JP2008545770A - 肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(l−cpt1)阻害剤として有用なスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、−C(O)OR1であるか、またはテトラゾール−5−イル、5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル、および5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より選択され;
Xは、−N(R5)C(O)−または−C(O)N(R5)−であり;
Y1は、NまたはC(R6)であり;
Y2は、NまたはC(R7)であり;
Y3は、NまたはC(H)であり;
Y4は、NまたはC(R8)であり;
Z1は、NまたはC(R9)であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されており;
R3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−C(O)、低級アルキル−C(O)−NH、低級アルキル−C(O)−N(低級アルキル)、低級アルキル−S(O)2、NH2−S(O)2、N(H、低級アルキル)−S(O)2もしくはN(低級アルキル)2−S(O)2、NH2−C(O)、N(H、低級アルキル)−C(O)、N(低級アルキル)2−C(O)、低級アルコキシ−C(O)、またはヘテロアリール(低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)またはN(低級アルキル)2で場合により置換されており;
R5は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R6、R7、およびR8は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2および低級アルコキシで場合により置換されており;
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されている〕
の新規のスルホンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類に関する。
Aは、−C(O)OR1であるか、または、テトラゾール−5−イル、5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルおよび5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より選択され;
Xは、−N(R5)C(O)−または−C(O)N(R5)−であり;
Y1は、NまたはC(R6)であり;
Y2は、NまたはC(R7)であり;
Y3は、NまたはC(H)であり;
Y4は、NまたはC(R8)であり;
Z1は、NまたはC(R9)であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級−アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されており;
R3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−C(O)、低級アルキル−C(O)−NH、低級アルキル−C(O)−N(低級アルキル)、低級アルキル−S(O)2、NH2−S(O)2、N(H、低級アルキル)−S(O)2もしくはN(低級アルキル)2−S(O)2、NH2−C(O)、N(H、低級アルキル)−C(O)、N(低級アルキル)2−C(O)、低級アルコキシ−C(O)、またはヘテロアリール(低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)またはN(低級アルキル)2で場合により置換されており;
R5は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R6、R7、およびR8は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−からなる群より選択され、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2および低級アルコキシで場合により置換されており;
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されている〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類に関する。
Xは、−N(R5)C(O)−または−C(O)N(R5)−であり;
Y1は、NまたはC(R6)であり;
Y2は、NまたはC(R7)であり;
Y3は、NまたはC(H)であり;
Y4は、NまたはC(R8)であり;
Z1は、NまたはC(R9)であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されており;
R3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−C(O)、低級アルキル−C(O)−NH、低級アルキル−C(O)−N(低級アルキル)、低級アルキル−S(O)2、NH2−S(O)2、N(H、低級アルキル)−S(O)2もしくはN(低級アルキル)2−S(O)2、NH2−C(O)、N(H、低級アルキル)−C(O)、N(低級アルキル)2−C(O)、低級アルコキシ−C(O)、またはヘテロアリール(低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)またはN(低級アルキル)2で場合により置換されており;
R5は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R6、R7、およびR8は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2および低級アルコキシで場合により置換されており;
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されている)
ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類により特徴付けられる。
4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−[3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−{3−[5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、
4−{3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、
2−メトキシ−4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3,4−ジメトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−フルオロ−安息香酸、および
5−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、および
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
a)式(II)
〔式中、R2、R3、R4、A、X、Y1、Y2、Y3、Y4およびZ1は上記と同義であり、LGは脱離基(例えばハロゲン、好ましくはCl)である〕
と反応させるか、あるいは、
b)式(III)
の化合物と反応させるか、あるいは、
c)式(V)
の化合物と反応させること、
を含む、上記に定義された式(I)の化合物の製造方法に関する。
IC50 [μmol/L]
5 0.1922
21 0.1526
32 0.8805
実施例1
4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸を、スキーム1に示すように調製した。
無水ジクロロメタン(20.0ml)中の4−アミノ安息香酸エチルエステル(1.95g、11.8mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.31g、13.0mmol)で処理し、0℃まで冷却した。3−ニトロベンゾイルクロリド(2.00g、10.8mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。混合物を0℃で5分間、次に室温で10分間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3 20mlを加えてクエンチした。有機相を分離し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル(2.52g、74%)を白色の固体として、MS(ISP):m/e=315.1(M+H+)で得た。
THF(5.0ml)中の4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル(0.50g、1.59mmol)の溶液を、スズ地金(0.38g、3.18mmol)および6N HCl(2.5ml)で処理した。混合物を50℃まで温め、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を10%NaOH水溶液(10.0ml)で処理した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をTHFに溶解し、Na2SO4で処理した。濾過した後、濾液を蒸発させて、4−(3−アミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル(0.36g、80%)を明黄色の固体として、MS(ISP):m/e=285.3(M+H+)で得た。
ピリジン(0.40ml)中の4−(3−アミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル(50.0mg、0.18mmol)の溶液を、ピリジン(0.10ml)中のベンゼンスルホニルクロリド(31.0mg、0.18mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、MS(ISP):m/e=425.1(M+H+)を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
メタノール(0.30ml)中の粗4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル(75.0mg、0.18mmol)の溶液を、水(0.21ml)中のKOHの2.55M溶液で処理した。混合物を55℃で40分間撹拌し、次に2N HCl(0.40ml)でpH〜1に酸性化した。混合物を1−メチルピロリジノン(2.00ml)で希釈し、分取HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18、21.2×50mm、5μm、勾配 アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製した。標記化合物(14.4mg、21%)をオフホワイトの固体として、MS(ISP):m/e=394.9(M−H)で得た。
4−[3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステル
4−[3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステル、MS(ISP):m/e=425.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=413.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=445.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cをナフタレン−2−スルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]安息香酸
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=462.9(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=425.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=425.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=413.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=429.2(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=463.3(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=463.2(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=459.0(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=461.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=468.1(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−{3−[5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸
4−{3−[5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、MS(ISP):m/e=525.2(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて行い、4−{3−[5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−{3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸
4−{3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、MS(ISP):m/e=549.2(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて行い、4−{3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
2−メトキシ−4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
2−メトキシ−4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=493.3(M−H)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Aを4−アミノ−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用いて行い、2−メトキシ−4−(3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Bで4−(3−アミノ−ベンゾイルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Cで3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、2−メトキシ−4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、MS(ISP):m/e=493.2(M−H)を、実施例17、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、MS(ISP):m/e=495.2(M+H+)を、実施例17、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、MS(ISP):m/e=459.3(M+H+)を、実施例17、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=463.1(M+H+)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Aを4−クロロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリドを用いて行い、4−(4−クロロ−3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Bで4−(4−クロロ−3−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Cで3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=499.0(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=497.1(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=513.1(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=493.1(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=499.0(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=429.2(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cをベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=497.0(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=447.1(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=489.2(M−H)を、実施例21、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[4−クロロ−3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=489.2(M+H+)を、実施例1、工程A〜Dと同様に調製した。工程Aを3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンゾイルクロリドを用いて行い、4−(3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Bで4−(3,4−ジメトキシ−5−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Cで3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=523.1(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3,4−ジメトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3,4−ジメトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=523.1(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3,4−ジメトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=519.2(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=523.1(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=455.2(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cをベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸
4−[3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、MS(ISP):m/e=523.1(M−H)を、実施例31、工程A〜Dと同様に調製した。工程Cを2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、4−[3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Dで加水分解した。
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−フルオロ−安息香酸
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−フルオロ−安息香酸を、スキーム2に示すように調製した。
トルエン(10.0ml)中の3−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.68g、13.0mmol)の溶液を、100℃まで温め、トルエン(10.0ml)中の3−アミノ−安息香酸エチルエステル(2.00g、12.0mmol)の溶液で処理した。混合物を100℃で1時間撹拌し、次に0℃まで1時間冷却した。沈殿した固体を濾過し、トルエンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸エチルエステル(4.03g、98%)をオフホワイトの固体として得て、それを以下の反応で粗状物で使用した。
エタノール(20.0ml)中の3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸エチルエステル(4.03g、12.0mmol)の溶液を、3N KOH(12.0ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。次に混合物を3N HClで酸性化し、得られたスラリーを0℃まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸(2.61g、70%)をオフホワイトの固体として、MS(ISP):m/e=310.0(M−H)で得た。
DMF(0.5ml)中の3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸(31.1mg、0.10mmol)の溶液を、4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル(20.1mg、0.11mmol)に加えた。ジイソプロピル−エチル−アミン(0.035ml)を加え、続いてDMF(0.5ml)中のHATU(57.0mg、0.15mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で一晩振とうし、次に酢酸エチル(4.0ml)および水(2.0ml)で希釈した。有機相を分離し、蒸発させた。残渣をエタノール(0.60ml)に溶解し、3N KOH(0.40ml)で処理した。混合物を室温で一晩振とうし、次に3N HClでpH2に酸性化した。分取HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18、21.2×50mm、5μm、勾配 アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製して、標記化合物(7.0mg、15%)を白色の固体として、MS(ISP):m/e=447.0(M−H)で得た。
エタノール(10.0ml)中の2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸(1.0g、5.0mmol)の溶液を、濃硫酸(0.30ml)で処理し、還流温度で一晩撹拌した。室温まで、次に0℃まで冷却する間に、結晶質沈殿物を形成した。これを濾過し、エタノール/水 2:1で洗浄し、真空下で乾燥させて、2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(0.75g、65%)をオフホワイト色の結晶質固体として得た。
THF(11.0ml)中の2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(0.72g、3.40mmol)の溶液を、スズ地金(0.81g、6.80mmol)および6N HCl(5.43ml)で処理した。混合物を50℃まで温め、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を0℃まで冷却し、10%NaOH(20.0ml)で処理した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。次に固体をTHFに再溶解し、膜を通して濾過し、少量の金属を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過した後、4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸エチルエステル(0.55g、89%)を明黄色の固体として、MS(ISP):m/e=184.1(M+H+)で得た。
5−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸
5−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸、MS(ISP):m/e=430.3(M−H)を、実施例38、工程A〜Cと同様に調製した。工程Cを5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルを用いて行った。
エタノール(15.0ml)中の5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸(1.0g、5.9mmol)の溶液を、濃硫酸(0.30ml)で処理し、還流温度で一晩撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、1M Na2CO3でpH8に達するまで処理した(4.0ml)。沈殿物を形成し、それを濾過し、エタノール/水 2:1で洗浄し、真空下で乾燥させて、5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.03g、89%)を白色の固体として、MS(EI):m/e=196.0(M+)で得た。
エタノール(150.0ml)中の5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、5.0mmol)の溶液を、アルゴンで流し、次に炭素上10%パラジウム(0.13g)で処理した。フラスコを排気し、水素を流した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に濾過し、濾液を蒸発させた。5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.76g、91%)を、白色の粉末として、MS(ISP):m/e=167.4(M+H+)で得た。
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミドを、スキーム3に示すように調製した。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド、MS(ISP):m/e=483.0(M−H)を、実施例40に記載のように、3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(4−シアノ−フェニル)−ベンズアミドを出発物質として用いて得た。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミドを、スキーム3に示すように得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.24mg、3mmol)を、ジメチルスルホキシドにアルゴン雰囲気下で懸濁した。トリエチルアミン(0.34g、3mmol)を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌し、次に濾過し、無水テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。ジメチルスルホキシド中の得られた溶液を、3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(4−シアノ−フェニル)−ベンズアミド(0.30g、0.68mmol)で処理し、混合物を75℃まで温め、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を0.5N HClで抽出した。不均質な水溶液を0.5N NaOHでpH9〜10に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニル]−ベンズアミドを明緑色の固体として、MS(ISP):m/e=473.2(M−H)で得て、それを以下の反応にそのまま使用した(0.23g、73%)。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニル]−ベンズアミド(110mg、0.23mmol)を、アセトニトリル(2ml)中でアルゴン下で希釈した。次に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)(68mg、0.38mmol、1.65当量)を加え、続いて1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)(114mg、3.95当量)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、pHを1N HClで4に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発させた。残渣を1N NaOHに溶解し、エーテルで洗浄した。水溶液を1N HClでpH4に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製して、標記化合物を明黄色の固体(24mg、20%)として、MS(ISP):m/e=515.1(M−H)で得た。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(7.0ml)中の3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニル]−ベンズアミド(110mg、0.23mmol)の溶液を、ピリジン(37mg、2当量)でアルゴン下で処理し、0℃まで冷却した。次にジクロロメタン(1.0ml)中の塩化チオニル(28mg、1.01当量)の溶液を、6分間で滴下した。混合物を0℃で20分間、次に室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。分取HPLC(カラム:ZORBAX ECUPSE XDB-C18、21.2×50mm、5um、PN 970050-902、SN USDN001082。勾配:0〜1.2分:(水+0.1%HCO2H)中10%CH3CN、1.2〜4.7分:CH3CNを10%〜95%へ増加、4.7〜5.7分:95%CH3CN、5.7〜59分:CH3CNを95%〜10%へ低下。プログラムは6分で終了。流量:30ml/min)により精製して、標記化合物を明緑色の固体(11mg、9%)、MS(ISP):m/e=519.1(M−H)で得た。
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(2.0ml)中の3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニル]−ベンズアミド(145mg、0.30mmol)の溶液を、ピリジン(26mg、1.08当量)で処理し、0℃まで冷却した。DMF(0.1ml)中のクロロギ酸2−エチルヘキシルエステル(59mg、0.30mmol、1当量)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をキシレンに懸濁し、混合物を100℃で1時間、次に145℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した固体を濾過し、キシレンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(115mg、75%)を白色の固体として、MS(ISP):m/e=499.0(M−H)で得た。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg.
(核重量) 120.0mg 350.0mg.
フィルム皮膜:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は、下記の組成を有してよい:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール 150.0mg
酢酸 pH5にするのに十分な量
注射剤用水 全体が1.0mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄色のロウ 8.0mg
水素化大豆油 8.0mg
部分水素化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドン K30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (36)
- 式(I)
〔式中、
Aは、−C(O)OR1であるか、またはテトラゾール−5−イル、5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル、および5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より選択され;
Xは、−N(R5)C(O)−または−C(O)N(R5)−であり;
Y1は、NまたはC(R6)であり;
Y2は、NまたはC(R7)であり;
Y3は、NまたはC(H)であり;
Y4は、NまたはC(R8)であり;
Z1は、NまたはC(R9)であり;
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されており;
R3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−C(O)、低級アルキル−C(O)−NH、低級アルキル−C(O)−N(低級アルキル)、低級アルキル−S(O)2、NH2−S(O)2、N(H、低級アルキル)−S(O)2もしくはN(低級アルキル)2−S(O)2、NH2−C(O)、N(H、低級アルキル)−C(O)、N(低級アルキル)2−C(O)、低級アルコキシ−C(O)、またはヘテロアリール(低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)またはN(低級アルキル)2で場合により置換されており;
R5は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり;
R6、R7、およびR8は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2および低級アルコキシで場合により置換されており;
R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ;NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、または低級アルキル−C(O)−O−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2または低級アルコキシで場合により置換されている〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。 - Aが−C(O)OR1であり、R1が請求項1と同義である、請求項1記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がフェニル(ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)であるか、またはR4がチオフェニル(イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールで置換されており、このヘテロアリールは、低級アルキル、フルオロ−低級アルキルおよびチオ−低級アルコキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されている)であるか、またはR4がナフタリニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がフェニル(ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が3−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニルまたは5−クロロ−2−メトキシ−フェニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが−C(O)N(R5)−であり、R5が請求項1と同義である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項10記載の化合物。
- Y1がC(R6)であり、R6が請求項1と同義である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項12記載の化合物。
- R6が水素、塩素またはメトキシである、請求項13記載の化合物。
- Y2がC(R7)であり、R7が請求項1と同義である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が水素または低級アルコキシである、請求項15記載の化合物。
- R7が水素またはメトキシである、請求項16記載の化合物。
- Y3がC(H)である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Y4がC(R8)であり、R8が請求項1と同義である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項19記載の化合物。
- Z1がNまたはC(R9)であり、R9が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1がC(R9)であり、R9が水素である、請求項21記載の化合物。
- 4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸、
4−[3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−{3−[5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、
4−{3−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸、
2−メトキシ−4−[3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メトキシ−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3,4−ジメトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−フルオロ−安息香酸、および
5−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸、
からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。 - 4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[4−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
4−[3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、および
4−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ]−安息香酸、
からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。 - 3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−[4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド、
3−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。 - a)式(II)
の化合物を化合物LG−S(O)2−R4
(式中、R2、R3、R4、A、X、Y1、Y2、Y3、Y4およびZ1は請求項1〜25のいずれか1項に記載と同義であり、LGは脱離基である)
と反応させるか、または
b)式(III)
の化合物を式(IV)
(式中、R2、R3、R4、R5、A、X、Y1、Y2、Y3、Y4およびZ1は請求項1〜25のいずれか1項に記載と同義である)の化合物と反応させるか、あるいは
c)式(V)
の化合物を式(VI)
(式中、R2、R3、R4、R5、A、X、Y1、Y2、Y3、Y4およびZ1は請求項1〜25のいずれか1項に記載と同義である)の化合物と反応させること、
を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 請求項26記載の方法により製造されたときの、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体および/または佐剤とを含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の処置および/または予防のための、治療上活性な物質として使用するための請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防処置、特に、高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および/または予防処置のための方法であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防処置のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および/または予防処置のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療および/または予防処置用の医薬調製のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および/または予防処置用の医薬調製のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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