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 또는 2개로 선택적으로 치환됨), 또는 R4는 나프탈리닐이다. R4가 할로겐 및 저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 치환된 페닐인 전술된 바와 같은 화합물이 보다 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, R4가 3-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐 또는 5-클로로-2-메톡시-페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 X가 -C(O)N(R5)-(이때 R5는 상기 정의된 바와 같음)인 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 특징으로 한다.
Figure 112007087564416-PCT00004
상기 식에서, R5는 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y1이 C(R6)(이때, R6은 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이다. 바람직하게는, R6이 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시이고, 보다 바람직하게는 R6이 수소, 염소 또는 메톡시이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y2가 C(R7)(이때, R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이다. 바람직하게는, R7이 수소 또는 저급 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R7이 수소 또는 메톡시이다.
또한, Y3이 C(H)인 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y4가 C(R8)(이때, R8은 상기 정의된 바와 같음)인 화합물이고, 특히 R8이 수소인 화합물이다. Z1이 N 또는 C(R9)(이때, R9는 수소, 할 로겐 또는 저급-알콕시임)인 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또한 바람직하며, 특히 바람직한 것은 Z1이 C(R9)(이때, R9는 수소임)인 것이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산,
4-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-{3-[5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산,
4-{3-[5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산,
2-메톡시-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3,4-다이메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-플루오로-벤조산,
5-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-피리딘-2-카복실산, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물이다:
3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일)-페닐]-벤즈아마이드,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-
[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드, 및
그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도되어 생체내 모 화합물로 되돌아 갈 수 있는 유도체를 제공할 수도 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 LG-S(O)2-R4의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112007087564416-PCT00005
[상기 식에서,
R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 상기 정의된 바와 같고;
LG는 이탈기(예컨대, 할로겐, 바람직하게는 Cl임)이다]; 또는
b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112007087564416-PCT00006
Figure 112007087564416-PCT00007
[상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다]; 또는
c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112007087564416-PCT00008
Figure 112007087564416-PCT00009
[상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다].
화학식 II의 화합물을 화학식 LG-S(O)2-R4의 화합물과 반응시키는 것은 당업자에게 잘 공지된 조건하에서 수행될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 상기 반응은 예를 들어 화학식 II의 화합물을 화학식 LG-S(O)2-R4의 화합물과 염기, 예를 들어 피리딘의 존재하에 실온에서 다이클로로메탄중에서 혼합함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 다르게는, 화학식 II의 화합물의 반응은, 상기 화합물을 화학식 LG-S(O)2-R4의 화합물과 톨루엔중에서 환류 온도에서, 선택적으로 염기, 예를 들어 트 라이에틸아민의 존재하에 가열함으로써 수행될 수 있다. 적절한 이탈기는 예를 들어 염소일 수 있다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것은 당업자에게 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 상기 반응은 예를 들어, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 다이메틸포름아마이드중에서 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 및 응축제의 존재하에 혼합함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 적절한 응축제의 예로는 O-(7-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보랏(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포팟(HATU) 등 당업자에게 잘 공지된 것이 있다.
화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것은 당업자에게 잘 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 화학식 II의 화합물의 반응은 예를 들어, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 다이메틸포름아마이드중에서 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 및 응축제의 존재하에 혼합함으로써 수행될 수 있다. 적절한 응축제의 예로는 TBTU, HATU 등 당업자에게 잘 공지된 것이 있다.
본 발명은 또한 전술된 바와 같은 제조방법에 의해 제조되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조되거나 전술된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1, 2 및 3은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 출발 생성물 및 중간체는 시판되는 것이거나 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007087564416-PCT00010
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 상응하는 에스터의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이는 공지된 방법에 따라 화학식 4의 4-(3-아미노-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터와 설포닐 클로라이드를 반응시켜 접근된다. 화학식 4의 4-(3-아미노-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터는 화학식 3의 상응하는 니트로 화합물의 환원에 의해 생성될 수 있고, 화학식 3의 화합물은 화학식 1의 3-니트로-벤조일 클로라이드를 화학식 2의 4-아미노-벤조산 에틸 에스터와 반응시켜 생성될 수 있다.
Figure 112007087564416-PCT00011
다르게는, 화학식 5의 에스터는 화학식 9의 3-벤젠설포닐아미노-벤조산을 화학식 2의 4-아미노-벤조산 에틸 에스터와 반응시켜 생성될 수 있다. 화학식 9의 3-벤젠설포닐아미노-벤조산은, 화학식 7의 3-아미노-벤조산 에틸 에스터를 피리딘의 존재하에 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조되는 화학식 8의 상응하는 에스터의 가수분해에 의해 접근된다.
Figure 112007087564416-PCT00012
화학식 12의 화합물(이때, A는 1H-테트라졸-2-일, 4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온 또는 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다 이아졸-4-일-2-옥사이드로 구성된 군에서 선택됨)은, 상기 반응식 1 및 2와 유사하게 화학식 10의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 10의 화합물을 아자이드 공급원, 예를 들어 암모늄 아자이드 또는 주석 아자이드와 20 내지 200℃의 온도에서 반응시켜 화학식 12의 화합물(이때, A는 1H-테트라졸-2-일임)을 제조할 수 있다. 화학식 10의 화합물은 하이드록실아민과의 반응에 의해 화학식 11의 상응하는 하이드록시아미딘으로 전환될 수 있고, 그 다음 이는 클로로포름산 유도체와 반응하여 화학식 12의 화합물(이때, A는 -[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온임)을 생성할 수 있다. 화학식 11의 화합물을 염기성 조건하에서 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸과 반응시키는 것은 화학식 12의 화합물(이때, A는 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온임)을 생성한다. 다르게는, 화학식 11의 화합물을 싸이오닐 클로라이드와 반응시키는 것은 화학식 12의 화합물(이때, A는 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드임)을 생성한다.
화학식 I의 화합물은 생리학적으로 융화성인 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 방법은 예를 들어, 염기성 염(예: M(OH)n, 이때 M은 금속 또는 암모늄 양이온이고 n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)의 1/n 당량을 적합한 용매(예: 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중에서 상기 화합물의 용액에 첨가하여 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터로 전환하는 것은 예를 들어, 적합한 알콜을 갖는 분자중에 존재하는 적합한 카복시 기를 응축제(예: 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU))를 사용하여 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 에스터는 적합한 산을 갖는 분자중에 존재하는 적합한 하이드록시기를 선택적으로 또는 필요에 따라 전술된 바와 같은 응축제의 존재하에 처리함으로써 추가로 제조될 수 있다.
제조법이 하기 실시예에서 기술되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 중간체 생성물은 상기 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되며, 당분야에 공지된 것이거나 당분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애에 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증이 포함된다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료방법, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
고혈당증 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 조치이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다. 수행된 분석법의 배경기술 정보는 문헌[Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489] 및 문헌[Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566]을 참조한다.
인간 간 및 근육 CPT1 cDNA 및 쥐 CPT2 cDNA는 각각 pGAPZB 또는 pGAPZA에서 아복제되었다. 이들 플라스미드는 일렉트로컴피턴트 세포(Electrocompetent cell)의 제조 후 전기 천공법을 통해 피키아 파스토리스(P. pastoris) 균주 X-33을 형질전환시키기 위해 사용되었다. 많은 수의 클론이 0.5 또는 1 mg/ml 지오신을 사용하는 것이 필요한 곳에서 선택되었다. 활성 측정을 위한 배양을 YPD 배지(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코스)에서 16시간동안 유도하였다. 조질의 세포 추출물은 발효조 크기에 따라 유리 비드 또는 프렌치 프레스(French Press)로 상기 세포를 분쇄함으로써 제조되었다. 원심분리 후, 세포-유리 추출물은 세포 파괴 완충 제(50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA)중에서 프로테아제 저해제 칵테일의 존재하에 재현탁된 후, 부분표본화되고 -20℃에서 동결되었다.
엘만스(Ellman's) 시약으로도 불리는 5,5'-다이싸이오-비스-(2-니트로벤조산)(DTNB)를 사용하는 분광광도계 분석법을 이용하여 CPT 활성이 측정되었다. 카르니틴(500 μM) 및 팔미토일-CoA(80 μM)으로부터 아실카르니틴의 형성상에서 방출된 HS-CoA는 410 nm에서 흡수하고 13600 M-1cm-1의 몰 계수 정지값을 갖는 5-머캅토-(2-니트로벤조산)을 형성하는 DTNB(300 μM)을 감소시켰다. 분석 완충제는 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH 7.4, 1 mM EDTA를 함유했다. 이 분석법은 간 CPT1 아이소형 대 근육 CPT1 및 CPT2 아이소형의 선택적 저해제의 동정을 위해 사용되었다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10μM 미만, 보다 바람직하게는 10 nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 10 nM 내지 5μM의 IC50 값을 갖는다. 하기 표는 몇몇 실시예에 대한 데이터를 나타낸다:
Figure 112007087564416-PCT00013
CPT1 활성을 조절하는 화합물에 대한 선별 방법 또한 제공되는데, 이 방법은 CPT1을 발현하는 세포로부터 세포-유리 추출물을 제공하는 단계, 상기 화합물을 상기 추출물중에서 CPT1과 접촉시키는 단계, 및 카르니틴, 팔미토일-CoA, 및 싸이올의 존재하에서 검출가능한 신호를 생성하는 시약의 존재하에 CPT1에 의해 HS-CoA의 방출을 측정하는 단계를 포함한다.
이러한 시약은 싸이올의 존재하에 형광 발광하는 시약일 수 있다. 이러한 시약은 모노브로모바이만(mBrB), 암모늄 7-플루오로벤조-2-옥사-1,3-다이아졸-4-설포네이트(SBD-F), 암모늄 7-플루오로벤조-2-옥사-1,3-다이아졸-4-설폰아마이드(ABD-F), 플루오레세인 아이소싸이오시아네이트, 브로모메틸플루오레세인, 4-아미노설포닐-7-플루오로-2,1,3-벤조옥사다이아졸(ABD-F), 플루오레세인-5-말레이미드, 및 6-요오도아세트아마이도플루오레세인으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 시약은 또한 싸이올의 존재하에 발색단을 생성하는 시약일 수 있다. 이러한 시약은 4,4'-다이피르딜 다이설파이드(4-PDS), 2,2'-다이피르딜 다이설파이드(2-DPS), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(CMPI), 2-클로로-1-메틸퀴놀리늄 테트라플루오로보레이트(CQMT), DTNB, 5-(2-아미노에틸)다이싸이오-2-니트로벤조에이트(ADNB), 2,2' 또는 4,4'-다이싸이오다이피리딘(DTDP)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 시약은 410nm에서 흡수하는 5-머캅토-(2-니트로벤조산)의 형성을 측정함으로써 정량화될 수 있는 DTNB이다.
바람직하게는 CPT1은 포유류, 보다 바람직하게는 쥐, 양 또는 인간, 가장 바람직하게는 간 근육 또는 뇌의 그것이다.
바람직한 양태에서, CPT1을 발현하는 세포는 효모 세포, 보다 바람직하게는 피키아 파스토리스(P. pastoris) 또는 사카로미세스 세레비시아(S. cerevisiae) 세포이다.
바람직하게는, 5-머캅토-(2-니트로벤조산)의 정량화는 분광광도계로 수행한 다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 장내, 비경구 또는 국소 투여로 사용할 수 있다. 이들은 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있고, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 투여될 수 있고, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로 투여될 수 있고, 국부적으로 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 다른 치료학적으로 귀중한 물질과 조합하여 적합한 비독성의 불활성의 치료학적 융화성의 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방법으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이 있다. 그러므로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. (그러나, 유효 물질의 성질에 따라, 대개는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식 물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정제, 보존제, 습윤제, 유화제, 농도 증강제, 감미제, 삼투압 변화용 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 또는 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자의 나이 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 그 용량을 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에는 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 성인 환자에 대한 1일 투여량은 약 1 내지 2000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg으로 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물동력학 수준에 따라, 상기 화합물은 1회 또는 수회의 1일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3회의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 함이며, 본 발명의 범위를 어떤 방식이로든 제한할 의도가 아니다.
실시예 1
4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산
4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산을 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 A)
무수 다이클로로메탄(20.0 ml)중의 4-아미노 벤조산 에틸 에스터(1.95 g, 11.8 mmol) 용액을 트라이에틸아민(1.31 g, 13.0 mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각하였다. 3-니트로벤조일 클로라이드(2.00 g, 10.8 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반한 후 실온에서 10분동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3 20 ml을 첨가하여 식혔다. 유기 상을 분리하고 다이클로로메탄으로 세척하여 여과하였다. 고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 4-(3-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(2.52 g, 74%)를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 315.1(M+H+).
단계 B)
THF(5.0 ml)중의 4-(3-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(0.50 g, 1.59 mmol) 용액을 주석 금속(0.38 g, 3.18 mmol) 및 6N HCl(2.5 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온하고 30분동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔사를 10% 수성 NaOH(10.0 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 THF중에서 용해시키고 Na2SO4로 처리하였다. 여과 후, 여과물을 증발시켜 밝은 황색 고체로서 4-(3-아미노-벤조일아미노)- 벤조산 에틸 에스터(0.36 g, 80%)을 수득하였다. MS(ISP): m/e = 285.3(M+H+).
단계 C)
피리딘(0.40 ml)중의 4-(3-아미노-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(50.0 mg, 0.18 mmol) 용액을 피리딘(0.10 ml)중의 벤젠설포닐 클로라이드(31.0 mg, 0.18 mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜, 다음 단계에 그 자체로 사용되는 조질의 4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. MS(ISP): m/e = 425.1(M+H+).
단계 D)
메탄올(0.30 ml)중의 조질의 4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(75.0 mg, 0.18 mmol) 용액을 물(0.21 ml)중의 2.55 M KOH 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 40분동안 교반한 후, 2N HCl(0.40 ml)로 pH 약 1로 산성화하였다. 상기 혼합물을 1-메틸 피롤리디논(2.00 ml)으로 희석시키고 예비 HPLC(조르백스 이클립스(ZORBAX Eclipse) XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 μm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산 구배)로 정제하였다. 표제 화합물(14.4 mg, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 394.9(M-H).
실시예 2
4-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터
4-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터(MS(ISP): m/e = 425.1(M-H))를 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였 다. 단계 C를 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 3
4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 413.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 4
4-[3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 445.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 5
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 462.9(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,4-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 6
4-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 425.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 7
4-[3-(3-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 425.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 8
4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 413.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 9
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 429.2(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 10
4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 463.3(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 11
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 463.2(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 12
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 459.0(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 13
4-[3-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 461.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 14
4-[3-(5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 468.1(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 15
4-{3-[5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산
4-{3-[5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 525.2(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-{3-[5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 16
4-{3-[5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산
4-{3-[5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐 아미노]-벤조일아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 549.2(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-{3-[5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 17
2-메톡시-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
2-메톡시-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 493.3(M-H))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 A를 4-아미노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 2-메톡시-4-(3-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 환원하여 단계 B에서 4-(3-아미노-벤조일아미노)-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 C에서 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하여 2-메톡시-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 18
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산, (MS(ISP): m/e = 493.2(M-H))을 실시예 17의 단계 A 내지 D와 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C를 3,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 19
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산(MS(ISP): m/e = 495.2(M+H+))을 실시예 17의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,4-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 20
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산(MS(ISP): m/e = 459.3(M+H+))을 실시예 17의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 21
4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 463.1(M+H+))을 실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 A를 4-클로로-3-니트로-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-(4-클로로-3-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 환원하여 단계 B에서 4-(4-클로로-3-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 C에서 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하여 4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 22
4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 499.0(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 23
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 497.1(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하 여 4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 24
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 513.1(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 25
4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 493.1(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 26
4-[4-클로로-3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 499.0(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,4-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 27
4-[4-클로로-3-(벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 429.2(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 28
4-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 497.0(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 2,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 29
4-[4-클로로-3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 447.1(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단 계 C를 3-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 30
4-[4-클로로-3-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[4-클로로-3-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 489.2(M-H))을 실시예 21의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 2,5-다이메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[4-클로로-3-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 31
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 489.2(M+H+)실시예 1의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 A를 3,4-다이메톡시-5-니트로-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-(3,4-다이메톡시-5-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 환원하여 4-(3,4-다이메톡시-5-니트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 단계 B에서 수득하였다. 이를 단계 C에서 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하여, 4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 32
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 523.1(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 33
4-[3,4-다이메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산
4-[3,4-다이메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 523.1(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3,4-다이메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 34
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 519.2(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조 하였다. 단계 C를 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 35
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 523.1(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 3,4-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 36
4-[3-(벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산(MS(ISP): m/e = 455.2(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 37
4-[3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산
4-[3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤 조산(MS(ISP): m/e = 523.1(M-H))을 실시예 31의 단계 A 내지 D와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 2,5-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하여 4-[3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 D에서 가수분해하였다.
실시예 38
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-플루오로-벤조산을 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 A)
톨루엔(10.0 ml)중의 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(2.68 g, 13.0 mmol) 용액을 100℃로 가온하고 톨루엔(10.0 ml)중의 3-아미노-벤조산 에틸 에스터(2.00 g, 12.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반한 후 1시간동안 0℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 고 진공하에 고체를 건조시켜 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조산 에틸 에스터(4.03 g, 98%)를 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 하기 반응에 조질물로 사용하였다.
단계 B)
에탄올(20.0 ml)중의 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조산 에틸 에스터(4.03 g, 12.0 mmol) 용액을 3N KOH(12.0 ml)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 3N HCl로 산성화하고 생성된 슬러리를 0℃로 냉각하 였다. 침전된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜, 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조산(2.61 g, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 310.0(M-H).
단계 C)
DMF(0.5 ml)중의 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조산(31.1 mg, 0.10 mmol) 용액을 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(20.1 mg, 0.11 mmol)에 첨가하였다. 다이아이소프로필-에틸-아민(0.035 ml)을 첨가한 후 DMF(0.5 ml)중의 HATU(57.0 mg, 0.15 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 진탕한 후, 에틸 아세테이트(4.0 ml) 및 물(2.0 ml)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고 및 증발시켰다. 잔사를 에탄올(0.60 ml)중에서 용해시키고 3N KOH(0.40 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕한 후, 3N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 예비 HPLC(조르백스 이클립스 XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 μm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산 구배)로 정제하여 표제 화합물(7.0 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 447.0(M-H).
4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 하기 반응식에 기술된 바와 같이 합성하였다:
Figure 112007087564416-PCT00014
단계 A)
에탄올(10.0 ml)중의 2-플루오로-4-니트로-벤조산(1.0 g, 5.0 mmol) 용액을 진한 황산(0.30 ml)으로 처리하고 환류로 밤새 교반하였다. 실온 및 이어서 0℃로 냉각하자마자 결정형 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고 에탄올/물 2:1로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2-플루오로-4-니트로-벤조산 에틸 에스터(0.75 g, 65%)를 회백색 결정형 고체로서 수득하였다.
단계 B)
THF(11.0 ml)중의 2-플루오로-4-니트로-벤조산 에틸 에스터(0.72 g, 3.40 mmol) 용액을 주석 금속(0.81 g, 6.80 mmol) 및 6N HCl(5.43 ml)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 30분동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 0℃로 냉각하고 10% NaOH(20.0 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액 여과하고 고체를 물로 세척하였다. 그 후, 상기 고체를 THF중에서 용해시키고, 미량의 금속을 제거하기 위해 막을 통과시켜 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 다이아이소프로필 에터중에서 저작하여 여과 후 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(0.55 g, 89%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 184.1(M+H+).
실시예 39
5-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-피리딘-2-카복실산
5-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-피리딘-2-카복실산(MS(ISP): m/e = 430.3(M-H))을 실시예 38의 단계 A 내지 C와 유사하게 제조하였다. 단계 C를 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하였다.
5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 하기 반응식에 기술되는 바와 같이 합성하였다:
Figure 112007087564416-PCT00015
단계 A)
에탄올(15.0 ml)중의 5-아미노-피리딘-2-카복실산(1.0 g, 5.9 mmol) 용액을 진한 황산(0.30 ml)으로 처리하고 환류로 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이를 1M Na2CO3 을 사용하여 pH 8에 도달할 때까지 (4.0 ml) 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고 2:1의 에탄올/물로 세척하고 진공하에 건조시켜, 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.03 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI): m/e = 196.0(M +).
단계 B)
에탄올(150.0 ml)중의 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(1.0 g, 5.0 mmol) 용액을 아르곤으로 가득 채운 후, 탄소(0.13 g)상의 팔라듐 10%로 처리하였다. 플라스크를 비우고 수소로 가득 채웠다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.76 g, 91%)를 백색 분말로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 167.4(M+H+).
실시예 40
3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드
3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-[4-테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드를 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조하였다.
전자렌지용 병을 다이메틸포름아마이드(20.0 ml)중의 3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-(4-시아노-페닐)-벤즈아마이드(0.46 g, 1.12 mmol), 암모늄 클로라이드(1.11 g, 21 mmol, 18.5 당량) 및 나트륨 아자이드(1.31 g, 20 mmol, 18 당량) 용액으로 충전시키고, 전자렌지에서 155℃로 75분동안 조사(照射)시켰다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기 상을 버렸다. 수성 상을 HCl(1N)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조질의 화합물을 다이클로로메탄중에서 저작하고 백색 고체를 여과하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물(MS(ISP): m/e = 453.3(M-H)) 0.4O g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-N-(4-시아노-페닐)-벤즈아마이드를, 실시예 1의 단계 1의 4-아미노 벤조산 에틸 에스터 대신 4-아미노-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 41
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드
출발 물질로서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-(4-시아노-페닐)-벤즈아마이드를 사용하여, 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드(MS(ISP): m/e = 483.0(M-H))을 실시예 40에서 기술된 바 와 같이 수득하였다.
실시예 1의 단계 1에서 4-아미노 벤조산 에틸 에스터 대신 4-아미노-벤조니트릴을 사용하여, 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-(4-시아노-페닐)-벤즈아마이드을 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 42
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드를 반응식 3에서 기술된 바와 같이 수득하였다.
단계 A)
하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.24 mg, 3 mmol)를 다이메틸 설폭사이드중에서 아르곤 대기하에 현탁하였다. 트라이에틸아민(0.34 g, 3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 후 여과하고, 무수 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 생성된 다이메틸설폭사이드 용액을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-(4-시아노-페닐)-벤즈아마이드(0.30 g, 0.68 mmol)로 처리하고 혼합물을 75℃로 가온하고 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 HCl 0.5 N으로 추출하였다. 불균질 수용액을 NaOH 0.5N을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 다음 반응에 그 자체로 사용되는 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-벤즈아마이드를 밝은 녹색 고체로서 수득하였다(0.23 g, 73%). MS(ISP): m/e = 473.2(M-H).
단계 B)
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-벤즈아마이드(110 mg, 0.23 mmol)을 아세토니트릴(2 ml)중에서 아르곤하에 희석시켰다. 그런 다음, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸(TCDI)(68 mg, 0.38 mmol, 1.65 당량)을 첨가한 후, 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)(114 mg, 3.95 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, HCl 1N을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 증발시켰다. 잔사를 NaOH 1N중에서 용해시키고 에터로 세척하였다. 수용액을 HCl 1N을 사용하여 pH 4로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(24 mg, 20%). MS(ISP): m/e = 515.1(M-H).
실시예 43
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일)-페닐]-벤즈아마이드
테트라하이드로퓨란(7.0 ml)중의 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-벤즈아마이드(110 mg, 0.23 mmol) 용액을 아르곤하에 피리딘(37 mg, 2 당량)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, 다이클로로메탄(1.0 ml)중의 싸이오닐 클로라이드(28 mg, 1.01 당량) 용액을 6분내에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 후 실온에서 45분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 예비 HPLC(컬럼: 조르백스 이클립스 XDB-Cl 8, 21.2x50mm, 5um, PN 970050-902, SN USDN001082. 구배: 0-1.2min: (물+0.1% HCO2H)중의 10% CH3CN, 1.2-4.7분: CH3CN 10%에서 95%로 증가, 4.7-5.7분: CH3CN 95%, 5.7-59분: CH3CN 95%에서 10%로 감소. 6분에 프로그램 종결, 유속: 30ml/분)를 통해 정제하여 표제 화합물을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다(11 mg, 9%). MS(ISP): m/e = 519.1(M-H).
실시예 44
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드
다이메틸포름아마이드(2.0 ml)중의 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-벤즈아마이드(145 mg, 0.30 mmol) 용액을 피리딘(26 mg, 1.08 당량)으로 처리하고 0℃로 냉각하였다. DMF(0.1ml)중의 클로로포름산 2-에틸헥실 에스터(59 mg, 0.30 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 자일렌중 에서 현탁하고 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반한 후 145℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전된 고체를 여과하고, 자일렌으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(115 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 499.0(M-H).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007087564416-PCT00016
활성 성분을 체질하고, 미세결정형 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 과립화한다. 과립물을 나트륨 전분 글라이코레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 언급된 필름 외막의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007087564416-PCT00017
상기 성분을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 성분을 갖는다:
Figure 112007087564416-PCT00018
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물중에서 용해시킨다. 아세트산을 이용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 물의 잔류량을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버에이지를 사용하여 병을 채우고 살균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007087564416-PCT00019
상기 활성 성분을 다른 성분들과 가온 용융시켜 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤세이(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007087564416-PCT00020
상기 활성 성분을 락토즈, 미세결정형 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립물을 마그네슘스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 샤세이에 충전시킨다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112007087564416-PCT00021
    상기 식에서,
    A는 -C(O)OR1, 또는 테트라졸-5-일, 5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 구성된 군에서 선택된 것이고;
    X는 -N(R5)C(O)- 또는 -C(O)N(R5)-이고;
    Y1은 N 또는 C(R6)이고;
    Y2는 N 또는 C(R7)이고;
    Y3은 N 또는 C(H)이고;
    Y4는 N 또는 C(R8)이고;
    Z1은 N 또는 C(R9)이고;
    R1은 수소 또는 저급-알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
    R3은 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O) 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 치환되고, 이때 헤테로아릴은 치환되지 않거나 저급-알킬, 할로겐, 싸이오-저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알킬로 치환되고, 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고;
    R5는 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 및 저급-알킬-C(O)O-로 구성된 군에서 선택되고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되고;
    R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 또는 저급-알킬-C(O)O-이고, 이때 저급-알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 할로겐, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 -C(O)OR1이고 R1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개로 선택적으로 치환되는 페닐이거나; 또는 R4가 아이속사졸릴, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴로 치환된 싸이오페닐이고, 이때 헤테로아릴은 치환되지 않거나 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 싸이오-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체 1 또는 2개로 치환되며; 또는 R4가 나프탈리닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐 및 저급-알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 3-클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐 또는 5-클로로-2-메톡시-페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R5)-이고 R5가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 C(R6)이고 R6이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R6이 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R6이 수소, 염소 또는 메톡시인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 C(R7)이고 R7이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 저급-알콕시인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메톡시인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y3이 C(H)인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y4가 C(R8)이고 R8이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z1이 N 또는 C(R9)이고 R9가 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    Z1이 C(R9)이고 R9가 수소인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-(3-벤젠설포닐아미노-벤조일아미노)-벤조산,
    4-[3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(5-아이속사졸-3-일-싸이오펜-2-설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-{3-[5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산,
    4-{3-[5-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-싸이오펜-2-설포닐아미노]-벤조일아미노}-벤조산,
    2-메톡시-4-[3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
    4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
    4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-메톡시-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(2,5-다이메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3,4-다이메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤 조산,
    4-[3-(벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-2-플루오로-벤조산,
    5-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-피리딘-2-카복실산, 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-[3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[4-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산,
    4-[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4,5-다이메톡시-벤조일아미노]-벤조산, 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-(3-클로로-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-[4-(테트라졸-5-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-싸이옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-N-[4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-
    [1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-벤즈아마이드, 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  26. a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 LG-S(O)2-R4의 화합물과 반응시키는 단계;
    b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007087564416-PCT00022
    화학식 III
    Figure 112007087564416-PCT00023
    화학식 IV
    Figure 112007087564416-PCT00024
    화학식 V
    Figure 112007087564416-PCT00025
    화학식 VI
    Figure 112007087564416-PCT00026
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z1은 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    LG는 이탈기이다.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항에 따른 제조방법으로 제조된 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료방법.
  32. L-CPT1 저해제로 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. L-CPT1 저해제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨 및 관련 병리학, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 전술된 바와 같은 발명.
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