JP4949413B2 - 糖尿病の処置用のヘテロ二環式スルホンアミド誘導体 - Google Patents

糖尿病の処置用のヘテロ二環式スルホンアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004949413
［式中、
Ｖは、Ｎ又は−Ｃ（Ｒ7）−であり；
Ｗは、単結合又は−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ（Ｒ10）であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）Ｃ（Ｒ17Ｒ18）−又は−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ12）−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2若しくはＮ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ又は低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）であり（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されている）；
Ｒ6は、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−チオキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル、ＳＯ3Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル及びＰ（Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）ＯＨよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されており（ここで、低級アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されており、そしてフルオロ−低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、（低級アルキル）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、又は（低級アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又はシアノである］で示される新規なヘテロ二環式誘導体、ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤、更には医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
高レベルの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝ミトコンドリアのβ酸化を増大させるが、これは、効率的な糖新生の推進に不可欠である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、２種の膜結合カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介入を必要とする。ミトコンドリア外膜酵素であるＣＰＴ１は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソホームは、２種の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末ドメインは、マロニル−ＣｏＡに対するその低い感受性を与える。ミトコンドリア内膜酵素であるＣＰＴ２は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルへと再変換する。長鎖アシル−ＣｏＡは、次にアセチル−ＣｏＡへとβ酸化され、そしてこれがピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化する。上述の作用の機序により、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬剤活性物質は、肝臓のβ酸化を減少させ、結果として糖新生を阻害し、こうして高血糖症に対抗する。
本発明は、肝臓カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する新規な化合物に関する。本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患、特に高血糖症及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の予防及び／又は治療において有用な薬剤活性物質として使用することができる。このような疾患は、例えば、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病とも呼ばれる）、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全を含む。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を例示及び定義するために示される。
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。後述の低級アルキル基はまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）若しくはＮ（低級アルキル）2又はＣＯＯＨで置換されていてもよい。特に断りない限り、非置換アルキル基が好ましい。
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキル基のことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2又はＣＯＯＨで置換されていてもよい。特に断りない限り、非置換低級アルキル基が好ましい。「カルボキシ−低級アルキル」という用語は、ＣＯＯＨで置換されている低級アルキル基のことをいう。「ヒドロキシ−低級アルキル」という用語は、ヒドロキシで置換されている低級アルキル基のことをいう。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環基のことをいう。
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基のことをいう。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2である。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基（ここで、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである）のことをいう。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏである。
「酸等電子体」という用語は、カルボン酸と類似の立体的及び電子的特色を有するか、又はカルボン酸の空間配置及び電子特性を模倣することが当該分野において知られている基のことをいう。酸等電子体の例は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ3Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン又はＰ（Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）ＯＨである。
「アリール」という用語は、単独で又は組合せで、特に断りない限り、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ2、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ2ＮＳＯ2、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ2、（低級アルキル）2ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシよりなる群から独立に選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基によって、場合により置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシである。更に、アリール基は、後述の説明に記載されるように置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環のことをいう。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル及びチアゾリルであり、更に好ましくはピリジニル及びチアゾリルである。特に断りない限り、ヘテロアリール基は、場合により、「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。更には、ヘテロアリール基は、後述の説明に記載されるように置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、塩基と共に薬剤学的に許容しうる塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩のことをいう。
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−若しくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との対応するエステルに変換されており、そして生命体に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004949413
［式中、
Ｖは、Ｎ又は−Ｃ（Ｒ7）−であり；
Ｗは、単結合又は−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ（Ｒ10）であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）Ｃ（Ｒ17Ｒ18）−又は−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ12）−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2若しくはＮ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ又は低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）であり（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されている）；
Ｒ6は、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−チオキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル、ＳＯ3Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル及びＰ（Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）ＯＨよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されており（ここで、低級アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されており、そしてフルオロ−低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、（低級アルキル）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、又は（低級アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又はシアノである］で示される化合物、ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、そして生理学的に許容しうるその塩は、個々に好ましく、そして薬剤学的に許容しうるそのエステルは、個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ又はＳ原子を有することができ、よってエナンチオマー混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
好ましい上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール又はシアノであるものである。
上述のような化合物において、Ｖが、Ｎであるものは、個々に好ましく、そしてＶが、−Ｃ（Ｒ7）−であるものは、個々に好ましい。Ｖが、−Ｃ（Ｒ7）−であり、そしてＲ7が、上記と同義である化合物は、特に好ましい。好ましくは、Ｗは、単結合である。
本発明の好ましい実施態様は、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮ（Ｒ10）であり、そしてＲ10が、上記と同義である、上述のような化合物に関する。Ｘが、Ｏである化合物は、個々に好ましく、Ｘが、Ｓである化合物は、個々に好ましく、Ｘが、ＳＯである化合物は、個々に好ましく、Ｘが、ＳＯ2である化合物は、個々に好ましく、そしてＸが、Ｎ（Ｒ10）であり、そしてＲ10が、上記と同義である化合物は、個々に好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙが、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−であり、そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、上記と同義であるものである。
更には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はＮＨ2−Ｃ（Ｏ）である、これらの化合物は、好ましい。好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも２個が水素であり、更に好ましくは少なくとも３個、そして更に好ましくは少なくとも４個が水素である。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである。好ましくは、Ｒ1は、低級アルコキシであり、更に好ましくはＲ1は、メトキシである。Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、水素であることが好ましい。また、Ｒ4は、ハロゲンであることが好ましく、更に好ましくはＲ4は、クロロである。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ6が、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基が、場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されている、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ6は、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されている。更に好ましくは、Ｒ6は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル又はチアゾリル基であって、この基は、場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている。更に好ましくは、Ｒ6は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル又はチアゾリル基であって、この基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている。更に好ましくは、Ｒ6は、フェニル、ピリジニル又はチアゾリル基であって、この基は、場合により、ハロゲン、カルボキシ−低級アルキル及びＣＯＯＨ、更に好ましくは、ハロゲン及びＣＯＯＨよりなる群から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている。最も好ましくは、Ｒ6は、４−カルボキシ−フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−ピリジン−５−イル、４−カルボキシ−メチル−フェニル、４−カルボキシ−メチル−チアゾール−２−イル又は２−カルボキシ−メチル−チアゾール−４−イルである。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ7が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであるものである。好ましくは、Ｒ7は、水素又はハロゲンである。更に好ましくは、Ｒ7は、水素又はフルオロである。更には、Ｒ8及びＲ9は、水素であることが好ましい。また、Ｒ10は、水素であることが好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、相互に独立に、水素又はフェニルであるものである。更に好ましくは、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素である。更には、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、水素、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであることが好ましい。好ましくは、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18の１個以下が、フェニル、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである。
詳細には、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載されている、式（Ｉ）の化合物、更にはその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステルである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−安息香酸、
２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−フルオロ−４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−フルオロ−４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−フルオロ−４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（３−カルバモイル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
６−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸フェニルアミド、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸フェニルアミド、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド、
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド、
３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸よりなる群、ならびに
薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルから選択されるものである。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸よりなる群、ならびに
薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルから選択されるものである。
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−酢酸、
２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
３−（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノ−安息香酸、
２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
（２−｛［４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、及び
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸よりなる群、ならびに
薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルから選択されるものである。
他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸よりなる群、ならびに
薬剤学的に許容しうるその塩及びエステルから選択されるものである。
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（XIV）：
Figure 0004949413
で示される化合物を、式（XV）：
Figure 0004949413
で示される化合物と反応させること、又は
ｂ） 式（XVI）：
Figure 0004949413
で示される化合物を、化合物：Ｒ6−ＮＨ2［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、上記と同義である］と反応させることを特徴とする方法に関する。
式（XIV）の化合物と式（XV）の化合物との反応は、当業者には周知の条件下で実施することができる。式（XIV）の化合物のこのような反応は、便利には例えば、式（XIV）の化合物を式（XV）の化合物と、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びこれらの混合物のような無水溶媒中で、０℃と１１０℃の間の適切な温度で、場合により例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下で混合することによって実施することができる。
式（XVI）の化合物と化合物：Ｒ6−ＮＨ2との反応は、当業者には周知の条件下で実施することができる。このような反応は、便利には例えば、式（XVI）の化合物を化合物：Ｒ6−ＮＨ2と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、０℃と６０℃の間の温度で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、及び縮合剤の存在下又は非存在下で混合することによって実施することができる。適切な縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロ−リン酸塩、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩又は当業者には周知の他のものであってよい。あるいは、このような反応は、最初の式（XVI）の化合物のハロゲン化アシル誘導体の形成と、続く塩基の存在下でのアミン：Ｒ6−ＮＨ2とのカップリング反応とを伴う２段階で実行することができる。塩化アシルの形成に典型的に利用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、この反応は、一般には溶媒の非存在下で、又はジクロロメタン、トルエン若しくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で実施される。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基を、場合により加えることができる。得られる塩化アシルは、単離することができるか、あるいはそのまま適切なアミン：Ｒ6−ＮＨ2と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジメチルアミノピリジン又はこれらの混合物である。
本発明はまた、上述のような製造法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）、（XIV）、（XV）、（XVI）及びＲ6−ＮＨ2の化合物は、当該分野において既知の方法により、又は後述のように、あるいはこれらと同様に調製することができる。特に断りない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、上述のとおりである。
Ｖが、Ｃ−Ｒ7であり、Ｗが、単結合であり、Ｘが、Ｏであり、そしてＹが、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（II）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（II）の化合物は、下記の一般スキーム１により入手することができる：
Figure 0004949413
スキーム１の工程１において、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−安息香酸アルキルエステル（１）（Ｒa＝低級アルキル、例えば、メチル又はエチル）は、当業者には周知の方法、例えば、ニトロ還元を用いて、対応するアミン（２）に変換される。この反応は、典型的にはエタノール、メタノール、水のような溶媒中で、１〜５０barの圧力及び０℃と１００℃の間の温度の水素の雰囲気下、パラジウム、白金又は酸化白金のような触媒により実施される。あるいは、この反応は、塩酸若しくは硫酸のような濃鉱酸の存在下で、例えば、スズ若しくは塩化スズのような還元性金属を用いて、又はＮｉ／ラネー（Raney）により実施することができる。
スキーム１の工程２において、アミノフェノール（２）は、当業者には周知の方法、例えば、適切に置換された１，２−ジブロモエタン又は１，２−ビス（アルキル−／アリール−スルホニルオキシ）−エタン誘導体での二重求核置換を用いて、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３）に変換される。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、０℃と１００℃の間の温度で実施される。
スキーム１の工程３において、得られた一般式（３）の化合物は、当業者には周知の方法、例えば、スルホニルクロリドでのアミンのスルホニル化を用いて、一般式（４）のスルホンアミド類似体に変換される。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、トリエチルアミン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃と１１０℃の間の温度で実施される。
スキーム１の工程４において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸アルキルエステル（４）は、当業者には周知の方法、例えば、塩基介在性エステル加水分解を用いて、対応する式（５）のカルボン酸に変換される。この反応は、典型的には、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物のような溶媒中で、−２０℃と１２０℃の間の温度で実施される。典型的な試薬は、水性又は無水の水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。
スキーム１の工程５において、式（５）のカルボン酸誘導体は、適切なアミン：Ｒ6−ＮＨ2と、当業者には周知の方法、例えば、カップリング試薬を用いるアミド形成を利用して、対応する一般式（II）のアミドに変換される。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、０℃と８０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下又は非存在下で実施される。典型的に使用されるカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩である。あるいは、このような反応は、最初の（４）のハロゲン化アシル誘導体の形成と、続く塩基の存在下での適切なアミンとのカップリング反応を伴う２段階で実行することができる。塩化アシルの形成に典型的に利用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、この反応は、一般には溶媒の非存在下で、又はジクロロメタン、トルエン若しくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で実施される。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基を、場合により加えることができる。得られる塩化アシルは、単離することができるか、あるいはそのままアミン：Ｒ6−ＮＨ2と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン若しくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はこれらの混合物である。
あるいは、一般式（II）の化合物は、一般スキーム２に例証されるように調製することができる：
Figure 0004949413
スキーム２の工程１において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸アルキルエステル（３）は、当業者には周知の方法、例えば、塩基性条件下のtert−ブチルカルバマート保護を用いて、対応する式（６）のtert−ブチルカルバマートに変換される。この反応は、典型的には、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、２０℃と１００℃の間の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び炭酸カリウムである。
スキーム２の工程２において、得られた式（６）の化合物は、スキーム１の工程４と同様に、対応する式（７）のカルボン酸に変換される。
スキーム２の工程３において、式（７）のカルボン酸誘導体は、適切なアミン：Ｒ6−ＮＨ2と、スキーム１の工程５と同様に、対応するアミド（８）に変換される。
スキーム２の工程４において、tert−ブチルカルバマート基は、当業者には周知の方法、例えば、酸介在性tert−ブチルカルバマート脱保護を用いて、脱離することにより式（９）の化合物が得られる。これは、典型的には、ジクロロメタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランならびにこれらの混合物のような溶媒を伴うか、又は伴わずに、０℃と６０℃の間の温度で実施される。典型的に使用される酸は、塩化水素、濃塩酸及びトリフルオロ酢酸である。
スキーム２の工程５において、得られた一般式（９）の化合物は、スキーム１の工程３と同様に、それらの対応する一般式（II）のスルホンアミドに変換される。
一般式（９）の中間体はまた、一般スキーム３に例証されるように調製することができる：
Figure 0004949413
スキーム３の工程１において、一般式（１）のニトロフェノールは、当業者には周知の方法、即ち、フェノールアルキル化によりベンジル基で保護される。この反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトンのような非プロトン性溶媒中で、−２０℃と１２０℃の間の温度で、臭化ベンジル又は塩化ベンジルを用いて実施される。典型的に使用される塩基は、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどである。
スキーム３の工程２において、エステル（１０）は、スキーム１の工程４と同様に、対応するカルボン酸（１１）に変換される。
スキーム３の工程３において、得られた一般式（１１）の酸は、当業者には周知の方法を用いて、対応する塩化アシル（１２）に変換される。塩化アシルの形成に典型的に利用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、この反応は、一般には溶媒の非存在下で、又はジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン若しくはこれらの混合物のような非プロトン性溶媒の存在下で実施される。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基を、場合により加えることができる。
スキーム３の工程４において、塩化アシル（１２）は、適切なアミン：Ｒ6−ＮＨ2とカップリングさせることにより、対応するアミド（１３）が生成する。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で実施される。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジメチルアミノピリジン又はこれらの混合物である。
スキーム３の工程５において、当業者には周知の方法、例えば、還元的脱ベンジル化及びニトロ還元を用いて、得られた化合物（１３）のベンジル基を開裂し、同時にニトロ基を還元することにより、対応するアミノフェノール（１４）が生成する。この反応は、典型的には、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、２０℃と６０℃の間の温度で、１〜５０barの間の圧力の水素の雰囲気下で実施される。典型的に使用される触媒は、パラジウム、白金、酸化白金などである。
スキーム３の工程６において、得られた一般式（１４）のアミノフェノールは、スキーム１の工程２と同様に、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（９）に変換される。
一般式（４）の中間体はまた、一般スキーム４に例証されるように調製することができる：
Figure 0004949413
スキーム４の工程１において、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（２）は、スキーム１の工程３と同様に、一般式（１５）のスルホンアミドに変換される。
スキーム４の工程２において、化合物（１５）は、スキーム１の工程２と同様に、適切に置換された１，２−ジブロモエタン試薬で環化することにより、（４）が生成する。
Ｖが、Ｃ−Ｒ7であり、Ｗが、単結合であり、Ｘが、Ｏであり、そしてＹ＝−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ12）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（III）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（III）の化合物は、下記の一般スキーム５により入手することができる：
Figure 0004949413
スキーム５の工程１において、化合物（１５）は、当業者には周知の方法を用いて、ジアリル誘導体（１６）に変換される。例えば、この反応は、ハロゲン化アリル誘導体により、アセトン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムの存在下で、２０℃と１００℃の間の温度で実行される。あるいは（１６）は、光延条件下で、アリルアルコール誘導体、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシラート、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、そして０℃と４０℃の間の温度で、（１５）から調製される。
スキーム５の工程２において、ビス−アリル化合物（１６）は、適切なアルケン異性化触媒、例えば、カルボニルクロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムの存在下で（１７）に変換される。この反応は、トルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で実施される。
スキーム５の工程３において、化合物（１７）は、適切な触媒の存在下での閉環メタセシス反応により、ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（１８）に変換される。この反応を促進できる幾つかの触媒は、文献において知られており、例えば、ベンジリデンジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム；又はジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムがある。この反応は、トルエン又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で実施される。
中間体（１８）からの一般式（III）のベンゾ［１，４］オキサジンの調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
Ｖが、Ｃ−Ｒ7であり、Ｗが、単結合であり、Ｘが、Ｏであり、そしてＹ＝−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（IV）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（IV）の化合物は、環化工程の１，２−ジブロモエタン誘導体を、適切に置換された１，３−ジブロモプロパン誘導体で置換することを除いて、一般式（II）の化合物（スキーム１〜４）と同様に調製することができる。
Ｖが、Ｃ−Ｒ7であり、Ｗが、単結合であり、Ｘが、Ｏであり、そしてＹ＝−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）Ｃ（Ｒ17Ｒ18）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（Ｖ）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（Ｖ）の化合物は、環化工程の１，２−ジブロモエタン誘導体を、適切に置換された１，４−ジブロモブタン誘導体で置換することを除いて、一般式（II）の化合物（スキーム１〜４）と同様に製造することができる。
Ｖが、Ｃ−Ｒ7であり、Ｗが、単結合であり、Ｘが、Ｏであり、そしてＹ＝−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（VI）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（VI）の化合物は、スキーム６により合成することができる：
Figure 0004949413
スキーム６の工程１において、Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド誘導体（１５）は、当業者には周知の方法、例えば、二重求核置換又はアセタール化により、Ｎ−フェニルスルホニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール（１９）に変換される。例えば、（１５）を、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムの存在下で、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、６０℃と１００℃の間の温度で、ジブロモメタンと反応させる。あるいは、そして特に好ましくはＲ11及び／又はＲ12≠Ｈである場合には、（１５）は、適切な遊離の、又はアルデヒド、ケトン若しくはアセタールのようなマスキングしたカルボニル誘導体と、触媒、例えば、トルエン−４−スルホン酸、塩化チタン（IV）又は塩化亜鉛の存在下で、場合により、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒の存在下で、０℃と１５０℃の間の温度で反応させる。
中間体（１９）からの一般式（VI）の２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾールの調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
Ｗが、単結合であり、Ｘ’＝ＮＨ、Ｎ−アルキル、若しくはＮ−シクロアルキル、又はＳであり、そしてＹ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（VII）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（VII）の化合物は、一般スキーム７により入手することができる：
Figure 0004949413
スキーム７の工程１において、１−ニトロ−２，５−ハロ−アレーン（２０）（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ；Ｈａｌ’＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、当該分野において周知の方法を用いて、化合物（２１）に変換される。この反応は、適切な試薬（Ｈ−Ｘ’−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒa、ここでＲa＝メチル又はエチル）と、場合により塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、２０℃と２００℃の間の温度で、場合によりマイクロ波照射下で実行される。
スキーム７の工程２において、化合物（２１）は、当該分野において既知の方法、即ち、ニトロ基の還元と同時の環化により、ラクタム（２２）へと合成される。この反応は、鉄又はスズのような還元性金属を用いて、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、又は水中で、場合により酸、例えば、塩酸又は硫酸の存在下で、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で実行される。
スキーム７の工程３において、（２２）のアミド基が還元されることにより、対応するアミン（２３）が生成する。この反応は、適切な試薬、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃と５０℃の間の温度で達成される。
スキーム７の工程４において、アミン（２３）は、スキーム１の工程３と同様に、一般式（２４）のスルホンアミドに変換される。
スキーム７の工程５において、ハロゲン化物（２４）は、当業者には周知の方法、即ち、パラジウム触媒アルコキシカルボニル化を用いて、カルボン酸アルキルエステル（２５）に変換される。この反応は、典型的には、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール系溶媒中で、又はアルコール系溶媒と、トルエン若しくは酢酸エチルのような非プロトン性溶媒との混合物中で、２５℃と１５０℃の間の温度で、１barと１００barの間の圧力の一酸化炭素の雰囲気下、そして塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下で実施される。典型的に使用されるパラジウム触媒は、二塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムである。
中間体（２５）からの一般式（VII）の化合物の調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
一般式（２５）の中間体はまた、スキーム８により一般式（２６）（Ｒa＝メチル又はエチル）の化合物から出発して調製することができる：
Figure 0004949413
スキーム８の工程１において、（２６）は、当該分野において周知の方法、例えば、ウィリアムソン（Williamson）アルキル化を適用して、ヒドロキシ、アミノ又はチオール基で反応させることにより（２７）が得られる。この反応は、適切な試薬（Ｈａｌ−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒa、ここでＲa＝メチル又はエチルであり、そしてＨａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）と、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、２０℃と１５０℃の間の温度で実行される。
スキーム８の工程２において、化合物（２７）は、スキーム７の工程２と同様に、ラクタム（２８）へと合成される。
スキーム８の工程３において、（２８）のアミド基は、適切な試薬、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−硫化ジメチル錯体を用いて、アミンに還元される。この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃〜６０℃の温度で実行される。
スキーム８の工程４において、アミン（２９）は、スキーム７の工程４と同様に、スルホンアミド（２５）に変換される。
Ｖが、Ｎであり、Ｗが、単結合であり、そしてＸが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（VIII）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
スキーム９の工程１において、５−ハロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（３０）（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）のニトロ基は、当業者には周知の方法を用いて、アミノ基に還元される。この反応は、典型的には、鉄又はスズのような還元性金属を用いて、メタノール、エタノール、酢酸、水、又はこれらの混合物のような溶媒中で、場合により、塩化アンモニウム、塩酸、又は硫酸のような酸の存在下で、２０〜１００℃の温度で実施される。
スキーム９の工程２において、アミノピリジン（３１）は、スキーム１の工程３と同様に、スルホンアミド（３２）に変換される。
スキーム９の工程３において、（３２）は、適切な方法、例えば、適切に置換されたα，ω−ジブロモアルカン又はα，ω−ビス−（アルキル−／アリール−スルホニルオキシ）アルカン誘導体での二重求核置換により、（３３）に変換される。この反応は、典型的にはジメチルホルムアミド、アセトン、又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、２０℃と１００℃の間の温度で実施される。あるいは、そして特に好ましくはＹ＝Ｃ（Ｒ11Ｒ12）であり、ここでＲ11及び／又はＲ12≠Ｈである場合には、（３２）は、適切な遊離の、又はアルデヒド、ケトン若しくはアセタールのようなマスキングしたカルボニル誘導体と、触媒、例えば、トルエン−４−スルホン酸、塩化チタン（IV）又は塩化亜鉛の存在下で、場合により、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒の存在下で、０℃と１５０℃の間の温度で反応させる。
あるいは、工程２及び３は、逆の順序で実行することができる。
スキーム９の工程４において、ハロゲン化物（３３）は、スキーム７の工程５と同様に、エステル（３４）に変換される。
中間体（３４）からの一般式（VIII）の化合物の調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
あるいは、一般式（VIII）の化合物は、ハロゲン化物（３３）から、当該分野において報告された試薬及び条件を用いて、パラジウム触媒アミノカルボニル化により、直接得ることができる。この反応は、適切に置換されたアミン：Ｒ6−ＮＨ2を必要とし、そして典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、６０℃と２００℃の間の温度で、１barと１００barの間の圧力の一酸化炭素の雰囲気下で、あるいはモリブデン・ヘキサカルボニルのような一酸化炭素を放出できる試薬の存在下で、そして塩基、例えば、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、又は１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で実行される。典型的に使用されるパラジウム触媒は、二塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、又はｔｒａｎｓ−ビス（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］−ジパラジウム（II）である。場合により、トリフェニルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリス（tert−ブチル）ホスフィン、又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような追加のホスフィンリガンドが使用される。
Ｗ＝−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−であり、そしてＸが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（IX）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（IX）の化合物は、スキーム１０により入手することができる：
Figure 0004949413
スキーム１０の工程１において、４−ハロ−２−ニトロアレーン−カルボン酸（３５）（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）は、当該分野において周知の方法を用いて、ベンジルアルコール（３６）に変換される。Ｒ8＝Ｒ9＝Ｈである場合には、この反応は、適切な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフランを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃と５０℃の間の温度で実行される。スキーム１０の工程２において、２−ニトロベンジルアルコールは、適切な還元剤、例えば、鉄、スズ、又は塩化スズにより、メタノール、エタノール、酢酸、水、又はこれらの混合物のような溶媒中で、場合により、塩化アンモニウム、塩酸、又は硫酸のような酸の存在下で、２０〜１００℃の温度でアニリン（３７）に還元される。
Ｒ8及びＲ9＝アルキルである場合には、酸（３５）は、酸促進エステル化により、アルコールを溶媒として用いて、２５℃とアルコールの沸点の間の温度で、塩酸又は硫酸のような鉱酸の存在下で、対応するアルキルエステルに変換される。こうして得られたアルキルエステルは、次に上述のようにニトロ基で還元することにより、２−アミノ−安息香酸アルキルが得られるが、これを有機マグネシウム又は有機リチウム化合物のような適切な有機金属試薬で処理することにより、（３７）が生成する。
Ｒ8≠Ｒ9である場合には、酸（３５）は、当該分野において知られている方法を用いて、対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに変換される。例えば、酸（３５）は、適切な試薬、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、及び塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンを用いて活性化され、得られた酸塩化物又は混合無水物中間体は次に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中で、−１０℃と４０℃の間の温度で反応させる。次の工程では、このニトロ基は上述のように還元する。得られた２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド中間体は次に、適切な有機マグネシウム（Ｒ8−Ｍｇ−Ｈａｌ、ここでＨａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は有機リチウム（Ｒ8−Ｌｉ）試薬と反応させることより、アルキルアリールケトンが得られる。このケトン中間体は、適切な有機マグネシウム（Ｒ9−Ｍｇ−Ｈａｌ、ここでＨａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、有機リチウム（Ｒ9−Ｌｉ）試薬を用いて、又は水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物試薬（Ｒ9＝Ｈである場合に）により、ベンジルアルコール（３７）に変換される。
スキーム１０の工程３において、アミン（３７）は、スキーム１の工程３と同様に、一般式（３８）のスルホンアミドに変換される。
スキーム１０の工程４において、２−（スルホニルアミノ）ベンジルアルコール（３８）は、適切な方法、例えば、適切に置換されたα，ω−ジブロモアルカン誘導体での二重求核置換により、（３９）に変換される。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で２０℃と１００℃の間の温度で実施される。あるいは、そして特に好ましくはＹ＝Ｃ（Ｒ11Ｒ12）である場合には、（３８）は、適切な遊離の、又はアルデヒド、ケトン若しくはアセタールのようなマスキングしたカルボニル誘導体と、触媒、例えば、トルエン−４−スルホン酸、塩化チタン（IV）又は塩化亜鉛の存在下で、場合により、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒の存在下で、０℃と１５０℃の間の温度で反応させる。
スキーム１０の工程５において、ハロゲン化物（３９）は、スキーム７の工程５と同様に、エステル（４０）に変換される。
中間体（４０）からの一般式（IX）の化合物の調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
あるいは、一般式（４０）の中間体は、一般スキーム１１に例証されるように調製することができる：
Figure 0004949413
スキーム１１の工程１において、４−（アルコキシカルボニル）−３−アミノ−アレーン−カルボン酸（４１）（Ｒa＝低級アルキル、例えば、メチル又はエチル）は、エステル官能基で適切な試薬と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体（４２）が得られる。Ｒ8及びＲ9＝Ｈである場合には、この変換は、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素リチウムにより、テトラヒドロフランのような溶媒中で達成される。Ｒ8及びＲ9＝アルキルである場合には、（４１）は、２当量の適切な有機リチウム又は有機マグネシウム試薬と、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させる。
スキーム１１の工程２において、カルボン酸（４２）は、当該分野において知られている方法、例えば、アルキル化を用いて、対応するアルキルエステル（Ｒa＝低級アルキル）に変換される。この反応は、適切な試薬、例えば、ハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルエステル、及び炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムのような塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、又はアセトニトリルのような溶媒中で、０℃と８０℃の間の温度で実施される。
スキーム１１の工程３において、アミン（４３）は、スキーム１の工程３と同様に、一般式（４４）のスルホンアミドに変換される。
スキーム１１の工程４において、化合物（４４）は、スキーム１０の工程５と同様に、適切な試薬で環化することにより、一般式（４０）の化合物が得られる。
Ｗが、単結合であり、そしてＸが、ＮＲ10である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして式（Ｘ）：
Figure 0004949413
により表すことができる。
一般式（Ｘ）の化合物は、一般スキーム１２により入手することができる：
Figure 0004949413
スキーム１２の工程１において、４−アミノ−３−ニトロ−アレーンカルボン酸（４５）は、当業者には周知の方法、例えば、酸促進エステル化により、対応するアルキルエステル（４６）（Ｒa＝メチル又はエチル）に変換される。この反応は、典型的には、アルコールを溶媒として、２５℃と１００℃の間の温度で、例えば、塩酸又は硫酸のような鉱酸の存在下で実施される。
スキーム１２の工程２において、得られた式（４６）の化合物は、当業者には周知の方法、例えば、塩基性条件下でのtert−ブチルカルバマート保護を用いて、対応する式（４７）のtert−ブチルカルバマートに変換される。この反応は、典型的には、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサン及びこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、２０℃と１００℃の間の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び炭酸カリウムである。これらのある種の条件下では、種々の量のジ−tert−ブチルカルバマートが生成しうるが、これらは、当業者には周知の方法、例えば、酸促進tert−ブチルカルバマート脱保護を用いて、モノ−tert−ブチルカルバマートに再変換することができる。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランならびにこれらの混合物のような溶媒を伴うか、又は伴わずに、−２０℃と２０℃の間の温度で実施される。典型的に使用される酸は、塩化水素、濃塩酸及びトリフルオロ酢酸である。
スキーム１２の工程３において、得られた一般式（４７）の化合物は、当業者には周知の方法、例えば、ニトロ還元を用いて、対応するアミン（４８）に変換される。この反応は、典型的には、エタノール、メタノール又は水のような溶媒中で、１〜５０barの圧力の水素の雰囲気下で、そして０℃と１００℃の間の温度で、パラジウム、白金又は酸化白金のような触媒により実施される。あるいは、この反応は、塩酸若しくは硫酸のような濃鉱酸の存在下で、例えば、スズ若しくは塩化スズのような還元性金属を用いて、又はＮｉ／ラネーにより実施することができる。
スキーム１２の工程４において、得られた式（４８）のアミンは、スキーム９の工程３と同様に、環化して化合物（４９）にする。
スキーム１２の工程５において、アミン（４９）は、スキーム１の工程３と同様に、スルホンアミド誘導体（５０）に変換される。
式（５０）のエステルからの一般式（５１）のアミドの調製は、中間体（４）からの一般式（II）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの調製（スキーム１、工程４及び５）において記載されたのと同じ合成経路にしたがう。
スキーム１２の工程８において、当業者には周知の方法、例えば、酸介在性tert−ブチルカルバマート脱保護を用いて、tert−ブチルカルバマート基を脱離することにより、式（５２）の化合物が得られる。これは、典型的には、ジクロロメタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランならびにこれらの混合物のような溶媒を伴うか、又は伴わずに、０℃と６０℃の間の温度で実施される。典型的に使用される酸は、塩化水素、濃塩酸及びトリフルオロ酢酸である。
スキーム１２の工程９において、一般式（５２）の化合物の遊離アミン基は、当業者には周知の種々のやり方、例えば、アルキル化、アシル化、還元的アルキル化、スルホニル化、カルバマートの形成及び尿素の形成で官能基化することにより、一般式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
Ｗが、結合であり、Ｘが、ＳＯ2であり、そしてＹ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−である、一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして一般式（XI）により表される。
Figure 0004949413
一般式（XI）の化合物は、例えば、一般式（XII）のスルフィドから出発して、スキーム１３に例証されるように調製することができる。
Figure 0004949413
スキーム７及び８に例証されるように調製される、スルフィド（XII）は、適切な酸化剤との反応により、一般式（XI）のスルホンに変換することができる。例えば、（XII）は、少なくとも２当量の、過酸化水素又は３−クロロ過安息香酸のような過酸化物又は過酸で、ジクロロメタン、水、ギ酸又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃と２５℃の間の温度、好ましくは０℃で処理される。この変換はまた、アルキル−アリール−スルフィド部分を含む（XII）の任意の合成前駆体で達成することができる。
Ｗが、結合であり、Ｘが、ＳＯであり、そしてＹ＝−ＣＨ2Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−である、一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そして一般式（XIII）により表される。
Figure 0004949413
一般式（XIII）の化合物は、例えば、一般式（XII）のスルフィドから出発して、スキーム１４に例証されるように調製することができる。
Figure 0004949413
スルフィド（XII）は、適切な酸化剤との反応により、一般式（XIII）のスルホキシドに変換することができる。例えば、（XII）は、１当量の過酸化水素又は３−クロロ過安息香酸のような過酸化物又は過酸で、ジクロロメタン、水、ギ酸又はこれらの混合物のような溶媒中で、０℃と２５℃の間の温度、好ましくは０℃で処理される。この変換はまた、アルキル−アリール−スルフィド部分を含む（XII）の任意の合成前駆体で達成することができる。
例えば、Ｒ6上の置換基として、ＣＯＯＨ基を持つ化合物は、対応するエステル、例えば、低級アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル又はtert−ブチルエステル）から調製することができる。このようなエステルは、スキーム１〜１４に記載されたように、アミド形成工程において適切な（アルコキシカルボニルメチル）−アリールアミンを利用することにより得られる。あるいは、エステルは、スキーム１〜１４に記載されたように、アミド形成工程において適切な４−ブロモアニリン又は４−ヨードアニリン誘導体を利用し、そしてスキーム７の工程５と同様に、このＮ−４−ハロフェニルアミド誘導体をパラジウム触媒アルコキシカルボニル化に付すことにより得られる。
このエステルは、当業者には周知の方法、例えば、塩基又は酸介在性エステル加水分解を用いて、これらの対応するカルボン酸に変換される。
塩基介在性エステル加水分解（メチル、エチル、プロピルエステルにとっては好ましい）は、典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物のような溶媒中で、−２０℃と１２０℃の間の温度で実施される。典型的な試薬は、水性又は無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。
酸介在性エステル加水分解（tert−ブチルエステルにとっては好ましい）は、典型的には、ギ酸、水性若しくは非水性塩化水素溶液、又はトリフルオロ酢酸のような液体中で、０℃と１００℃の間の温度で実施される。場合により、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン又は水のような共溶媒が使用される。
例えば、Ｒ6上の置換基として、１Ｈ−テトラゾール−５−イルのような酸等電子体を持つ化合物は、対応するニトリルから得ることができるが、これは、当業者には周知の方法、例えば、アジドでの双極性環状付加を用いて、対応する１Ｈ−テトラゾールに変換される。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、２５℃と２００℃の間の温度で、アジ化アンモニウム、アジ化ナトリウム又はアジ化トリアルキルスズのようなアジド源を用いて実施される。このニトリルは、スキーム１〜１４に記載されたように、アミド形成工程において適切なアミノ−シアノ−アレーンを利用することにより、得ることができる。
例えば、Ｒ6上の置換基として、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルのような酸等電子体を持つ化合物は、以下のとおり得ることができる。第１段階で、対応するベンゾニトリルは、当業者には周知の方法、例えば、ヒドロキシルアミンでの求核付加を用いて、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換される。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、０℃と１５０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又はピリジンのような塩基の存在下で実施される。第２段階では、得られたＮ−ヒドロキシベンズアミジンは、当業者には周知の方法、例えば、分子内カルバマート形成を用いて、所望の化合物に変換することができる。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、０℃と２００℃の間の温度で、塩基の存在下で実施される。カルバマートの形成に典型的な試薬は、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸アルキルエステルなどである。典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又はピリジンである。
例えば、Ｒ6上の置換基として、２−オキソ−３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イルのような酸等電子体を持つ化合物は、対応するＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから出発することにより得ることができる。Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンは、当業者には周知の方法、例えば、分子内スルフィンアミダート形成を用いて、所望の化合物に変換することができる。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で実施される。典型的に使用される試薬は、塩化チオニルであり、そして典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン又はピリジンである。
例えば、Ｒ6上の置換基として、５−チオキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルのような酸等電子体を持つ化合物は、対応するＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから出発することにより得ることができる。Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンは、当業者には周知の方法、例えば、分子内チオカルバマート形成を用いて、所望の化合物に変換することができる。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で実施される。典型的に使用される試薬は、１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾールであり、そして典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンなど又はピリジンである。
例えば、Ｒ6上の置換基として、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルのような酸等電子体を持つ化合物は、対応するＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから出発することにより得ることができる。Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンは、当業者には周知の方法、例えば、分子内チオカルバマート形成を用いて、所望の化合物に変換することができる。この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、ルイス酸の存在下で実施される。典型的に使用される試薬は、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであり、そして典型的な酸は、三フッ化ホウ素である。
例えば、Ｒ6上の置換基中に、第３級ヒドロキシルを持つ化合物は、対応するケトンから出発することにより得ることができる。このケトンは、スキーム１〜１４に記載されたように、アミド形成工程において適切な（アルキルカルボニル）−アミノ−アレーンを利用することにより得られる。このケトンは、当業者には周知の方法、例えば、グリニャール付加、又は他の有機金属試薬、若しくは反応条件下で求核性炭素を生成することができる試薬の付加を用いて、所望の化合物に変換することができる。この反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、エーテル若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物のような非プロトン性溶媒中で、−８０℃と２５℃の間の温度で無水条件下で実施される。
ＣＯＯＨのような酸基又は酸等電子体を含む、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合しうる塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。このような塩を形成するための１つの方法は、例えば、１／ｎ当量の、例えば、Ｍ（ＯＨ）n（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）のような塩基性塩の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加と、蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去である。
薬剤学的に許容しうるエステルへの式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を用いる、例えば、分子内に存在する適切なカルボキシ基の適切なアルコールでの処理により実施することができる。薬剤学的に許容しうるエステルは更に、場合により又は必要ならば、上述のような縮合剤の存在下での、適切な酸による、分子内に存在する適切なヒドロキシ基の処理によって調製することができる。
その調製法が実施例に記載されていない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法により、又は上記の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。
上述のように、本発明の新規な化合物は、肝臓カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが見い出された。よって本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患、特に高血糖症及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。このような疾患は、例えば、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全を含む。
よって本発明はまた、上記と同義の化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む薬剤組成物に関する。
同様に本発明は、治療活性物質として、特にＬ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、詳細には高血糖症、耐糖能障害、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述のような化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、詳細には高血糖症、耐糖能障害、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための方法であって、ヒト又は動物に上記と同義の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、詳細には高血糖症、耐糖能障害、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置のための上記と同義の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、詳細には高血糖症、耐糖能障害、糖尿病及び関連疾患、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述のような化合物の使用に関する。このような医薬は、上述のような化合物を含むことを特徴とする。
高血糖症及びインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい適応である。
本発明の化合物の活性を測定するために、下記の試験を実施した。実行した測定法に関する基本情報は、Jacksonら, 1999, Biochem. J. 341, 483-489及びJacksonら, 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見ることができる。
ヒト肝臓及び筋肉ＣＰＴ１ ｃＤＮＡならびにラットＣＰＴ２ ｃＤＮＡは、それぞれｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにサブクローン化した。これらのプラスミドを使用して、エレクトロコンピテント細胞の調製後に電気穿孔法によりピキア・パストリス（P. pastoris）株Ｘ−３３を形質転換した。必要に応じて０．５又は１mg/mlのゼオシン（Zeocin）を用いて、高コピー数のクローンを選択した。活性測定用の培養液は、ＹＰＤ培地（１％酵母エキス、２％ペプトン、２％ブドウ糖）中で１６時間誘導した。発酵槽サイズに応じて、細胞をガラスビーズ又はフレンチプレス（French Press）装置で破砕することにより、粗細胞抽出物を調製した。遠心分離後、プロテアーゼインヒビターカクテルの存在下で無細胞抽出液を細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、１mM ＥＤＴＡ）に再懸濁し、次にアリコートにして−２０℃で凍結した。
ＣＰＴ活性は、５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）（エルマン（Ellman's）試薬とも呼ばれる）を用いる分光光度法を利用して測定した。カルニチン（５００μM）とパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からのアシルカルニチンの形成の際に放出されるＨＳ−ＣｏＡは、ＤＴＮＢ（３００μM）を減少させて、１３６００M-1cm-1のモル吸光係数で４１０nmで吸光する５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成した。アッセイ緩衝液は、１２０mM ＫＣｌ、２５mMトリス、ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡを含んでいた。この測定法は、筋肉ＣＰＴ１やＣＰＴ２アイソホームに対しての、肝臓ＣＰＴ１アイソホームの選択的インヒビターの同定に使用した。
式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、好ましくは１０nM〜１０μM、更に好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値を好ましくは有する。下記の表は、幾つかの例についてのデータを示す。
Figure 0004949413
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉ及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約２０００mg、特に約１〜約５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
実施例１
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を、スキーム１で例示しているように調製した。
工程１． エタノール（１２０mL）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２５．４mmol）の溶液を、５％パラジウム担持炭（０．２４ｇ、２．３mmol、０．１当量）で処理し、フラスコを排気し、水素雰囲気下に置いた。混合物を２時間４５分間激しく撹拌し、パラジウムを濾別し、エタノールで十分に洗浄した。溶媒を真空下で除去して、３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル４．２ｇ（１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１６８．３（Ｍ＋Ｈ＋．）。これを次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程２． ジメチルホルムアミド（８５mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４．２ｇ、２５．４mmol）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１４．２ｇ、１０２．９mmol、４当量）及び１，２−ジブロモエタン（１９．３ｇ、１０２．９mmol、４当量）で処理した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に濾過し、固体を除去した。濾液を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル３．６５ｇ（７３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３５．１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋．）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）、４．３０（２Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｍ）。
工程３． ジクロロメタン（６０mL）及びピリジン（２５mL）中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（４．７ｇ、１９．７mmol、１．０５当量）の溶液に、ジクロロメタン（６０mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（３．６ｇ、１８．８mmol、１当量）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル７．１２ｇ（９５％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ＋．）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）。
工程４． テトラヒドロフラン（１００mL）及びメタノール（５０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ、１７．８mmol）の溶液を、３N ＮａＯＨ（２５mL、７５mmol、４．２当量）で処理した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。次に有機溶媒を除去し、残留物を３N ＨＣｌ（２５mL）で酸性化した。形成した白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸６．７９ｇ（９９％）を白色の固体として得、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８２．０（Ｍ−Ｈ）、それを次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程５． アセトン（１３０mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（１．０ｇ、２．６mmol）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．５ｇ、０．６８mL、１．９当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。アセトン（２０mL）中の塩化シアヌル（５９６mg、３．２mmol、１．２４当量）の溶液を、１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に４−アミノ−安息香酸エチルエステル（７７５mg、４．７mmol、１．８当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル０．９１ｇ（６６％）を白色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．０３−８．０７（３Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、４．３７（２Ｈ，ｑ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）。
工程６． テトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）中の４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（０．９１ｇ、１．７２mmol）の溶液を、３N ＮａＯＨ（５mL、１５mmol、８．７当量）で処理した。混合物を４５℃で３０分間撹拌した。次に混合物を３N ＨＣｌ（５mL）で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸０．８５ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０１．０（Ｍ−Ｈ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．６５（１Ｈ，ｓ）、１０．３５（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．８１−７．８８（５Ｈ，ｍ）、７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）。
実施例２
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１９．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３４．９、５３６．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルを使用して実施し、２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例４
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０２．０、５０３．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して実施し、５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例５
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３１．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例６
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１５．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、４−アミノ−２−メチル−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例７
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１５．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、塩化アシルを形成するためにためにトルエン及びジメチルホルムアミド中の塩化チオニルを使用して実施し、かつ４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルをカップリングに使用し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例８
２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸
２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０８．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程１〜６に記載したように調製した。工程５は、塩化アシルを形成するためにトルエン及びジメチルホルムアミド中の塩化チオニルを使用して実施し、かつ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルをカップリングに使用し、２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
工程１．
ジクロロメタン（５０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（実施例１、工程１〜４）（１．０ｇ、２．６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６mmol）で処理し、０℃に冷却した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（２．４ｇ、５．２mmol）を加え、混合物を０℃で１分間撹拌した。４−アミノベンゾニトリル（１．２ｇ、１０．４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド０．１８ｇ（１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８２．０（Ｍ−Ｈ）。
工程２．
マイクロ波管に、ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（５０mg、０．１０mmol）の溶液を仕込んだ。塩化アンモニウム（１０２mg、１．９mmol）及びナトリウムアジド（１２１mg、１．９mmol）を加え、管をアルゴン雰囲気下で密閉し、マイクロ波レンジにて１５５℃の温度で３５分間照射した。次に混合物を１N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。粗生成物をジクロロメタンに再懸濁し、超音波処理した。濾過により、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド３５mg（６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２５．０、５２７．０（Ｍ−Ｈ）。
実施例１０
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
工程１．
ジメチルスルホキシド（１．２５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９０mg、１．３mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１３１mg、０．１８mL、１．３mmol）で処理し、室温で５分間撹拌した。固体を濾別し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（１２５mg、０．２６mmol）を加えた。混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５N ＨＣｌで３回抽出した。次に合わせた酸性の水層を１N ＮａＯＨで再塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−アミド９７mg（７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋．）。
工程２．
ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−アミド（９７mg、０．１９mmol）の溶液を、ピリジン（０．０２０mL、０．２０mmol）で処理し、混合物を０℃で冷却した。クロロギ酸２−エチルヘキシルエステル（３６mg、０．１９mmol）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残留物をキシレン（８．０mL）に懸濁し、２時間還流した。室温に冷ますとすぐに固体が沈殿し、それを濾過し、高真空下で乾燥させた。４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド７４mg（７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４１．１、５４２．７（Ｍ−Ｈ）。
実施例１１
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物を、スキーム１２で例示したように調製した。
工程１．
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．４mmol）を、エタノール（１００mL）に溶解し、エーテル（３０mL）中の２N ＨＣｌの溶液で処理した。反応混合物を１６時間還流し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＯＨ ０．５Nで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステルを、このように黄色の固体４．６ｇ、（７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ＋-）として得て、次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程２．
アセトニトリル（３０mL）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（４．１ｇ、１９．７mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２５mL）及びジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０mmol）で処理した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（６．５ｇ、２９．６mmol）を、室温で３０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に揮発物を蒸発した。残留物をジクロロメタン（１５０mL）に再溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６．０mL）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製し、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル３．５ｇ（５７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ−Ｈ）。
工程３．
４−Tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（３．５ｇ、１１．３mmol）を、エタノール（３００mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭を加えた（０．４５ｇ、０．４２mmol）。混合物を排気し、水素を充填し、次に室温で１時間撹拌した。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発した。粗３−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル［３．１ｇ、９５％、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７９．３（Ｍ−Ｈ）］をこのように得て、次の反応でそのまま使用した。
工程４．
３−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル（３．１ｇ、１１．１mmol）を、ジメチルホルムアミド（５０mL）に溶解し、ＮａＨ（油状物中分散体約５５％）（０．３ｇ、１２．２mmol）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にジブロモエタン（８．３ｇ、３．８mL、４４．２mmol）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．２mmol）を加え、反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。ＮａＨ（油状物中分散体約５５％）（０．３ｇ、１２．２mmol）の更なるアリコートを加え、３時間後に、ジブロモエタン（２．１ｇ、１１．１mmol）の更なるアリコート加えた。撹拌を７０℃で１８時間続けた。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステル１．０ｇ（２９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋．）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、４．０９（１Ｈ，ｂｓ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｍ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ）。
工程５．
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステル（３００mg、０．９８mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）及びピリジン（２mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７mg、０．９８mmol）及び５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（３００mg、１．２４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステル４３５mg（８７％）を明黄色のガム状物として得た。δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、４．３５（２Ｈ，ｑ）、３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）。
工程６．
テトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−エチルエステル（４３０mg、０．８４mmol）の溶液を、２N ＮａＯＨ（５mL）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に有機溶媒を一部除去し、残留物を１N ＨＣｌ（１０mL）で酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを、明黄色のガム状物３８６mg（９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８１．１（Ｍ−Ｈ）として得て、それを次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程７．
アセトン（３０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００mg、０．２１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２１mg、０．２１mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２mL）中の塩化シアヌル（４６mg、０．２５mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に４−アミノ−安息香酸エチルエステル（５１mg、０．３１mmol）及びトリエチルアミン（４２mg、０．４２mmol）の更なるアリコートを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１００mg（７７％）を明黄色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．０１−８．０８（４Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ）、７．７３−７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、４．３８（２Ｈ，ｑ）、３．８９（２Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）。
工程８．
トリフルオロ酢酸（２mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．１５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をジクロロメタンで粉砕して精製した。４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル６１mg（７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３０．３、５３２．３（Ｍ＋Ｈ＋．）。
工程９．
テトラヒドロフラン（２mL）及びメタノール（２mL）中の４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（３０mg、０．０６mmol）の懸濁液を、２N ＮａＯＨ（２mL）で処理し、清澄な溶液を得られるまで温めた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に有機溶媒を一部除去した。水性スラリーを１N ＨＣｌ（４mL）で酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸２６mg（９１％）を白色の固体として得た、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９９．９、５０１．９（Ｍ−Ｈ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．６７（１Ｈ，ｓ）、１０．１５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（４Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｂｓ）、６．６６（１Ｈ，ｄ）、３．６４（２Ｈ，ｂｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｂｓ）。
実施例１２
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸
５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋．）を、実施例１１、工程１〜９に記載したように調製した。工程７は、５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（６−エトキシカルボニル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。これを工程８で脱保護して、５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルとし、それを工程９で加水分解して標記化合物とした。
実施例１３
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１８．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１１、工程１〜９に記載したように調製した。工程７は、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−エトキシカルボニル−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、工程８で脱保護して、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルとし、それを工程９で加水分解して標記化合物とした。
実施例１４
４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム２及び３に例示したように調製した。
工程１．
アセトン（１０００mL）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３０ｇ、１５２mmol）の溶液を、２Ｌ反応器に仕込み、Ｋ２ＣＯ３（３１．５ｇ、２２８mol）及び臭化ベンジル（５２ｇ、３６．１mL、３０４mmol）で処理した。混合物を、加熱還流下、少量のアルゴン流下で機械的に１６時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル／水に取り、２相を分離した。水相を酢酸エチル（全溶媒容量：１．５Ｌ、全水容量１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。このようにして得た４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを、次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程２．
テトラヒドロフラン（１５０mL）及びＭｅＯＨ（６００mL）中の前工程からの粗４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル溶液を、３N ＫＯＨ（１５２mL）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を３N ＨＣｌで酸性化した。このように形成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ／水 １：１で洗浄し、減圧下でで乾燥させた。４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−安息香酸（４２ｇ、２工程で９５％）を白色の固体として得て、それを次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程３．
トルエン（１０００mL）及びジメチルホルムアミド（３mL）中の４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−安息香酸（３６ｇ、１３２mmol）の懸濁液を、塩化チオニル（４７ｇ、２８．７mL、３９５mmol）で処理し、９０℃で１８時間撹拌した。揮発物を完全に蒸発し、残留物を高真空下で乾燥した。このように得た４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（３７．５ｇ、９７％）を、次の反応で粗生成物のまま使用した。
工程４．
ジクロロメタン（５００mL）及びトリエチルアミン（２０．８ｇ、２８．５mL、２０６mmol）中の４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１７ｇ、１０３mmol）の溶液を、ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ、５mmol）及び４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（３０ｇ、１０３mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、その間に高粘度の白色の沈殿物が形成した。スラリーを水（１０mL）で希釈し、激しく撹拌し、次に濾過し、ジクロロメタン及び水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、４−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル２６．５ｇ（６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ−Ｈ）。
工程５及び６．
ＤＭＦ（２６４４mL）中の４−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２６ｇ、６３mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（５．３ｇ）で処理した。反応器を排気し、水素を充填した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に触媒を濾過し、少量のジメチルホルムアミドで洗浄した。粗４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルを含有している得られた溶液を、３００mLの容量に濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（３４．１ｇ、２４７mmol）及び１，２−ジブロモエタン（４６．４ｇ、２４７mmol）で処理した。得られた混合物を７０℃で温め、１８時間撹拌した。次に混合物を１００mLの容量に濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残留物をメタノールに取り、超音波処理した。白色の固体を濾過し、純粋な４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（８．６ｇ）を得た。濾液を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトニトリルの勾配）により精製し、更に物質２ｇを得た。４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステルを、このように白色の固体１０．６ｇ（５２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋．）；δＨ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．２７（１Ｈ，ｓ）、７．９２（４Ｈ，ｓ）、７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｑ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）。
工程７及び８．
ピリジン（０．４mL）中の４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２７mg、０．０８５mmol）の溶液を、ピリジン（０．２mL）中の３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２５mg、０．１３mmol）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ピリジンを蒸発し、残留粗４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを、エタノール（０．６mL）に溶解し、３N ＫＯＨ（０．１５mL）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３N ＨＣｌで酸性化し、蒸発した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２１．２×５０mm、５μm、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸の勾配）により精製した。４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（１７．１mg、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５５．０（Ｍ−Ｈ）。
実施例１５
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７２．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例１６
４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６８．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例１７
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０２．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例１８
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６６．５（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例１９
４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０５．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２０
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７１．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２１
２−フルオロ−４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
２−フルオロ−４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２３．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程４は、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得、それを工程５で還元して４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルとし、工程６で環化して４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルとした。工程７は、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、２−フルオロ−４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、工程８で加水分解した。
実施例２２
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８９．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２３
２−フルオロ−４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
２−フルオロ−４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、２−フルオロ−４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、工程８で加水分解した。
実施例２４
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９１．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２５
２−フルオロ−４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
２−フルオロ−４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８７．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、２−フルオロ−４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２６
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２１．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８．に関する記載のように調製した。工程７は、３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２７
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８３．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例２８
４−｛［４−（３−カルバモイル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
４−｛［４−（３−カルバモイル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５００．０（Ｍ＋Ｈ＋-）を、実施例２１、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程７は、３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−｛［４−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程８でカルボン酸エステルとシアノ位置の両方で加水分解した。
実施例２９
６−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸
６−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０２．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１４、工程１〜８に関する記載のように調製した。工程４は、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルを使用して実施し、６−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸メチルエステルを得、それを工程５で還元して６−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ニコチン酸メチルエステルとし、工程６で環化して６−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステルとした。工程７は、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、６−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例３０
２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６に例示したように調製した。
工程１．
５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．７７ｇ、２．３９mmol）の溶液を、ピリジン（３８mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程１；４．００ｇ、２３．９mmol）の溶液に加えた。均質な溶液を室温で７２時間撹拌し、次に酢酸エチルと２M 塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７．１９ｇ、８１％）を得た。ピンク色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７０．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程２．
炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５mL）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０８ｇ、５．５９mmol）及びジブロモメタン（２．９２ｇ、１６．５mmol）の溶液に加え、懸濁液を８０℃で４８時間加熱し、次に反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．１３ｇ、９９％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。明赤色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３６８．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程４．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ、２．７０mmol）、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル１．０８ｇ、５．４１mmol）、４−メチルモルホリン（１．３７ｇ、１３．５mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（１．５４ｇ、４．０６mmol）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３７mg、２．７０mmol）を加え、溶液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水、ヘプタン及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、及び蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（８４９mg、５７％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２１．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３１
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８７．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３０、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、４−アミノ安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例３２
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３０、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを使用して実施し、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例３３
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸フェニルアミド
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３０、工程１〜４に記載のように生成した。工程４は、アミン試薬としてアニリンを使用して実施した。
実施例３４
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３０、工程１〜４に記載のように生成した。工程４は、アミン試薬として３−アミノピリジンを使用して実施した。
実施例３５
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６に例示したように調製した。
工程１．
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１；２００mg、０．５３７mmol）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．５mL）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（１０mg、５４μmol）の混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。冷却した後、ヘプタンを加え、沈殿物を濾過により回収して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０８mg、８４％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４４３．９（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルエステルと反応させて、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６３．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３６
４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び４で例示したように調製した。
工程１．
炭酸カリウム（８１８mg、５．９２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７mL）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１；１．００ｇ、２．６９mmol）及び１，３−ジブロモプロパン（５９７mg、２．９６mmol）の溶液に加え、懸濁液を６０℃で５時間加熱し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル（９９６mg、９０％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９６．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−２−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルエステルと反応させて、４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３７
２−クロロ−４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４８．９（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを使用して実施し、２−クロロ−４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例３８
４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２９．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様にして生成した。工程１は、１，４−ジブロモブタンを使用して実施し、６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例３９
２−クロロ−４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３８、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸エチルを使用して実施し、２−クロロ−４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例４０
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６に例示したように調製した。
工程１．
４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、実施例１、工程１と同様に水素化して、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを生成した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２．
トルエン（３８mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．６６ｇ、１９．８mmol）及び５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４．７８ｇ、１９．８mmol）の懸濁液を、４８時間加熱還流した。冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３８．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程２に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをジブロモメタンを用いて環化させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４３６．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程６と同様に、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５４．９（Ｍ−Ｈ）−。
出発物質の調製：
ａ）１５％メタノール硫酸溶液（５０mL）中の３−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、２４．３mmol）の溶液を、４８時間かけて加熱還流し、次に氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M 炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．６７ｇ、８７％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１９．０（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ）６５％硝酸水溶液（１．７６mL、３９mmol）及び発煙硝酸（３．２５mL、７８mmol）を、酢酸（５４mL）中の４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．３１ｇ、１９．６mmol）の溶液に−１０℃で加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で５時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（５．１６ｇ、９９％）を得た。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２６３．９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４１
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６９．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（実施例４０、工程２）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させ、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例４２
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６で例示したように調製した。
工程１．
３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5015）を、実施例１、工程１と同様に水素化して、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを生成した。暗緑色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例４０、工程２の一般的方法に従って、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを得た。明灰色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４００．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程２に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルをジブロモメタンを用いて環化させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９８．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程６と同様に、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１７．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４３
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３１．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例４２、工程２）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例４４
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６に例示したように調製した。
工程１．
実施例１、工程１と同様に、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを水素化して、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを生成した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１８４．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２．
実施例４０、工程２の一般的方法に従って、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８８．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程２に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、ジブロモメタンを用いて環化させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８６．０（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程６と同様に、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０５．１（Ｍ−Ｈ）−。
出発物質の調製：
ａ）１５％メタノール硫酸溶液（５０mL）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、３２．０mmol）の溶液を、４８時間かけて加熱還流し、次に氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．４８ｇ、８２％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１６９．１（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ）６５％硝酸水溶液（２．３mL、５０mmol）及び発煙硝酸（２．１mL、５０mmol）を、ジエチルエーテル（６０mL）中の４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．２７ｇ、２５．１mmol）の溶液に−１０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．３９ｇ、１００％）を得た。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１４．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４５
２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３９．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４４、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを使用して実施し、２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４６
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２３．２（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４４、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルを使用して実施し、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４７
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１９．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例４４、工程２）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例４８
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５２．９（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４７、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを使用して実施し、２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例４９
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３６．８（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４７、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルを使用して実施し、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例５０
４−｛［７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６で例示したように調製した。
工程１．
メタノール（２２mL）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５００mg、２．１６mmol）の溶液を、水（２２mL）中の鉄粉（４１０mg、７．３４mmol）と塩化アンモニウム（６４７mg、１２．１mmol）の混合物に１０分以内に加えた。反応混合物を１６時間かけて加熱還流し、次に冷却した後、珪藻土のパッドにより濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン ７：３）により、３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２９３mg、６８％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２００．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２．
実施例４０、工程２の一般的方法に従って、３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、３−クロロ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程２に従って、３−クロロ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルをジブロモメタンと反応させて、７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４と同様に、７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０２．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４と同様に、７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程６と同様に、４−｛［７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２０．９（Ｍ−Ｈ）−。
出発物質の調製：
６５％硝酸水溶液（２．４mL、５４mmol）及び発煙硝酸（２．２mL、５４mmol）を、ジエチルエーテル（６５mL）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２６．８mmol）の溶液に−１０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６．２４ｇ、１００％）を得た。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２３０．３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５１
４−｛［８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３４．８（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−クロロ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例５０、工程２）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施し、８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成し、それを工程４で加水分解した。
実施例５２
４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び６で例示したように調製した。
工程１．
実施例１、工程１と同様に、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸を水素化して、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステルを生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程２．
実施例４０、工程２の一般的方法に従って、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステルを５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。明褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８４．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例３０、工程２に従って、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステルをジブロモメタンを用いて環化させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８１．９（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４と同様に、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程６と同様に、４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を得た。褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．１（Ｍ−Ｈ）−。
出発物質の調製：
ａ）１５％メタノール硫酸溶液中の４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（５．００ｇ、３２．８mmol）の溶液を、４８時間かけて加熱還流し、次に氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．１８ｇ、９５％）を得た。褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝１６５．１（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ）６５％硝酸水溶液（２．７mL、６０mmol）及び発煙硝酸（２．５mL、６０mmol）を、ジエチルエーテル（６０mL）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．９７ｇ、２９．９mmol）の溶液に−１０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸（６．２７ｇ、９９％）を得た。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１０．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５３
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１４．９（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例５２、工程２）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを工程３で４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例５４
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３０、工程１〜４に記載のように生成した。工程４は、アミン試薬として４−フルオロアニリンを使用して実施した。
実施例５５
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム７及び８で例示したように調製した。
工程１．
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M、４５mL、４５mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中のメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（２．００ｇ、８．９６mmol）の懸濁液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、均質な溶液を室温で２時間撹拌し、次に過剰な試薬を、０℃でメタノール（４２mL）を注意深く加えることにより破壊した。揮発性物質を蒸発した後、残留物を５％メタノール硫酸溶液（２５mL）に取り、溶液を８０分間かけて加熱還流した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．７９ｇ、９６％）を生成した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例３０、工程１の一般的方法に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを得た。ピンク色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９８．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程４．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１７．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５６
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム７に例示したように調製した。
工程１．
水素化ナトリウム（鉱油中分散体５５％、６０３mg、１３．８mmol）を、１，４−ジオキサン中のエチルグリコラート（１．４３ｇ、１３．８mmol）の溶液に加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱し、次に５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（Eur. Pat. Appl. EP 122109(1984)；１．６４ｇ、６．９１mmol）を加え、撹拌を７０℃で１時間及び室温で１６時間続けた。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をプールし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−酢酸エチルの勾配）により、（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１．０３ｇ、４９％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
鉄粉（２２．８ｇ、４０８mmol）を、酢酸（２３０mL）中の（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（２．２８ｇ、７．４７mmol）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で１５０分かけて加熱し、室温に冷まし、濾過した。濾液を蒸発し、ジクロロメタン／メタノール １：１に取り、１M炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液で再び洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発して、７−ブロモ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−２−オン（１．４６ｇ、８５％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２２６．９（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M、３２mL、３２mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（２４０mL）中の７−ブロモ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−２−オン（１．４５ｇ、６．３３mmol）の溶液に滴下した。氷浴を取り外し、溶液を３時間かけて加熱還流し、次に揮発性物質を蒸留により除去した。残留物を３７％塩酸水溶液に取り、反応混合物を１００℃で７５分間加熱し、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発して、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン（９４４mg、６９％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程３の一般的方法に従って、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレンを５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレンを得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５．
エタノール（２mL）及び酢酸エチル（２mL）中の７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン（２００mg、０．４７６mmol）、トリエチルアミン（１２０mg、１．１９mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体（１９mg、２９μmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気（７０bar）下にて１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン−アセトニトリルの勾配）に付して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステル（１３２mg、６７％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
テトラヒドロフラン（０．６mL）及び１M水酸化カリウム水溶液（０．６０mL、０．６０mmol）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸エチルエステル（１２４mg、０．３０mmol）の混合物を、５０℃で７２時間かけて撹拌した。揮発性物質を蒸発して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸カリウム塩（１１６mg）を得て、それを次の工程に直接使用した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８３．１（Ｍ−Ｋ）−。
工程７．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸カリウム塩を４−アミノ安息香酸tert−ブチルと反応させて、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８．
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（２７mg、４８μmol）を、塩酸溶液（１，４−ジオキサン中４M、１．０mL）に溶解し、室温で４日間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（２１mg、８６％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０２．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５７
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸フェニルアミド
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例３０、工程４と同様に１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸カリウム塩（実施例５６、工程６）及びアニリンから生成した。
実施例５８
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド
標記化合物をスキーム１、４及び５に例示したように調製した。
工程１．
臭化アリル（１９５mg、１．６３mmol）及び炭酸カリウム（３７２mg、２．６９mmol）を、アセトン中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１；２００mg、０．５３８mmol）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発して、３−［アリル−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル（２４３mg、１００％）を生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
トルエン（２．６mL）中の３−［アリル−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル（２４３mg、０．５３７mmol）及びカルボニルクロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（１５mg、１６μmol）の溶液を、９５℃で１６時間撹拌し、次に更に別のカルボニルクロロヒドロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（２７mg、２５μmol）を加え、撹拌を４８時間かけて続け、次に溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、３−［（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−プロペニル−アミノ］−４−［（プロペニル）オキシ］−安息香酸メチルエステル（１７７mg、７３％）を得た。明赤色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
トルエン（１．７mL）中の３−［（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−プロペニル−アミノ］−４−［（プロペニル）オキシ］−安息香酸メチルエステル（１７０mg、０．３７８mmol）及びジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（３２mg、３８μmol）の溶液を、４５℃で２４時間撹拌し、次に溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル（７５mg、５０％）を得た。明赤色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を生成した。明赤色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程５．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸をアニリンと反応させて、標記化合物を生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５５．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５９
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０８．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３０、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６０
（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３０、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、（３−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６１
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３０、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６２
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４０．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４７、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例６３
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３３．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４７、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例６４
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２６．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４４、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６５
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１９．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４４、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６６
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２２．２（Ｍ−Ｈ）−を、実施例３６、工程１〜４と同様に生成した。工程１は、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１）及び１，２−ジブロモエタンを使用して実施し、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程２で加水分解して、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを、工程３で２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルと反応させて、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを生成して、それを工程４で加水分解した。
実施例６７
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１５．２（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例６８
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例５５、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６９
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３１．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５５、工程１〜５に記載のように生成した。工程４は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例７０
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム７、８及び１３で例示したように調製した。
工程１．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（実施例５５、工程３）を４−アミノ安息香酸tert−ブチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
ギ酸（２mL）中の４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．１７４mmol）の懸濁液を、３０％過酸化水素水溶液（８９μL、０．８７mmol）で処理し、室温で撹拌し、次に２４時間後、３０％過酸化水素水溶液（８９μL、０．８７mmol）の別の部分を加えた。合計４８時間の反応時間の後で、水（７mL）を加え、次に３０分後、沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物（７５mg、７９％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４９．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例７１
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例６６、工程１〜３に記載のように生成した。工程３は、アミン試薬としてアニリンを使用して実施した。
実施例７２
３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、３−アミノ安息香酸メチルを使用して実施し、３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例７３
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１０で例示したように調製した。
工程１．
ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M、１３mL、１３mmol）を、４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、８．１３mmol）の溶液に室温で５分間かけて加え、次に７２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（１．８５ｇ、９６％）を生成した。白色の固体、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）。
工程２．
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（１．８５ｇ、７．９７mmol）、鉄粉（２．２３ｇ、３９．９mmol）、塩化アンモニウム（２１３mg、３．９９mmol）、エタノール（２０mL）及び水（１０mL）の混合物を７５℃で１時間加熱し、次に冷却した後、珪藻土のパッドにより濾過した。濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−メタノール（１．５３ｇ、９０％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＥＩ）＝２０１．０（Ｍ＋）。
工程３．
ピリジン（１５mL）中の（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−メタノール（１．５３ｇ、７．５７mmol）の溶液を、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、７．５７mmol）で室温にて処理し、７２時間撹拌し、次に氷冷２M塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、ガム状の残留物を生成し、それから生成物をトルエンの添加により沈殿させた。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２．５１ｇ、８２％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程４．
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２．５１ｇ、６．１７mmol）、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１１７mg、０．６１７mmol）及びホルムアルデヒドジエチルアセタール（１５．５mL）の混合物を、１００℃で１６時間加熱還流した。冷却した後、ヘプタンを懸濁液に加え、それを１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン（２．２５ｇ、８７％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．
メタノール（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）中の７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン（２．００ｇ、４．７８mmol）、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１１．９mmol）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体（２００mg、０．２３９mmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気（１００bar）下、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル（８２５mg、４３％）を生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−７−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８２．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程７．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させて、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを生成した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７３、工程１〜８に記載のように生成した。工程７は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例７５
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７３、工程１〜８に記載のように生成した。工程７は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程８で加水分解した。
実施例７６
２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３５．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルを使用して実施し、２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例７７
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５９０．２（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４１、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例７８
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８３．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例４１、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例７９
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３６．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５３、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８０
（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１５．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５２、工程１〜６に記載のように生成した。工程５は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例８１
（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２２．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５２、工程１〜６に記載のように生成した。工程５は、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例８２
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２９．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５３、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（４−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８３
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２２．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−酢酸エチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８４
２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０８．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを使用して実施し、２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８５
（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１５．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（３−アミノフェニル）酢酸エチルを使用して実施し、（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８６
３−（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２９．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して実施し、３−（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８７
（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３６．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、２−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−イル）酢酸メチルを使用して実施し、（２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８８
（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０５．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例６６、工程１〜４に記載のように生成した。工程３は、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用して実施し、（３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解した。
実施例８９
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノ−安息香酸
工程１．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（実施例１、工程４）を２−ブロモ−５−アミノベンゾニトリルと反応させて、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）−アミドを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
酢酸エチル（１．５mL）及び１−プロパノール（１．５mL）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）−アミド（１０９mg、０．１９４mmol）、トリエチルアミン（４９mg、０．４８mmol）、及びジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン錯体（２０mg、２５μmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱し、次に揮発性物質を蒸留により除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配、次にジクロロメタン／メタノール ９：１）に付し、続いてジクロロメタンで粉砕して、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノ−安息香酸プロピルエステル（４６mg、４２％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６８．２（Ｍ−Ｈ）−。
工程３．
実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノ−安息香酸プロピルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２６．４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９０
２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１、工程１〜６に記載のように生成した。工程３は、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程４で加水分解して、４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを、工程５で４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルと反応させて、２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９１
（２−｛［４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４７２．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程１〜６に記載のように生成した。工程３は、３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程４で加水分解して、４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを、工程５で２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルと反応させて、（２−｛［４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９２
（２−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９２．０（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程１〜６に記載のように生成した。工程３は、３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程４で加水分解して、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを、工程５で２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルと反応させて、（２−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９３
（２−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８６．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程１〜６に記載のように生成した。工程３は、３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施し、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステルを得、それを工程４で加水分解して、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を得た。これを、工程５で２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルと反応させて、（２−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９４
（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９１．１（Ｍ−Ｈ）−を、実施例５２、工程１〜６に記載のように生成した。工程５は、（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用して実施し、（３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例９５
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１．
実施例３０、工程１の一般的方法に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５、工程１）を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸をtert−ブチル４−アミノベンゾアートと反応させて、４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例９６、工程２の一般的方法に従って、４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８７．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例９６
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１．
ジクロロメタン（２mL）中の４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９５、工程３；１９２mg、０．３５２mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（６１mg、０．３５mmol）を用いて０℃で処理した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次にジクロロメタンと２M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（１５３mg、７７％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
ギ酸（４mL）中の４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（１５３mg、０．２７３mmol）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌し、次に得られた溶液を水で処理し、懸濁液を更に９０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物（１２６mg、９２％）を生成した。白色の固体、５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７０、工程２の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９５、工程３）から生成した。
実施例９８
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１．
実施例３０、工程１の一般的方法に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５、工程１）を３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例１、工程４の一般的方法に従って、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
実施例３０、工程４の一般的方法に従って、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を４−アミノ安息香酸tert−ブチルと反応させて、４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．
実施例９６、工程２の一般的方法に従って、４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例９６、工程１〜２に記載のように生成した。工程１で、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９８、工程３）を酸化して、４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成し、それを工程２で加水分解した。
実施例１００
４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７０、工程２の一般的方法に従って、４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９８、工程３）から生成した。
実施例１０１
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３３．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例９６、工程１〜２に記載のように生成した。工程１で、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７０、工程１）を酸化して、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成し、それを工程２で加水分解した。
実施例１０２
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
工程１．
実施例３０、工程５の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（実施例５５、工程３）を（４−アミノフェニル）酢酸tert−ブチルと反応させて、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステルを生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例９６、工程１の一般的方法に従って、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステルを酸化して、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステルを生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
実施例９６、工程２の一般的方法に従って、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７０、工程２の一般的方法に従って、（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１０２、工程１）から生成した。
実施例１０４
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
工程１．
実施例３０、工程５の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（実施例５５、工程３）を４−アミノ−２−フルオロ安息香酸tert−ブチルと反応させて、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例９６、工程２の一般的方法に従って、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７０、工程２の一般的方法に従って、４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル（実施例１０４、工程１）から生成した。
実施例１０６
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１．
実施例３０、工程５の一般的方法に従って、工程１で４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（実施例５５、工程３）をtert−ブチル４−アミノ−２−クロロと反応させて、２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．
実施例９６、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを加水分解して、標記化合物を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−アミノ−２−クロロ安息香酸tert−ブチルの調製
ａ） リチウムtert−ブチラート（テトラヒドロフラン中２．２M、６．２mL、１３．６mmol）を、テトラヒドロフラン（１２mL）中の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（２．００ｇ、９．０９mmol）の溶液に０℃で加えた。橙色の溶液を０℃で１．５時間保持し、次に１６時間かけて室温になるにまかせ、次に１M 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸tert−ブチル（２．０５ｇ、８８％）を得て、それを次の工程に直接使用した。褐色の油状物、ＭＳ（ＥＩ）＝２５７．１（Ｍ＋）。
ｂ） エタノール１２mL）及び酢酸エチル（１０８mL）中の２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸tert−ブチル（２．０５ｇ、７．９８mmol）の溶液に、白金担持活性炭（５％、２９５mg）を加え、混合物を水素雰囲気（１bar）下、室温で撹拌した。珪藻土のパッドで濾過した後、濾液を蒸発して、４−アミノ−２−クロロ安息香酸tert−ブチル（１．７５ｇ、９６％）を得た。橙色の固体、ＭＳ（ＥＩ）＝２２７．２（Ｍ＋）。
実施例１０７
２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例７０、工程２の一般的方法に従って、２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（実施例１０６、工程１）から生成した。
実施例１０８
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１．
アセトン（５５mL）中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（５．００ｇ、２６．６mmol）、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（７．８４ｇ、２９．２mmol）及び炭酸カリウム（１０．３ｇ、８１．８mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発した後、残留物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．９５ｇ、７８％）を生成した。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
実施例３０、工程１の一般的方法に従って、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルを５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、６−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）＝４８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．
テトラヒドロフラン（１mL）中の６−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．４０８mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（１０８mg、０．４０８mmol）、アニリン（１１４mg、１．２２mmol）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９２mg、１．２２mmol）、trans−ビス（μ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）（１２mg、３７μmol）及びトリス（tert−ブチル）ホスフィンテトラフルオロボラート（６mg、２０μmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（１１１mg、５１％）を生成した。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５０１．４（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルから生成した。
実施例１１０
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１０８、工程１〜３に記載のように生成した。工程３は、アミン試薬として２−フルオロアニリンを使用して実施した。
実施例１１１
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１９．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルエチルエステルから生成した。
実施例１１２
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１０８、工程１〜３に記載のように生成した。工程３は、アミン試薬として３−フルオロアニリンを使用して実施した。
実施例１１３
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１９．３（Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルから生成した。
実施例１１４
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋を、実施例１０８、工程１〜３に記載のように生成した。工程３は、アミン試薬として４−フルオロアニリンを使用して実施した。
実施例１１５
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）＝５１９．１（０Ｍ−Ｈ）−を、実施例１、工程６の一般的方法に従って、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステルから生成した。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポリビニルピロリドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ ５．０にするのに十分な量
注射用水 １．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004949413
    ［式中、
    Ｖは、Ｎ又は−Ｃ（Ｒ7）−であり；
    Ｗは、単結合又は−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−であり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮ（Ｒ10）であり；
    Ｙは、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）Ｃ（Ｒ15Ｒ16）Ｃ（Ｒ17Ｒ18）−又は−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ12）−であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2若しくはＮ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ又は低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）であり（ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されている）；
    Ｒ6は、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（低級アルキル）2−Ｓ（Ｏ）2、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）2−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−チオキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル、ＳＯ3Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピラン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル及びＰ（Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）ＯＨよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されており（ここで、低級アルキルは、場合により、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で置換されており、そしてフルオロ−低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
    Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）2、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、（低級アルキル）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、又は（低級アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又はシアノである］で示される化合物、ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル［ここでエステルは、カルボキシ基が、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−若しくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物、又はヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択される無機又は有機酸との対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物である］。
  2. Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール又はシアノである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｖが、−Ｃ（Ｒ7）−であり、そしてＲ7が、請求項１と同義である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ｗが、単結合である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮ（Ｒ10）であり、そしてＲ10が、請求項１と同義である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｙが、−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ11Ｒ12）Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−であり、そしてＲ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、請求項１と同義である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はＮＨ2−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン又は低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ1が、低級アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ1が、メトキシである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ4が、ハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ4が、クロロである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ6が、アリール又はヘテロアリール基であって、このアリール又はヘテロアリール基が、場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜４個の置換基によって置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ6が、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル又はチアゾリル基であって、この基が、場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルよりなる群から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ6が、フェニル、ピリジニル又はチアゾリル基であって、この基が、場合により、ハロゲン、カルボキシ−低級アルキル及びＣＯＯＨよりなる群から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ6が、４−カルボキシ−フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、２−カルボキシ−ピリジン−５−イル、４−カルボキシ−メチル−フェニル、４−カルボキシ−メチル−チアゾール−２−イル又は２−カルボキシ−メチル−チアゾール−４−イルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｒ7が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ7が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  20. Ｒ7が、水素又はフルオロである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  21. Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. Ｒ10が、水素である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
  23. Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、相互に独立に、水素又はフェニルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
  24. Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  25. Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18が、水素、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
  26. ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−安息香酸、
    ２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−フルオロ−４−｛［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−フルオロ−４−｛［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−フルオロ−４−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−カルバモイル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ６−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸フェニルアミド、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［９−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［７−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［８−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン−７−カルボン酸フェニルアミド、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド、
    （２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸フェニルアミド、
    ３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    （２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
    （４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    よりなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
  27. ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    （２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    よりなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
  28. ２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−酢酸、
    ２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸、
    （３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    ３−（４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
    （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （３−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−シアノ−安息香酸、
    ２−フルオロ−４−｛［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    （２−｛［４−（トルエン−３−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （２−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （２−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （３−｛［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
    ４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル、及び
    ４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸、
    よりなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
  29. （２−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、及び
    （４−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
    よりなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩及びエステル。
  30. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（XIV）：
    Figure 0004949413
    で示される化合物を、式（XV）：
    Figure 0004949413
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、請求項１〜２９のいずれか１項と同義である］で示される化合物と反応させる方法。
  31. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｂ） 式（XVI）：
    Figure 0004949413
    で示される化合物を、化合物：Ｒ6−ＮＨ2［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、請求項１〜２９のいずれか１項と同義である］と反応させる方法。
  32. 請求項３０又は３１記載の方法により製造される、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
  33. 請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む、薬剤組成物。
  34. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
  35. 高血糖症、耐糖能障害、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全から選択されるＬ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
  36. 高血糖症、耐糖能障害、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全から選択されるＬ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項３３記載の薬剤組成物。
  37. 高血糖症、耐糖能障害、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物の使用。
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