CN104812393A - 用于抑制RORγ活性和治疗疾病的四氢萘啶和相关双环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供四氢萘啶和相关化合物，药物组合物，使用此类四氢萘啶和相关化合物抑制RORγ活性、减少受试者中IL-17的量以及治疗免疫病症和炎性病症的方法。
Description
发明领域
本发明提供四氢萘啶和相关化合物，抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法，以及四氢萘啶和相关化合物的治疗用途。特别地，本发明提供1-磺酰基-四氢萘啶和相关化合物，使用此类化合物抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量，以及治疗免疫病症和炎性病症的方法。
发明背景
据报道视黄酸相关孤儿受体(ROR)在许多生物学过程中具有重要作用。参见，例如，Dussault等，Mech.Dev.(1998)vol.70，147–153；和Andre等，EMBO J.(1998)vol.17，3867–3877。与每个视黄酸相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ相关的科学调查已在文献中加以描述。参见，例如，Hirose等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205，1976–1983；Giguere等，Genes.Dev.(1994)vol.8，538–553；Medvedev等，Gene(1996)vol.181，199–206；Ortiz等，Mol.Endocrinol.(1995)vol.9，1679–1691；Wiesenberg等，Nucleic Acids Res.(1995)vol.23，327–333；Carlberg等，Mol.Endocrinol.(1994)vol.8，757–770；和Becker-Andre等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)vol.194，1371–1379。该领域的持续研究由开发新的治疗剂以治疗与视黄酸相关孤儿受体活性相关的医学病症的希望所推动。
已报道RORγ在多种组织中高浓度表达，例如胸腺、肾、肝、肌肉和某些脂肪组织。参见，例如，Hirose等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205，1976–1983；Medvedev等，Gene(1996)vol.181，199–206；Ortiz等，Mol.Endocrinol.(1995)vol.9，1679–1691；和He等，Immunity(1998)vol.9，797–806。已鉴定出两种亚型的RORγ并称为γ1和γ2(也称为RORγt)。参见，例如，He等，Immunity(1998)vol.9，797–806。已报道γ2亚型的表达出现在，例如，双阳性胸腺细胞。参见，例如，He等，Immunity(1998)vol.9，797–806；和Villey等，Eur.J.Immunol.(1999)vol.29，4072–4080。RORγt在调节Th17细胞(辅助性T淋巴细胞的亚型)的分化中起关键作用。许多炎性细胞因子(例如IL-17、IL-22和IL-23)在Th17细胞中合成。这些细胞因子是许多免疫和炎性疾病的重要致病因素。认为能够调节RORγt活性的化合物在多种医学病症(包括免疫和炎性病症)的治疗中提供治疗益处。
许多免疫和炎性病症持续困扰世界各地的数百万患者。已在治疗这些病症中取得显著进展。然而，由于例如有害的副作用或效力不足，目前的疗法不能为所有患者提供令人满意的结果。根据特定的医学病症，免疫和炎性病症的治疗有所不同，并且通常包括使用免疫抑制药物。在某些情况下可以使用外科手术(例如，脾切除术)、血浆去除术或放射。
需要更好疗法的一种示例性免疫病症是牛皮癣。牛皮癣是T细胞-介导的炎性疾病，其影响大约2％至3％的成人并对患有这种病症的患者的生活质量具有相当不利的影响。由牛皮癣引起的斑块可能是痛苦的并且视觉上不美观。已开发多种疗法以试图治疗牛皮癣。然而，传统的牛皮癣疗法常常具有毒副作用。
需要更好治疗的示例性炎性病症是类风湿性关节炎。这种形式的关节炎的特征在于滑膜中的炎症并导致骨质破坏。已开发许多疗法以试图治疗这种病症。用于治疗类风湿性关节炎的示例性疗法包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶和来氟米特。然而，目前的疗法并不对所有患者有效。此外，一些患者对目前的疗法产生耐药性。
因此，存在改善免疫病症和炎性病症的治疗的需要。本发明满足了这种需要并提供其它相关益处。
发明概述
本发明提供四氢萘啶和相关化合物，药物组合物，抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法，以及使用此类化合物治疗各种医学病症的方法。特别地，本发明的一个方面提供四氢萘啶和相关化合物的集合，例如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中变量如发明详述中所定义。四氢萘啶和相关化合物的其它集合(例如式II-VI、I-A、II-A和III-A)的进一步说明在发明详述中描述。
本发明的另一方面提供治疗患有医学病症的受试者的方法。该方法包括给药受试者治疗有效量的一种或多种本文所述的四氢萘啶或相关化合物，例如，式I、II、III、IV、V、VI、I-A、II-A或III-A的化合物，其中式I-VI、I-A、II-A和III-A如发明详述中所述。可使用本文所述的四氢萘啶和相关化合物治疗大量病症。例如，本文所述的化合物可用于治疗免疫病症或炎性病症，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生和本文所述的其它医学病症。在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供抑制RORγ活性的方法。该方法包括将RORγ暴露于有效量的一种或多种本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、II、III、IV、V、VI、I-A、II-A或III-A)的化合物或本文所述的药物组合物。
本发明的另一方面提供减少受试者中IL-17的量的方法。该方法包括给药受试者有效量的一种或多种本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、II、III、IV、V、VI、I-A、II-A或III-A)的化合物或本文所述的药物组合物，以减少受试者中IL-17的量。
发明详述
本发明提供四氢萘啶和相关化合物，药物组合物，抑制RORγ活性和/或减少受试者中IL-17的量的方法，以及四氢萘啶和相关化合物的治疗用途。除非另有说明，本发明的实践使用有机化学、药理学、分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术。这样的技术在文献中有说明，例如“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992)；“Handbook of experimental immunology”(D.M.Weir&C.C.Blackwell，eds.)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel等，eds.，1987以及定期更新)；和“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan等，eds.，1991)，其中每个通过引用将其全部内容并入本文。
本发明的各个方面均列在下面的部分中；然后，在一个特定部分描述的本发明的方面并不限于任何特定部分。此外，当变量未伴随有定义时，以该变量的在先定义为准。
定义
本文所用的术语具有其通常意义，且这些术语的意义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非其中另有说明，下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可互换使用以描述同一结构。如果一种化合物同时使用化学结构与化学名称两者表示，且在该结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。不论术语单独使用或与其它术语组合使用，这些定义都是适用的，除非另有指出。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“氟烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
术语“烷基”是本领域公认的，且包括饱和的脂肪族基团(包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团以及环烷基取代的烷基基团)。在具体实施方案中，直链或支链烷基在它的主链上具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，并且可替代地，具有约20个或更少的碳原子。同样地，环烷基在它们的环结构上具有约3至约10个碳原子，并且包括双环烷基，例如其中两个饱和碳环稠合在一起。在具体实施方案中，环烷基在环结构上具有约5、6或7个碳。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
术语“亚烷基”是指烷基基团的双自由基。示例性的亚烷基基团包括–CH2CH2-、和术语“环亚烷基”是指环烷基基团的双自由基。示例性的环亚烷基基团包括和
术语“卤代烷基”是指用至少一个卤素取代的烷基基团。示例性的卤代烷基基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“羟烷基”是指用至少一个羟基基团取代的烷基基团。示例性的羟烷基基团包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(H)(OH)C(OH)H2等。
术语“芳烷基”是指用芳基基团取代的烷基基团。示例性的芳烷基基团包括和
术语“杂芳烷基”是指用杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的并且是指不饱和的脂肪族基团，它们在长度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是它们分别含有至少一个双键或叁键。
术语“芳基”是本领域公认的并且是指碳环的芳香族基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，芳香族环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个碳环的多环芳香环体系，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是芳香环，例如萘基。
术语“杂芳基”是本领域公认的并且是指包括至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子。代表性的杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，杂芳基环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环芳香环体系，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是杂芳族的，例如萘啶基。
术语邻、间和对是本领域公认的并且分别指1,2-、1,3-和1,4-双取代的苯。例如，名称1,2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
本文所用的术语“杂环的”和“杂环基”代表例如含有一个或多个杂原子的芳香族或非芳香族的环(例如，单环或双环)。杂原子可以是彼此相同或不同的。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。芳香族和非芳香族的杂环是本领域熟知的。芳香族杂环的一些非限制性实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉。非芳香族杂环化合物的非限制性实例包括但不限于哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和吡唑烷。含氧的杂环的实例包括但不限于呋喃、环氧乙烷、2H-吡喃、4H-吡喃、2H-色烯、苯并呋喃和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯。含硫的杂环的实例包括但不限于噻吩、苯并噻吩和对噻嗪。含氮的环的实例包括但不限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、三唑和三嗪。含有两种不同杂原子的杂环的实例包括但不限于吩噻嗪、吗啉、对噻嗪、嗪、唑、噻嗪和噻唑。杂环任选地进一步在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。在具体实施方案中，杂环基基团是3-7元环，除非另有说明，其是取代的或未取代的。
术语“杂环烷基”是指具有例如3-7个环原子的饱和杂环基基团。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未取代的或取代的胺两者，例如，可以由以下通式代表的部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或R50和R51与它们连接的N原子一起完成在该环状结构中具有4至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是零或在1至8的范围内的整数。在具体实施方案中，R50或R51中仅一个可以是羰基，例如，R50、R51和氮一起不形成亚胺。在其它实施方案中，R50和R51(和任选地R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(“alkoxyl”或“alkoxy”)”是本领域公认的并且是指具有与其连接的氧基的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，致使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基和-O-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61在上文描述。
术语“氧代”是本领域公认的并且是指“＝O”取代基。例如，被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
符号表示连接点。
术语“取代的”表示在所指定基团的原子上的一个或多个氢被选自所示的基团代替，条件是不超过现有情况下原子的正常价态，且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合仅在此种组合产生稳定化合物时才是允许的。术语“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固(robust)以经受住自反应混合物以有用纯度分离且配制成有效治疗剂的化合物。
当任何取代基或变量在任何组分或本发明化合物中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它出现情况下的定义，除非另有指出。
还应当注意，假定在本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳以及杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化形式二者。“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物应能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明组合物中含有的某些化合物可以特定的几何或立体异构体形式存在。此外，本文所述的某些化合物可以是光学活性的。本发明包括所有这样的化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物和其它混合物，其落入本发明的范围内。化合物可含有一个或多个立体中心。例如，不对称碳原子可存在于取代基例如烷基基团中。所有这样的异构体及其混合物旨在包括在本发明中，例如，外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体。根据分子上的各种取代基的性质可存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且旨在使混合物中所有可能的光学异构体、非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明的范围内。
可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶法，根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其单个非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。或者，本发明化合物的特定对映异构体可通过不对称合成来制备。此外，在分子包含碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧酸)的情况下，可与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后经本领域已知的分步结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
本发明化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可被混合为，例如，外消旋体，或可与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明化合物中的手性中心可具有如IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。此外，在某种程度上，本文所述的化合物可作为阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))存在，所有形式的这种阻转异构体被认为是本发明的一部分。
本文所用的术语“受试者”和“患者”可互换使用并且是指将要通过本发明的方法进行治疗的有机体。这些有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、类人猿(simians)、马、牛、猪、犬、猫等)并且最优选包括人。
术语“EC50”是本领域公认的并且是指50％最大效应所需的化合物的浓度。
本文所用的术语“有效量”是指足以产生有益的或所希望的结果(例如，治疗的、改善的、抑制的或预防的结果)的化合物的量。有效量能以一次或多次给药、应用或剂量的形式给药并且并不旨在限于特定制剂或给药途径。本文所用的术语“治疗”包括引起病症、疾病、病状等的改进或改善其症状的任何效果，例如，减轻、减少、调节、改善或消除。
本文所用的术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性)的组合，使得该组合物特别适合用于体内或体外诊断或治疗用途。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体，例如磷酸盐缓冲的盐溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和多种类型的湿润剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和辅助剂的实例。(参见，例如，Martin，Remington's Pharmaceutical Sciences，15th Ed.，MackPubl.Co.，Easton，PA[1975])。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，在给药受试者后，这种药学上可接受的盐能够提供本发明化合物或其活性代谢产物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)虽然它们本身不是药学上可接受的，但可以在盐的制备中在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐中作为中间体使用。
碱类的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨水以及式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸酯、甲苯磺酸盐(tosylate)(也称为甲苯基磺酸盐(toluenesulfonate))、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括与合适的阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)等化合的本发明化合物的阴离子。盐的进一步实例包括但不限于：抗坏血酸盐、硼酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐和硫酸盐。此外，在下列文献中讨论了通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸：例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开通过引用并入本文。
其它示例性的碱性盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可被试剂例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
对于治疗用途，认为本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐还可以例如在制备或纯化药学上可接受的化合物中找到用途。
另外，当本发明化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)。本发明范围内使用的这种酸性和碱性盐是药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐。例如，通过本发明化合物与在基质中与一定量(例如等当量)的酸或碱反应可形成本发明化合物的这种盐，例如盐在基质中形成沉淀或在水性基质中形成沉淀随后冷冻干燥。
本发明包括本发明化合物的所有分离形式(例如其任何溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体)。此外，本发明包括这样的化合物：其中一个或多个原子可人为富集具有相同原子数但具有与自然界中主要存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中存在的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量要求或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的化合物。
术语“SEA综合征”是指血清阴性、附丽病、关节病综合征。
整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，另外包括存在基本上由叙述的组分组成或由其组成的本发明组合物，以及存在基本上由叙述的加工步骤组成或由其组成的根据本发明的过程和方法。
本文所用的术语“一(a)”和“一(an)”表示“一个或多个”并包括复数，除非上下文不恰当。
缩写“THF”是本领域公认的并且是指四氢呋喃。缩写“DCM”是本领域公认的并且是指二氯甲烷。缩写“DMF”是本领域公认的并且是指二甲基甲酰胺。缩写“DMA”是本领域公认的并且是指二甲基乙酰胺。缩写“DTT”是本领域公认的并且是指二硫苏糖醇。缩写“EDTA”是本领域公认的并且是指乙二胺四乙酸。缩写“TFA”是本领域公认的并且是指三氟乙酸。
一般而言，指定百分数的组合物是按重量计的，除非另有说明。
I.四氢萘啶和相关化合物
本发明的一个方面提供式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基N(R4)(R5)或C1-6亚烷基N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
本发明的另一方面提供式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂芳基。
在具体实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)＝N-ψ。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为氢、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
在某些其它实施方案中，R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
本发明的另一方面提供式I-A所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I-A的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
上文式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括以下实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如，其中A为芳基，且R2为-C(O)-芳基。此外，与式I相关的在先段落中描述的变量A、X、Y1、Y2、R1至R9、m和p的定义在此重复用于式I-A。
本发明的另一方面提供式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为氢、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式II-A所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、杂芳基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(H)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢；
R2为被2个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的-C(O)-苯基，其中取代基位于苯环的邻位；
R3为氢；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(H)。在某些其它实施方案中，Y1为C(H)且Y2为N。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为氟、氯或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式III所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式III-A所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、杂芳基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(H)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢；
R2为被2个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的-C(O)-苯基，其中取代基位于苯环的邻位；
R3为氢；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基、N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(H)。在某些其它实施方案中，Y1为C(H)且Y2为N。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为氟、氯或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式IV所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式V的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式VI所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式VI的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在具体实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。在具体实施方案中，至少一个取代基被连接在苯环的间位。
在某些其它实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂芳基。
在具体实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂环烷基。在具体实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
在具体实施方案中，X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)＝N-ψ。
在具体实施方案中，Y1为N，且Y2为C(R3)。在某些其它实施方案中，Y1为C(R3)且Y2为N。在某些其它实施方案中，Y1为N，且Y2为CH。在某些其它实施方案中，Y1为CH，且Y2为N。
在具体实施方案中，R1为氢。
在具体实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个被2个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，且所述取代基位于芳环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中，R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。在具体实施方案中，R”为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代的苯基。
在具体实施方案中，R3为氢。
在具体实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
在某些其它实施方案中，R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代。
上文式I-VI、I-A、II-A和III-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括以下实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个化学基团的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些其它实施方案中，化合物是下文中表1-3、实施例中表4-9所列出的化合物的一种化合物或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
表1
表2.
表3.
用于制备本文所述的化合物的方法示于以下合成方案中。出于说明本发明的目的给出方案，而不旨在限制本发明的范围或精神。方案中所示的起始原料可从商业来源获得或基于文献中描述的步骤进行制备。
方案1中示出的合成路线是用于制备各种3-酰氨基-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶化合物的通用方法。溴-氨基吡啶A与甘油在硫酸存在下反应提供溴-1,5-萘啶B。对于用于该转化的示例性步骤的进一步说明，参见，例如，Skraup，Z.H.Berichte 1880，13，2086；和Li等，Org.Lett.2000，2，875-878。溴-1,5-萘啶B可使用本领域已知的步骤转化为氨基-1,5-萘啶C，例如(1)UllmannCuSO4介导的氨(ammonia)的加成(Hauser等，J.Org.Chem.1950，15，1224-1232)；(2)Pd-介导的氨基甲酸酯的加成(Bhagwanth等，J.Org Chem.2009，74，4634-4637)，随后脱保护；(3)Pd-介导的六甲基二硅烷基叠氮化物(hexamethyldisilazide)的加成(Stefko等，J.Org.Chem.2011，76，6619-6635)和(4)Pd-介导的二苯甲酮亚胺的加成，随后用酸脱保护(Grasa等，J.Org.Chem.2001，66，7729-7737)。氨基-1,5-萘啶C与酰氯反应提供酰氨基-1,5-萘啶D。使用例如氢化条件，酰氨基-1,5-萘啶D的还原反应提供取代的-四氢-1,5-萘啶E。磺酰氯或氨基磺酰氯与取代的-四氢-1,5-萘啶E反应提供最终的酰氨基-四氢-1,5-萘啶F。
认为方案1中的反应步骤适合于制备R、RI和RII位置具有不同取代基的多种酰胺-取代的5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶化合物。例如，许多取代的5-溴-3-氨基吡啶是文献中已知的和/或可商购，例如5-溴-6-甲基-吡啶-3-胺、5-溴-4-甲基-吡啶-3-胺、5-氨基-3-溴-2-甲氧基吡啶和5-溴-4,6-二甲基-吡啶-3-胺。此外，如果R、RI或RII部分的官能团不适合于方案1中所述的反应条件，认为可首先使用标准的保护基化学和策略将官能团进行保护，然后在完成所需的合成转化后，除去保护基。参见，例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2nd ed.；Wiley：New York，1991，可找到保护化学和策略的进一步说明。在某些其它实施方案中，四氢-1,5-萘啶F中取代基R、RI和RII中的官能团可使用本领域已知的标准的官能团操作步骤转化为另一官能团。参见，例如，“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，eds.，1991-1992)
方案1.
方案2示出了用于制备取代的5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶化合物的替代通用方法。通过溶解金属还原反应，卤代-硝基-吡啶A的还原反应提供卤代-氨基-吡啶B。示例性的溶解金属还原条件包括使用，例如，(1)如Adams等在WO 2008/150827中所述的SnCl2在HCl中的溶液或(2)如Carroll等在J.Med.Chem.2002，45，4755-4761中和Oalmann等在WO 2010/071853中所述的Fe在HCl或NH4Cl中。卤代-氨基-吡啶B与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供卤代-吡啶基磺酰胺C。卤代-吡啶基磺酰胺C与乙烯基硼酸或乙烯基锡烷反应提供烯烃D，其可以使用例如烯丙基卤化物在碱性条件下或烯丙醇在Mitsunobu条件下进行烯丙基化以提供二-烯烃E。二-烯烃E可进行闭环复分解条件以提供二氢-1,5-萘啶F。对于示例性的闭环复分解反应，参见，例如，Mitsuhiro等，J.Org.Chem.2006，71，4255-4261。二氢-1,5-萘啶F的还原反应提供饱和四氢-1,5-萘啶G。四氢-1,5-萘啶G的甲酯可在水解条件下转化为羧酸，并将得到的羧酸进行促进Curtius重排的反应条件(参见，例如，Ninomiya，Tetrahedron 1974，30，2151-2157)以提供氨基甲酸四氢萘啶酯H。氨基甲酸四氢萘啶酯H的氨基甲酸酯官能团可使用标准的氨基甲酸酯保护基除去步骤转化为氨基基团，得到的氨基-四氢萘啶可使用标准的酰胺偶联条件(例如，使用酰胺偶联剂HATU或PyBop)与酸(RICO2H)反应以提供酰氨基-四氢-1,5-萘啶I。应理解，可在用于生成酰氨基-四氢-1,5-萘啶I的步骤中使用酰氯(RIC(O)Cl)代替酸(RICO2H)和酰胺偶联剂。
方案2.
方案3示出了提供含氧的5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶化合物的通用路线。烯烃A的手性锇化反应提供二醇B。对于示例性的手性锇化反应步骤，参见，例如，Noe等，Org.Reactions 2005，66，109。二醇B的还原反应提供醇C。化合物C中的羟基基团可进行烷基化以提供醚D或羟基基团可使用本领域已知的官能团转化步骤转化为其它官能团。
方案3.
方案4示出了用于制备5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶化合物的另一通用步骤。卤代-硝基-吡啶A在Pd-介导的条件下用Negishi试剂处理提供二酯B。对于相关步骤的其它说明，参见，例如，Zhu等，J.Org.Chem.1991，56，1445-1453。二酯B的溶解金属还原反应与原位环化得到二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮C。二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮C与保护基引入(installation)试剂(例如，溴苄(Bn-Br))反应提供保护的酰胺D，其在水解和叠氮化物原位形成以及Curtius重排后提供氨基甲酸酯E。可通过氨基甲酸酯E与碱和亲电试剂(例如，RV-卤化物)反应将取代基以α型安装到酰胺基团上以提供取代的-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮F。取代的-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮F的还原反应可通过与氢化物(例如，硼烷或氢化铝锂)反应进行以提供四氢-1,5-萘啶G。接下来，除去保护基(例如，苄基和氨基甲酸酯保护基)并将得到的胺与所需的羧酸、酰氯、磺酰氯和/或氨基磺酰氯反应以提供最终的酰氨基-四氢-1,5-萘啶H。
方案4.
方案5示出了用于制备取代的四氢-1,5-萘啶的另一步骤。卤代-硝基-吡啶A与Negishi试剂(由2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸酯形成的)反应提供氨基酸B。然后，将氨基酸B进行溶解金属还原条件与原位环化以提供二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮C。二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮C进行水解条件提供羧酸(未显示)，其在酰基叠氮原位形成和Curtius重排后提供双-氨基甲酸酯D。使用硼烷或氢化铝锂，双-氨基甲酸酯D中的酰胺基团的选择性还原反应提供四氢-1,5-萘啶E。四氢-1,5-萘啶E与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰胺F。接下来，从磺酰胺F除去氨基甲酸苄酯保护基以提供氨基-四氢-1,5-萘啶(未显示)，其可进行使用羧酸和酰胺偶联剂的酰胺偶联条件以提供酰氨基-四氢-1,5-萘啶G。酰氨基-四氢-1,5-萘啶G上的剩余Boc保护基可通过用酸处理除去以提供氨基-四氢-1,5-萘啶H。应理解，氨基-四氢-1,5-萘啶H上的氨基基团可转化为其它官能团(例如，通过与烷基化试剂、醛(还原性烷基化)、酰卤、磺酰氯、异氰酸酯等反应)以得到化合物I。
方案5.
方案6示出了用于制备四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂的通用步骤。卤代-硝基-吡啶A在Pd-介导的条件下与Negishi试剂反应提供二酯B。对于相关步骤的其它说明，参见，例如，Zhu等，J.Org.Chem.1991，56，1445-1453。二酯B的溶解金属还原反应与原位环化提供四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂C，其可使用上述方案4所述的步骤转化为最终的产物D。
方案6.
方案7示出了用于制备在7-位具有氨基基团的四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂的通用方法。卤代-硝基-吡啶A与Negishi试剂(由2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸酯形成的)反应提供氨基酸B。然后，氨基酸B经受溶解金属还原条件与原位环化以提供四氢-5H-吡啶并[3,2-b]氮杂C，其可使用上述方案5所述的步骤转化为最终的产物D。
方案7.
方案8示出了用于制备取代的四氢-1,6-萘啶的通用方法。吡啶基-胺A的酰化提供吡啶基-酰胺B，其在Heck条件下用烯丙醇处理以得到化合物C。对于此类Heck反应条件的示例性说明，参见，例如，Colbon等，J.Org.Letters2011，13，5456-5459。化合物C经受还原环化，随后用磺酰氯或氨基磺酰氯处理提供磺酰氨基-四氢-1,6-萘啶D。
方案8.
方案9示出了用于制备取代的四氢-1,5-萘啶的另一通用方法。氨基-吡啶A的酰化提供酰氨基-吡啶B，其在Heck条件下用烯丙醇处理以提供化合物C。对于此类Heck反应条件的示例性说明，参见，例如，Colbon等，J.Org.Letters 2011，13，5456-5459。化合物C经受还原环化条件，随后用磺酰氯或氨基磺酰氯处理提供磺酰胺-四氢-1,5-萘啶D。
方案9.
方案10示出了用于制备2-取代的-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪的通用方法。氯-吡啶A与羟基-酮B反应提供硝基-吡啶基醚C。化合物C的彻底(Exhaustive)还原反应(例如，使用雷尼镍)提供氨基-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪D。吡啶并[2,3-b]嗪D的酰化提供酰氨基-吡啶并[2,3-b]嗪E，其用磺酰氯或氨基磺酰氯处理以得到最终的化合物F。
方案10.
方案11示出了用于制备取代的-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪的通用方法。氯-吡啶A与保护的羟基酮(或保护的羟醛)B反应提供芳基-烷基醚中间体(未显示)，其在酸水解后提供二硝基吡啶基-酮(或二硝基吡啶基-醛)C。化合物C的彻底还原反应(例如，使用雷尼镍)提供氨基-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪D。化合物D中的氨基基团的酰化得到酰氨基-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪E，其用磺酰氯或氨基磺酰氯处理以得到最终的化合物F。
在其中期望制备手性形式的吡啶并-嗪F的实施方案中，保护的手性羟基酮B可用作起始原料。
方案11.
方案12示出了用于制备取代的-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪的另一通用方法。卤代-吡啶A与2-羟基酯反应提供硝基-羧基吡啶B。硝基-羧基吡啶B经受溶解金属还原条件与原位环化得到1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮C。1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮C经受水解条件提供羧酸(未显示)，其在酰基叠氮原位形成和Curtius重排后提供氨基甲酸酯D。使用硼烷或氢化铝锂，氨基甲酸酯D中的酰胺基团的选择性还原反应提供二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪E。二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪E与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰胺F。接下来，从磺酰胺F除去氨基甲酸酯保护基以提供氨基-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪G，其可经受使用羧酸和偶联剂的酰胺偶联条件以提供酰氨基-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪H。
方案12.
方案13示出了用于制备取代的-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b]嗪的替代通用方法。卤代-硝基吡啶A与羟烷基-环氧化物反应提供硝基-吡啶基醚B。硝基-吡啶基醚B经受溶解金属还原条件与原位环化得到双环烷醇盐中间体(未显示)，其与醇保护基试剂(例如，三烷基氯硅烷，或如果最终目标是醚，用烷基卤化物)反应以提供双环醚C。双环醚C与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰胺-吡啶并-嗪D。磺酰胺-吡啶并-嗪D上的甲酯可使用水解条件转化为羧酸以提供中间体羧酸化合物(未显示)，其转化为酰基叠氮，随后通过Curtius重排以提供氨基甲酸酯E。氨基甲酸酯保护基可使用标准的脱保护条件除去以提供双环胺(未显示)，其可经受使用羧酸和酰胺偶联剂的酰胺偶联条件以提供酰胺-取代的5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶F。在其中RIX是保护基(例如，三烷基甲硅烷基基团)的实施方案中，RIX可使用标准的脱保护条件(例如，使用四正丁基氟化铵)除去以提供醇G。
方案13.
方案14示出了用于制备取代的1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂的通用方法。
方案14.
方案15示出了用于制备取代的2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]嗪的通用方法。卤代-羟基吡啶A的烷基化提供吡啶基-醚B。氧化吡啶基-醚B，随后硝化(对于示例性的步骤，参见WO 2008/100463)提供硝基-吡啶C，其在还原环化后得到1H-吡啶并[3,4-b][1,4]嗪-2(3H)-酮D。选择性氢化物还原反应提供胺E，其用磺酰氯或氨基磺酰氯处理以提供二氢-1H-吡啶并[3,4-b]嗪F。氯化物可进行胺化(例如使用方案1中所示的步骤)以提供胺G，其允许用酰基部分进行官能化以提供最终的酰胺-取代的2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]嗪H。
方案15.
方案16示出了用于制备酰氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪的通用方法。卤代-硝基-哒嗪A与2-羟基酯反应提供哒嗪醚B。哒嗪醚B的还原环化得到5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪-6(7H)-酮C。保护的胺(Pg-NH2，例如NH2COOtBu)与嗪酮C在钯催化剂存在下反应提供保护的氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪D。选择性氢化物还原反应得到氨基-嗪E，并用磺酰氯或氨基磺酰氯处理氨基-嗪E提供磺酰氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪F。氨基保护基(Pg)可使用标准的保护基除去步骤除去，并可将得到的胺用于酰胺偶联反应(例如用羧酸酰胺偶联剂)以提供最终的嗪G。
方案16.
方案17示出了用于制备酰氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪的另一通用方法。卤代哒嗪A与氨基醇B反应提供卤代-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪C。对于相关反应步骤的进一步说明，参见，例如，Nyrkova等，Zh.Org.Khimii 1965，1，1688-1691。保护的胺(Pg-NH2，例如对甲氧基苄胺(PMB-NH2))与嗪C在钯催化剂存在下反应提供保护的氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪D。嗪D与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰氨基-二氢-5H-哒嗪并[3,4-b][1,4]嗪E。嗪E上的对甲氧基苄基(PMB)保护基可使用标准的PMB脱保护条件除去以提供氨基-嗪(未显示)，其可用于酰胺偶联反应(例如用羧酸酰胺偶联剂)以提供嗪F。
方案17.
方案18示出了用于制备酰氨基-二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮的通用方法。氨基-吡啶A与卤代-烷基腈B的烷基化提供腈C。对于相关步骤的其它说明，参见，例如，Santilli等，J.Het.Chem.1975，vol.12，pages 311-316。腈C的碱催化的分子内缩合提供二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮D。二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮D与碱和烷基卤化物反应提供腈E。腈E与碱反应提供羧酸，其脱羧以提供二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮F。二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮F与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰氨基-二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮G。酰胺H与磺酰氨基-二氢-1,5-萘啶-4(1H)-酮G的金属催化的偶联提供最终的化合物I。
方案18.
方案19示出了用于制备酰氨基-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪的通用方法。卤代-硝基-吡嗪A与2-羟基酯反应提供吡嗪醚B。吡嗪醚B的还原环化得到2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪-3(4H)-酮C。保护的胺(Pg-NH2，例如NH2COOtBu)与嗪酮C在钯催化剂存在下反应提供保护的氨基-嗪-3(4H)-酮D。选择性氢化物还原反应得到氨基-嗪酮E，并用磺酰氯或氨基磺酰氯处理氨基-嗪酮E提供磺酰氨基-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪F。氨基保护基(Pg)可使用标准的保护基除去步骤除去，并可将得到的胺用于酰胺偶联反应(例如用羧酸酰胺偶联剂)以提供最终的嗪G。
方案19.
方案20示出了用于制备酰氨基-取代的3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪的替代通用方法。氨基-吡嗪醇A与二卤代烷的烷基化提供氯-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪B。对于相关步骤的其它说明，参见，例如，WO 2011/059839。保护的胺(Pg-NH2，例如对甲氧基苄胺(PMB-NH2))与嗪B在钯催化剂存在下反应提供保护的氨基-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪C。嗪C与磺酰氯或氨基磺酰氯反应提供磺酰氨基-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]嗪D。嗪D上的保护基(Pg)可使用标准的脱保护条件除去以提供氨基-嗪(未显示)，其用于酰胺偶联反应(例如用羧酸酰胺偶联剂)以提供嗪E。
方案20.
II.四氢萘啶和相关化合物的治疗应用
认为本文所述的四氢萘啶和相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)为患有免疫病症或炎性病症的受试者提供治疗了益处。因此，本发明的一个方面提供治疗选自免疫病症或炎性病症的病症的方法。该方法包括给药需要其的受试者治疗有效量的本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)以改善病症的症状，其中式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI如上所述。在具体实施方案中，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的特定化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
在具体实施方案中，病症是免疫病症。在某些其它实施方案中，病症是炎性病症。在某些其它实施方案中，病症是自身免疫性疾病。在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜(idiopathic thrombocytopenicthrombotic purpura)、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
在某些其它实施方案中，病症是软骨炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节型幼年型类风湿性关节炎、多关节型幼年型类风湿性关节炎、全身性发作性幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型血管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身性发作性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎(dermatomyositis)、牛皮癣性关节炎、血管炎、肌炎(myolitis)、多发性肌炎、皮肌炎(dermatomyolitis)、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、慢性阻塞性肺病、格林巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、牛皮癣表皮增生、斑块状牛皮癣、点滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣或与病原性淋巴细胞的活性相关或由其引起的免疫病症。在具体实施方案中，牛皮癣是斑块状牛皮癣、点滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣或红皮性牛皮癣。
在某些其它实施方案中，病症是类风湿性关节炎。
在具体实施方案中，受试者是人。
本发明的另一方面提供本文所述的化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)在制备药物中的用途。在具体实施方案中，药物用于治疗本文所述的病症例如类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供本文所述的化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)用于治疗医学病症，例如本文所述的医学病症(例如，类风湿性关节炎)的用途。
此外，认为本文所述的四氢萘啶和相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)可抑制RORγ活性。因此，本发明的另一方面提供抑制RORγ活性的方法。该方法包括将RORγ暴露于有效量的本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)以抑制所述RORγ，其中式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V和VII如上所述。在具体实施方案中，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的特定化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
此外，认为本文所述的四氢萘啶和相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)可减少受试者中白介素-17(IL-17)的量。IL-17是影响许多生物功能的细胞因子，其中包括诱导和调节促炎症反应。因此，本发明的另一方面提供减少受试者中IL-17的量的方法。该方法包括给药受试者有效量的本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)以减少受试者中IL-17的量，其中式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V和VI如上所述。在具体实施方案中，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的特定化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
在具体实施方案中，受试者是人。在具体实施方案中，给药化合物减少受试者中由Th-17细胞产生的IL-17的量。由例如Th-17细胞产生的IL-17的量的变化可使用文献中描述的步骤测量，例如ELISA检测或细胞内染色检测。
此外，认为本文所述的四氢萘啶和相关化合物(例如式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)可抑制受试者中IL-17的合成。因此，本发明的另一方面提供抑制受试者中IL-17的合成的方法。该方法包括给药受试者有效量的本文所述的化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)以抑制受试者中IL-17的合成，其中式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V和VI如上所述。在具体实施方案中，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的特定化合物是上述实施方案之一所定义的化合物。
上述说明描述了提供本文所用变量的定义的多个实施方案。本申请特别包括此类变量的所有组合，例如，阐述变量A和X的定义的具体组合。
可使用文献中描述的步骤测试化合物对ROR的抑制。测试化合物抑制RORγ活性的能力的示例性步骤包括(i)RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET检测，和(ii)RORγ报告基因(Reporter)检测。RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET检测在本文实施例21中描述。RORγ报告基因检测如下所述：
RORγ报告基因检测的通用步骤
在HEK293细胞中利用荧光素酶读出器使用报告基因系统测定细胞中RORγt的抑制。使用标准的重组DNA方法用异源酵母GAL4DBD代替RORγt DNA结合域(DBD)。得到的GAL4-RORγt-LBD融合构建体通过将其克隆入组成型巨细胞病毒(CMV)驱动的哺乳动物表达载体pCDNA3.1+-(Promega Corporation，Madison，WI)而处于CMV启动子的控制下。
使用转录报告基因表达构建体监测GAL4-RORγ活性，其含有五份控制萤火虫荧光素酶报告基因基因表达的GAL4结合序列(UAS)。该构建体，pGL4.31，可购自Promega Corporation，Madison WI。使用标准的基于脂质的转染技术，将两个构建体大量转染至HEK-293细胞中，其允许GAL4-RORγ-LBD融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达。对照转染用空pCDN3.1+载体进行。
第二天，将细胞置于384孔板中，加入试验化合物，并将板孵育过夜。识别能够阻断GAL4-RORg融合蛋白启动荧光素酶信号表达的试验化合物。Promega萤火虫检测试剂盒用于稳定荧光素酶信号，并使用EnVision多标记读板器(Perkin Elmer，Waltham，MA)测定荧光素酶信号的强度。
HEK293 Gal4报告基因检测的详细说明
用GAL4-RORγτ-LBD构建体(pcDNA3.1neo)和pGL4.31GAL4-荧光素酶报告基因构建体(Promega)转染HEK 293细胞。对于背景对照，使用空pcDNA3.1neo和pGL4.31。对于单个T75烧瓶，转染方案用Mirus反式-It 293试剂进行。将60μL等分试样的反式-IT试剂在室温滴加到1.5mL的Optimem(Invitrogen)中。将得到的溶液通过倒置混合并在室温孵育5-20分钟。将该试剂混合物加入到10μg的DNA(每个表达载体5μg)中。将溶液通过倒置混合并在室温孵育20分钟。
在孵育反式-IT试剂和DNA期间，收获HEK-293细胞。通过抽吸除去烧瓶中的介质并加入足够的TrypLE Express(稳定的胰蛋白酶样试剂，Invitrogen)以覆盖烧瓶底部。混合物在室温孵育，直到细胞在烧瓶中明显松动(大约2-5分钟)。加入等体积的完全生长培养基，然后移液以获得单细胞悬浮液。降速旋转1x107个细胞并将细胞重新悬浮在10mL完全生长培养基(DMEM高葡萄糖/10％透析过的FBS/青霉素/链霉素(pen/strep)；Invitrogen)中。将细胞和转染混合物加入到一个T75烧瓶中。将T75烧瓶的内容物混合并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
16-24小时后，收获和铺板(plate)细胞，用于试验化合物筛选。可如上所述收获细胞。接下来，对细胞进行计数并降速旋转适当数量的细胞。然后，将细胞吸出并以0.5x106个细胞/mL的浓度再悬浮于完全生长培养基中。将20μL细胞悬浮液接种于白色、组织培养处理的384孔板中。(10,000-20,000个细胞/孔)。
将试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的10mM储备溶液在DMSO中稀释至500x最终试验浓度，然后用完全生长培养基稀释至5x最终试验浓度以提供试验化合物溶液。试验化合物溶液中DMSO的浓度为0.2％。将5μL等分的试验化合物溶液加入到预先用细胞悬浮液接种的384孔板的每个试验孔中。接下来，将板短暂旋转并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
16-24小时后，进行荧光素酶检测。将板和荧光素酶试剂(例如或DualPromega，Madison，WI)恢复至室温。接下来，将25μL等分的荧光素酶试剂加入到各孔中。将板短暂降速旋转并在室温孵育10分钟。在设定为超灵敏发光设置的Envision读板器(Perkin Elmer)上测量荧光素酶信号。
使用GraphPad Prism软件由荧光素酶信号数据计算试验化合物的EC50值。
III.组合疗法
本发明的另一方面提供组合疗法。四氢萘啶和相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)或其药学上可接受的盐可与其它治疗剂组合用于治疗医学病症，例如与不适当的IL-17途径活性相关的医学病症。示例性的其它治疗剂包括，例如，(1)TNF-抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔；(4)用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病的其它药剂，包括，例如，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、羟氯喹、d-青霉胺、金硫苹果酸根、金诺芬、胃肠外金制剂(parenteral gold)、口服金制剂(oral gold)、环磷酰胺、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，例如5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂，例如西洛司特(ariflo)或罗氟司特；(8)抗组胺HI受体拮抗剂；(9)l-和2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱药；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)I型类胰岛素生长因子(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，例如Janus激酶抑制剂(例如，JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38MAPK、Syk或IKK2；(15)B-细胞靶向生物制剂，例如利妥昔单抗(rituximab)；(16)选择性共刺激调节物，例如阿巴西普(abatacept)；(17)白介素抑制剂或白介素受体抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekimumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，例如干扰素β1；(21)整合素抑制剂，例如那他珠单抗；(22)mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、环孢霉素和他克莫司；(23)非类固醇性抗炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(24)NRF2途径活化剂，例如富马酸衍生物，BG-12；和(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，例如CCR9拮抗剂。
可选择四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的化合物)和其它治疗剂的量及相对给药时间以达到期望的组合治疗效果。例如，当给药需要此类给药的患者组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以任何顺序给药，例如，依次、并行、一起、同时等。此外，例如，四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI中的任一化合物)可在其它治疗剂发挥其预防或治疗效果期间给药，反之亦然。
在组合疗法中使用的活性成分的剂量和给药方案可由主治医师决定。在具体实施方案中，当此类药剂作为单独疗法用于治疗病症时，四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的任一化合物)和其它治疗剂以通常使用的剂量给药。在其它实施方案中，当此类药剂作为单独疗法用于治疗病症时，四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的任一化合物)和其它治疗剂以低于通常使用的剂量的剂量给药。在具体实施方案中，四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的任一化合物)和其它治疗剂存在于适合口服给药的同一组合物中。
在具体实施方案中，四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的任一化合物)和其它治疗剂可相加地或协同地起作用。协同组合可允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较低频率给药组合疗法的一种或多种药剂。一种或多种药剂的较低剂量或较低频率给药可降低治疗毒性而不减少治疗功效。
本发明的另一方面是试剂盒，其包含治疗有效量的四氢萘啶或相关化合物(例如，式I、I-A、II、II-A、III、III-A、IV、V或VI的任一化合物)、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂和任选地至少一种上述其它治疗剂。
IV.药物组合物和给药注意事项
如上所述，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述化合物及配制在一起的一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。可专门配制药物组合物以用于固体或液体形式给药，包括适用于下列的那些形式：(1)口服给药，例如，灌服剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如，靶向口腔(buccal)、舌下和全身吸收的那些片剂、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、糊剂，其应用于舌；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；(3)局部应用，例如，作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂，或控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓、乳膏剂或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
本文所用的短语“治疗有效量”是指化合物、物质、包含本发明化合物的组合物的量，其在动物的至少一个细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比有效地产生一些所需治疗效果。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症并与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
组合物中还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、隔离剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适用于口服、经鼻、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。制剂可以方便地呈单位剂型并且可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是化合物产生治疗效果的量。一般而言，以100％计算，该量将在约0.1％至约99％的活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围内。
在具体实施方案中，本发明的制剂包含赋形剂，其选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明化合物。在具体实施方案中，上述制剂给予口服可生物利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言，将本发明化合物与液体载体或细分散的固体载体或二者充分均匀地混合，然后必要时使产物成型，来制备所述制剂。
适用于口服给药的本发明制剂可以为以下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者水或非水液体中的溶液或悬浮液，或者水包油或油包水液体乳液，或者酏剂或糖浆剂，或者软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，每种制剂都含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、含锭、散剂、颗粒剂、糖锭剂(trouch)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任一下述物质混合：(1)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液型阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释制剂，例如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬壳的明胶胶囊中的填充剂，其使用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂可以通过压制或模制、任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如含锭、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳体(例如肠溶衣和制药领域熟知的其它包衣)刻痕或制备。它们也可以使用例如提供所需释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供活性成分在其中的缓慢或控制释放。它们可以被配制用于速释，例如冻干的。它们可以通过例如细菌截留过滤器(bacteria-retaining filter)过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，临用前将所述无菌固体组合物溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅释放所述活性成分或者优先在胃肠道的某一部位中释放所述活性成分、任选地以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分也可以是微囊化形式，适当时含有一种或多种上述赋形剂。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，悬浮液还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以作为栓剂存在，所述栓剂可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明制剂还包括含有本领域已知的适当的此类载体的子宫托(pessaries)、棉塞(tampons)、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供可控递送本发明化合物至身体的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶于或分散在合适的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量(flux)。此类通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼软膏、粉剂、溶液等也包括在本发明的范围内。
适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在临用前复原成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有糖类、醇类、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过维持所需粒径(在分散体的情况下)，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可以含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是可取的。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物的效果，减缓皮下或肌内注射的药物的吸收是可取的。这可通过使用水溶性差的晶形或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解率，反过来，溶解率可取决于晶体大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可通过将所述药物溶于或悬浮于油性媒介物中来实现。
可注射贮库(depot)形式通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库式可注射制剂还可通过将所述药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
当本发明化合物作为药物给药人和动物时，它们可以自身(per se)或以药物组合物形式给药，所述药物组合物含有例如0.1至99％(更优选，10至30％)的活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的制剂可以经口服、胃肠外、局部或直肠给药。它们当然是以适于各种给药途径的形式给药。例如它们可以以片剂或胶囊形式给药、通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等经注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏剂经局部给药；以及通过栓剂经直肠给药。优选口服给药。
本文所用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外给药的”意指除肠内和局部给药方式以外的给药方式，通常是通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、心房内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身给药”、“全身给药的”、“外周给药”和“外周给药的”意指化合物、药物或其它物质的给药并非直接进入到中枢神经系统，致使化合物、药物或其它物质进入患者系统，因而进行代谢等过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何合适的给药途径给药人和其它动物以用于治疗，所述给药途径包括口服、鼻内(通过例如喷雾剂)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括含服和舌下)。
无论所选择的给药途径如何，根据本领域技术人员已知的常规方法，将本发明化合物(其可以合适水合物形式使用)和/或本发明药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便得到对于具体患者、组合物和给药方式而言有效达到所需治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于各种因素，包括具体使用的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和以前的医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医能容易地确定所需药物组合物的有效量并开处方。例如，医生或兽医可以在最初使用药物组合物中的本发明化合物的用量低于达到所需治疗效果的剂量，然后逐渐增加剂量，直至达到所需效果。
一般而言，本发明化合物的合适日剂量将是所述化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这样的有效剂量将通常取决于上述因素。优选地，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选地以约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选地以约0.5mg/kg至约50mg/kg给药化合物。当本文所述的化合物与另一种药剂(例如，敏化剂)联合给药时，有效量可以少于当该药剂单独使用时的量。
如需要，活性化合物的有效日剂量可以以2、3、4、5、6或更多个分剂量，在一天内以适当的间隔分别给药，任选地以单位剂型给药。优选给药为每天给药一次。
本发明进一步提供单位剂型(例如片剂或胶囊)，其包含用于治疗免疫或炎性病症，例如本文所述的一种具体免疫病症或炎性病症的治疗有效量的本文所述的四氢萘啶或相关化合物(例如式I-VI、I-A、II-A和III-A的任一化合物或本文所述的特定化合物，例如表1-9中的化合物)。
实施例
通过参考以下实施例，现在总体描述的本发明将更易于理解，实施例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包含在内，而不旨在限制本发明。如本文所解释的，某些化合物使用高效液相色谱法(HPLC)纯化和/或表征。HPLC方法A的条件如下：Waters C-18柱，4.6×150mm，3.5微米，25℃，2.0mL/min，25％MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)持续1min，7min梯度的25％-95％MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)，95％MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)持续2min，然后经2.0min平衡至25％MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)。
实施例1–2-氯-6-氟-N-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺(化合物1)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分--1-(6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮的合成
向2-甲基-5-硝基吡啶-3-胺(0.58g，3.78mmol)、乙酸酐(0.77g，7.56mmol)和KOAc(0.37g，3.78mmol)在苯(40mL)中的回流和搅拌悬浮液中缓慢加入亚硝酸异丙酯(0.51g，5.67mmol在苯(20mL)中)。然后将反应混合物回流24小时，冷却至室温，并过滤。母液用水(3x50mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以提供标题化合物。得到0.32g(41％)。1H NMR 250MHzDMSO-d6δ9.52(d，J＝2.2Hz，1H)，9.22(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.97(d，J＝0.9Hz，1H)，2.79(s，3H)。LCMS(ESI)：计算C8H6N4O3＝206；实测M+H＝207。
第II部分--6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的合成
1-(6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮(0.32g，1.55mmol)在1NNaOH(10mL，10mmol)中的悬浮液在40℃搅拌3h。接下来，反应混合物用1N HCl酸化并将产物用EtOAc(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以提供标题化合物。得到0.20g(78％)。LCMS(ESI)：计算C6H4N4O2＝164；实测M+H＝165。
第III部分--6-硝基-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的合成
向6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.61mmol)和三乙胺(62mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(150mg，0.61mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后用水(10mL)淬灭并将得到的混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x50mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以提供标题化合物。得到100mg(44％)。LCMS(ESI)：计算C13H7F3N4O4S＝372；实测M+H＝373。
第IV部分--1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基胺的合成
将6-硝基-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.26mmol)和10％Pd/C在MeOH(20mL)中合并。得到的悬浮液在氢气氛(60p.s.i.)下在Parr振荡器中搅动12小时。然后，过滤悬浮液，并将母液减压浓缩以提供标题化合物。得到40mg(42％)。LCMS(ESI)：计算C13H9F3N4O2S＝342；实测M+H＝343。
第V部分--2-氯-6-氟-N-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺的合成
向1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基胺(40mg，0.11mmol)和三乙胺(11mg，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(25mg，0.11mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后用水(10mL)淬灭并将得到的混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x50mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以提供残留物，其通过HPLC纯化以提供标题化合物。得到18mg(33％)。LCMS(ESI)：计算C20H11ClF4N4O3S＝498；实测M+H＝499。
实施例2–2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺(化合物2)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分--(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇的合成
将4,6-二氯烟酸甲酯(5g，24mmol)溶于THF(140mL)以形成溶液。接下来，将固体硼氢化钠(4.6g，120mmol)加入到溶液中，随后经5分钟滴加MeOH(140mL)。2小时后，加入饱和NH4Cl并将得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇。得到4.2g(98％)。LCMS(ESI)：计算C6H5Cl2NO＝177；实测M+H＝178。
第II部分--4,6-二氯吡啶-3-甲醛的合成
将(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(4.9g，28mmol)溶于CHCl3(100mL)。然后加入MnO2(24g，280mmol)并将反应混合物在75℃搅拌12小时。接下来，将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩以得到4,6-二氯吡啶-3-甲醛。得到2.9g(90％)。LCMS(ESI)：计算C6H3Cl2NO＝175；实测M+H＝低电离。
第III部分--6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将4,6-二氯吡啶-3-甲醛(3.7g，32mmol)、肼(3.5mL，110mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20mL)在DMA(100mL)中合并并在80℃搅拌4小时。然后，将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水然后用盐水洗涤三次。将有机溶液浓缩并将得到的混合物从二氯甲烷中沉淀以得到6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。得到2g(41％)。LCMS(ESI)：计算C6H4ClN3＝153；实测M+H＝154。
第IV部分--6-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(150mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和吡啶(2mL)以形成溶液。将4-氟苯磺酰氯(300mg，1.5mmol)加入到溶液中并将得到的反应混合物在50℃搅拌16小时。接下来，反应混合物用水洗涤，用盐水洗涤，然后浓缩并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到6-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。得到184mg(59％)。LCMS(ESI)：计算C12H7ClFN3O2S＝311；实测M+H＝312。
第V部分--(2,4-二甲氧基苄基)-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]胺的合成
将6-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(60mg，0.19mmol)、2,4-二甲氧基苄胺(0.10mL，0.66mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(15mg，0.026mmol)和KOtBu(90mg，0.80mmol)悬浮于二烷(2mL)中并在110℃搅拌12小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和NaHCO3、然后盐水洗涤。然后将得到的有机溶液干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到(2,4-二甲氧基苄基)-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]胺。得到17mg(20％)。LCMS(ESI)：计算C21H19FN4O4S＝442；实测M+H＝443。
第VI部分--1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]胺的合成
将(2,4-二甲氧基苄基)-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]胺(20mg，0.045mmol)溶于25％三氟乙酸/二氯甲烷并在50℃搅拌30分钟。然后，减压除去溶剂并将得到的残留物用最小量的饱和K2CO3碱化并用EtOAc萃取三次。将得到的有机溶液干燥(Na2SO4)并减压浓缩以得到1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基胺。得到20mg粗物质。LCMS(ESI)：计算C12H9FN4O2S＝292；实测M+H＝293。
第VII部分--2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺的合成
将1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基胺(20mg，0.068mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。然后加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(26mg，0.14mmol)并搅拌反应混合物30分钟。接下来，加入2M LiOH(0.3mL)和THF(0.3mL)并将反应混合物在60℃搅拌12小时。然后，反应混合物用1N HCl中和，用EtOAc萃取，并用HPLC纯化以得到2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C19H11ClF2N4O3S＝448；实测M+H＝449。
实施例3–其它N-(1-芳基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺化合物的制备
根据实施例1和2以及发明详述中描述的实验步骤制备下面表4中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表4.
实施例4–2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物12)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分--1-(3,5-二硝基吡啶-2-基氧基)丙-2-酮的合成
将1-氯-3,5-二硝基吡啶(0.46g，2.3mmol)和羟基丙酮(0.31mL，4.6mmol)溶于DMF(3mL)以提供溶液。将碳酸钾(0.95g，6.8mmol)加入到溶液中并将得到的反应混合物在室温搅拌1小时。然后，反应混合物用EtOAc稀释并用水然后盐水洗涤。得到的有机混合物用柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到1-(3,5-二硝基吡啶-2-基氧基)丙-2-酮。得到0.11g(19％)。LCMS(ESI)：计算C8H7N3O6＝241；实测低电离。
第II部分--2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基胺的合成
将1-(3,5-二硝基吡啶-2-基氧基)丙-2-酮(55mg，0.23mmol)溶于EtOAc(5mL)，然后加入雷尼镍(～50mg)并将反应混合物在氢气(50p.s.i.)下搅动12小时。接下来，反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩以得到2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基胺。得到25mg(66％)。1H NMR 250MHzCDCl3δ7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.8，2.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.7，8.2Hz，1H)，3.62-3.45(m，1H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS(ESI)：计算C8H11N3O＝165；实测M+H＝166。
第III部分–2-氯-6-氟-N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺的合成
将2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基胺(53mg，0.32mmol)溶于N,N-二异丙基乙胺(0.084mL，0.48mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物以形成溶液。将2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.043mL，0.32mmol)加入到溶液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌12小时。接下来，将反应混合物浓缩以得到2-氯-6-氟-N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C15H13ClFN3O2＝321；实测M+H＝322。
第IV部分–2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]苯甲酰胺的合成
将2-氯-6-氟-N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺(粗物质，～0.16mmol)溶于吡啶(1mL)以形成溶液。将4-氟苯磺酰氯(46mg，0.24mmol)加入到溶液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌12小时。接下来，反应混合物经HPLC纯化以提供2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C21H16ClF2N3O4S＝479；实测M+H＝480。
实施例5–2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物13)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–2-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,5-二硝基吡啶的合成
将2,2’-二乙氧基乙醇(0.27g，2.5mmol)溶于THF以形成溶液。将NaH(60％在矿物油中，0.13g，3.4mmol)加入到溶液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌30分钟。接下来，加入1-氯-2,5-二硝基吡啶(0.34g，1.7mmol)，并将反应混合物加热至50℃，保持90分钟。接下来，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将得到的有机溶液浓缩并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以提供2-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,5-二硝基吡啶。得到0.18g(35％)。LCMS(ESI)：计算C11H15N3O7＝301；实测低电离。
第II部分–(3,5-二硝基吡啶-2-基氧基)乙醛的合成：
将2-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,5-二硝基吡啶(136mg，0.45mmol)溶于甲酸(2mL)并在室温搅拌1小时。将得到的溶液浓缩并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以提供(3,5-二硝基吡啶-2-基氧基)乙醛。得到89mg(87％)。LCMS(ESI)：计算C7H5N3O6＝227；实测低电离。
第III部分–2-氯-6-氟-N-[1-(4-氟苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]苯甲酰胺的合成
基于实施例4所述的步骤制备标题化合物。LCMS(ESI)：计算C20H14ClF2N3O4S＝465；实测M+H＝466。
实施例6–(S)-2-氯-6-氟-N-(3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物14)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(S)-6-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氧基)-5-硝基烟酸甲酯的合成
在氮气和0℃下，向(S)-乳酸甲酯(0.56g，5.4mmol)和6-氯-5-硝基-吡啶-3-甲酸甲酯(0.8g，3.7mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.88mL，5.9mmol)。溶液迅速变暗。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。固体从溶液中沉淀出来。接下来，反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，通过过滤除去固体，并在二氧化硅(silica)存在下将滤液浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的10-50％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物(0.68g，64％收率)；HPLC保留时间方法A：5.46分钟(98.9％纯度)。
第II部分–(S)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯的合成
向(S)-6-((1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氧基)-5-硝基烟酸甲酯(0.68g，2.4mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中加入铁粉(0.67g，12mmol)。将得到的悬浮液加热至80℃，保持2小时。然后，冷却得到的反应混合物，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。(420mg，79％收率)；HPLC保留时间方法A：1.83分钟(>99％纯度)。
第III部分–(S)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸的合成
向(S)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(0.42g，1.9mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠(2.8mL，5.6mmol)。反应混合物在环境温度搅拌6小时。接下来，将1M盐酸的等分(6mL)加入到反应混合物中。缓慢形成固体。反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后通过过滤除去固体并在真空烘箱中在60℃干燥过夜以得到标题化合物。(340mg，86％收率)；HPLC保留时间方法A：1.1分钟(>99％纯度)。
第IV部分–(S)-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸(2.39g，11.5mmol)在具有三乙胺(3.5mL，25.2mmol)的无水甲苯(20mL)和无水叔丁醇(20mL)的溶液中加入活化的分子筛。得到的混合物搅拌15分钟，然后加入叠氮磷酸二苯酯(3mL，13.8mmol)。将得到的反应混合物在氮气下加热至回流，保持2小时。然后，冷却反应混合物，经滤纸过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0.5-5％甲醇的梯度溶液洗脱以提供标题化合物，其为与杂质的混合物(1.88g，58％收率)；HPLC保留时间方法A：3.56分钟(83％纯度)。
第V部分–(S)-(3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气下在0℃，向(S)-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(1.88g，26.9mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加1M氢化铝锂在四氢呋喃(27mL，27mmol)中的溶液。得到的反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度搅拌1小时。接下来，将反应混合物再冷却至0℃，然后小心地用十水合硫酸钠淬灭。得到的浆液在环境温度搅拌2小时，然后经硅藻土过滤除去固体。固体用四氢呋喃洗涤，并将滤液在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0.5-5％甲醇的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(1.1g，62％收率)；HPLC保留时间方法A：2.36分钟(96.4％纯度)。
第VI部分–(S)-(3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-(3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.9mmol)在2,6-二甲基吡啶(5mL)中的溶液中加入间甲苯基磺酰氯(0.33mL，2.3mmol)。得到的混合物在100℃搅拌24小时。然后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用1M盐酸(3x40mL)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-70％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(540mg，68％收率)；HPLC保留时间方法A：6.46分钟(95％纯度)。
第VII部分–(S)-3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺的合成
向(S)-(3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。得到的混合物在环境温度搅拌90分钟。然后，将反应混合物真空浓缩以提供残留物，将其溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。(430mg，粗定量收率)；HPLC保留时间方法A：3.17分钟(95％纯度)。
第VIII部分–(S)-2-氯-6-氟-N-(3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺的合成
向(S)-3-甲基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺(75mg，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(49μL，0.28mmol)，随后加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(34μL，0.26mmol)。得到的溶液在环境温度摇动1小时，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-70％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物(60mg，54％收率)；HPLC保留时间方法A：6.10分钟(>99％纯度)。
实施例7–(S)-2-氯-N-(1-((3-乙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并-[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-6-氟苯甲酰胺(化合物15)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(S)-(3-甲基-1-((3-乙烯基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在微波管中合并(S)-(1-((3-溴苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)、三丁基乙烯基锡(68μL，0.23mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(18mg，0.016mmol)在无水1,4-二烷(1.5mL)中的溶液。得到的混合物在微波中在130℃加热20分钟，然后真空浓缩至二氧化硅上以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(65mg，97％收率)；HPLC保留时间方法A：6.65分钟(99％纯度)。
第II部分–(S)-(1-((3-乙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过将氮气鼓泡入反应溶液10分钟对(S)-(3-甲基-1-((3-乙烯基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液进行除气。接下来，将10％钯碳(50mg)加入到除气的溶液中，并将得到的反应混合物置于Parr振荡器装置中。将装有反应混合物的容器抽真空并再充满氮气三次，然后用氢气反复吹洗。接下来，将反应混合物在环境温度在60PSI氢气氛下摇动4小时。然后，在真空下吹洗氢气的反应容器并再充满氮气三次后，通过硅藻土过滤悬浮液，用甲醇洗涤，并真空浓缩以提供标题化合物。(50mg，77％收率)；HPLC保留时间方法A：6.98分钟(98％纯收率)。
第III部分–(S)-2-氯-N-(1-((3-乙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并-[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-6-氟苯甲酰胺的合成
使用基于实施例6所述的步骤，将(S)-(1-((3-乙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
实施例8–(S)-N-(3-(乙酰氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺(化合物16)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙酸的合成
向(L)-异丝氨酸(1.0g，9.5mmol)在四氢呋喃(10mL)和2M氢氧化钠(9.75mL，19.5mmol)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.78g，10mmol)。得到的混合物在环境温度剧烈搅拌过夜。然后，反应混合物用1M盐酸(20mL)酸化并搅拌20分钟直到气体停止逸出。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。(1.57g，80％收率)
第II部分–(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯的合成
向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙酸(1.57g，7.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(1.3g，15.3mmol)，随后加入碘甲烷(0.57mL，9.2mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌6小时。然后，再加入0.2mL碘甲烷，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。接下来，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。(0.78g，47％收率)。
第III部分–(S)-6-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氧基)-5-硝基烟酸甲酯的合成
在氮气和0℃下，向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯(0.78g，3.6mmol)和6-氯-5-硝基-吡啶-3-甲酸甲酯(0.77g，3.6mmol)在具有活化的分子筛的无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.69mL，4.6mmol)。然后，从反应容器中除去冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。观察到固体从溶液中沉淀出来。反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，通过过滤除去固体，并将滤液在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的5-50％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(0.98g，69％收率)。
第IV部分–(S)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯的合成
将(S)-6-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氧基)-5-硝基烟酸甲酯(0.97g，2.43mmol)和铁粉(0.68g，12.1mmol)在冰乙酸(15mL)中的悬浮液加热至70℃，保持2小时。然后，冷却反应混合物，通过硅藻土过滤，并将硅藻土用四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩至体积为大约3mL。然后，将四氢呋喃(10mL)加入到浓缩的混合物中。接下来，将水(30mL)缓慢加入到混合物中以析出(crash out)固体。将得到的混合物在环境温度打浆15分钟，通过过滤除去固体，固体用水洗涤并风干以提供标题化合物。(0.58g，71％收率)；HPLC保留时间方法A：3.52分钟(>99％纯度)。
第V部分–(S)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸的合成
向(S)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(3.5g，10.4mmol)在四氢呋喃(40mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠(16mL，31.1mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后，溶液用1M盐酸(35mL)酸化，用水(250mL)稀释并将得到的混合物打浆20分钟，然后过滤出固体以得到标题化合物(3.12g，93％收率)。
第VI部分–3-(氨基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪的双氨基甲酸酯(以下称为化合物A’)的合成
向(S)-3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-甲酸(3.12g，9.65mmol)在具有活化的分子筛的无水甲苯(30mL)中的溶液中加入叔丁醇(10mL)，随后加入三乙胺(3mL，21mmol)。得到的悬浮液搅拌15分钟，然后加入叠氮磷酸二苯酯(2.5mL，11.6mmol)。接下来，反应混合物在氮气氛下加热至回流，保持3小时。然后，冷却反应混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释，然后用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的30-100％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(3.1g，81％收率)；HPLC保留时间方法A：4.55分钟(95％纯度)。
第VII部分–3-(氨基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪的双氨基甲酸酯(以下称为化合物B’)的合成
在氮气和0℃下，向化合物A’(3.1g，7.9mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加氢化铝锂(1M在四氢呋喃中，31.4mL，31.4mmol)。接下来，反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌2小时。接下来，反应混合物冷却至0℃，并小心地加入过量十水合硫酸钠以淬灭反应。得到的浆液在环境温度搅拌30分钟，然后加入无水硫酸钠。通过硅藻土过滤反应混合物除去固体。固体用四氢呋喃洗涤并将滤液在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的30-100％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(1.8g，60％收率)；HPLC保留时间方法A：3.88分钟(95％纯度)。
第VIII部分–3-(氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪的双氨基甲酸酯(以下称为化合物C’)的合成
向化合物B’(0.5g，1.3mmol)在2,6-二甲基吡啶(5mL)中的溶液中加入间甲苯基磺酰氯(0.25mL，1.7mmol)。然后，反应混合物在100℃搅拌并加热24小时。接下来，因为分析型HPLC显示大量起始原料剩余，所以将间甲苯基磺酰氯(50μL，0.34mmol)的等分加入到反应混合物中，并将反应混合物加热6小时。然后，冷却得到的悬浮液，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、然后盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-80％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(460mg，65％收率)；HPLC保留时间方法A：6.96分钟(96％纯度)。
第IX部分–(S)-3-(氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺的合成
向化合物C’(0.46g，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。得到的混合物在环境温度搅拌1小时。然后，将溶液真空浓缩以产生残留物，将其再溶于乙酸乙酯。得到的溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物(220mg，76％收率)；HPLC保留时间方法A：3.95分钟(82％纯度)。
第X部分–(S)-N-((7-氨基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基)甲基)乙酰胺的合成
向(S)-3-(氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺(220mg，0.63mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入乙酸酐(59μL，0.63mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌2小时，然后混合物经柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物，其为混合物(130mg；55％收率)；HPLC保留时间方法A：4.28分钟(62％纯度)。
第XI部分–(S)-N-(3-(乙酰氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺的合成
向(S)-N-((7-氨基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基)甲基)乙酰胺(40mg，0.11mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(37μL，0.21mmol)，随后加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(17μL，0.13mmol)。然后，将反应溶液在环境温度摇动1小时。得到的混合物经柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(31mg，52％收率)；HPLC保留时间方法A：5.01分钟(95.9％纯度)。
实施例9–(S)-N-((S)-3-(乙酰氨基甲基)-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-2-苯基丙酰胺(化合物17)的合成
向(S)-N-((7-氨基-1-(间甲苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基)甲基)乙酰胺(40mg，0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的溶液中加入(2S)-2-苯基丙酸(24mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(56μL，0.32mmol)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)。将反应混合物在环境温度摇动2小时，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0.5-10％甲醇的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(29mg，51％收率)；HPLC保留时间方法A：5.36分钟(95％纯度)。
实施例10–(S)-N-(3-(乙酰氨基甲基)-1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-2,6-二氯苯甲酰胺(化合物18)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分--(S)-3-(氨基甲基)-1-(3-溴苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺的双氨基甲酸酯(以下称为化合物A”)的合成
向化合物B’(来自实施例8)(1.4g，3.7mmol)在2,6-二甲基吡啶(25mL)中的溶液中加入3-溴磺酰氯(0.69mL，4.8mmol)，并将得到的混合物在100℃搅拌24小时。然后，冷却得到的悬浮液，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)、水和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的25-100％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(750mg，34％收率)；HPLC保留时间方法A：7.4分钟(96％纯度)。
第II部分–(S)-3-(氨基甲基)-1-(3-环丙基苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-胺的双氨基甲酸酯(以下称为化合物B”)的合成
在100mL圆底烧瓶中合并化合物A”(750mg，1.25mmol)、环丙基硼酸(215mg，2.50mmol)、三环己基膦(35mg，0.13mmol)、磷酸三钾(930mg，4.4mmol)、乙酸钯(II)(14mg，0.063mmol)在甲苯(15mL)和水(5mL)中的溶液。得到的溶液回流18小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，分离有机层并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以产生标题化合物。(520mg，74％收率)；HPLC保留时间方法A：7.43分钟(95％纯度)。
第III部分–(S)-N-((7-氨基-1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基)甲基)乙酰胺的合成
向化合物B”(0.52g，0.93mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。得到的混合物在环境温度搅拌1小时。然后，将得到的溶液真空浓缩以提供残留物。将残留物溶于四氢呋喃(5mL)，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.81mL，4.6mmol)，随后滴加乙酸酐(79μL，0.83mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在环境温度搅拌18小时。然后，反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的甲醇的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(250mg，67％收率)；HPLC保留时间方法A：2.65分钟(95％纯度)。
第IV部分–(S)-N-(3-(乙酰氨基甲基)-1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-2,6-二氯苯甲酰胺的合成
向(S)-N-((7-氨基-1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基)甲基)乙酰胺(75mg，0.19mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(65μL，0.37mmol)，随后加入2,6-二氯苯甲酰氯(29μL，0.21mmol)。反应混合物在环境温度搅拌30分钟。然后，溶液用二氯甲烷稀释，加入二氧化硅，并将得到的混合物真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-7％甲醇的梯度溶液洗脱以产生标题化合物。(45mg，40％收率)；HPLC保留时间方法A：5.55分钟(95％纯度)。
实施例11–其它N-(1-(芳基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺化合物的制备
根据实施例4-10和发明详述中描述的实验步骤制备下面表5中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。缩写“NA”表示没有数据可用。
表5.
实施例12–(S)-2,6-二氯-N-((3-环丙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢[2,3,b][1,4]嗪-基)苯甲酰胺(化合物35)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(S)-(1-((3-溴苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向(S)-(3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.96mmol)在2,6-二甲基吡啶(8mL)中的溶液中加入3-溴苯磺酰氯。将得到的混合物在100℃搅拌24小时。然后，冷却得到的悬浮液，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸(3x40mL)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-70％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(267mg，28％收率)；HPLC保留时间方法A：6.76分钟(95％纯度)。
第II部分–(S)-(1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在微波管中合并(S)-(1-((3-溴苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)、环丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、三环己基膦(4mg，0.016mmol)、磷酸三钾(115mg，0.54mmol)、乙酸钯(II)(2mg，0.08mmol)在甲苯(1mL)和水(0.5mL)中的溶液。然后将管在微波中在130℃加热20分钟。将得到的反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，分离，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(37mg，54％收率)；HPLC保留时间方法A：6.8分钟(95％纯度)。
第III部分–(S)-2,6-二氯-N-((3-环丙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢[2,3,b][1,4]嗪-基)苯甲酰胺的合成
使用基于上述实施例6所述的步骤，将(S)-(1-((3-环丙基苯基)磺酰基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
实施例13–2,6-二氟-N-(5-(4-氟苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基)苯甲酰胺(化合物36)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分--3-溴-[1,5]萘啶的合成
将5-溴-3-氨基吡啶(2.00g，11.6mmol)、3-硝基苯磺酸钠(5.10g，22.6mmol)、甘油(4.16mL，5.26g，57.0mmol)、硫酸(12.00g，122.4mmol)和水(6.5mL)的混合物在135℃搅拌过夜。接下来，冷却反应混合物，然后倒入水(200mL)中。向得到的混合物中加入饱和NaHCO3以使混合物的pH至8。然后，水性混合物用EtOAc萃取三次(每次50mL)。合并有机萃取物并用水(2x50mL)、然后盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩以提供残留物，其通过SiO2色谱(EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物。得到1.25g(52％)。LCMS(ESI)：计算C8H5BrN2，208；实测M+H＝209。
第II部分--[1,5]萘啶-3-基胺的合成
将3-溴-[1,5]萘啶(1.25g，5.98mmol)和CuSO4(0.48g，3.00mmol)在NH4OH(50mL)中的悬浮液在密封烧瓶中在170℃加热两天。然后，反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。合并有机萃取物并用水(2x50mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以提供标题化合物。得到0.37g(43％)。LCMS(ESI)：计算C8H7N3＝145；实测M+H＝146。
第III部分--2,6-二氟-N-[1,5]萘啶-3-基-苯甲酰胺的合成
向[1,5]萘啶-3-基胺(0.37g，2.55mmol)和三乙胺(0.27g，2.67mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加2,6-二氟苯甲酰氯(0.53g，2.55mmol)。接下来，反应混合物搅拌1小时，然后用水(50mL)淬灭，并将得到的混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机萃取物并用水(2x50mL)洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩以提供标题化合物。得到0.45g(62％)。LCMS(ESI)：计算C15H9F2N3O＝285；实测M+H＝286。
第IV部分--2,6-二氟-N-(5,6,7,8-四氢[1,5]萘啶-3-基)苯甲酰胺的合成
将2,6-二氟-N-[1,5]萘啶-3-基-苯甲酰胺(0.45g，1.6mmol)和10％Pd/C在MeOH(50mL)中合并。将得到的悬浮液在氢气氛(60p.s.i.)下在Parr振荡器中搅动12小时。然后，过滤得到的悬浮液并将母液减压浓缩以提供残留物，其不经进一步纯化而用于下一步。得到0.4g(87％)。LCMS(ESI)：计算C15H13F2N3O＝289；实测M+H＝290。
第V部分--2,6-二氟-N-(5-(4-氟苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基)苯甲酰胺的合成
向2,6-二氟-N-(5,6,7,8-四氢[1,5]萘啶-3-基)苯甲酰胺(50mg，0.17mmol)和三乙胺(17mg，0.17mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(34mg，0.17mmol)。得到的反应混合物搅拌1小时，然后浓缩以提供粗混合物，其通过HPLC纯化以提供标题化合物。得到42mg(55％)。1H NMR 250MHzCDCl3δ9.24(s，1H)，9.11(s，1H)，8.82(s，1H)，7.91(dd，J＝7.7，4.7Hz，2H)，7.45(p，J＝6.4Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.05(t，J＝8.0Hz，2H)，3.91(m，2H)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91(m，2H)。LCMS(ESI)：计算C21H16F3N3O3S＝447；实测M+H＝448。
实施例14–2-氯-6-氟-N-(5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺(化合物37)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–5-氨基-6-氯烟酸甲酯的合成
在氮气下向6-氯-5-硝基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，9.2mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液中加入氯化亚锡(5.3g，28mmol)。得到的混合物回流18小时。然后，冷却反应混合物，然后小心地倒入硅藻土在0℃下的饱和碳酸氢钠中的搅拌浆液中。得到的悬浮液搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤混合物以除去固体。固体用乙酸乙酯洗涤，并收集滤液，用水洗涤，并用盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供标题化合物，其为粗混合物。(1.7g，92％收率)；HPLC保留时间方法A：2.99分钟(91.8％纯度)。
第II部分–6-氯-5-(3-甲基苯磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
向5-氨基-6-氯烟酸甲酯(1.7g，9.3mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入吡啶(0.9mL，11mmol)，随后加入间苯磺酰氯(1.5mL，10.2mmol)。得到的反应混合物在环境温度搅拌24小时。然后，将催化量的4-二甲基氨基吡啶(～30mg)加入到反应混合物中，并将得到的混合物在环境温度再搅拌24小时。接下来，反应溶液用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物，其为粗混合物。(2.44g，77％收率)；HPLC保留时间方法A：5.72分钟(76％纯度)。
第III部分–5-(3-甲基苯磺酰氨基)-6-乙烯基烟酸甲酯的合成
在氮气下向6-氯-5-(3-甲基苯磺酰氨基)烟酸甲酯(1.5g，4.4mmol)在无水1,4-二烷(15mL)中的溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.5mL，5.3mmol)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.25g，0.22mmol)。得到的溶液回流3小时。然后，溶液用乙酸乙酯稀释并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(530mg，36％收率)；HPLC保留时间方法A：5.55分钟(>99％纯度)。
第IV部分–5-(N-烯丙基-3-甲基苯磺酰氨基)-6-乙烯基烟酸甲酯的合成
向5-(3-甲基苯磺酰氨基)-6-乙烯基烟酸甲酯(0.53g，1.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.66g，4.8mmol)和碘丙烯(0.18mL，1.9mmol)。得到的混合物在60℃搅拌18小时。接下来，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(480mg，81％收率)；HPLC保留时间方法A：7.01分钟(>99％纯度)。
第V部分–5-(间甲苯基磺酰基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯的合成
在氮气下向5-(N-烯丙基-3-甲基苯磺酰氨基)-6-乙烯基烟酸甲酯(0.50g，1.34mmol)在无水1,2-二氯乙烷(6mL)中的溶液中加入Grubbs二代催化剂(28mg，0.034mmol)。将得到的混合物加热至80℃过夜。接下来，在二氧化硅存在下将反应混合物浓缩，并将得到的混合物经柱色谱纯化，用己烷中的0-60％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(385mg，83％收率)；HPLC保留时间方法A：5.87分钟(>99％纯度)。
第VI部分–5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯的合成
首先通过将氮气鼓泡入溶液中10分钟对5-(间甲苯基磺酰基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(385mg，1.1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液除气，然后在保持反应容器在氮气氛下的情况下加入10％钯碳(300mg)。接下来，将悬浮液转移至Parr振荡器中。将反应容器抽真空并再充满氮气三次。然后，将反应容器抽真空并再充满氢气三次。接下来，将反应混合物在60PSI氢气氛下在环境温度摇动3小时。然后，将反应容器抽真空并再充满氮气三次，然后经硅藻土过滤反应混合物以除去固体。固体用甲醇洗涤，并真空浓缩有机溶液以得到标题化合物，其为粗混合物。(0.34g，88％收率)；HPLC保留时间方法A：5.46分钟(95％纯度)。
第VII部分–5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸的合成
向5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(390mg，1.13mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠(1.7mL，3.4mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后，反应混合物用10％柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物并用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供标题化合物，其为粗混合物。(380mg，定量粗物质)；HPLC保留时间方法A：4.07分钟(>99％纯度)。
第VIII部分–(5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸(0.38g，1.1mmol)在具有三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的无水甲苯(4mL)和无水叔丁醇(4mL)中的溶液中加入活化的分子筛。得到的混合物搅拌15分钟，然后将叠氮磷酸二苯酯(0.3mL，1.4mmol)加入到混合物中。接下来，将反应混合物在氮气下加热至回流，保持2小时。然后，冷却反应混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的15-80％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(250mg，54％收率)；HPLC保留时间方法A：4.80分钟(95.6％纯度)。HPLC：95.6％纯度4.80分钟。
第IX部分–5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺的合成
向(5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.62mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。得到的混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩以得到标题化合物，其为粗混合物。(180mg，定量粗物质收率)；HPLC保留时间方法A：2.88分钟(95％纯度)。
第X部分–2-氯-6-氟-N-(5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺的合成
向5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺(64mg，0.21mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.1mmol)，随后加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(31μL，0.23mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-70％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(45mg，44％收率)；HPLC保留时间方法A：5.01分钟(94.2％纯度)。
实施例15–(S)-2-苯基-N-(5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)丙酰胺(化合物38)的合成
向5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺(64mg，0.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(2S)-2-苯基丙酸(47mg，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.1mmol)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。得到的有机溶液用1M盐酸和盐水洗涤。接下来，有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在二氧化硅存在下浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-70％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(39mg，43％收率)；HPLC保留时间方法A：4.98分钟(>99％纯度)。
实施例16–(R)-(7-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物39)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯的合成
在烘箱干燥的烧瓶中装入锌粉(2.0g，30mmol)和碘(0.12g，0.46mmol)并用氮气冲洗。接下来，在冰浴中冷却烧瓶并将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(5.0g，15mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入到烧瓶中。得到的反应混合物在0℃搅拌90分钟。然后，加入固体5-氨基-6-氯烟酸甲酯(3.7g，19.7mmol)，随后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.53g，0.76mmol)。然后，将反应混合物加热至40℃，保持18小时。接下来，反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将得到的有机溶液真空浓缩以提供残留物，将其再溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。向得到的有机溶液中加入碳酸钾(2.5g，18mmol)，并将反应混合物加热至80℃，保持2小时。将得到的溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分配。分离有机层并用水和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的20-100％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(2.63g，54％收率)；HPLC保留时间方法A：3.49分钟(>99％纯度)。
第II部分–(R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸的合成
向(R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(2.63g，8.2mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠(12mL，24mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后，真空下减少反应混合物的体积。将得到的溶液在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。(2.07g，82％收率)；HPLC保留时间方法A：2.05分钟(98％纯度)。
第III部分–(R)-(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯的合成
向(R)-7-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸(2.07g，6.74mmol)在无水甲苯(20mL)和苄醇(2.1mL，20mmol)中的溶液中加入活化的分子筛和三乙胺(2.1mL，14.8mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后加入叠氮磷酸二苯酯(1.7mL，8.1mmol)。接下来，得到的悬浮液回流2小时。然后，通过硅藻土热过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。将得到的有机溶液真空浓缩至二氧化硅上以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的甲醇的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(1.1g，40％收率)；HPLC保留时间方法A：4.05分钟(97.6％纯度)。
第IV部分–(R)-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯的合成
在氮气和0℃下，向(R)-(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯(900mg，2.2mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加1M氢化铝锂在四氢呋喃(8.7mL，8.7mmol)中的溶液。得到的混合物在环境温度搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至0℃并小心地加入十水合硫酸钠以淬灭反应。将得到的混合物在环境温度打浆，然后混合物通过硅藻土过滤以除去固体。固体用四氢呋喃洗涤。将得到的有机溶液真空浓缩以提供标题化合物，为粗混合物，其直接用于下一步(810mg)。
第V部分–(R)-(1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯的合成
向(R)-(1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯(150mg，0.38mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入间甲苯基磺酰氯(66μL mL，0.45mmol)。得到的反应混合物在环境温度搅拌18小时。然后，真空下减少反应混合物的体积。将得到的混合物再溶于乙酸乙酯并用10％柠檬酸、水和盐水洗涤。得到的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(90mg，43％收率)；HPLC保留时间方法A：6.25分钟(88％纯度)。
第VI部分–(R)-(7-氨基-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将甲酸铵(0.2g，3.3mmol)和(R)-(1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3,7-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯(180mg，0.33mmol)在无水甲醇(4mL)中的悬浮液在氮气下置于反应管中。将反应管抽真空并再充满氮气三次，然后加入10％钯碳(34mg，0.03mmol)。接下来，反应混合物在氮气氛下回流40分钟。然后，将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将得到的有机溶液真空浓缩以提供混合物，将其再溶于乙酸乙酯。得到的有机溶液用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题化合物，其为粗混合物。(125mg，92％收率)；HPLC保留时间方法A：4.32分钟(95％纯度)。
第VII部分–(R)-(7-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-(7-氨基-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.18mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.54mmol)，随后加入2,6-二氯苯甲酰氯(36μL，0.25mmol)。得到的反应混合物在环境温度搅拌过夜。然后，在二氧化硅存在下将反应混合物真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(50mg，47％收率)；HPLC保留时间方法A：6.46分钟(86％纯度)。
实施例17–(R)-N-(7-氨基-5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,6-二氯苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物40)的合成
向(R)-(7-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在环境温度搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩以提供粗产物，其通过制备型HPLC纯化。将纯的级分浓缩以提供标题化合物的三氟乙酸盐形式。(22mg，43％收率)；HPLC保留时间方法A：4.00分钟(99％纯度)。
实施例18–(R)-N-(7-乙酰氨基-5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,6-二氯苯甲酰胺(化合物41)的合成
向(R)-N-(7-氨基-5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,6-二氯苯甲酰胺(64mg，0.13mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入乙酸酐(12μL，0.13mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后，在二氧化硅存在下将反应混合物真空浓缩以提供粗产物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(21mg，30％收率)；HPLC保留时间方法A：4.84分钟(99％纯度)。
实施例19–(R)-(7-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸甲酯(化合物42)的合成
向(R)-N-(7-氨基-5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,6-二氯苯甲酰胺(30mg，0.061mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(5μL，0.067mmol)。得到的反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后，加入三乙胺(50μL)以中和反应。接下来，在二氧化硅存在下将反应混合物真空浓缩以提供混合物，其通过柱色谱纯化，用己烷中的EtOAc的梯度溶液洗脱以提供标题化合物。(5mg，15％收率)；HPLC保留时间方法A：5.4分钟(98％纯度)。
实施例20–其它N-(1-(芳基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺和N-(5-(芳基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺化合物的制备
根据实施例4-10和12-14以及发明详述中描述的实验步骤制备下面表6中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表6.
实施例21–N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(化合物71)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–2-二苄基氨基-丙烷-1,3-二醇的合成
将丝氨醇(2.0g，22mmol)和碳酸钾(9.1g，66mmol)在乙醇(50mL)中合并。加入溴苄(5.2mL，44mmol)并将反应在回流下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，再悬浮于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并从乙醚中沉淀以得到2-二苄基氨基-丙烷-1,3-二醇。LCMS(ESI)：计算C17H21NO2＝271；实测M+H＝272。
第II部分–3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙-1-醇的合成
将2-二苄基氨基-丙烷-1,3-二醇(4.0g，15mmol)和咪唑(1.8g，27mmol)在DMF(2.5mL)和二氯甲烷(100mL)中合并。加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.34g，22.1mmol)并将反应在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙-1-醇。LCMS(ESI)：计算C23H35NO2Si＝385；实测M+H＝386。
第III部分–N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-N-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙基]-3-甲基-苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(2.24g，6.2mmol)、3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙-1-醇(2.87g，7.4mmol)和三苯基膦(2.43g，9.3mmol)溶于二氯甲烷:THF(1:1，100mL)并冷却至0℃。经2分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL，9.3mmol)。使反应成为室温并搅拌12小时。反应混合物用乙醚稀释并通过过滤除去固体。将滤液浓缩并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-N-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙基]-3-甲基-苯磺酰胺。LCMS(ESI)：计算C35H43BrClN3O3SSi＝728；实测M+H＝729。
第IV部分–二苄基-[3-溴-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-胺的合成
将N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-N-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-二苄基氨基-丙基]-3-甲基-苯磺酰胺(4.44g，6.09mmol)溶于THF(120mL)。加入四丁基氟化铵(1M在THF中，7.3mL，7.3mmol)并将反应在60℃搅拌8小时。再加入TBAF(1M在THF中，3mL，3mmol)并将反应在70℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并将残留物溶于乙醚:二氯甲烷(1:1)并用饱和NaHCO3(aq)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷/TEA)纯化以得到二苄基-[3-溴-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-胺。LCMS(ESI)：计算C29H28BrN3O3S＝578；实测M+H＝579。
第V部分–N3,N3-二苄基-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3,8-二胺的合成
将二苄基-[3-溴-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-胺(700mg，1.2mmol)、Xantphos(91mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(365mg，3.8mmol)和Pd2(dba)3(61mg，0.067mmol)在NMP(2mL)中合并。加入二苯甲酮亚胺(0.43mL，2.6mmol)并氮气通过反应混合物鼓泡1分钟。将管形瓶(vial)密封并将反应在90℃搅拌1小时。加入1M盐酸(aq)(1mL)并将反应在40℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到N3,N3-二苄基-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3,8-二胺。LCMS(ESI)：计算C29H30N4O3S＝514；实测M+H＝515。
第VI部分–N-[7-二苄基氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的合成
将N3,N3-二苄基-1-(间甲苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3,8-二胺(500mg，0.97mmol)和二异丙基乙胺(0.60mL，3.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中合并并冷却至0℃。然后经1分钟滴加三氟乙酸酐(0.30mL，2.1mmol)并将反应在0℃搅拌10分钟。加入水(5mL)并将反应在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到N-[7-二苄基氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺。LCMS(ESI)：计算C31H29F3N4O4S＝610；实测M+H＝611。
第VII部分–N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的合成
将N-[7-二苄基氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(475mg，0.78mmol，1.0当量.)溶于50mL甲醇。加入10％钯碳(712mg)并将得到的混合物转移到Parr装置中并在80PSI氢化18小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩以得到N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(200mg，60％)LCMS(ESI)：计算C17H17F3N4O4S＝430；实测M+H＝431。
实施例22–[5-(甲苯-3-磺酰基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物72)的合成
将N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(200mg，0.46mmol，1.0当量)溶于对二烷(2mL)，然后加入碳酸氢钠(98mg，1.2mmol，2.5当量)、焦碳酸二叔丁酯(152mg，0.70mmol，1.5当量)和水(1mL)并将得到的混合物在室温搅拌。将反应浓缩并通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到[5-(甲苯-3-磺酰基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)：计算C22H25F3N4O6S＝530；实测M+H＝531。
实施例23–[3-(2,6-二氯-苯甲酰氨基)-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物73)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–[3-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将[5-(甲苯-3-磺酰基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰氨基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.38mmol，1.0当量)溶于对二烷(2mL)，然后加入氢氧化钠(60mg，1.5mmol，4当量)和水(1mL)并将得到的混合物加热至60℃，保持三小时。将反应浓缩并通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化以得到[3-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)：计算C20H26N4O5S＝434；实测M+H＝435。
第II部分–[3-(2,6-二氯-苯甲酰氨基)-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将[3-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(97mg，0.23mmol，1.0当量)溶于对二烷(0.5mL)。加入2,6-二氯苯甲酰氯(94mg，0.45mmol，2.0当量)、氢氧化钠(36mg，0.90mmol，4.0当量)和水(0.5mL)并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过快速色谱纯化以得到[3-(2,6-二氯-苯甲酰氨基)-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)：计算C27H28Cl2N4O6S＝606；实测M+H＝607。
实施例24–N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺(化合物74)的合成
将[3-(2,6-二氯-苯甲酰氨基)-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(大约70mg，0.14mmol)溶于对二烷(1mL)。加入盐酸(4M在对二烷中，5mL)并将得到的溶液在室温搅拌4小时。将反应真空浓缩并进行HPLC纯化以得到N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C22H20Cl2N4O4S＝506；实测M+H＝507。
实施例25–N-[7-乙酰氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺(化合物75)的合成
将N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺(15mg，0.028mmol，1.0当量)溶于吡啶(250μL)。加入乙酸酐(0.003mL，0.30mmol，1.1当量)并将得到的混合物在室温搅拌24小时并进行HPLC纯化以得到N-[7-乙酰氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C24H22Cl2N4O5S＝548；实测M+H＝551。
实施例26–2,6-二氯-N-[7-二甲基氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-苯甲酰胺(化合物76)的合成
将N-[7-氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-2,6-二氯-苯甲酰胺(15mg，0.028mmol，1.0当量)溶于1:1四氢呋喃/乙醇(0.5mL)。加入福尔马林(0.015mL，0.174mmol，6.3当量)并将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，0.207mmol，7.5当量)并将混合物在室温搅拌过夜。用小量水淬灭反应，然后减压浓缩。HPLC纯化提供2,6-二氯-N-[7-二甲基氨基-5-(甲苯-3-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-9-氧杂-1,5-二氮杂-苯并环庚烯-3-基]-苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C24H24Cl2N4O4S＝534；实测M+H＝535。
实施例27–通过还原胺化制备其它化合物
根据实施例26中描述的实验步骤使用乙醛，用实施例17中制备的胺制备下面表7中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表7.
实施例28–2,6-二氯-N-[(S)-4-(3-氯-苯磺酰基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-苯甲酰胺(化合物80)的合成
将甲苯-4-磺酸(R)-4-(3-氯苯磺酰基)-6-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-基甲基酯(25mg，0.037mmol)和4-氨基丁酸(19mg，0.19mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)中混合，并在100℃搅拌3小时。将反应冷却至室温并将产物通过HPLC纯化以得到2,6-二氯-N-[(S)-4-(3-氯苯磺酰基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]苯甲酰胺。LCMS(ESI)：计算C26H22Cl3N3O5S＝593；实测594。
实施例29–其它吡咯烷酮的制备
根据实施例28中描述的实验步骤制备下面表8中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表8.
实施例30–(S)-2,6-二氯-N-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-3-((2,4-二氧代唑烷-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物85)
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–(R)-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃，向((R)-3-羟基甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.56g，2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入0℃的3-氯苯基磺酰氯(0.42g，2mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水、饱和碳酸氢钠和水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2:1至1:3)的梯度溶液洗脱以得到标题化合物(0.45g)，其为白色泡沫。LCMS(ESI)m/z 456。
第II部分–[(S)-1-(3-氯-苯磺酰基)-3-(2,4-二氧代-唑烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
向(91mg，0.2mmol)[(R)-1-(3-氯-苯磺酰基)-3-羟基甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]-氨基甲酸叔丁酯、唑烷-2,4-二酮(20mg，0.20mmol)、三苯基膦(78.6mg，0.30mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(60.6mg，0.30mmol)并将混合物在室温搅拌12小时。减压除去溶剂并将残留物通过硅胶色谱纯化，用己烷:乙酸乙酯(5:1至1:1)的梯度溶液洗脱以得到标题化合物(ESI)m/z 539.1。
第III部分–(S)-2,6-二氯-N-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-3-((2,4-二氧代唑烷-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺的合成
将[(S)-1-(3-氯-苯磺酰基)-3-(2,4-二氧代-唑烷-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基]-氨基甲酸叔丁酯(92mg)溶于4M HCl在二烷中的溶液，然后在40℃搅拌1小时。减压除去溶剂。HCl盐用乙醚洗涤并将乙醚轻轻倒出以得到白色沉淀(62mg，0.14mmol)。向残留物中加入二氯甲烷(1mL)和三乙胺(0.062mL，0.45mmol)。得到的混合物搅拌5分钟，然后加入2,6-二氯苯甲酰氯(31.5mg，0.15mmol)并将反应再搅拌30分钟。减压除去溶剂并将残留物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过HPLC纯化以提供标题化合物。LCMS(ESI)m/z 611，613。
实施例31–(S)-2,6-二氯-N-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-3-((3-甲基-2,5-二氧代咪唑啉-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物86)
按照实施例30的步骤，用1-甲基咪唑啉-2,4-二酮代替唑烷-2,4-二酮部分制备标题化合物。计算C25H20Cl3N5O6S＝623；实测M+H＝624，626。
实施例32–(S)-2,6-二氯-N-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物87)
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–3-氯-苯磺酸(R)-7-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-氯-苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3-基甲酯的合成
向((R)-3-羟基甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-7-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.56g，2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入3-氯苯磺酰氯(0.42g，2mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌15分钟，再加入磺酰氯(0.42mmol，2mmol)并在室温继续搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱以得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z 630.3。
第II部分–[(S)-4-(3-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-氯-苯磺酸(R)-6-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-基甲基酯(63mg，0.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mmol)、1-甲基-哌嗪-2-酮盐酸盐(30mg，0.2mmol)和碘化钾(5mg)在THF(0.5mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)中的悬浮液在密封管中在80℃加热12小时。冷却后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水、饱和NaHCO3水溶液洗涤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化以提供[(S)-4-(3-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z 551。
第III部分–4-[(S)-6-氨基-4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-基甲基]-1-甲基-哌嗪-2-酮盐酸盐的合成
将[(S)-4-(3-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-氨基甲酸叔丁酯溶于4M HCl在对二烷中的溶液，随后在40℃搅拌1小时。除去挥发物并将产物不经进一步纯化而用于下一步。LC/MS(ESI)451。
第IV部分–2,6-二氯-N-[(S)-4-(3-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基]-苯甲酰胺的合成
向4-[(S)-6-氨基-4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-基甲基]-1-甲基-哌嗪-2-酮(40mg，0.1mmol)和三乙胺(0.4mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入2,6-二氯苯甲酰氯(24.4mg，0.12mmol)。反应混合物在40℃搅拌12小时，然后浓缩。通过HPLC纯化，用具有三氟乙酸的水和乙腈的梯度溶液洗脱后回收产物。LC/MS(ESI)623.51。
实施例33–其它胺的制备
根据实施例32中描述的实验步骤，用适当的胺代替1-甲基-哌嗪-2-酮制备下面表9中的化合物。起始原料可从商业来源获得或从市售材料容易地制备。
表9.
实施例34–(S)-N-((R)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,3,3-三甲基丁酰胺(化合物92)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–1-苄基-7-溴-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成.
向7-溴-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮(8.1g，35.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(23.2g，71.4mmol)，随后加入溴苄(5.1mL，42.8mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。冷却溶液，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，并用己烷冲洗以得到标题化合物(4.4g，39％)。
第II部分–1-苄基-7-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯的合成.
在氮气下在-78℃，向1-苄基-7-溴-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮(4.6g，14.5mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazane)(1M在四氢呋喃中，29mL，29mmol)并将混合物在-78℃搅拌5分钟。向形成的阴离子中加入氯甲酸甲酯(1.2mL，16mmol)并将该混合物在-78℃再搅拌30分钟。使混合物升至环境温度，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物。(5.35g，98％)。
第III部分–(1-苄基-7-溴-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)甲醇的合成.
在氮气下在环境温度，向1-苄基-7-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(5.35g，14.3mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中小心地加入BH3-SMe2(10M在四氢呋喃中，5.7mL，57mmol)。加入后，将反应回流90分钟，然后冷却至0℃并小心地用甲醇(30mL)淬灭，然后再回流10分钟，冷却溶液并浓缩。将残留物在乙酸乙酯中稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到标题化合物(4.6g，97％)。
第IV部分–1-苄基-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶的合成.
向(1-苄基-7-溴-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)甲醇(4.6g，13.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(5.4mL，20.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g，16.6mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)并将得到的混合物在环境温度搅拌过夜。溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在硅胶存在下浓缩。残留物通过柱色谱纯化，用己烷中的0-30％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以得到标题化合物(3.98g，64％)。
第V部分–5-苄基-7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(二苯亚甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺的合成.
首先将1-苄基-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶(3.98g，8.9mmol)、二苯甲酮亚胺(1.8mL，10.7mmol)、碳酸铯(4.3g，13.3mmol)、X-Phos(0.21g，0.44mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.4g，0.44mmoL)在无水1,4-二烷(50mL)中的悬浮液除气，然后在氮气下加热至110℃，保持24小时。冷却溶液，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在硅胶存在下浓缩。残留物通过柱色谱纯化，用己烷中的5-40％乙酸乙酯的梯度溶液洗脱以得到标题化合物(3.7g，76％)。
第VI部分–5-苄基-7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺的合成.
在氮气下向5-苄基-7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N-(二苯亚甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺(3.7g，6.8mmol)和甲酸铵(8.5g，135mmol)在甲醇(75mL)中的除气悬浮液中加入10％钯碳(0.7g，0.68mmol)。将该混合物在氮气下回流2小时。将反应冷却至环境温度并通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。将滤液减压浓缩，再溶于乙酸乙酯，用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在硅胶存在下浓缩。通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的乙醇的梯度溶液洗脱以得到标题化合物。
第VII部分–(5-苄基-7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-苄基-7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-胺(3.83g，10mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和焦碳酸二叔丁酯(2.73g，12.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温搅拌2天。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。水层再用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
第VIII部分–[7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将[5-苄基-7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.9g，12.2mmol)溶于甲醇(100mL)并加入10％Pd/C催化剂(1.0g)，随后加入甲酸铵(5g)。将混合物在回流下加热24小时。通过硅藻土垫过滤冷却的混合物并蒸发滤液。残留物通过SiO2色谱纯化以得到标题化合物(4.18g，87.1％)。LC/MS(ESI)m/z 394.4。将该物质通过手性SPC色谱分离成它的两个对映异构体。以下实验步骤是两个对映异构体中的每个单独使用的化学的示例。
第IX部分–[7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5-(4-氟-苯磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
向[7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.394g，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.061g，0.5mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.277g，1.2mmol)。将反应在60℃加热4小时。冷却反应并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。产物通过硅胶色谱纯化以得到[7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.387g，66％)。LC/MS(ESI)m/z 588.5。
以类似方式制备对映异构体化合物。
第X部分–[7-氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-甲醇的合成
[7-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)用4NHCl在二烷中的溶液(0.5mL)处理并将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并将残留的白色固体用乙醚洗涤并真空干燥12小时以提供[7-氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-甲醇(30mg)。LC/MC(ESI)m/z 374.2.5。
以类似方式制备对映异构体化合物。
第XI部分–(S)-N-((R)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,3,3-三甲基丁酰胺的合成
将[7-氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-甲醇(37.3mg，0.1mmol)、2,3,3-三甲基丁酸(19.8mg，1.5mmol)和HATU(49.4mg，0.13mmol)溶于DMF(0.2ml)。加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.4mmol)并将反应混合物在60℃搅拌12小时。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过HPLC纯化以提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 486。
实施例35–(S)-N-((S)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,3,3-三甲基丁酰胺(化合物93)的合成
按照实施例34的方法制备标题化合物。
实施例36–2,6-二氯-N-(7-(羟基甲基)-5-(间甲苯基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺(化合物94)的合成
按照实施例34的方法制备标题化合物。
实施例37–(S)-N-((S)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,3,3-三甲基丁酰胺(化合物95)的合成
根据下述步骤制备标题化合物。
第I部分–甲磺酸(R)-(7-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶-3-基)甲基酯的合成.
向(R)-(5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.59mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.248mL，1.77mmol)和甲磺酸酐(0.153g，0.88mmol)。混合物在室温搅拌四小时，然后浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以得到标题化合物(0.325g，99％)。LC/MS(ESI)m/z 552.6。
第II部分–((S)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸7-叔丁氧基羰基氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基甲基酯(0.10g，0.18mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(31.3mg，0.36mmol)在THF与三乙胺(10uL)中的混合物在70℃加热12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/MeOH/三乙胺(89:10:1)洗脱以得到标题化合物(80mg，81.3％)。LC/MS(ESI)m/z 543.2。
第III部分–(R)-1-[(S)-7-氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇的合成
((S)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)用4N HCl在二烷中的溶液(1mL)处理并将混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，并将残留的白色固体用乙醚洗涤以提供标题化合物，其为盐酸盐(80mg)。LC/MS(ESI)m/z 443.2。将盐酸盐悬浮于乙酸乙酯中，然后加入饱和碳酸氢钾水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩以得到标题化合物。
第IV部分–(S)-N-[(S)-5-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-7-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,5]萘啶-3-基]-2,3,3-三甲基-丁酰胺的合成
将(R)-1-[(S)-7-氨基-1-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1,2,3,4-四氢-[1,5]萘啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇(80mg，0.18mmol)、(S)-2,3,3-三甲基丁酸(46.6mg，0.36mmol)和HATU(76.0mg，0.20mmol)溶于DMF(0.2ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.4mmol)并将反应混合物在60℃搅拌12小时，然后冷却并在盐水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化以提供标题化合物。LC/MS(ESI)m/z 555。
实施例38–(S)-N-((R)-5-((1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,3,3-三甲基丁酰胺(化合物96)的合成
按照实施例35的方法制备标题化合物。
实施例39–(S)-2,6-二氯-N-(7-(2-氧代唑烷-3-基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺(化合物97)的合成
向(S)-N-(7-氨基-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)-2,6-二氯苯甲酰胺(33mg，0.06mmol)在二氯甲烷(0.25mL)和四氢呋喃(0.25mL)中的溶液中加入四烷基碳酸铵树脂(2.5-3.5mmol/g，40mg)，随后加入氯甲酸2-氯乙基酯(19μL，0.18mmol)并在环境温度摇动4小时。过滤掉树脂并浓缩。将残留物在氮气下溶于无水四氢呋喃(0.5mL)，冷却至-78℃，然后加入叔丁醇钾在四氢呋喃(0.12mL，0.12mmol)中的1M溶液。将反应升至0℃。20分钟后，通过加入10％柠檬酸(1mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。混合物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷中的甲醇的梯度溶液洗脱以得到标题化合物(8mg，21％)。1H NMR 400Hz D6-DMSOδ11.07(s，1H)，8.55(m，2H)，8.09(m，3H)，7.85(m，1H)，7.60(m，2H,)，7.51(m，1H)，4.24-4.18(m，3H)，3.80(m，2H)，3.47(m，2H)，2.94(m，2H)。
实施例40–(R)-2,6-二氯-N-(7-(2-氧代唑烷-3-基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-基)苯甲酰胺(化合物98)的合成
通过实施例39的方法，制备对映异构体。
实施例41–用于RORγ抑制的生物检测
使用RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET测定方案I或RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET测定方案II检测上述实施例的示例性化合物抑制RORγ活性的能力。测定步骤和结果描述如下。
第I部分–RORγ-配体结合域TR-FRET检测方案I的步骤
在SF9细胞中表达重组体HIS-标记的RORγ-LBD使用杆状病毒表达系统。细胞裂解并将细胞裂解产物用作检测用的RORγ-LBD来源。制备RORγ-LBD细胞裂解产物在检测缓冲液(25mM HEPES pH 7.0，100mMNaCl，0.01％吐温，0.1％BSA)中的1:80稀释液并将5μL加入到各孔中(RORγ-LBD最终浓度～3nM)。对照孔接收来自未表达RORγ-LBD的SF9细胞的细胞裂解产物。
使用检测缓冲液，将待测化合物在DMSO中稀释至100x最终试验浓度，并进一步稀释至4x最终试验浓度以提供试验化合物混合物。将试验化合物混合物的等分(5μL)加入到各孔中。
在检测缓冲液中制备来自SRC1-2的生物素化的-LXXLL肽(生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的4x储备液并将5μL等分加入到各孔中(450nM最终浓度)。制备铕标记的抗-HIS抗体(2nM最终浓度)和APC结合的链亲和素(60nM最终浓度)的4x溶液并将5μL等分加入到各孔中。
将最终检测混合物孵育4小时至过夜，并在Envision读板器上测量荧光信号：(激发过滤器＝340nm；APC发射＝665nm；铕发射＝615nm；分色镜＝D400/D630；延迟时间＝100μs，积分时间＝200μs)。
使用GraphPad Prism软件，由665nm处的荧光信号除以615nm处的荧光信号的商计算试验化合物的EC50值。
第II部分–RORγ-配体结合域TR-FRET检测方案II的步骤
HIS-标记的RORγ-LBD蛋白使用杆状病毒表达系统表达在SF9细胞中。RORγ-LBD蛋白通过谷胱甘肽琼脂糖色谱纯化。单独地，在TBS缓冲液(25mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl)中在超声处理下溶解未表达重组蛋白的SF9细胞。以0.75μL细胞裂解产物(来自30,000个SF9细胞)/75飞摩尔(femtomol)RORγ-LBD蛋白的体积当量，将细胞裂解产物加入到经纯化的RORγ-LBD中。将得到的混合物在检测缓冲液(50mM Tris pH 7.0，50mM KCl，1mMEDTA，0.1mM DTT，0.01％BSA)中稀释以得到最终浓度为3nM的RORγ-LBD蛋白。
使用声波移液技术(Acoustic Droplet Ejection technology)通过Echo 550液体处理器(Labcyte，CA)，将待测化合物注射到检测板中。
在检测缓冲液中制备来自辅激活因子SRC1的生物素化的-LXXLL肽(生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的储备液并加入到各孔中(100nM最终浓度)。还将铕标记的抗-HIS抗体(1.25nM最终浓度)和APC结合的链亲和素(8nM最终浓度)加入到各孔中。
最终的检测混合物在4℃孵育过夜，并在Envision读板器上测量荧光信号：(激发过滤器＝340nm；APC发射＝665nm；铕发射＝615nm；分色镜＝D400/D630；延迟时间＝100μs，积分时间＝200μs)。由665nm处的荧光信号除以615nm处的荧光信号的商计算试验化合物的EC50值。
第III部分–结果
在方案I和方案II中的一个或两个中测试了上述实施例的化合物1-43、45-71、74-92和94-98，并且每个化合物所测量的EC50小于7μM。在方案I中测试了化合物3和4，尽管化合物3和4在检测期间没有提供可测量的RORγ抑制(测量EC50值小于或等于10μM)。
下面表10列出了针对化合物1-43、45-71、74-92和94-98所公开的生物数据：
表10
通过引用进行的结合
出于所有目的，本文提到的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容均通过引用而引入。
等效物
可以按其它的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过前述说明书指明，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围内的所有变化均旨在被包括在其中。
Claims (55)
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代，和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
2.权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物如式I所示：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)的取代基取代；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
3.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
4.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的杂芳基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X为-C(R6)＝N-ψ。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Y1为N，且Y2为C(R3)。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Y1为C(R3)且Y2为N。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为氢。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
15.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R3为氢。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为氢。
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
20.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R7为C1-3羟烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
21.权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物如式II所示：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
22.权利要求21的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
23.权利要求21的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
24.权利要求21-23中任一项的化合物，其中Y1为N，且Y2为C(R3)。
25.权利要求21-23中任一项的化合物，其中Y1为C(R3)且Y2为N。
26.权利要求21-25中任一项的化合物，其中R1为氢。
27.权利要求21-26中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
28.权利要求21-26中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
29.权利要求21-26中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
30.权利要求21-26中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
31.权利要求21-30中任一项的化合物，其中R3为氢。
32.权利要求21-31中任一项的化合物，其中R7为氢。
33.权利要求21-31中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
34.权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物如式III所示：
其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)的取代基取代；
Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代；
R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代；和
m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
35.权利要求34的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的芳基。
36.权利要求34的化合物，其中A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代的苯基。
37.权利要求34-36中任一项的化合物，其中Y1为N，且Y2为C(R3)。
38.权利要求34-36中任一项的化合物，其中Y1为C(R3)且Y2为N。
39.权利要求34-38中任一项的化合物，其中R1为氢。
40.权利要求34-39中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
41.权利要求34-39中任一项的化合物，其中R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
42.权利要求34-39中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
43.权利要求34-39中任一项的化合物，其中R2如下所示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)的取代基取代。
44.权利要求34-43中任一项的化合物，其中R3为氢。
45.权利要求34-44中任一项的化合物，其中R7为氢。
46.权利要求34-44中任一项的化合物，其中R7为C1-6羟烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。
47.本说明书所述的表1-9中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
48.药物组合物，其包含权利要求1-47中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
49.一种治疗选自免疫病症和炎性病症的病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的权利要求1-47中任一项的化合物以改善病症的症状。
50.权利要求49的方法，其中病症是类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
51.权利要求49的方法，其中病症是软骨炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节型幼年型类风湿性关节炎、多关节型幼年型类风湿性关节炎、全身性发作性幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型血管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身性发作性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎、牛皮癣性关节炎、血管炎、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、慢性阻塞性肺病、格林巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、牛皮癣表皮增生、斑块状牛皮癣、点滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣或与病原性淋巴细胞的活性相关或由其引起的免疫病症。
52.权利要求51的方法，其中病症是类风湿性关节炎。
53.减少受试者中IL-17的量的方法，其包括给药受试者有效量的权利要求1-47中任一项的化合物以减少受试者中IL-17的量。
54.权利要求49-53中任一项的方法，其中受试者是人。
55.抑制RORγ活性的方法，其包括将RORγ暴露于有效量的权利要求1-47中任一项的化合物以抑制所述RORγ的活性。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106854177A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-16 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛的制备方法 |
| CN108026112A (zh) * | 2015-09-09 | 2018-05-11 | 伊莱利利公司 | 用于抑制ROR-γ-T的化合物 |
| CN108689942A (zh) * | 2017-04-11 | 2018-10-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮双环化合物及其制备方法和用途 |
| WO2020108538A1 (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂 |
| WO2021104486A1 (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种含苯环的化合物及其应用 |
| CN114096533A (zh) * | 2019-09-10 | 2022-02-25 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途 |
| CN114149427A (zh) * | 2021-12-18 | 2022-03-08 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 非奈利酮及其中间体的合成方法 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6063870B2 (ja) | 2010-11-08 | 2017-01-18 | ライセラ・コーポレイション | ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 |
| US9657033B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-05-23 | Lycera Corporation | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease |
| US9394315B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-07-19 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
| CN104230922B (zh) * | 2013-06-19 | 2016-12-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
| EP3071205B1 (en) * | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
| MX370535B (es) | 2013-11-18 | 2019-12-17 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores del bromodominio extra terminal y bromo (bet) y el uso de los mismos en el tratamiento de cáncer. |
| US9809561B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
| US9663502B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
| WO2015095792A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease |
| WO2015103508A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS |
| ES2704460T3 (es) * | 2014-01-06 | 2019-03-18 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona |
| WO2015116904A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
| US10532088B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-01-14 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
| US10189777B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-01-29 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
| AU2015256190B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-15 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease |
| WO2016061160A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
| US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
| CA2975997A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
| CA2982847A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Lycera Corporation | Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease |
| KR20180025894A (ko) | 2015-06-11 | 2018-03-09 | 라이세라 코퍼레이션 | Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료 |
| ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
| MX2018005004A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos. |
| EP3368535B1 (en) | 2015-10-27 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
| JP2018531957A (ja) | 2015-10-27 | 2018-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 |
| RU2018121946A (ru) | 2015-11-20 | 2019-12-23 | Вайтаи Фармасьютиклз, Ллк | Модуляторы ror-гамма |
| JP6899391B2 (ja) * | 2016-01-20 | 2021-07-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ガンマのモジュレータとしての化合物 |
| TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
| US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| WO2018052903A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Scripps Research Intitute | RORγ MODULATORS |
| SG11201912397RA (en) | 2017-06-22 | 2020-01-30 | Curadev Pharma Ltd | Small molecule modulators of human sting |
| WO2018234805A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Curadev Pharma Limited | SMALL MOLECULAR MODULATORS OF HUMAN STING |
| MA49685A (fr) | 2017-07-24 | 2021-04-14 | Vitae Pharmaceuticals Llc | INHIBITEURS DE ROR gamma |
| WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
| CN111658651B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-08-03 | 重庆医科大学附属第一医院 | CQMU151在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用 |
| IL298928A (en) * | 2020-06-30 | 2023-02-01 | Dermira Inc | ROR-GAMMA-T inhibitors and their local uses |
| WO2022106550A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline polymorphic form of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106549A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106548A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid forms of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106551A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Co-crystals of a ror gamma inhibitor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060100230A1 (en) * | 2002-07-03 | 2006-05-11 | Hilmar Bischoff | Indolin phenylsulfonamide derivatives |
| US20070191603A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Jean Ackermann | Novel bicyclic sulfonamide derivatives which are L-CPT1 inhibitors |
| US20080058386A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Taipei Medical University | Indoline-sulfonamides compounds |
| US20080153805A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Ceccarelli Simona M | Sulfonamide derivatives |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607294D0 (en) | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| TW263508B (zh) | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| JP3414433B2 (ja) | 1993-03-01 | 2003-06-09 | 日本化薬株式会社 | 電子写真用トナー |
| DE19523446A1 (de) | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzotriazole |
| EP0827495A4 (en) | 1995-07-14 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Corp | SUBSTITUTED PENT-4-IN ACIDS |
| RU2170735C2 (ru) | 1995-08-10 | 2001-07-20 | Байер Аг | Производные галогензамещенного бензимидазола и их кислотно-аддитивные соли, промежуточные соединения и фунгицидное средство |
| EP0882718B1 (en) | 1995-12-28 | 2005-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| EP2223920A3 (en) | 1996-06-19 | 2011-09-28 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicyclic compounds |
| DE69728688T2 (de) | 1996-11-19 | 2004-08-19 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel |
| BR9810508A (pt) * | 1997-07-03 | 2000-09-05 | Du Pont Pharm Co | Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| CZ2001959A3 (cs) | 1998-09-18 | 2001-12-12 | Basf Aktiengesellschaft | 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy |
| US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
| AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
| WO2001021577A2 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
| TWI239942B (en) | 2001-06-11 | 2005-09-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| KR20040019094A (ko) | 2001-08-03 | 2004-03-04 | 쉐링 코포레이션 | 신규한 감마 세크레타제 억제제 |
| FR2845382A1 (fr) | 2002-10-02 | 2004-04-09 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
| JP4601038B2 (ja) | 2003-03-26 | 2010-12-22 | 第一三共株式会社 | インドリルマレイミド類 |
| BRPI0414533A (pt) | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Conforma Therapeutics Corp | composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90 |
| SE0302760D0 (sv) | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Biovitrum Ab | New compounds |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| ES2339670T3 (es) | 2003-12-23 | 2010-05-24 | Novartis Ag | Inhibidores heterociclicos biciclicos de la quinasa p-38. |
| CA2572334A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | New York University | Compositions and methods for modulation of ror.gamma.t |
| US20070010537A1 (en) | 2004-08-20 | 2007-01-11 | Kazumasa Hamamura | Fused pyramidine derivative and use thereof |
| AR051780A1 (es) | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| US8003624B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-08-23 | Schering Corporation | Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists |
| US7803828B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-09-28 | Schering-Plough Corporation | Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists |
| WO2007027959A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers |
| KR101089878B1 (ko) | 2005-09-15 | 2011-12-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제로서 유용한신규 헤테로바이사이클릭 유도체 |
| PT1984357E (pt) | 2006-02-17 | 2013-12-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos de 2,4-pirimidinadiamina para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes |
| WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| US20080305169A1 (en) | 2006-05-26 | 2008-12-11 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds |
| JP2009538910A (ja) | 2006-06-01 | 2009-11-12 | ワイス | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体 |
| CN101484420B (zh) | 2006-07-03 | 2014-04-30 | 比奥维特罗姆上市公司 | 作为5-ht6调节剂的吲哚 |
| WO2008045664A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents |
| WO2008062740A1 (fr) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Japan Tobacco Inc. | Composé azoté à anneaux fusionnés et son utilisation |
| US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
| WO2008150827A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
| US7776877B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
| WO2009032667A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazole and oxazole kinase inhibitors |
| WO2009035997A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Cara Therapeutics, Inc. | Benzo-fused heterocycles |
| RU2364597C1 (ru) | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
| US7960377B2 (en) * | 2008-03-28 | 2011-06-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted pyridoxazines |
| EP2280959B1 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-04 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
| EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| EP2300437B1 (en) | 2008-06-05 | 2013-11-20 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
| RU2010154279A (ru) | 2008-06-09 | 2012-07-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Аннелированные n-гетероциклические сульфонамиды с оксадиазолоновой концевой группой, способы их получения и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
| WO2009149819A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Sanofi-Aventis | Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP2298731A4 (en) | 2008-06-25 | 2011-09-21 | Takeda Pharmaceutical | AMIDE COMPOUND |
| WO2010017827A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | European Molecular Biology Laboratory | 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| EP2344471B1 (en) | 2008-10-02 | 2013-07-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative |
| EP2181710A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity |
| WO2010057101A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Compounds useful as hiv blockers |
| US8716312B2 (en) | 2008-11-19 | 2014-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| WO2010071853A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
| TW201030007A (en) | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amides as b1r modulators |
| EP2406255B1 (en) | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
| WO2010117425A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
| WO2010123139A1 (ja) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
| CA2759476C (en) | 2009-04-30 | 2018-10-09 | Julie Nicole Hamblin | Novel compounds |
| US8119683B2 (en) | 2009-08-10 | 2012-02-21 | Taipei Medical University | Aryl substituted sulfonamide compounds and their use as anticancer agents |
| RU2550821C2 (ru) | 2009-10-29 | 2015-05-20 | Сертрис Фармасьютикалз, Инк. | Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина |
| WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| EP2507223A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
| WO2011073276A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Evotec Ag | Benzoxazine aryl sulfonamide derivatives as kv1.3 modulators |
| CA2787360C (en) * | 2010-02-03 | 2019-03-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrol0[3,2-c]pyridinyl-4-benzamide compounds and their use as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| MX2012010115A (es) | 2010-03-01 | 2013-02-26 | Gtx Inc | Compuestos para el tratamiento de cancer. |
| EP2614058B1 (en) | 2010-09-08 | 2015-07-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE |
| US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| WO2012037108A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Aminoquinoline derivatives as antiviral agents |
| JP6063870B2 (ja) | 2010-11-08 | 2017-01-18 | ライセラ・コーポレイション | ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 |
| EP2487159A1 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
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| WO2015095792A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease |
| US9809561B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
| US9663502B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
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-
2017
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060100230A1 (en) * | 2002-07-03 | 2006-05-11 | Hilmar Bischoff | Indolin phenylsulfonamide derivatives |
| US20070191603A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Jean Ackermann | Novel bicyclic sulfonamide derivatives which are L-CPT1 inhibitors |
| US20080058386A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Taipei Medical University | Indoline-sulfonamides compounds |
| US20080153805A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Ceccarelli Simona M | Sulfonamide derivatives |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108026112A (zh) * | 2015-09-09 | 2018-05-11 | 伊莱利利公司 | 用于抑制ROR-γ-T的化合物 |
| CN108026112B (zh) * | 2015-09-09 | 2020-04-10 | 伊莱利利公司 | 用于抑制ROR-γ-T的化合物 |
| CN106854177B (zh) * | 2017-01-04 | 2019-10-11 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法 |
| CN106854177A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-16 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛的制备方法 |
| CN108689942A (zh) * | 2017-04-11 | 2018-10-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮双环化合物及其制备方法和用途 |
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