CN101594871A - 吡咯并嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

吡咯并嘧啶化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101594871A
CN101594871A CNA2007800193572A CN200780019357A CN101594871A CN 101594871 A CN101594871 A CN 101594871A CN A2007800193572 A CNA2007800193572 A CN A2007800193572A CN 200780019357 A CN200780019357 A CN 200780019357A CN 101594871 A CN101594871 A CN 101594871A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituted
cycloalkyl
disease
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800193572A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101594871B (zh
Inventor
C·T·布雷恩
G·托马
M·J·宋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Astex Therapeutics Ltd
Original Assignee
Novartis AG
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38779335&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101594871(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG, Astex Therapeutics Ltd filed Critical Novartis AG
Publication of CN101594871A publication Critical patent/CN101594871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101594871B publication Critical patent/CN101594871B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

本申请描述了可用于治疗、预防和/或改善疾病的有机化合物，具体而言，描述了抑制蛋白激酶的吡咯并嘧啶化合物及衍生物。该有机化合物可用于治疗增殖性疾病。

Description

吡咯并嘧啶化合物及其用途
背景
近年来对酶结构和与疾病有关的其它生物分子的更好理解为寻找新治疗剂提供了极大的帮助。已经被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的一大族结构相关的酶。(Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是由一种共同的祖先基因进化来的。几乎所有的激酶都包含相似的250-300个氨基酸催化结构域。根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)，可以将激酶分成几类。已经确定了通常与这些激酶族的各族相应的基序(参见例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷向参与信号发放途径的蛋白受体转移来介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件发挥调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关的开关作用。这些磷酸化事件最后触发了对各种细胞外刺激和其它刺激的应答。该类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。
许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
Janus激酶(JAK)是一个由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶族。JAK在细胞因子信号发放中起关键作用。JAK激酶族的下游底物包括信号转导及转录激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发放参与介导许多异常免疫响应如变态反应、哮喘、自身免疫性疾病如移植物排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液学恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。已经对JAK/STAT途径的药物干预进行了综述[Frank Mol.Med.5：432-456(1999)&Seidel等人，Oncogene 19：2645-2656(2000)]。
JAK1、JAK2和TYK2的表达无所不在，而JAK3主要在造血细胞中表达。JAK3仅与共用细胞因子受体γ链(γc)结合并且被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15活化。实际上，已经表明IL-4和IL-9诱导的鼠科动物肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和65c-信号发送[Suzuki等人，Blood 96：2172-2180(2000)]。
敏化的肥大细胞的高亲合力免疫球蛋白(Ig)E受体的交联导致促炎介质的释放，所述促炎介质包括许多血管活性细胞因子，其导致急性变应性或速发型(I型)超敏反应[Gordon等人，Nature 346：274-276(1990)&Galli，N.Engl.J.Med.，328：257-265(1993)]。已经确定了JAK3在IgE受体-介导的肥大细胞体外和体内应答中的关键作用[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813(1999)]。此外，还报道了通过抑制JAK3来预防由肥大细胞-活化介导的I型超敏反应，包括过敏症[Malaviya等人，J.Biol.Chem.274：27028-27038(1999)]。
已经表明JAK族酪氨酸激酶在免疫抑制和同种异体移植物接受[Kirken，Transpl.Proc.33：3268-3270(2001)]、类风湿性关节炎[Muller-Ladner等人，J.Immunol.164：3894-3901(2000)]、家族性肌萎缩性侧索硬化[Trieu等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.267：22-25(2000)]和白血病[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.5：1569-1582(1999)]中起作用。
哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。然而，并非所有CDK族成员均仅参与细胞周期控制。因此，CDK7、CDK8和CDK9参与转录的调控，CDK5在神经元和分泌细胞功能中起作用。
CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。实际上，早期的一些结果表明变异细胞和正常细胞在其对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需要方面有差异，研制没有用常规细胞毒性药和细胞抑制药所观察到的一般宿主毒性的新抗肿瘤药是可能的。虽然与细胞周期有关的CDK的抑制显然可用于例如肿瘤学应用中，但是对于RNA聚合酶-调控的CDK的抑制而言可能并非如此。另一方面，最近表明CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制与防止HIV复制有关，因此，新CDK生物学的发现继续开拓了CDK抑制剂的新治疗适应征(Sausville，E.A.Trends Molec.Med.2002，8，S32-S37)。
CDK的功能是磷酸化并因此活化或灭活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已经发现多组化合物(在例如Fischer，P.M.Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2001，4，623-634中进行了综述)凭借CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。
因此，仍然需要寻找用于治疗人类疾病的新治疗剂。相应地，十分需要开发蛋白激酶如Jak1、Jak2和Jak3以及CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9)的抑制剂。
发明概述
仍然需要用于与蛋白激酶有关的病症的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物调节蛋白激酶如Jak1、Jak2和Jak3以及CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法。一方面，本发明提供了式I化合物：
Figure A20078001935700191
在本发明的一个方面，蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。在一个实施方案中，蛋白激酶选自abl、ATK、ber-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、25 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PANHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、t’eII t’e2、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes和Zap70。在另一个实施方案中，蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。在又一个实施方案中，蛋白激酶选自Jak1、Jak2和Jak3。在还有一个实施方案中，蛋白激酶选自Jak3和CDK4。
在本发明的另一个方面，蛋白激酶位于细胞培养物中。在又一个方面，蛋白激酶位于哺乳动物内。
另一方面，本发明提供了一种治疗与蛋白激酶有关的病症的方法，其中该方法包括给需要其的个体施用药学可接受量的式I化合物，从而使得与蛋白激酶有关的病症被治疗。在一个实施方案中，蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、Jak1、Jak2和Jak3。在一个特定的实施方案中，蛋白激酶选自Jak3和CDK4。
在另一个实施方案中，与蛋白激酶有关的病症选自血管增殖性病症、纤维变性病症、肾小球膜细胞增殖性病症、代谢病症、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病和癌症。
在另一个实施方案中，与蛋白激酶有关的病症是癌症。在又一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、卵巢癌、胃癌、骨癌和胰腺癌。
在另一个实施方案中，与蛋白激酶有关的病症选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、1型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病和白血病。
在还有一个实施方案中，所述疾病选自免疫反应、自身免疫性疾病、神经变性疾病或实体或血液学恶性肿瘤。在又一个实施方案中，所述疾病选自变应性或I型超敏反应、哮喘、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、家族性肌萎缩性侧索硬化、白血病或淋巴瘤。
另一方面，本发明提供了一种治疗自身免疫性疾病的方法，其中所述治疗包括给需要其的个体施用药学可接受量的式I化合物，从而使得该自身免疫性疾病被治疗。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病选自自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性新生儿血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血细胞减少(autoimmunocytopenia)、溶血性贫血、抗磷脂综合征、皮炎、变应性脑脊髓炎、心肌炎、复发性多软骨炎、风湿性心脏病、肾小球肾炎、多发性硬化、神经炎、葡萄膜炎眼炎(uveitis ophthalmia)、多内分泌腺病、紫癜、赖特尔病、僵人综合征、自身免疫性肺炎、孤独症、吉-巴综合征、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性炎性眼病(autoimmuneinflammatory eye)、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮(systemic lupus erhythematosus)、古德曼综合征、天疱疮、受体自身免疫性(Receptor autoimmunities)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、多肌炎/皮肌炎、恶性贫血、特发性艾迪生病、不孕、肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、舍格伦综合征、糖尿病、肾上腺素能药耐药性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白斑、脉管炎、MI后、心切开术综合征(cardiotomy syndrome)、荨麻疹、特应性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和T-细胞介导的超敏反应疾病(T-cell mediated hypersensitivitydisease)。
另一方面，本发明提供了一种治疗移植物排斥的方法，其中所述治疗包括给需要其的个体施用药学可接受量的式I化合物，从而使得移植物排斥被治疗。在一个实施方案中，所述移植物排斥选自移植物抗宿主病、与异种移植有关的排斥、与器官移植有关的排斥、与急性移植物有关的排斥、异种移植物或同种移植物排斥和器官移植期间发生的缺血或再灌注损伤。
另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其中该方法包括给需要其的个体施用药学可接受量的式I化合物，从而使得癌症被治疗。在一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
在本发明的另一个方面，式I化合物或其盐与抗炎药、抗增殖药、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌药、细胞毒性药或除式I化合物或其盐以外的激酶抑制剂同时或相继施用。在一个实施方案中，式I化合物或其盐与下列物质中的一种或多种同时或相继施用：PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86的抗体和单克隆抗体OKT3、阻断CD40与gp39之间的相互作用的物质、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能的抑制剂、非甾体抗炎药、甾族化合物、金化合物、抗增殖药、FK506、麦考酚酸莫酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特(leflunimide)、环加氧酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素(epothilone)、长春地辛、环氧长春碱、或其衍生物。
另一方面，本发明提供了一种包装的与蛋白激酶有关的病症的治疗物，其中所述治疗物包括式I的调节蛋白激酶的化合物和与其一起包装的关于用有效量的调节蛋白激酶的化合物来治疗与蛋白激酶有关的病症的说明书。
发明详述
本发明涉及诸如吡咯并嘧啶化合物等化合物及其中间体以及包含所述化合物的用于治疗与蛋白激酶有关的病症的药物组合物。本发明还涉及作为Jak1、Jak2和Jak3以及CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9调节剂的本发明的化合物或其组合物。本发明还涉及用于抑制细胞中的蛋白激酶活性或用于治疗、预防或改善患者的癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的一种或多种症状的组合治疗方法，其使用本发明的化合物或药物组合物、或其药盒。
在一个方面，本发明提供了式I化合物：
Figure A20078001935700221
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
虚线表示单键或双键；
A是N或CR5，其中R5是氢或C1-C3-烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基；
R4选自氢、C1-C8-烷基、被取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、被取代的C3-C8-环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；
当X和Y之间的键是单键时，X是CR6R7、NR8或C＝O，Y是CR9R10或C＝O；
当X和Y之间的键是双键时，X是N或CR11，Y是CR12；
其中R6和R7各自独立地选自芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、被取代的烷基、被取代的环烷基和被取代的杂环基；
R8是氢、C1-C3-烷基和C3-C8-环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C3-烷基或C3-C8-环烷基；
R11和R12各自独立地选自卤代基、氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、CN、C＝NOH、C＝NOCH3、C(O)H、C(O)C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、-BNR13R14、-BOR13、-BC(O)R13、-BC(O)OR13、-BC(O)NR13R14；其中B是价键、C1-C3-烷基或支链C1-C3-烷基；其中R13和R14各自独立地选自氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R4是支链或直链C1-C5-烷基，其中支链C1-C5-烷基可以夹杂有一个或多个杂原子和/或被一个或多个杂原子、卤素、C3-C8环烷基、被取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、被取代的芳基或被取代的杂芳基所取代。
在另一个实施方案中，R12不是氢，R4选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、被取代的C3-C8环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
在还有一个实施方案中，R12不是氢，R4是支链或直链C1-C5-烷基，其中支链C1-C5-烷基可以夹杂有一个或多个杂原子和/或被一个或多个杂原子、卤素、C3-C8环烷基、被取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、被取代的芳基或被取代的杂芳基所取代。
在又一个实施方案中，A是N。
在另一个实施方案中，R4选自氢、支链C1-C5-烷基、被苯基取代的支链C1-C5-烷基和C3-C6-环烷基。
在又一个实施方案中，R4是C(H)(CH2CH3)2、C(H)(CH2CH3)Ph、CH2CH3、环丙基、环戊基或环己基。
在还有一个实施方案中，虚线是单键，X是CH2、C(C1-C3-烷基)2或N(C1-C3-烷基)，Y是C＝O。在另一个实施方案中，X是CH2或C(CH3)2，Y是C＝O。在又一个实施方案中，虚线是双键，X是CH、N、C-C(O)C1-C3-烷基或C-(C1-C3-烷基)，Y是CH、C-CHO、C-C1-C3-烷基、C-C1-C3-烷氧基、C-C(O)C1-C3-烷基、C-C＝NOH或C-C＝NOCH3，。
在另一个实施方案中，R2是H。
在又一个实施方案中，R3是芳基，其进一步独立地被卤素、C1-C4-烷氧基、R15-胺、R15-杂环或R15-杂芳基取代一次或多次，其中R15是价键、C(O)、N(H)C(O)、N(H)SO2、OC(O)或(CH2)1-4，其中(CH2)1-4基团可以夹杂有O、N(CH3)或N(H)。
在还有一个实施方案中，芳基是苯基。
在另一个实施方案中，苯基独立地被氟、甲氧基、二乙基胺、R15-哌嗪基、R15-吗啉基、R15-哌啶基、R15-三唑基、R15-苯基、R15-吡啶基、R15-哌嗪基、R15-吲唑基、R15-吡咯烷基或R15-咪唑基取代一次或多次，其中所述的哌嗪基、吗啉基、哌啶基、三唑基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吲唑基、吡咯烷基或咪唑基可进一步被C1-C4-烷基、C(O)C1-C4-烷基、S(O)2C1-C4-烷基、OH、C(O)(CH2)1-3CN或N(H)C(O)C1-C4-烷基所取代。
在又一个实施方案中，苯基被N(H)C(O)芳基、C(O)N(H)C1-C4-烷基、C(O)N(C1-C4-烷基)2或C(O)N(H)C3-C6-环烷基所取代。
式I化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋物)的优选实施方案如以下的表A、表B、表C和表D中所示，其也被认为是“本发明的化合物”。本发明的化合物在本文中也被称为“蛋白激酶抑制剂”。
表A
Jak-3/ IC50(nM)
Figure A20078001935700251
Figure A20078001935700271
Figure A20078001935700281
Figure A20078001935700301
Figure A20078001935700311
Figure A20078001935700321
Figure A20078001935700331
Figure A20078001935700341
Figure A20078001935700351
Figure A20078001935700371
Figure A20078001935700381
Figure A20078001935700391
Figure A20078001935700401
Figure A20078001935700411
表A解释
*≤100nM
100nM≤**
表B
Jak-3 Lance/IC50[nmol I-1]
Figure A20078001935700421
Figure A20078001935700441
Figure A20078001935700451
Figure A20078001935700461
Figure A20078001935700491
Figure A20078001935700501
Figure A20078001935700511
Figure A20078001935700521
Figure A20078001935700531
Figure A20078001935700541
Figure A20078001935700551
表B解释
*≤100nmol-1
100nmol-1≤**
表C
CDK4 IC50.μM CDK2 IC50.μM
Figure A20078001935700561
Figure A20078001935700571
Figure A20078001935700581
Figure A20078001935700591
Figure A20078001935700601
表C解释
*≤10μM
10μM≤**
表D
Figure A20078001935700611
在某些实施方案中，本发明的化合物的进一步特征在于作为蛋白激酶调节剂，所述蛋白激酶包括但不限于选自abl、ATK、ber-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、25 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PANHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、t’eIIt’e2、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes和Zap70的蛋白激酶。
在一个优选的实施方案中，蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。在另一个优选的实施方案中，蛋白激酶选自Jak1、Jak2和Jak3。在一个特别优选的实施方案中，蛋白激酶选自Jak3和CDK4。
在另一些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗与蛋白激酶有关的病症。本文所用的术语“与蛋白激酶有关的病症”包括与蛋白激酶例如CDK4和Jak3的活性有关的病症和状态(例如，疾病状态)。与蛋白激酶有关的病症的非限制性实例包括血管增殖性病症、纤维变性病症、肾小球膜细胞增殖病症、代谢病症、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、器官移植物排斥、自身免疫性疾病和癌症。在另一个实施方案中，本发明的化合物的进一步特征在于作为蛋白激酶例如Jak3和CDK4的组合的调节剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物被用于与蛋白激酶有关的疾病和本发明的化合物作为任何一种或多种蛋白激酶抑制剂的用途。预计的一种用途可以是抑制蛋白激酶的一种或多种同工型的治疗。
本发明的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。不受任何理论的束缚，CDK4/细胞周期蛋白D1复合物的抑制阻断Rb/无活性E2F复合物的磷酸化，从而阻止被活化的E2F的释放并最终阻断E2F-依赖性DNA转录。这具有诱导G1细胞周期停滞的作用。特别是已经表明CDK4途径具有肿瘤特异性的失控和细胞毒性作用。
此外，本发明的化合物还具有阻断自体反应性或异体反应性T细胞扩张的潜能，并因此对自身免疫性疾病以及移植物排斥具有有益作用。
如上所述，本发明包括癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病以及与蛋白激酶有关的病症的一种或多种症状的治疗，但是本发明并不受所述化合物发挥其预期疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得可治疗例如癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的任何方式对本文所述的疾病进行的治疗。
在某些实施方案中，本发明提供了任何一种本发明的化合物的药物组合物。在一个相关的实施方案中，本发明提供了任何一种本发明的化合物和任何一种这些化合物的药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括新化学实体形式的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括包装的与蛋白激酶有关的病症的治疗物。所述包装的治疗物包括本发明的化合物和与其一起包装的关于将有效量的本发明的化合物用于预期用途的说明书。
本发明的化合物适宜作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别是可有效治疗与蛋白激酶有关的病症，例如癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂以及其它药学可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措辞“药学有效量”表示为实现治疗结果、尤其是调控、调节或抑制蛋白激酶活性、例如抑制蛋白激酶活性或治疗癌症、移植物排斥或自身免疫性疾病而必须施用于宿主或施用于宿主的细胞、组织或器官的量。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种抑制蛋白激酶活性的方法。该方法包括使细胞与任何一种本发明的化合物接触。在一个相关的实施方案中，该方法进一步提供了以有效地选择性抑制蛋白激酶活性的量存在的所述化合物。
在另一些实施方案中，本发明提供了任何一种本发明的化合物在制备治疗个体的癌症、移植物排斥或自身免疫性疾病的药物中的用途。
在另一些实施方案中，本发明提供了一种制备药物的方法，其包括对任何一种本发明的化合物进行配制以对个体进行治疗。
定义
术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗的状态、病症或疾病有关的或由所治疗的状态、病症或疾病造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导与蛋白激酶有关的病症，然后活化本发明的化合物，其又将减少或减轻与所治疗的与蛋白激酶有关的病症有关的或由所治疗的与蛋白激酶有关的病症造成的至少一种症状。例如，治疗可以是减少病症的一种或多种症状或者完全根除该病症。
术语“个体”包括能罹患或已患有与蛋白激酶活性有关的疾病、病症或情况的生物体，例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和非人转基因动物。在某些实施方案中，个体是人，例如患有癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病和本文所述的其它疾病和情况、具有罹患癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病和本文所述的其它疾病和情况风险或者可能会罹患癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病和本文所述的其它疾病和情况的人。在另一个实施方案中，个体是细胞。
措辞“调节蛋白激酶的化合物”、“蛋白激酶的调节剂”或“蛋白激酶抑制剂”是指调节例如抑制或改变蛋白激酶活性的化合物。调节蛋白激酶的化合物的实例包括式I以及表A、表B、表C、表D、表E和本文所述的其它实施例的化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋物)。
此外，本发明的方法包括给个体施用有效量的本发明的调节蛋白激酶的化合物，例如式I以及表A、表B、表C、表D和表E和本文所述的其它实施例的调节蛋白激酶的化合物(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋物)。
术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族基团)(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、被烷基取代的环烷基和被环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括烯基和炔基。此外，其中x是1-5且y是2-10的措辞“Cx-Cy-烷基”表示特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，措辞C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。此外，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下面所讨论的那样，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。
本文所用的术语“卤代基”是指卤素，包括氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
术语烷基进一步包括可进一步包括氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C1-C10，对于支链而言为C3-C10)，更优选具有6个或更少的碳。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-7个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。
此外，烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基，其使得分子发挥其预期功能。
术语“被取代的”用来描述具有代替分子中一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的部分。该类取代基可包括例如氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或者芳族或杂芳族部分，以及其任何组合。
本发明的取代基的另一些实例包括但不限于选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环基、碳环基、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰胺酰基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如，-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如，-CN)、-NO2、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如，-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如，-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如，-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(被取代的或未被取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如，-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。该类取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或者芳族或杂芳族部分，以及其任何组合。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员应当理解的是，如果适宜，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(即，苄基))。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族基团)(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言C2-C6，对于支链而言C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，后者是指具有代替烃骨架这中的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和被环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C2-C6，对于支链而言为C3-C6)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃骨架中的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。该类取代基包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如现有技术中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被理解为广泛适用于分子、部分或官能团，可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价键合的化合物。该术语包括但不限于例如“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基键合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基键合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基键合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基键合的氨基。术语“烷氨基烷基”是指与还与烷基键合的氮原子键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基的碳键合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”(其包括与和羰基键合的氨基键合的烷基、烯基、芳基或炔基)。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基(其包括与和羰基或硫羰基的碳键合的氨基键合的芳基或杂芳基部分)。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”均包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括5-和6-元芳族单环基团，其可包括0至4个杂原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”还包括多环芳基，例如，三环芳基、二环芳基，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可在一个或多个环位置上被上述该类取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥连从而形成多环(例如，四氢萘)。
本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有至多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下面杂环的定义那样，“杂芳基”也应被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环的并且一个环是非芳族的或者不包含杂原子的情况中，应当理解的是分别通过芳族环或通过包含杂原子的环进行连接。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure A20078001935700701
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或通过杂原子进行连接。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分代替的酰基。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价键合的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分等基团所取代。被卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有与和氧原子形成的双键连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价键合的“烷基羰基”、其中烯基与羰基共价键合的“烯基羰基”、其中炔基与羰基共价键合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价连接的“芳基羰基”等基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价键合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳键合，例如酰胺)、氨基羰氧基部分(其中氧和氮原子均与羰基的碳键合)(例如，也被称为“氨基甲酸酯”)。此外，也包括氨基羰基氨基(例如，脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)键合的羰基的其它组合。此外，杂原子可进一步被一个或多个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分所取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有与和硫原子形成的双键连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基与硫代羰基的碳原子键合的氨基硫代羰基，此外，其它硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子键合)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价键合的氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有与和羰基的碳键合的氧原子键合的碳原子或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上文所定义。
术语“硫醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基键合的硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基与和炔基共价键合的硫原子键合的化合物或部分。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有氢均被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)、其中两个毗连环共用两个或更多个碳的基团，例如，这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环的各环可被上文所述的取代基例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分所取代。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，措辞“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应当理解的是，当将官能团和分子组合产生更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。
应当理解的是，上述所有本发明的化合物将根据需要包括毗连原子之间的价键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加价键和/或氢原子以为下列类型的各种原子提供下列总价键数：碳：四个价键；氮：三个价键；氧：两个价键；硫：二-六个价键。
应当注意的是，一些本发明的化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解的是，在本发明的范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。该类异构体可以通过经典的分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，所述结构和本申请中所讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所讨论的化合物可以通过本领域公认的合成策略来获得。
还应当注意的是，一些本发明的化合物的取代基包括异构环结构。因此，应当理解的是，除非另有说明，否则在本发明的范围内包括特定取代基的结构异构体。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病中的用途
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病或癌症。
增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)。本发明的化合物特别是可用于治疗下列肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者从更广义上说，可用于治疗肾癌、脑癌或胃癌；特别是(i)乳房肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如，结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿瘤，例如，前列腺肿瘤(尤其是激素难以治疗的前列腺肿瘤)；或(ii)用其它化疗剂难以治疗的增殖性疾病；或(iii)由于多重耐药性而用其它化疗剂难以治疗的肿瘤。
在本发明的更广义上，增殖性疾病还可以是过度增殖性(hyperproliferative)情况如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄和再狭窄。
不管肿瘤和/或转移灶的位置如何，在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况下，作为替代选择或另外地，也包括位于初始器官或组织和/或任何其它位置中的转移灶。
与正常细胞相比，本发明的化合物对迅速增殖的细胞有选择毒性或者更大毒性，所述迅速增殖的细胞特别是人癌症细胞，例如癌性肿瘤，所述化合物具有显著的抗增殖作用并促进分化，例如细胞周期停滞和细胞凋亡。
在另外的某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗移植物排斥。可以用本发明的化合物治疗的移植物排斥的实例包括但不限于移植物抗宿主病、与异种移植有关的排斥、与器官移植有关的排斥、与急性移植物有关的排斥、异种移植物或同种移植物排斥和器官移植期间发生的缺血或再灌注损伤。
在又另外的某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性疾病。可以用本发明的化合物治疗的自身免疫性疾病的实例包括但不限于自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性新生儿血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血细胞减少、溶血性贫血、抗磷脂综合征、皮炎、变应性脑脊髓炎、心肌炎、复发性多软骨炎、风湿性心脏病、肾小球肾炎、多发性硬化、神经炎、葡萄膜炎眼炎、多内分泌腺病、紫癜、赖特尔病、僵人综合征、自身免疫性肺炎、孤独症、吉-巴综合征、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性炎性眼病、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮、古德曼综合征、天疱疮、受体自身免疫性、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、多肌炎/皮肌炎、恶性贫血、特发性艾迪生病、不孕、肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、舍格伦综合征、糖尿病、肾上腺素能药耐药性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白斑、脉管炎、MI后、心切开术综合征、荨麻疹、特应性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和T-细胞介导的超敏反应疾病.
如果没有另外说明，在适宜和有利时，术语“用途”分别包括本发明下列实施方案中的任何一种或多种：在治疗与蛋白激酶有关的病症中的用途；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的用途，例如，在制备药物中的用途；在这些疾病的治疗中使用本发明的化合物的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明的化合物。所治疗的疾病并且因此本发明的化合物优选的用途特别是选自癌症、移植物排斥或自身免疫性疾病以及依赖于蛋白激酶活性的那些疾病。术语“用途”进一步包括足以用作示踪剂或标签的与蛋白激酶结合的本文的组合物的实施方案，从而使得当与荧光(fluor)或标记物偶联或被制备为放射活性的时，可用作研究试剂或用作诊断剂或显像剂。
测定法
可以用本领域中可获得的许多测定法来测量本发明的化合物对蛋白激酶活性的抑制作用。在下面的举例说明部分对该类测定法的实例进行了描述。
药物组合物
措辞化合物的“有效量”是治疗或预防与蛋白激酶有关的病症例如预防与蛋白激酶有关的病症的各种形态和躯体症状和/或本文所述的疾病或情况所需的或者足够的量。在一个实例中，本发明的化合物的有效量是足以治疗个体的与蛋白激酶有关的病症的量。有效量可以根据诸如个体的大小和体重、疾患的类型或本发明的具体化合物等因素而变化。例如，本发明的化合物的选择可影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素和在不进行过度实验的情况下确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在与蛋白激酶有关的病症发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明的化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油或油包水型液体乳剂、或者酏剂或糖浆剂、或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制传递的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等张的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂、或者可在使用前即刻被重组到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等张的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等张剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢得自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服和/或静脉内施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经系统以外的施用，从而使得其进入患者的系统中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明的化合物用于患者的静脉内和皮下剂量为约0.0001至约100mg/kg体重/天，更优选约0.01至约50mg/kg/天，还更优选为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗与蛋白激酶有关的病症的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
合成操作
本发明的化合物是用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物制备的，所述操作非限制性地包括下列情况中的任何一种或多种：
在本文的范围内，除非在上下文中另有说明，否则只有不是本发明的化合物特定的所需终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基”。用这类保护基对官能团进行保护、保护基团本身以及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，所述标准参考著作例如：Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国.2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，纽约，1999，“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981，“Methodender organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure A20078001935700831
Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可以容易地(即，不发生不希望的继发反应)被除去，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本身已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化为游离化合物；可以例如通过用合适的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用合适的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以用本身已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单个异构体；可以例如通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上进行色谱分离)或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离非对映异构体，可以例如通过用光学纯的成盐试剂形成盐和对可如此获得的非对映异构体混合物进行分离(例如利用分级结晶或通过使用光学活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋物。
可以根据标准方法例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
通用方法条件
一般而言，下列内容适用于整个本公开物中所述的所有方法。
用于合成本发明的化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、在适宜的情况中在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如用与Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，德国.2005中所述的方法类似的方法进行分离。
除非在方法的描述中另有说明，否则可从其中选择适用于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤化烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其晶体可以例如包括结晶所用的溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及其中如下形式的方法：其中可在方法的任何步骤以中间体形式获得的化合物被用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式被使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位处理。
前体药物
本发明还包括包含本发明的化合物的药学可接受的前体药物的药物组合物和通过施用本发明的化合物的药学可接受的前体药物来治疗与蛋白激酶有关的病症的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明的化合物可以被转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于通常用三个字母符号表示的20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它类型的前体药物。例如，游离羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。如Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115中所述，游离羟基可以用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团进行衍生化。如同羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯那样，还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物。还包括其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯或者其中酰基是上述氨基酸酯的(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚形式的羟基衍生化。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。游离胺也可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物部分均可以合并入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
因此，在适宜和有利时，在任何对本发明的化合物的提及应被理解为也提及了本发明的化合物的相应的前体药物。
组合
本发明的化合物也可以与用于治疗个体的与蛋白激酶有关的病症的其它物质例如是或不是本发明化合物的另外的蛋白激酶抑制剂组合使用。
术语“组合”意指位于一个单位剂型中的固定组合或用于组合施用的套药盒(kit of parts)，其中本发明的化合物和组合伙伴可以被同时独立地施用或者在一定时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其使得组合伙伴表现出合作的作用，例如协同作用，或其任何组合。
本发明的化合物可以与抗炎药、抗增殖药、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌药、细胞毒性药或除式I化合物或其盐以外的激酶抑制剂同时或相继施用。可以与本发明的化合物组合施用的物质的另外的实例包括但不限于PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86的抗体和单克隆抗体OKT3、阻断CD40与gp39之间的相互作用的物质、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能的抑制剂、非甾体抗炎药、甾族化合物、金化合物、抗增殖药、FK506、麦考酚酸莫酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特、环加氧酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱、或其衍生物。
本发明的化合物和任何其它活性剂可以被配制在分开的剂型中。或者，为了降低施用于患者的剂型的数目，本发明的化合物和任何其它活性剂可以被一起配制在任何组合中。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一个剂型中，另外的活性剂可以被一起配制在另一个剂型中。任何独立的剂型可以在相同或不同的时间被施用。
或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。各组分可以存在于独立的组合物、组合组合物或单个组合物中。
本发明的举例说明
用下面的实施例进一步对本发明进行阐述，不应将这些实施例曲解为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术均在本领域技术人员的能力范围内。
通用合成方法
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构造块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是可商购获得的或者可以用本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明的化合物可如下面实施例所示用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
缩写列表
BINAP   (±)-(1，1’-联萘-2，2’-二基)双(二苯基膦)
DIEA    二乙胺
DIPEA   二异丙基乙基胺
DMF     二甲基甲酰胺
HPLC    高压液相色谱
HRMS    高分辨质谱
HBTU    六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HOBt    1-羟基-1H-苯并三唑
LC/MS   液相色谱/质谱
NMM     N-甲基吗啉
NMP     N-甲基吡咯烷
RT      室温
THF     四氢呋喃
Et      乙基
NBS     N-溴琥珀酰亚胺
DIAD    偶氮二甲酸二异丙基酯
Ts      甲苯磺酰基
TBAF    氟化四-正丁基铵
实施例1
(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
Figure A20078001935700881
在环境温度下向5-溴-2，4-二氯嘧啶(4.56g，20mmol)在乙醇(9mL)中的溶液中加入1-乙基丙基胺(2.6mL，22mmol)和DIEA(7mL，40mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后真空浓缩并将残余物用快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝3∶97至30∶70)，得到(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。MS(ESI)m/z 280(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)
Figure A20078001935700891
8.1(s，1H)，5.24(d，1H)，4.1(m，1H)，1.58(m，4H)，0.93(t，6H)。
实施例2
三丁基-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-锡烷
Figure A20078001935700892
在环境温度下向乙基乙炔基醚(2.26mL，50％己烷溶液，15mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入三-正-丁基锡氢化物(2.7mL，10mmol)和AIBN(81mg，0.5mmol)。将该反应混合物在100℃下加热16小时。在冷却后，将该混合物真空浓缩，得到三丁基-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-锡烷。将该粗品就这样使用。
实施例3
[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺
Figure A20078001935700893
在环境温度下，向得自实施例2的粗品化合物(4.25g，～75％，8.8mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(2.25g，8mmol)、Et4NCl(1.33g，8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(280mg，0.4mmol)。将该反应混合物用N2净化，密封在微波反应器中并在100℃下加热17分钟。在冷却后，将该混合物真空浓缩并将残余物用快速色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至40∶60)，得到[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺。MS(ESI)m/z 270(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)
Figure A20078001935700894
8.02(s，1H)，6.26(d，1H)，5.46(d，1H)，4.91(d，1H)，4.16(m，1H)，3.99(q，2H)，1.60-1.69(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.32(t，3H)，0.92(t，6H)。
实施例7
2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A20078001935700901
在环境温度下，向[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺(1.1g，4.07mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入浓HCl(0.1mL)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在100℃下加热10分钟。在冷却后，将该混合物真空浓缩，得到2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将该粗品就这样使用。可以将该物质用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc∶己烷＝1∶5)。
MS(ESI)m/z 224(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)
Figure A20078001935700902
8.87(s，1H)，7.30(d，1H)，6.69(d，1H)，4.69(m，1H)，1.77-1.99(m，4H)，0.77(t，6H)
实施例8
5，5-二溴-2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
Figure A20078001935700903
在环境温度下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(粗品，～4.07mmol)在t-BuOH(7mL)中的混合物中加入2mL H2O，然后向该橙色溶液中加入NBS(2.28g，12.8mmol)。将该混合物在28-30℃下搅拌2.5小时，然后浓缩，吸收于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到5，5-二溴-2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。将该粗品就这样使用。
MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
实施例9
2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在0℃下，向5，5-二溴-2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(粗品，～5.3mmol)在乙酸(6mL)和THF(4mL)中的溶液中加入Zn粉(1.37g，21mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2分钟，然后加温至室温，搅拌30分钟。将该混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗。将滤液真空浓缩并将残余物用快速色谱进行纯化(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至40∶60)，得到2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
MS(ESI)m/z 240(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz).8.17(s，1H)，4.20(m，1H)，3.58(s，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，0.84(t，6H)。
实施例10-13
通过用适宜的起始材料重复实施例6-9所述的操作获得下列化合物。
结构             MS(m/z)(M+1)
Figure A20078001935700921
实施例14
(3-氨基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20078001935700922
将3-氨基苯甲酸(1.51g，11mmol)、1-甲基哌嗪(1.1mL，10mmol)、EDCI HCl(2.87g，15mmol)和Et3N(2.8mL，20mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝0.7∶99.3至6∶93)，得到1.75g黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 220(M+H)+
实施例15-20
通过用适宜的起始材料重复实施例14所述的操作获得下列化合物。
结构MS                 (m/z)(M+1)
Figure A20078001935700931
实施例21
N-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-异烟酰胺
Figure A20078001935700932
将4-甲氧基-3-硝基苯胺(168mg，1mmol)和盐酸异烟酰氯(267mg，0.2M，1.5mmol)在吡啶(1mL)中的混合物密封在微波反应器中并在100℃下在微波辐射下加热5分钟。然后向反应混合物中加入1N NaOH水溶液。在室温下搅拌数分钟后，过滤混合物。将固体用H2O洗涤并风干，得到263mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 274(M+H)+
实施例22
N-(4-氟-3-硝基-苯基)-异烟酰胺
Figure A20078001935700941
重复实施例21所述的操作，得到粉红色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
实施例23
N-(3-氨基-4-氟-苯基)-异烟酰胺
将4-氟-3-硝基苯胺(100mg，0.38mmol)和氯化锡(180mg，0.95mmol)在含有4滴浓HCl的EtOH(1mL)中的混合物在80℃下加热4小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99至10∶90)，得到55.5mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 232(M+H)+
实施例24
N-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-异烟酰胺
Figure A20078001935700943
重复实施例23所述的操作，得到粉红色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
实施例25
1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮
Figure A20078001935700951
向1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(100mg，0.45mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(286mg，0.675mmol)达2.5小时。用1N NaOH水溶液淬灭反应。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAc∶己烷＝12∶88至100∶0)，得到84mg白色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 221(M+H)+
实施例26
1-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]哌嗪
Figure A20078001935700952
将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(84mg，0.38mmol)和1-甲基哌嗪(0.085mL，0.76mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。然后向将该反应混合物中加入0.2mL HOAc，然后加入NaCNBH3(72mg，1.14mmol)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，然后浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，2N NH3的MeOH溶液∶CH2Cl2＝1∶99至10∶90)，得到46mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+
实施例27
4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基胺
Figure A20078001935700953
将1-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪(46mg，0.15mmol)和Pd/C(10％，8mg)在MeOH(2mL)中的混悬液在室温下在H2(气囊压)下搅拌16小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，减压浓缩，得到42mg浅灰色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 275(M+H)+
实施例28
苯甲酸1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基酯
Figure A20078001935700961
重复实施例23所述的操作，得到粉红色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
实施例29
3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺
Figure A20078001935700962
在0℃下，向PPh3(866mg，3.3mmol)在THF(6mL)中的混合物中加入DIAD(0.65mL，3.3mmol)。将该混悬液搅拌10分钟，然后加热至室温。向该混合物中加入4-硝基苯酚(460mg，3.3mmol)和1-(2-羟基乙基)-吡咯烷(0.26mL，2.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99至10∶90)，得到277mg白色固体形式的1-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷。
MS(ESI)m/z 237(M+H)+
用1-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷作为起始材料重复实施例27所述的操作，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 207(M+H)+。
实施例30-33
通过用适宜的起始材料重复实施例29所述的操作获得下列化合物。
结构            MS(m/z)(M+1)
Figure A20078001935700971
实施例34
(3-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
Figure A20078001935700972
将在DMF(1.5mL)中的1-氟-3-硝基苯(420mg，3mmol)、N-(2-氨基乙基)-吡咯烷(514mg，4.5mmol)和Cs2CO3(977mg，3mmol)的混合物在100℃下在微波辐射下加热2.5小时，然后浓缩。将该混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99至10∶90)，得到130mg浅棕色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 236(M+H)+
实施例35
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(3-硝基-苯基)-胺
重复实施例34所述的操作，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 265(M+H)+。
实施例36
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，3-二胺
重复实施例27所述的操作，得到浅棕色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 206(M+H)+。
实施例37
N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1，3-二胺
Figure A20078001935700983
重复实施例27所述的操作，得到浅棕色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 235(M+H)+。
实施例38
1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪
Figure A20078001935700984
将5-溴-2-硝基吡啶(500mg，2.46mmol)和1-甲基哌嗪(1mL)的混合物在80℃下加热2小时。然后加入水。将水层用EtOAc萃取，将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝0.7∶99.3至6∶93)，得到520mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 223(M+H)+
实施例39
1-[4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
向5-溴-2-硝基吡啶(406mg，2mmol)和1-乙酰基哌嗪(256mg，2mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3，然后加入Pd2(dba)3(74mg，0.08mmol)和BINAP(100mg，0.16mmol)。将该混合物脱气，在100℃下加热16小时。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝0.7∶99.3至6∶93)，得到270mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 251(M+H)+
实施例40
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20078001935700992
重复实施例27所述的操作，得到浅棕色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 193(M+H)+。
实施例41
1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure A20078001935701001
重复实施例27所述的操作，得到棕色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 221(M+H)+。
实施例42
1-[4-(4-硝基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮
Figure A20078001935701002
在0℃下，向4-(4-硝基-苯基)-哌啶(206mg，1mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入AcCl(0.106mL，1.5mmol)。然后缓慢加入Et3N(0.253mL，1.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟。然后加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝0.7∶99.3至6∶93)，得到273mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 249(M+H)+
实施例43
1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮
重复实施例27所述的操作，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 219(M+H)+。
实施例44
7-(1-乙基-丙基)-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
Figure A20078001935701011
在环境温度下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(18mg，0.075mmol)和TsOH(1.12ml，0.2M的1，4二噁烷溶液)的混合物中加入3-氟-4-(4-甲基哌嗪)苯胺(23.5mg，0.1125mmol)和DMF(0.25mL)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗产物用制备型-HPLC进行纯化，得到27mg棕色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 413(M+H)+。
1H NMR(DMSO，400MHz)
Figure A20078001935701012
9.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，1H)，7.34(d，1H)，6.96(t，1H)，4.08(m，1H)，3.60(s，2H)，2.96(s，4H)，2.51(s，2H)，2.10(m，2H)，1.78(m，2H)，0.79(t，6H)。
实施例45-90
通过用适宜的起始材料重复实施例44所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701021
Figure A20078001935701022
Figure A20078001935701031
Figure A20078001935701051
实施例91-93
通过用适宜的起始材料重复实施例44所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701061
实施例94-97
通过用适宜的起始材料重复实施例44所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701064
实施例98-99
通过用适宜的起始材料重复实施例44所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701071
Figure A20078001935701072
实施例100-101
通过用适宜的起始材料重复实施例44所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701073
实施例102
1-(1-{4-[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酮
向1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(70.5mg，0.32mmol)和NaOtBu(38.4mg，0.4mmol)在1，4-二噁烷(0.3mL)中的混合物中加入2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(60mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL)中的溶液以及Pd2(dba)3(12.2mg，0.013mmol)和BINAP(16.6mg，0.026mmol)的混悬液。将该混合物脱气并在100℃下加热3小时。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物用制备型-HPLC进行纯化，得到84.9mg淡白色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+
实施例103-117
通过用适宜的起始材料重复实施例102所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701082
Figure A20078001935701091
Figure A20078001935701101
实施例118
(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
Figure A20078001935701102
在0℃(冰浴)下，在惰性气氛下，向2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2g，10.31mmol)在无水EtOH(20ml)中的溶液中加入1-乙基丙基胺(1.322ml，11.341mmol)。向其中加入纯DIPEA(2.694ml，15.465mmol)。将该反应在室温下搅拌8小时。将该反应混合物真空浓缩并将残余物用EtOAc溶解。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶3 EtOAC/己烷)，得到所需产物。
MS(ESI)m/z 245.1
实施例119
(2-氯-5-氨基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
在环境温度下，向(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(1g，4.087mmol)在无水EtOH(50ml)中的溶液中加入氯化锡(II)(2.324g，12.2607mmol)和浓HCl(1ml)。将该反应加热至80℃达1小时并用1N NaOH在0℃下将其淬灭。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。将该粗品就这样使用。
MS(ESI)m/z 215.2
实施例120
2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701111
向一个微波小瓶中加入(2-氯-5-氨基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺粗品(0.5g，2.329mmol)和无水DMF(15ml)，然后加入1，1’-羰基二咪唑(1.133g，6.987mmol)。将小瓶密封并在100℃下微波加热10分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶1 EtOAC/己烷)，得到所需产物。
MS(ESI)m/z 241.1
实施例121
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701112
通过用2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮作为起始材料重复实施例44所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)424.2
实施例122
2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701121
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(100mg，0.41mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液中加入碘甲烷(21ul，0.41mmol)，然后加入NaH(50％，22mg，0.4571mmol)。将该反应在氮气下搅拌1.5小时。将该反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮粗品。将该粗产物就这样使用。
MS(ESI)m/z 255.1
实施例123
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701122
通过用2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮作为起始材料重复实施例44所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)m/z 438.2
实施例124
烯丙基-(1-乙基-丙基)-胺
在环境温度下，在氮气下，向3-戊酮(1g，11.61mmol)在无水1，2-二氯乙烷(45ml)中的溶液中加入烯丙基胺(0.872ml，11.61mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(3.44g，16.254mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH淬灭并用二氯甲烷萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到烯丙基-(1-乙基-丙基)-胺
实施例125
烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
在环境温度下，向烯丙基-(1-乙基-丙基)-胺(10mmol)的溶液中加入无水异丙醇(50ml)和5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.979g，5mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(2.61ml，15mmol)。将该反应搅拌过夜并真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶5EtOAC/己烷)，得到所需产物。
MS(ESI)m/z 320.0
实施例126
2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A20078001935701141
向烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(2.76g，8.7mmol)在无水DMF(15ml)中的溶液中加入8mol％Pd(OAc)2(156mg，0.69mmol)和8mol％PPh3(182mg，0.69mmol)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)。将该反应在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶2 EtOAC/己烷)，得到所需产物。
MS(ESI)m/z 238.2
实施例127
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例102所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)m/z 421.2
实施例128
(2-氯-5-丙-1-炔基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
Figure A20078001935701151
向一个微波小瓶中加入(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(0.5g，1.80mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液、三丁基(1-丙炔基)-锡(1.1ml，3.6mmol)和2mol％Pd(PPh3)4(41.5mg，0.036mmol)。用微波将该反应在120℃下加热1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶5EtOAC/己烷)，得到0.32g所需产物。
MS(ESI)m/z 238.2
实施例129
2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A20078001935701152
在一个微波小瓶中加入(2-氯-5-丙-1-炔基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(0.22g，0.92mmol)、无水DMF(3ml)和CuI(53mg，0.27mmol)。用微波将该反应在160℃下加热1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，1∶4 EtOAC/己烷)，得到43mg所需产物。
MS(ESI)m/z 238.2。
实施例130
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701161
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例102所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)m/z 421.4
实施例131
[7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701162
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例102所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)m/z 379.1
实施例132
[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺
Figure A20078001935701163
向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(420mg，1.5mmol)和丙醛二乙缩醛(propiolaldehyde diethyl acetal)(0.32mL，2.25mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入PdCl2(PPh3)2(105mg，0.15mmol)和CuI(28mg，0.15mmol)，然后加入Et3N(0.42mL，3mmol)。将该混合物脱气并在55℃下加热16小时。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAc∶庚烷＝5∶95至40∶60)，得到182mg浅棕色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 326(M+H)+
实施例133
2-氯-6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A20078001935701171
在环境温度下，向[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺(326mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(5mL，5mmol)。将该反应混合物在68℃下加热2小时。在冷却后，将该混合物真空浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAc∶庚烷＝5∶95至40∶60)，得到307mg无色油状物形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
实施例134
1-(4-{4-[6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
通过用-氯-6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例102所述的操作获得所需产物。
MS(ESI)m/z 509(M+H)+
实施例135
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛
Figure A20078001935701182
在环境温度下，向1-(4-{4-[6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(178mg，0.35mmol)在1，4二噁烷(2.8mL)中的溶液中加入0.8mL浓HCl。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将该混合物用1N NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到160mg黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 435(M+H)+。
实施例136
Figure A20078001935701191
将2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(25mg，0.057mmol)、盐酸甲氧基胺(20mg，0.22mmol)和6N HCl(0.03mL)在EtOH(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将该粗产物用制备型-HPLC进行纯化，得到12mg亮黄色固体形式的标题化合物。
MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
实施例137
7-(1-乙基-丙基)-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
Figure A20078001935701192
在环境温度下，向5-溴-2，4-二氯嘧啶(4.56g，20mmol)在乙醇(9mL)中的溶液中加入1-乙基丙基胺(2.6mL，22mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(7mL，40mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌16小时并真空浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷3∶97至30∶70)，得到(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。LCMS：280(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.1(s，1H)，5.24(d，1H)，4.1(m，1H)，1.58(m，4H)，0.93(t，6H)。
在环境温度下，向三丁基-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-锡烷(4.25g，8.8mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(2.25g，8mmol)、Et4NCl(1.33g，8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(280mg，0.4mmol)。将该反应混合物用N2净化，密封在微波反应器中并在100℃下加热20分钟。在冷却至室温后，将该混合物真空浓缩并将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷5∶95至40∶60)，得到[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺。LCMS：270(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，6.26(d，1H)，5.46(d，1H)，4.91(d，1H)，4.16(m，1H)，3.99(q，2H)，1.60-1.69(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.32(t，3H)，0.92(t，6H)
在环境温度下，向[2-氯-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺(1.1g，4.07mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入浓HCl(0.1mL)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在100℃下加热10分钟。在冷却至室温后，将该混合物真空浓缩，得到2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。将该粗产物就这样使用。可将粗产物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶5)。LCMS：224(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(s，1H)，7.30(d，1H)，6.69(d，1H)，4.69(m，1H)，1.77-1.99(m，4H)，0.77(t，6H)
在环境温度下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(粗品，～4.07mmol)在t-BuOH(7mL)中的混合物中加入2mL H2O，然后向该橙色溶液中加入NBS(2.28g，12.8mmol)。将该混合物在30℃下搅拌2.5小时，然后浓缩，吸收于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到5，5-二溴-2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。将该粗产物就这样使用。LCMS：398(M+H)+。
在0℃下，向5，5-二溴-2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(粗品，～5.3mmol)在乙酸(6mL)和THF(4mL)中的溶液中加入Zn粉(1.37g，21mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2分钟，然后温热至室温，搅拌30分钟。将该混合物用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯清洗。将滤液真空浓缩并将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷5∶95至40∶60)，得到2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
LCMS：240(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(s，1H)，4.20(m，1H)，3.58(s，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，0.84(t，6H)。
在环境温度下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(18mg，0.075mmol)和TsOH(1.12ml，0.2M的1，4-二噁烷溶液)的混合物中加入3-氟-4-(4-甲基哌嗪)苯胺(23.5mg，0.1125mmo1)和DMF(0.25mL)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到27mg棕色固体形式的7-(1-乙基-丙基)-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。LCMS：413(M+H)+。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73(d，1H)，7.36(d，1H)，6.96(t，1H)，4.08(m，1H)，3.60(s，2H)，3.32(m，4H)，2.96(m，4H)，2.25(s，3H)，2.11(m，2H)，1.78(m，2H)，0.79(t，6H)。
实施例138-199
通过用适宜的起始材料重复实施例137所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701221
Figure A20078001935701231
Figure A20078001935701241
Figure A20078001935701261
Figure A20078001935701271
Figure A20078001935701281
Figure A20078001935701291
Figure A20078001935701311
实施例200
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
Figure A20078001935701322
在0℃下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(40mg，0.17mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物，20mg，0.42mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下加入碘甲烷(0.023mL，0.37mmol)后，将该混合物搅拌3小时。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机物用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶10)，得到20mg 2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(s，1H)，4.18(m，1H)，2.14(m，2H)，1.80(m，2H)，1.42(s，6H)，0.82(t，6H)。
向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(20mg，0.075mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和DMF(0.2mL)中的溶液中加入1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(24.5mg，0.11mmol)和对-甲苯磺酸(17mg，0.089mmol)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH溶液洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用制备型-HPLC进行纯化，得到30mg淡黄色固体形式的2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
LCMS：451(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.49(d，2H)，6.93(d，2H)，6.91(brs，1H)，4.15(m，1H)，3.78(t，2H)，3.63(t，2H)，3.13(m，4H)，2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，1.77(m，2H)，1.38(s，6H)，0.83(t，3H)。
实施例201
1-(1-{4-[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酮
Figure A20078001935701341
向1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(70.5mg，0.32mmol)和叔丁醇钠(38.4mg，0.4mmol)在1，4-二噁烷(0.3mL)中的混合物中加入2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(60mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL)中的溶液、Pd2(dba)3(12.2mg，0.013mmol)和BINAP(16.6mg，0.026mmol)。将该混合物脱气，在100℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到84.9mg淡白色固体形式的1-(1-{4-[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酮。
LCMS：407.3(M+H)+
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.59(s，1H)，7.66(d，2H)，7.25(br s，1H)，6.97(d，2H)，6.96(d，1H)，6.44(d，1H)，4.50(m，1H)，3.81(t，2H)，3.65(t，2H)，3.14(m，4H)，2.17(s，3H)，1.90(m，4H)，0.82(t，6H)。
实施例202
[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701342
向4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.48mmol)和叔丁醇钠(57.6mg，0.6mmol)在1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物中加入2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(90mg，0.4mmol)在1，4-二噁烷(1.0mL)中的溶液、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)和BINAP(25mg，0.04mmol)。将该混合物脱气，在100℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到167mg淡黄色固体形式的4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LCMS：465.5(M+H)+
向4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(167mg，0.36mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物搅拌1小时并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用制备型HPLC进行纯化，得到130mg微黄色固体形式的[7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺。LCMS：365.2(M+H)+
实施例203-262
通过用适宜的起始材料重复实施例201和202所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701351
Figure A20078001935701371
Figure A20078001935701381
Figure A20078001935701391
Figure A20078001935701401
Figure A20078001935701411
Figure A20078001935701421
Figure A20078001935701441
Figure A20078001935701451
实施例263
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701461
在环境温度下，向3-戊酮(1g，11.6mmol)在无水1，2-二氯乙烷(45mL)中的溶液中加入烯丙基胺(0.872mL，11.6mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(3.44g，16.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH淬灭，用二氯甲烷萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1.27g烯丙基-(1-乙基-丙基)-胺。将该粗产物就这样使用。
在环境温度下，向烯丙基-(1-乙基-丙基)-胺(1.27g，10mmol)的溶液中加入无水异丙醇(50mL)和5-溴-2，4-二氯嘧啶(3.0g，5mmol)和二异丙基乙基胺(2.61mL，15mmol)。将该反应混合物搅拌过夜并真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶5)，得到2.76g烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。LCMS：320.0(M+H)+
向烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(2.76g，8.7mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(156mg，0.69mmol)和PPh3(182mg，0.69mmol)和三乙胺(2.4mL，17.3mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶2)，得到0.95g2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。LCMS：238.2(M+H)+
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例65所述的操作获得1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
LCMS：421.2(M+H)+
实施例264-319
通过用适宜的起始材料重复实施例115所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701471
Figure A20078001935701481
Figure A20078001935701491
Figure A20078001935701501
Figure A20078001935701511
Figure A20078001935701521
Figure A20078001935701531
Figure A20078001935701541
Figure A20078001935701551
实施例320
(5-甲基-7-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20078001935701561
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(5.0g，22mmol)、烯丙基胺(1.98mL，26.4mmol)和二异丙基乙基胺(5.6mL，33.0mmol)的溶液在乙醇(100mL)中在50℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到白色结晶固体形式的烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺(89％)，将其不进行进一步纯化即使用。
将烯丙基-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺(1g，4mmol)、醋酸钯(II)(90mg，0.40mmol)、三苯基膦(211mg，0.80mmol)和三乙胺(1.1mL，8.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下加热过夜。在冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将粗产物用硅胶快速色谱进行纯化(梯度洗脱EtOAC∶庚烷0∶0至1∶1)，得到白色固体形式的2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(40％)。
将2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(80mg，0.48mmol)、2-溴吡啶(113mg，0.72mmol)、碘化亚铜(I)(9.1mg，0.48mmol)、K3PO4(2.02g，23.84mmol)和反式-1，2-二氨基环己烷(5.44mg，0.48mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将粗产物用硅胶快速色谱进行纯化(梯度洗脱乙酸乙酯∶庚烷0∶1至1∶4)，得到白色固体形式的2-氯-5-甲基-7-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(55％)。
将2-氯-5-甲基-7-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15mg，0.06mmol)、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.5mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(2.8mg，0.0031mmol)、BINAP(3.82mg，0.0061mmol)、叔丁醇钠(8.84mg，0.092mmol)和1，4-二噁烷(4mL)的混合物在氮气下在密封的管装置中在100℃下加热2.5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将粗产物溶解于DCM(2mL)中，加入TFA(0.5ml)。将该溶液在室温下搅拌。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将粗产物用hplc进行纯化，得到淡黄色固体形式的(5-甲基-7-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺(27％，两步)。1HNMR(400MHz，OMSO-d6)8.80-8.81(m，2H)，8.51(s，1H)，8.12(d，J＝5.0Hz，1H)，8.0-8.11(m，1H)，8.0(d，J＝2.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，3.04-3.06(m，4H)，(2.86-2.89(m，4H)，2.32(s，3H)。MS(ESI)m/z 387.09[M+H]+。
实施例321-325
通过用2-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和适宜的起始材料重复实施例320所述的操作制备下列化合物。
Figure A20078001935701581
Figure A20078001935701582
实施例326
1-[7-环戊基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酮
Figure A20078001935701591
2-氯-7-(环戊基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是用与实施例1中给出的制备2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法相似的方法由环戊胺和5-溴-2，4-二氯嘧啶制得的。
向氯化铝(400mg，2.99mmol)和乙酰氯(711uL，10mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加位于二氯甲烷(5mL)中的2-氯-7-(环戊基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(221mg，1.0mmol)。在20分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH9-10，将该溶液用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(无水Na2SO4)，浓缩，得到灰白色无定形固体形式的1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮(255mg，97％)(97％)。1H-NMR和LCMS。
1-[7-环戊基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酮是用与制备实施例202的方法相似的方法由1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮和4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得的。
[M+H+]405.2。
实施例327
(7-环戊基-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20078001935701601
2-氯-7-环戊基-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是用与实施例325中给出的制备1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮的方法相似的方法由2-氯-7-(环戊基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和2-氯丙烷制得的。
(7-环戊基-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺是用与制备实施例202的方法相似的方法由2-氯-7-环戊基-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得的。
[MH+]406.21
Figure A20078001935701602
实施例329
7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701603
向一个微波小瓶中加入(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(0.5g，1.80mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液、三丁基(1-丙炔基)-锡(1.1mL，3.6mmol)和Pd(PPh3)4(41.5mg，0.036mmol)。用微波将该反应混合物在120℃下加热1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶5)，得到0.32g(2-氯-5-丙-1-炔基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺
LCMS：238.2(M+H)+
向一个微波小瓶中加入(2-氯-5-丙-1-炔基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(0.22g，0.92mmol)、无水DMF(3mL)和CuI(53mg，0.27mmol)。用微波将该反应在160℃下加热1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶4)，得到43mg 2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。LCMS：238.2(M+H)+
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例202所述的操作获得[7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺。LCMS：379.1(M+H)+
实施例330-332
通过用适宜的起始材料重复实施例329所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701621
实施例333
1-[7-环戊基-6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酮
Figure A20078001935701622
2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是用与实施例328中给出的制备2-氯-7-(1-乙基-丙基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法相似的方法由环戊胺和5-溴-2，4-二氯嘧啶制得的。
1-(2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮是用与实施例325中给出的制备1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮的方法相似的方法由2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和乙酰氯制得的。
1-[7-环戊基-6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酮是用与实施例202中给出的制备方法相似的方法由1-(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-乙酮和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得的。(MH+)419.2
实施例334
(5-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701631
历经1小时向2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(164mg，0.70mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.4M的DCM溶液，1.1eq)。将该反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相浓缩，将粗产物用正相色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/庚烷)，得到2，5-二氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(158mg，84％)。
(5-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺是用与制备实施例202的方法相似的方法由2，5-二氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得的。
(MH+)412.2
实施例335
7-(1-乙基-丙基)-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
Figure A20078001935701641
向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(420mg，1.5mmol)和炔丙醛二乙缩醛(propargylaldehyde diethyl acetal)(0.32mL，2.25mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入PdCl2(PPh3)2(105mg，0.15mmol)和CuI(28mg，0.15mmol)，然后加入Et3N(0.42mL，3mmol)。将该混合物脱气并在55℃下加热16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/庚烷5∶95至40∶60)，得到182mg浅棕色油状物形式的[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺。
LCMS：326(M+H)+
在环境温度下，向[2-氯-5-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺(326mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1N TBAF的THF溶液(5mL，5mmol)。将该反应混合物在70℃下加热2小时。在冷却后，将混合物真空浓缩，用BIOTAGE柱进行纯化(EtOAc/庚烷5∶5至40∶60)，得到307mg浅黄色油状物形式的2-氯-6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
LCMS：326(M+H)+。
在环境温度下，向2-氯-6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(67mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷(0.7mL)中的溶液中加入浓HCl(0.2mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后用2N NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液中和。将该混合物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到54mg黄色固体形式的2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛。将该粗产物就这样使用。
LCMS：252(M+H)+。
在室温下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(283mg，1.11mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入臭氧(820mg，1.33mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，用20％Na2S2O3水溶液淬灭。搅拌10分钟后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化(pH＝5)。将该混合物用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将固体滤出，用乙腈洗涤并真空干燥，得到130mg淡棕色固体形式的2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸。
LCMS：268(M+H)+。
在室温下，向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(80mg，0.30mmol)、BOP(159mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.078mL，0.45mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入0.164mL 2N二甲胺的THF溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时，用1N NaOH水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用柱色谱进行纯化(SiO2，5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到64mg 2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺。
LCMS：295.1(M+H)+。
通过用2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺作为起始材料重复实施例202所述的操作获得7-(1-乙基-丙基)-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺。
LCMS：436.3(M+H)+。
实施例336-359
通过用适宜的起始材料重复实施例335中所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701661
Figure A20078001935701671
Figure A20078001935701681
Figure A20078001935701691
实施例360
1-(4-{4-[6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701692
通过用2-氯-6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为起始材料重复实施例201中所述的操作获得1-(4-{4-[6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
LCMS：509(M+H)+
实施例361
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛
Figure A20078001935701701
在环境温度下，向1-(4-{4-[6-二乙氧基甲基-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(0.178g，0.35mmol)在1，4-二噁烷(2.8mL)中的溶液中加入0.8mL浓HCl。将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将该混合物用1N NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到160mg黄色固体形式的2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛。
LCMS：435(M+H)+。
实施例362
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-羟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
向2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(20mg，0.046mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入NaBH4(3.5mg，0.092mmol)。将该反应混合物搅拌1小时并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到15mg 1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-羟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
LCMS：437.3(M+H)+。
实施例363
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701711
向2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(30mg，0.07mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰基异腈(p-toluenesulfonyl isocyanide)(16mg，0.08mmol)和K2CO3(29mg，0.21mmol)。将该反应混合物在回流下加热1.5小时并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到21mg淡棕色固体形式的1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-噁唑-5-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
LCMS：474.2(M+H)+。
实施例364
1-{4-[4-(7-(1-乙基-丙基)-6-{1-甲氧基亚氨基-乙基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure A20078001935701721
将2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(25mg，0.057mmol)、盐酸甲氧基胺(20mg，0.22mmol)和6N HCl(0.03mL)在EtOH(I mL)中的混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将该粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到12mg亮黄色固体形式的1-{4-[4-(7-(1-乙基-丙基)-6-{1-甲氧基亚氨基-乙基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
LCMS：464(M+H)+。
实施例365
1-{4-[4-(7-(1-乙基-丙基)-6-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure A20078001935701722
向2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(30mg，0.07mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入糠胺(0.03mL，0.35mmol)、NaBH(OAc)3(45mg，0.21mmol)和乙酸(1mL)。将该反应混合物搅拌16小时并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到20mg淡黄色固体形式的1-{4-[4-(7-(1-乙基-丙基)-6-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
LCMS：516.3(M+H)+。
实施例366-372
通过用适宜的起始材料重复实施例365所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701741
实施例373
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(13mg，0.049mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(0.07mL2.0M的己烷溶液)。将该反应混合物搅拌2小时并真空浓缩，得到13mg 2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。将该粗产物就这样使用。
LCMS：282.2(M+H)+。
向1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(12.1mg，0.055mmol)在1，4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(13mg，0.046mmol)在1，4-二噁烷(0.6mL)中的溶液、Pd2(dba)3(2.2mg，0.0023mmol)、Xantphos(2.7mg，0.046mmol)和Cs2CO3(22.5mg，0.069mmol)。将该混合物脱气，在100℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到8.6mg淡白色固体形式的2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。
LCMS：465.4(M+H)+。
实施例374
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure A20078001935701761
向2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(19mg，0.041mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(0.5mL)。将该反应混合物搅拌过夜并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到13.6mg 2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸。
LCMS：451.4(M+H)+。
实施例375
7-(1-乙基-丙基)-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure A20078001935701762
向2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(16mg，0.034mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(1mL)。将该反应混合物搅拌36小时并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到9.4mg 7-(1-乙基-丙基)-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸。
LCMS：409.4(M+H)+。
实施例376
1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-(1-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701771
向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(0.44g，1.58mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.11g，0.16mmol)和CuI(0.03g，0.16mmol)在DMF(14mL)中的混合物中加入3-丁炔-2-醇(0.19mL，2.37mmol)和三乙胺(0.44mL，3.16mmol)。将该反应混合物在55℃下搅拌16小时，用CH2Cl2稀释，用硅藻土垫过滤并真空浓缩。用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶3)，得到0.23g微黄色油状物形式的4-[2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丁-3-炔-2-醇。
LCMS：268(M+H)+。
向4-[2-氯-4-(1-乙基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丁-3-炔-2-醇(0.23g，0.85mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入1M TBAF(4.3mL)。将该反应混合物在回流下加热16小时，用水稀释，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶3)，得到0.12g 1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙醇。
LCMS：268(M+H)+。
通过用1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙醇作为起始材料重复实施例65所述的操作获得1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-(1-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
LCMS：451.4(M+H)+。
实施例377
1-[2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮
Figure A20078001935701781
向1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙醇(61mg，0.2mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(242mg，0.5mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，用10％NaS2O3∶饱和NaHCO3(1∶1)水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶3)，得到58mg 1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮。
LCMS：266(M+H)+。
通过用1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮作为起始材料重复实施例201中所述的操作获得1-[2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮。
LCMS：449.4(M+H)+。
实施例378
[7-(1-乙基-丙基)-6-(1-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701791
向1-(4-{4-[7-(1-乙基-丙基)-6-(1-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(19mg，0.042mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(1mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物荷载到固相萃取柱(吸附剂：苯磺酸)上，用MeOH洗涤，用EtOAc∶MeOH∶Et3N(1∶1∶0.05)洗脱，真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到10mg[7-(1-乙基-丙基)-6-(1-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺。
LCMS：423.4(M+H)+。
实施例379-382
通过用适宜的起始材料重复实施例378所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701801
实施例383
(7-环戊基-6-异丙烯基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure A20078001935701811
(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)环戊基胺是用与实施例137中给出的制备(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(1-乙基丙基)胺的方法相似的方法由环戊胺和5-溴-2，4-二氯嘧啶制得的。
向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)环戊基胺(1g，3.616mmol)的溶液中加入位于DMF(50mL)中的氯化锂(153.7mg，3.616mmol)和醋酸钾(887.12mg，9.03mmol)。将该溶液脱气并用N2回填。加入醋酸钯(II)(40.6mg，0.18mmol)，将该溶液脱气，用氮气回填三次。加入3-戊炔-2-醇(1.0mL，10.8mmol)并将该反应溶液在120℃下加热5小时。LC-MS分析表明不存在起始材料和形成一对区域异构产物。在冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用水稀释，用乙酸乙酯EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂并将粗品物质用硅胶色谱进行纯化(30％乙酸乙酯/70％己烷)，得到苍色粉末形式的1-(2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-乙醇(150mg，14.8％)。[M+H]+＝280.07。
1-(2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-乙酮是用与实施例376的合成中针对1-[2-氯-7-(1-乙基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-乙酮所述的操作相似的操作通过1-(2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-乙醇的Dess-Martin过碘烷氧化制得的。[M+H]+＝278.03。
将1-(2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-乙酮(40mg，0.144mmol)、1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(37.9mg，0.172mmol)、Pd2(dba)3(6.7mg，0.007mmol)、BINAP(9.15mg，0.014mmol)和NaOtBu(20.7mg，0.216mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液脱气，用氮气回填三次。将该反应混合物加热至80℃达2小时。在冷却至室温后，加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，将粗品物质用制备型HPLC进行纯化，得到1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-环戊基-5甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(16mg，24％)。[M+H]+＝461.13。
向1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7-环戊基-5甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(12mg，0.026mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中滴加HCl(2mL，2M的二噁烷溶液)。将该溶液加热至回流达2小时。蒸发掉溶剂，将粗产物在HPLC上进行纯化，得到黄色固体形式的(7-环戊基-6-异丙烯基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺的TFA盐(7mg，42％)。[M+H]+＝419.17。
实施例384
7-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure A20078001935701821
将(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)环戊基胺(8g，28.93mmol)、氯化锂(1.23g，28.9mmol)、碳酸钾(10g，72mmol)和醋酸钯(324.68mg，1.45mmol)在DMF(300mL)中的溶液脱气，用氮气回填三次。加入2-丁炔酸甲酯(8.5mL，87mmol)并将该反应溶液在120℃下加热5小时。LC-MS表明形成两种区域异构体，未剩余起始材料。在冷却至室温后，将该溶液用硅藻土过滤，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂并将粗产物用硅胶色谱进行纯化(～20％乙酸乙酯/80％己烷)，得到黄色固体形式的2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.11g，25％)。[M+H]+＝294.04。
将2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(110mg，0.374mmol)、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114.66mg，0.412mmol)、Pd2(dba)3(17.144mg，0.02mmol)、Xantphos(21.67mg，0.037mmol)和碳酸铯(183mg，0.562mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气，用氮气回填三次。将该反应混合物加热至100℃达4小时。加入水并将该溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，将粗产物溶解于少量乙酸乙酯中。沉淀出白色固体，将其滤出，得到白色固体形式的2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(35mg，17％)，将其经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝536.35。
向2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(35mg，0.065mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，将粗品物质用制备型HPLC进行纯化，得到黄色固体形式的7-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的TFA盐(32mg，74％)。[M+H]+＝436.2458。
实施例385：
7-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
2-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯是用实施例384的合成操作中针对其区域异构体2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备所给出的操作制得的。
7-环戊基-6-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯是用与实施例384中针对7-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备所给出的操作相似的操作由2-氯-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯制得的。
[M+H]+＝436.25。
实施例386
[7-环戊基-5-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20078001935701841
向2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(250mg，0.467mmol)(其制备如实施例384的合成操作中所述)在MeOH/H2O/DCM(70mL)中的混悬液中加入氢氧化锂(39.2mg，0.93mmol)在水(15mL)中的溶液。将该反应混合物加热至回流达4小时。使该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。用饱和柠檬酸水溶液将所得的溶液酸化至pH～3。蒸发该溶液，将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到黄色固体形式的2-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(105mg，53％)。
[M+H]+＝522.3
向122-[5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(120mg，0.23mmol)、HBTU(130.9mg，0.345mmol)和HOAt(46.97mg，0.345mmol)在干燥DMF(15mL)中的溶液中加入乙酰肼(34.09mg，0.46mmol)和二异丙基乙基胺(121ul，0.693mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到黄色固体形式的4-{6-[6-(N′-乙酰基-肼基羰基)-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，75.4％)。[M+H]+＝578.32。
将4-{6-[6-(N′-乙酰基-肼基羰基)-7-环戊基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.139mmol)和多磷酸(20mL)的混合物加热至120℃达1小时。将该反应混合物在冰浴中用冷水稀释，用6N氢氧化钠溶液中和至pH～8。将该水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，将粗产物用MeOH洗涤，得到黄色固体形式的[7-环戊基-5-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺(28mg)。将甲醇溶液用制备型HPLC进行纯化，得到黄色固体形式的[7-环戊基-5-甲基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-胺的TFA盐(20mg)。[M+H]+＝460.2572。
实施例387-408是用与实施例383-386的合成中所述的那些方法相似的方法和吡咯杂环合成中所用的标准合成方法用适宜选择的起始材料制得的。
Figure A20078001935701861
Figure A20078001935701871
Figure A20078001935701881
Figure A20078001935701891
Figure A20078001935701901
实施例409
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701902
在0℃下，向2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2g，10.3mmol)在无水EtOH(20mL)中的溶液中加入1-乙基丙基胺(1.3mL，11.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.7mL，15.5mmol)。将该反应混合物搅拌8小时并真空浓缩。将残余物用EtOAc溶解，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶3)，得到1.5g(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。LCMS：245.1(M+H)+
在环境温度下，向(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(1g，4.1mmol)在无水EtOH(50mL)中的溶液中加入氯化锡(II)(2.3g，12.3mmol)和浓HCl(1mL)。将该反应加热至80℃达1小时并用1N NaOH在0℃下淬灭。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.5g(2-氯-5-氨基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。将该粗产物就这样使用。
LCMS：215.2(M+H)+
向一个微波小瓶中加入(2-氯-5-氨基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺粗品(0.5g，2.3mmol)和无水DMF(15mL)，然后加入1，1′-羰基二咪唑(1.1g，7.0mmol)。将小瓶密封并在100℃下加热10分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶1)，得到0.3g 2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。
LCMS：241.1(M+H)+
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(95mg，0.4mmol)和TsOH(1.6mL，0.2M的1，4-二噁烷溶液)在DMF(0.25mL)中的混合物中加入1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(105mg，0.5mmol)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到52mg棕色固体形式的2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。LCMS：424.2(M+H)+
实施例410-418
通过用适宜的起始材料重复实施例x1所述的操作获得下列化合物。
Figure A20078001935701921
Figure A20078001935701931
实施例419
2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701932
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(100mg，0.41mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入碘甲烷(21uL，0.41mmol)和NaH(50％在矿物油中的分散物，22mg，0.46mmol)。将该反应搅拌1.5小时。将反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到104mg 2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。将该粗产物就这样使用。LCMS：255.1(M+H)+
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(102mg，0.4mmol)和TsOH(1.6mL，0.2M的1，4-二噁烷溶液)在DMF(0.25mL)中的混合物中加入1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(105mg，0.5mmol)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到50mg 2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。LCMS：437.6(M+H)+
实施例420
9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
Figure A20078001935701941
通过用适宜的起始材料重复实施例xl 1所述的操作获得9-(1-乙基-丙基)-7-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。LCMS：409.5(M+H)+
实施例421
1-(4-{4-[9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078001935701951
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(0.5g，2.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入原甲酸三乙酯(3.8mL，23mmol)和TsOH(0.88g，2.6mmol)。将该反应搅拌过夜。将该反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。用快速色谱进行纯化(SiO2，EtOAC/己烷1∶3)，得到0.39g 2-氯-9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤。LCMS：225.1(M+H)+
向2-氯-9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤(90mg，0.4mmol)和TsOH(1.6mL，0.2M的1，4-二噁烷溶液)在DMF(0.25mL)中的混合物中加入1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(105mg，0.5mmol)。将该反应混合物密封在微波反应器中并在140℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到40mg 1-(4-{4-[9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮。LCMS：407.5(M+H)+
实施例422
[9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20078001935701952
通过用适宜的起始材料重复实施例x13中所述的操作获得[9-(1-乙基-丙基)-9H-嘌呤-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
LCMS：379.5(M+H)+
用上述材料和方法还制得了下列实施例的化合物。
Figure A20078001935701961
Figure A20078001935701971
Figure A20078001935701981
Figure A20078001935701991
Figure A20078001935702021
Figure A20078001935702031
Figure A20078001935702061
生物学活性
细胞因子和某些生长因子与其各自受体的结合触发Janus激酶的活化，该激酶磷酸化STAT族的成员。磷酸化的STAT分子二聚并迁移到核中，在核中它们与DNA结合并开始应答基因的转录。细胞因子/生长因子受体途径下游的抑制剂对多种适应征具有治疗潜能。已经建立了JAK-3和JAK-2的酶测定法来鉴定T-细胞选择性抑制剂。使用这两种酶的激酶结构域的GST融合构建体并且用生物素化的包含酪氨酸的肽作为底物。用铕-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(Eu-PT66)作为能量供体并且用链霉抗生物素-别藻蓝蛋白轭合物(SA-APC)作为能量受体对各激酶对该肽的磷酸化作用进行定量。已经建立了384孔板形式的测定法。
在JAK LANCETM测定中，将生物素化的肽与化合物和ATP一起在缓冲剂中进行孵育。磷酸化反应在加入JAK激酶后开始。在室温下孵育后，用EDTA终止反应并通过加入链霉抗生物素-别藻蓝蛋白和铕-标记的抗磷酸酪氨酸抗体来对产物进行检测。用EnVision读数器Exc：320nm，Em，Donor：615nm和Em，Acceptor：665nm以时间分辨方式测量信号，使用60秒的延迟和100秒的窗口。
在表A和表B中给出了使用这些测定法获得的本发明的化合物的数据。
为了测试本发明的化合物的CDK4活性，可以使用以ELISA为基础的测定法，其中酶是纯化的活性CDK4/细胞周期蛋白-D1激酶复合物，底物是纯化的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白。所述活性CDK4/细胞周期蛋白-D1激酶复合物在丝氨酸780残基上磷酸化所述Rb底物，然后通过对该磷酸化部位有特异性的抗体来检测磷酸化的Rb/S780。抑制CDK4激酶活性的化合物将抑制该测定法的信号输出。在表C中给出了用这种测定法获得的本发明的化合物的数据。
为了测试本发明的化合物的CDK2活性，CDK2测定法是荧光偏振测定法，其中酶是纯化的活性CDK2/细胞周期蛋白-A激酶复合物，底物是源自组蛋白H1的合成肽。这种测定法利用得自美国分子仪器公司(MolecularDevices)的IMAP技术。所述活性CDK2/细胞周期蛋白-A复合物磷酸化与TAMRA标签轭合的所述肽底物。然后，用与TAMRA标签相互作用从而诱导高荧光偏振的含金属分子来识别磷酸化部位。抑制CDK2激酶活性的化合物将抑制该测定法的荧光输出。在表C中给出了用该测定法获得的本发明的化合物的数据。
p-pRb/S780 ELISA细胞测定法
在4℃下，用50ul稀释在DPBS(磷酸盐缓冲的盐水)中的1ug/mL总磷酸化的成视网膜细胞蛋白(pRb)抗体(4H1 Cell Signaling 9309L)对Maxisorp板(Nunc 442404)涂覆过夜。第二天，用在TBST中的Superblock(Pierce 37535)将板阻断一小时至过夜—在此期间改变阻断一次。将细胞在100uL完全培养基(包含胎牛血清(Gibco 1600-044)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030)和1％青霉素/链霉素(Gibco 15140-122)的培养基)中以50-60％的汇合率接种到96孔板(Corning 3585)中并使其在37℃和5％CO2下在加湿的房间中生长过夜。将化合物(在DMSO中)用培养基稀释以产生浓度范围为110uM至0.027uM的化合物的7点稀释系列。向细胞中加入10ul稀释的化合物，作用于细胞的终浓度范围为10uM至0.002uM。将细胞在加湿的房间中在37℃和5％CO2下处理24小时。在化合物孵育后，将细胞用40uL/孔裂解缓冲液(50mM Tris-HCL pH 7.5(Invitrogen15567-027)、120mM NaCl(Promega V4221)、1mM EDTA(Gibco15575-038)、6mM EGTA(Fisher 02783-100)、1％Nonidet P40(FlukaR02771)进行裂解。将板在Titerplate振动器(Labline model 4625)上在4℃下放置5分钟以裂解细胞。在裂解后，向预涂覆和阻断的Maxisorp板的每个孔中加入10ul细胞裂解物和50ul 1xPBS/10％Superblock(Gibco10010和Pierce 37535)并使其在室温下在Oribtron Rotator II(BoekelIndustries Model 260250)上结合2小时。然后将板用配有Biostack的Biotek洗板机用1x TBST(Teknova T9201)洗涤3次。不吸出最后的洗涤液。通过在纸巾上对板轻弹和叩击来除去最后的洗涤液。将ppRbS780抗体(CellSignaling 9307L)用lxPBS/10％ Superblock(Gibco 10010和Pierce 37535)以1∶1000的比例稀释并向每个孔中加入50ul。然后将板在OribtronRotator II(Boekel Industries Model 260250)上孵育1小时。然后如之前所述的那样对板进行洗涤。将山羊抗-兔HRP(Promega W401B)以1∶2500的比例用lxPBS/10％ Superblock(Gibco 10010和Pierce 37535)稀释并向每个孔中加入50ul。然后将板在Oribtron Rotator II上孵育30分钟。然后如之前所述的那样对板进行洗涤。然后向每个孔中加入50uL Ultra TMBELISA(Pierce 34028)。将板孵育5-20分钟直至出现蓝色。然后向每个孔中加入50ul 2M硫酸(Mallinckrodt 2468-46)以终止反应。在SpectramaxPlus(美国分子仪器公司)上读取各板在450nm下的吸光度。在表E中概括了该测定法的结果。
BrdU测定法
本测定法使用得自罗氏诊断试剂公司(Roche Diagnostic)(目录号：11647229001，9115 Hague Road，Indianapolis，IN 50414)的细胞增殖ELISA BrdU(比色法)试剂盒。简言之，将细胞在RMPI 1640培养基中以50-60％的汇合率接种在96孔板中。第二天，将细胞用所需浓度范围的化合物进行处理，然后在加湿的房间中在37℃和5％CO2下孵育24小时。按照试剂盒所提供的方案，用BrdU标记试剂对细胞标记2小时，然后将其用200uL FixDenat在室温下固定30分钟。向细胞中加入100uL抗-BrdU抗体并在室温下孵育2小时。然后将细胞用200uL/孔PBS洗涤三次，然后每孔中加入100uL显色溶液。在孵育5-10分钟后，用Spectramax Plus(美国分子仪器公司)在370nM下读取吸光度。在表E中概括了该测定法的结果。
表E
  实施例号   CDK4ELISA测定IC50[umol I-]   CDK4HTRF/IC50[umol I-1] CDK2cyAIMAP/IC50[umol I1] hCDK1/B/IC50[umolI-1]
  201   ＜10
  201A   ＜10   ＜1
  205   ＜10   ＜10
  206   ＞10   ＞10
  207   ＜10   ＞10
  208   ＜10   ＜10
  209   ＜10   ＜10
  210   ＞10
  211   ＜10   ＜10
  212   ＜10   ＜1
  213   ＜10   ＜1
  214   ＜10   ＞10
  215   ＞10
  216   ＜10   ＜10
  265   ＜10   ＜10
  266   ＜1   ＜10   ＜10
  266A   ＜1   ＜1   ＜10   ＜10
  267   ＜10   ＜10   ＞10   ＞10
  217   ＞10
  218   ＞10
  263   ＞10   ＞10
  269   ＜10   ＞10
  264   ＞10   ＞10
  423   ＞10
  424   ＞10   ＜1   ＞10
  252   ＞10   ＞10
  253   ＜10   ＜10
  254   ＞10   ＜1
  330   ＞10   ＜1
  255   ＞10   ＜10   ＞10
  269   ＞10
  319   ＞10
  360   ＞10   ＞10
  361   ＜1   ＜1   ＜1
  362   ＞10   ＜1
  274   ＞10
  270   ＞10
  271   ＜10   ＞10
  331   ＞10   ＜1
  329   ＞10   ＜1
  426   ＜10   ＜1   ＞10
  275   8   ＞10   ＞10
  379   ＞10   ＜10   ＞10
  380   ＞10   ＜10
  381   ＞10   ＞10
  382   ＞10   ＜1   ＜10
  427   ＞10   ＞10
  364   ＞10   ＜1   ＜10
  256   ＜10   ＜1   ＜10
  276   ＜10   ＞10   ＞10
  373   ＜10   ＜10   ＜10
  280   ＜10   ＞10   ＞10
  375   ＜1   ＜1   ＜1
  374   ＜1   ＜1   ＜1
  428   ＞10
  383   ＜1   ＜1   ＜1
  429   ＞10
  257   ＜10   ＜10
  387   ＜1   ＜1   10
  430   ＜1   ＜1   ＜1
  326   ＞10   10
  333   ＜10   10   10
  219   ＜10   ＜10   ＜10
  220   ＞10   ＞10
  221   ＜10   ＜10   ＜10
  222   ＜10   ＜10   ＜10
  223   ＜10   ＜10   ＞10
  224   ＞10   ＞10
  225   ＜1   ＜1   ＜10
  226   ＜10   ＜10   ＞10
  227   ＜10   ＜10
  228   ＜10   ＜10
  229   ＜10
  230   ＜1   ＜10
  231   ＜1   ＞10
  232   ＜1   ＜1
  376   ＜1   ＜10
  377   ＜1   ＜1
  398   ＜1   ＜1   ＜1
  234   ＜10   ＞10
  235   ＜10   ＞10
  399   ＜1   ＜10
  399A   ＜1   ＜10   ＜10
  399C   ＜1   ＞15   ＜10
  432   ＞10   ＞10
  433   ＜1   ＞10
  283   ＜10   ＞10
  285   ＜10   ＜10
  258   ＞10   ＜10
  202   ＜1   ＜10
  434   ＞10   ＞10
  435   ＞10   ＜10
  261   ＞10   ＜10
  262   ＞10   ＜10
  385   ＞10   ＞10
  408   ＞10   ＞10
  273   ＞10   ＞10
  437   ＜10   ＞10
  236   ＜10   ＜1
  237   ＜10   ＜10
  438   ＜10   ＜10
  238   ＜1   ＜10   ＜10
  384   ＜1   ＞10
  239   ＜1   ＜10   ＜1
  440   ＜10   ＞10
  320   ＜10   ＞10
  240   ＜1   ＜10
  241   ＜10   ＜10
  242   ＜1   ＜10
  388   ＜10   ＞10
  246   ＜1   ＜1
  321   ＜10   ＞10
  287   10   ＞10
  404   ＜1   ＞10
  405   ＜10   ＞10
  243   ＜1   ＜1
  244   ＜1   ＜1
  245   ＜1   ＜1
  378   ＜1   ＜10
  441   10   ＞10
  336   ＜10   ＞10
  337   ＜10   ＞10
  442   10   ＜10
  443   10   ＞10
  363   ＜1   ＜1
  247   ＜1   ＜1   ＜1
  335   ＜1   ＜10
  343   ＜10   ＞10
  344   ＜10   ＞10
  444   ＜1   ＞10
  446   10   ＜10
  286   ＜10   ＜10
  447   10   ＞10
  345   ＜1   ＜10
  345A   ＜1   ＜10   ＜1
  288   ＜10   ＜1
  322   ＜10   ＞10
  293   10   ＞10
  334   ＜1   ＞10
  248   ＜1   ＜10
  249   ＜10   ＜10
  366   ＜10   ＜10
  367   ＜10   ＜10
  294   10   ＜10
  295   10   ＞10
  296   10   ＞10
  297   10   ＞10
  299   10   ＜10
  300   ＜10   ＜1
  301   10   ＞10
  298   ＜10   ＜1
  346   ＜1   ＜10   ＜10
  250   ＜1   ＜1   ＜1
  303   ＞10   ＞10   ＞10
  304   ＞10   ＞10   ＞10
  391   ＜1   ＞10   ＞10
  305   ＞10   ＜10   ＜10
  406   ＜1   ＞10   ＞10
  368   ＜1   ＜1   ＜10
  449   ＜10   ＜10   ＜10
  369   ＜10   ＜10   ＜10
  370   ＜10   ＜10   ＜10
  371   ＜10   ＜10   ＜1
  372   ＜10   ＜1   ＜10
  232   ＞10   ＞10   ＞10
  306   ＞10   ＞10   ＞10
  324   ＜1   ＞10   ＞10
  325   ＜10   ＞10   ＞10
  389   ＜1   ＜10   ＞10
  400   ＜1   ＜1   ＜1
  386   ＜1   ＜10   ＜10
  386A   ＜1   ＞10   ＜10
  277   ＞10   ＞10   ＞10
  278   ＜10   ＞10   ＞10
  312   ＜10   ＜10   ＜10
  392   ＜10   ＜10   ＞10
  279   ＜1   ＜10   ＜10
  393   ＜1   ＜10   ＜10
  407   ＜1   ＜10   ＜10
  302   ＜10   ＞10   ＞10
  457   ＞10   ＞10   ＞10
  311   ＜10   ＞10   ＞10
  313   ＜1   ＜10   ＜10
  347   ＜1   ＞10   ＞10
  348   ＜1   ＞15   ＞15
  349   ＜10   ＞15   ＞15
  350   ＜1   ＞15   ＞10
  782   ＜1   ＞15   ＜10
  351   ＜1   ＜10   ＜10
  352   ＜1   ＞10   ＜10
  353   ＜1   ＞15   ＞15
  282   ＞10   ＞15   ＞15
  284   ＞10   ＞15   ＞15
  462   ＜10   ＞15   ＞15
  354   ＜10   ＞15   ＞15
  314   ＜1   ＜10   ＜10
  356   ＜1   ＜10   ＜10
  357   ＜1   ＜10   ＜10
  358   ＜1   ＞15   ＞15
  359   ＜1   ＜10   ＜10
  397   ＜1   ＞15   ＞15
  281   ＜10   ＜10   ＜10
  401   ＜1   ＜1   ＜1
  402   ＜1   ＜1   ＜1
  315   ＜1   ＜1   ＜10
  315A   ＜1   ＜10   ＜10
  316   ＜1   ＜1   ＜10
  463   ＜1   ＜10   ＜10
  338   ＜1   ＜10   ＜10
  339   ＜1   ＞10   ＞10
  340   ＜1   ＜10   ＜10
  290   ＜1   ＜10   ＜10
  465   ＜1   ＜10   ＜10
  291   ＜1   ＞10   ＜10
  341   ＜1   ＞10   ＜10
  342   ＜1   ＜10   ＜10
  292   ＜10   ＜10   ＜10
  403   ＜1   ＜10   ＜10
  466   ＜10   ＜10   ＜10
  467   ＜10   ＞15   ＞15
  468   ＞10 ＞15 ＞15
  394   ＜1   ＞10   ＞15
  395   ＜1   ＜1   ＜1
  396   ＜1   ＜1   ＜1
等同物
本领域技术人员将意识到或能用常规实验确定本文所述的特定实施方案和方法的许多等同物。在下面权利要求书的范围内包括该类等同物。
引入的参考
本文所引用的所有专利、公开的专利申请和其它参考资料的全部内容均被全部引入本文作为参考。

Claims (43)

1.一种调控、调节或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括使蛋白激酶与式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物接触：
其中：
虚线表示单键或双键；
A是N或CR5，其中R5是氢或C1-C3-烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基；
R4选自氢、C1-C8-烷基、被取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、被取代的C3-C8-环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；
当X和Y之间的键是单键时，X是CR6R7、NR8或C＝O，Y是CR9R10或C＝O；
当X和Y之间的键是双键时，X是N或CR11，Y是CR12；
其中R6和R7各自独立地选自芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、被取代的烷基、被取代的环烷基和被取代的杂环基；
R8是氢、C1-C3-烷基和C3-C8-环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C3-烷基或C3-C8-环烷基；
R11和R12各自独立地选自卤代基、氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、CN、C＝NOH、C＝NOCH3、C(O)H、C(O)C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、-BNR13R14、-BOR13、-BC(O)R13、-BC(O)OR13、-BC(O)NR13R14；其中B是价键、C1-C3-烷基或支链C1-C3-烷基；其中R13和R14各自独立地选自氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基。
2.权利要求1的方法，其中R4是支链或直链C1-C5-烷基，其中支链C1-C5-烷基可以夹杂有一个或多个杂原子，和/或被一个或多个杂原子、卤素、C3-C8环烷基、被取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、被取代的芳基或被取代的杂芳基所取代。
3.权利要求1的方法，其中当R12不是氢时，R4选自氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、被取代的C3-C8-环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。
4.权利要求3的方法，其中当R12不是氢时，R4是支链或直链C1-C5-烷基，其中支链C1-C5-烷基可以夹杂有一个或多个杂原子，和/或被一个或多个杂原子、卤素、C3-C8环烷基、被取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基、被取代的芳基或被取代的杂芳基所取代。
5.权利要求1的方法，其中A是N。
6.权利要求1的方法，其中R4选自氢、支链C1-C5-烷基、被苯基取代的支链C1-C5-烷基和C3-C6-环烷基。
7.权利要求1的方法，其中R4是C(H)(CH2CH3)2、C(H)(CH2CH3)Ph、CH2CH3、环丙基、环戊基或环己基。
8.权利要求1的方法，其中虚线是单键，X是CH2、C(C1-C3-烷基)2或N(C1-C3-烷基)，Y是C＝O。
9.权利要求8的方法，其中虚线是单键，X是CH2或C(CH3)2，Y是C＝O。
10.权利要求1的方法，其中虚线是双键，X是CH、N、C-C(O)C1-C3-烷基或C-(C1-C3-烷基)，Y是CH、C-CHO、C-C1-C3-烷基、C-C1-C3-烷氧基、C-C(O)C1-C3-烷基、C-C＝NOH或C-C＝NOCH3。
11.权利要求1的方法，其中R2是H。
12.权利要求1的方法，其中R3是芳基，其进一步独立地被卤素、C1-C4-烷氧基、R15-胺、R15-杂环或R15-杂芳基取代一次或多次，其中R15是价键、C(O)、N(H)C(O)、N(H)SO2、OC(O)或(CH2)1-4，其中所述(CH2)1-4基团可以夹杂有O、N(CH3)或N(H)。
13.权利要求12的方法，其中所述芳基是苯基。
14.权利要求13的方法，其中苯基独立地被氟、甲氧基、二乙基胺、R15-哌嗪基、R15-吗啉基、R15-哌啶基、R15-三唑基、R15-苯基、R15-吡啶基、R15-哌嗪基、R15-吲唑基、R15-吡咯烷基或R15-咪唑基取代一次或多次，其中所述哌嗪基、吗啉基、哌啶基、三唑基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吲唑基、吡咯烷基或咪唑基可以进一步被C1-C4-烷基、C(O)C1-C4-烷基、S(O)2C1-C4-烷基、OH、C(O)(CH2)1-3CN或N(H)C(O)C1-C4-烷基所取代。
15.权利要求13的方法，其中苯基被N(H)C(O)芳基、C(O)N(H)C1-C4-烷基、C(O)N(C1-C4-烷基)2或C(O)N(H)C3-C6-环烷基所取代。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物选自
Figure A2007800193570004C1
Figure A2007800193570005C1
Figure A2007800193570006C1
Figure A2007800193570008C1
Figure A2007800193570009C1
Figure A2007800193570010C1
Figure A2007800193570011C1
17.权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
18.权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶选自abl、ATK、ber-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、25 FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PANHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、t’eII t’e2、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes和Zap70。
19.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
20.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶选自Jak1、Jak2和Jak3。
21.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶选自Jak3和CDK4。
22.权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶位于细胞培养物中。
23.权利要求1的方法，其中所述蛋白激酶位于哺乳动物中。
24.一种治疗与蛋白激酶有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受量的化合物，从而使得与蛋白激酶有关的病症被治疗，其中所述化合物是式I的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
26.权利要求24的方法，其中所述蛋白激酶选自Jak1、Jak2和Jak3。
27.权利要求24的方法，其中所述蛋白激酶选自Jak3和CDK4。
28.权利要求24的方法，其中所述与蛋白激酶有关的病症选自血管增殖性病症、纤维变性病症、肾小球膜细胞增殖性病症、代谢病症、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病和癌症。
29.权利要求24的方法，其中所述与蛋白激酶有关的病症是癌症。
30.权利要求29的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、卵巢癌、胃癌、骨癌和胰腺癌。
31.权利要求24的方法，其中所述与蛋白激酶有关的病症选自器官移植物排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、1型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病和白血病。
32.权利要求24的方法，其中所述疾病选自免疫反应、自身免疫性疾病、神经变性疾病或者实体或血液学恶性肿瘤。
33.权利要求24的方法，其中所述疾病选自变应性或I型超敏反应、哮喘、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、家族性肌萎缩性侧索硬化、白血病或淋巴瘤。
34.一种治疗自身免疫性疾病的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受量的化合物，从而使得自身免疫性疾病被治疗，其中所述化合物是式I的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述自身免疫性疾病选自自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性新生儿血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血细胞减少、溶血性贫血、抗磷脂综合征、皮炎、变应性脑脊髓炎、心肌炎、复发性多软骨炎、风湿性心脏病、肾小球肾炎、多发性硬化、神经炎、葡萄膜炎眼炎、多内分泌腺病、紫癜、赖特尔病、僵人综合征、自身免疫性肺炎、孤独症、吉-巴综合征、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性炎性眼病、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮、古德曼综合征、天疱疮、受体自身免疫性、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、多肌炎/皮肌炎、恶性贫血、特发性艾迪生病、不孕、肾小球肾炎、大疱性类天疱疮、舍格伦综合征、糖尿病、肾上腺素能药耐药性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白斑、脉管炎、MI后、心切开术综合征、荨麻疹、特应性皮炎、哮喘、炎性肌病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和T-细胞介导的超敏反应疾病。
36.一种治疗移植物排斥的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受量的化合物，从而使得移植物排斥被治疗，其中所述化合物是式I的化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述移植物排斥选自移植物抗宿主病、与异种移植有关的排斥、与器官移植有关的排斥、与急性移植物有关的排斥、异种移植物或同种移植物排斥和器官移植期间发生的缺血或再灌注损伤。
38.一种治疗癌症的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受量的化合物，从而使得移植物排斥被治疗，其中所述化合物是式I的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
40.权利要求1、24、34、36或38的方法，其中将所述式I的化合物或其盐与抗炎药、抗增殖药、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌药、细胞毒性药或除式I化合物或其盐以外的激酶抑制剂同时或相继施用。
41.权利要求40的方法，其中将所述式I的化合物或其盐与下列物质中的一种或多种同时或相继施用：PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86的抗体和单克隆抗体OKT3、阻断CD40与gp39之间的相互作用的物质、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能的抑制剂、非甾体抗炎药、甾族化合物、金化合物、抗增殖药、FK506、麦考酚酸莫酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特、环加氧酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、ecteinascidin 743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱、或其衍生物。
42.一种包装的与蛋白激酶有关的病症的治疗物，其包括式I的调节蛋白激酶的化合物和与其一起包装的关于用有效量的调节蛋白激酶的化合物来治疗与蛋白激酶有关的病症的说明书。
43.式I的化合物：
Figure A2007800193570014C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
其中：
虚线表示单键或双键；
A是N或CR5，其中R5是氢或C1-C3-烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、羟基、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基；
R4选自氢、C1-C8-烷基、被取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、被取代的C3-C8-环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；
当X和Y之间的键是单键时，X是CR6R7、NR8或C＝O，Y是CR9R10或C＝O；
当X和Y之间的键是双键时，X是N或CR11，Y是CR12；
其中R6和R7各自独立地选自芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、被取代的烷基、被取代的环烷基和被取代的杂环基；
R8是氢、C1-C3-烷基和C3-C8-环烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C3-烷基或C3-C8-环烷基；
R11和R12各自独立地选自卤代基、氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、CN、C＝NOH、C＝NOCH3、C(O)H、C(O)C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的C1-C3-烷基、被取代的C3-C8-环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、-BNR13R14、-BOR13、-BC(O)R13、-BC(O)OR13、-BC(O)NR13R14；其中B是价键、C1-C3-烷基或支链C1-C3-烷基；其中R13和R14各自独立地选自氢、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、被取代的烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环基、被取代的芳基和被取代的杂芳基。
CN2007800193572A 2006-05-26 2007-05-24 吡咯并嘧啶化合物及其用途 Active CN101594871B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80860506P 2006-05-26 2006-05-26
US60/808,605 2006-05-26
PCT/US2007/069595 WO2007140222A2 (en) 2006-05-26 2007-05-24 Pyrrolopyrimidine compounds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101594871A true CN101594871A (zh) 2009-12-02
CN101594871B CN101594871B (zh) 2013-06-19

Family

ID=38779335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800193572A Active CN101594871B (zh) 2006-05-26 2007-05-24 吡咯并嘧啶化合物及其用途

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8324225B2 (zh)
EP (1) EP2029145B1 (zh)
JP (2) JP2009538341A (zh)
KR (1) KR101466412B1 (zh)
CN (1) CN101594871B (zh)
AR (2) AR061124A1 (zh)
AU (1) AU2007267645C1 (zh)
BR (1) BRPI0712816B8 (zh)
CA (1) CA2652044C (zh)
CL (1) CL2007001504A1 (zh)
CR (1) CR10433A (zh)
CU (1) CU23831B1 (zh)
EA (1) EA016301B1 (zh)
EC (1) ECSP088910A (zh)
ES (1) ES2623133T3 (zh)
GE (1) GEP20115283B (zh)
GT (1) GT200800258A (zh)
HN (1) HN2008001752A (zh)
HR (1) HRP20170631T1 (zh)
IL (1) IL195086A (zh)
JO (1) JO3235B1 (zh)
MA (1) MA30557B1 (zh)
ME (1) ME00486B (zh)
MX (1) MX2008015076A (zh)
MY (1) MY150650A (zh)
NO (1) NO343182B1 (zh)
NZ (1) NZ572549A (zh)
PE (1) PE20080263A1 (zh)
PL (1) PL2029145T3 (zh)
PT (1) PT2029145T (zh)
SG (1) SG172632A1 (zh)
SM (1) SMP200800069B (zh)
TN (1) TNSN08481A1 (zh)
TW (1) TWI398252B (zh)
UA (1) UA95632C2 (zh)
UY (1) UY30369A1 (zh)
WO (1) WO2007140222A2 (zh)
ZA (1) ZA200809382B (zh)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093364A (zh) * 2011-01-07 2011-06-15 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN102869358A (zh) * 2010-04-13 2013-01-09 诺华有限公司 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合
CN103408546A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 2-苯氨基嘌呤类plk1抑制剂及其用途
CN103476776A (zh) * 2011-01-07 2013-12-25 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN103502249A (zh) * 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
CN103781480A (zh) * 2011-07-01 2014-05-07 诺华股份有限公司 联合治疗
CN104606197A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物的抗肿瘤用途
CN104610265A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物及其制备方法
CN105111215A (zh) * 2014-12-12 2015-12-02 苏州晶云药物科技有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN105384741A (zh) * 2010-11-10 2016-03-09 诺华有限公司 一种细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂的盐及其制备方法
CN106687454A (zh) * 2014-07-24 2017-05-17 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h‑吲唑衍生物及其医疗用途
CN107801397A (zh) * 2015-02-13 2018-03-13 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
CN109438447A (zh) * 2018-09-11 2019-03-08 北京工业大学 5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用
CN109843297A (zh) * 2016-10-20 2019-06-04 辉瑞大药厂 治疗pah的抗增殖剂
CN110234648A (zh) * 2017-01-30 2019-09-13 国立大学法人京都大学 新型化合物以及调节性t细胞的制造方法
WO2019233438A1 (zh) * 2018-06-07 2019-12-12 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN112375081A (zh) * 2020-11-23 2021-02-19 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
WO2021073593A1 (zh) * 2019-10-17 2021-04-22 南京明德新药研发有限公司 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN113924305A (zh) * 2019-05-27 2022-01-11 迪哲(江苏)医药股份有限公司 Dna依赖性蛋白激酶抑制剂
CN114478544A (zh) * 2017-09-28 2022-05-13 上海海雁医药科技有限公司 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114728974A (zh) * 2019-11-13 2022-07-08 南京明德新药研发有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2023241620A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Suzhou Keen Therapeutics Co., Ltd. Biologically active compounds and methods thereof

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
EA201000341A1 (ru) * 2007-08-23 2010-10-29 Астразенека Аб 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов ttk/mps1 для лечения пролиферативных нарушений
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
EP2247591A1 (en) 2008-02-06 2010-11-10 Novartis AG Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
PE20091624A1 (es) * 2008-03-03 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Farmaco combinado a base de un inhibidor de her2 derivado de pirrolopirimidina o pirazolopirimidina
US8389533B2 (en) 2008-04-07 2013-03-05 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
TW201002713A (en) * 2008-04-09 2010-01-16 Organon Nv Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl-amine derivatives as PKC-theta inhibitors
US8748469B2 (en) 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
WO2009152027A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Merck & Co., Inc. 5,7-dihydro-6h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one derivatives for mark inhibition
CA2734802C (en) 2008-08-22 2016-05-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2010045451A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidine compounds
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011051452A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Palau Pharma, S.A. N-containing heteroaryl derivatives as jak3 kinase inhibitors
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
LT3202460T (lt) 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
UY33226A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
UY33227A (es) * 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
KR101929593B1 (ko) * 2010-10-25 2018-12-14 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. Cdk 억제제
AU2011329763A1 (en) 2010-11-17 2013-05-09 Brigham And Women's Hospital Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
EA030465B1 (ru) 2011-07-01 2018-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
WO2013017480A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP2014532060A (ja) 2011-10-03 2014-12-04 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 癌を治療するためのピロロピリミジン化合物
WO2013059634A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 inhibitors to reduce cartilage degradation
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
IN2014DN09610A (zh) 2012-05-22 2015-07-31 Univ North Carolina
KR20150008907A (ko) 2012-06-14 2015-01-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 Jak1 및 jak2의 억제제
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
US9163021B2 (en) 2012-10-04 2015-10-20 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014085225A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
EP2934515B1 (en) * 2012-12-20 2018-04-04 Novartis AG A pharmaceutical combination comprising binimetinib
US9708326B2 (en) 2013-02-25 2017-07-18 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2798899T3 (es) 2013-02-25 2020-12-14 Novartis Ag Mutación novedosa del receptor de andrógenos
WO2014135245A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
CN105209073A (zh) 2013-03-21 2015-12-30 诺华股份有限公司 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法
ES2782003T3 (es) 2013-04-16 2020-09-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compañero de diagnóstico para inhibidores de CDK4
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
US8895611B1 (en) 2013-07-17 2014-11-25 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Cytotoxic compounds for treating cancer
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
CA2945129A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
ES2873959T3 (es) 2014-05-28 2021-11-04 Piramal Entpr Ltd Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de tiorredoxina reductasa para el tratamiento del cáncer
KR101864589B1 (ko) * 2014-05-28 2018-07-04 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 특정한 단백질 키나아제 억제제
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
SG11201702759XA (en) 2014-10-06 2017-05-30 Signal Pharm Llc Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA3000633C (en) 2014-10-14 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CN106146515B (zh) * 2015-04-17 2020-09-04 常州隆赛医药科技有限公司 新型激酶抑制剂的制备及应用
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
WO2017114351A1 (en) * 2015-12-27 2017-07-06 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
US10662186B2 (en) 2015-12-31 2020-05-26 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Substituted pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2017156263A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Enigma and cdh18 as companion diagnostics for cdk4 inhibitors
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
JP7014731B2 (ja) 2016-04-01 2022-02-01 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法
SI3436019T1 (sl) 2016-04-01 2021-12-31 Signal Pharmaceuticals, Llc (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4, 6-triklorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1-metilcikloheksane-1-karboksamid in metode uporabe
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
IL264950B2 (en) 2016-08-23 2024-01-01 Eisai R&D Man Co Ltd Combined treatments for the treatment of malignant liver cell carcinoma
BR112019005337A2 (pt) 2016-09-19 2019-08-27 Mei Pharma Inc terapia combinada
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
WO2018094227A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Alkyl pyrrolopyrimidine analogs and methods of making and using same
UA123032C2 (uk) 2016-12-20 2021-02-03 Астразенека Аб Амінотриазолопіридинові сполуки та їхнє застосування у лікуванні раку
ES2909234T3 (es) * 2016-12-21 2022-05-05 Ono Pharmaceutical Co Compuestos de 6-amino-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como inhibidores de Brk
CA3048376A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
IL269357B1 (en) 2017-03-16 2024-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd A combination of Era inhibitors and a CDK4/6 inhibitor to be used in a method to treat breast cancer
SG11201911859QA (en) 2017-06-16 2020-01-30 Beta Pharma Inc Pharmaceutical formulations of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and salts thereof
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019070827A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Celgene Corporation PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CIS-4 [2 - {(3S, 4R) -3-FLUOROOXAN-4-YL] AMINO) -8- (2,4,6-TRICHLOROANILINO) -9H-PURIN-9-YL] -1 -MÉTHYLCYCLOHEXANE-1-carboxamide
IL273658B1 (en) 2017-10-04 2024-06-01 Celgene Corp Compounds and methods for using cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoroxan-4-YL]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purine-9-YL]- 1-Methylcyclohexane-1-carboxamide
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
TW201940166A (zh) * 2018-01-29 2019-10-16 美商貝達醫藥公司 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
US10723739B2 (en) 2018-05-14 2020-07-28 Apotex Inc. Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof
WO2019222524A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Alkyl pyrrolopyrimidines as pan-tam inhibitors and their application in cancer treatment
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US20220056037A1 (en) * 2018-12-28 2022-02-24 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
US20230065740A1 (en) * 2018-12-28 2023-03-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
SG11202112362YA (en) 2019-05-08 2021-12-30 Vimalan Biosciences Inc Jak inhibitors
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN110305140B (zh) * 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
WO2021026465A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Vimalan Biosciences, Inc. Jak inhibitors
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
GB201911868D0 (en) * 2019-08-19 2019-10-02 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP2022549435A (ja) * 2019-09-25 2022-11-25 ビマラン バイオサイエンシーズ，インク． Ｊａｋ阻害剤
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
AU2020405427A1 (en) * 2019-12-16 2022-07-14 Lunella Biotech, Inc. Selective CDK4/6 inhibitor cancer therapeutics
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
KR102409595B1 (ko) * 2020-06-29 2022-06-17 한국과학기술연구원 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202216713A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之三環脲化合物
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CZ309356B6 (cs) * 2020-09-15 2022-09-28 Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i Substituované purinové sloučeniny jako inhibitory proteinkináz, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty
WO2022140231A1 (en) * 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
WO2022207788A2 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2022226290A1 (en) * 2021-04-22 2022-10-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. 2-phenylamino pyrrolopyrimidines as ack1 inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023283425A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
WO2024056090A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 华东师范大学 作为rsk抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05306226A (ja) * 1992-04-27 1993-11-19 Takeda Chem Ind Ltd 慢性免疫疾患治療剤
KR100714519B1 (ko) * 2002-03-07 2007-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제
ZA200601978B (en) 2003-09-05 2007-05-30 Neurogen Corp Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
US7319102B1 (en) * 2003-12-09 2008-01-15 The Procter & Gamble Company Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
BRPI0507668A (pt) * 2004-02-14 2007-07-17 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
RU2006135120A (ru) 2004-03-05 2008-04-10 Тайсо Фармасьютикал Ко. Производные пирролопиримидина
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
WO2006042102A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
JP5118972B2 (ja) * 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
JP2006241089A (ja) * 2005-03-04 2006-09-14 Astellas Pharma Inc ピロロピリミジン誘導体またはその塩
WO2007030438A2 (en) * 2005-09-06 2007-03-15 Pharmacopeia, Inc. Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2007058990A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EA014907B1 (ru) * 2006-03-09 2011-02-28 Фармакопейа, Инк. ИНГИБИТОРЫ Mnk2 НА ОСНОВЕ 8-ГЕТЕРОАРИЛПУРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
EP2247591A1 (en) 2008-02-06 2010-11-10 Novartis AG Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869358B (zh) * 2010-04-13 2016-03-23 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合
CN102869358A (zh) * 2010-04-13 2013-01-09 诺华有限公司 用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合
CN105384741B (zh) * 2010-11-10 2019-11-19 诺华有限公司 一种细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂的盐及其制备方法
CN105384741A (zh) * 2010-11-10 2016-03-09 诺华有限公司 一种细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂的盐及其制备方法
CN105399743A (zh) * 2010-11-10 2016-03-16 诺华有限公司 7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的盐及其制备方法
CN103476776A (zh) * 2011-01-07 2013-12-25 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN102093364B (zh) * 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN102093364A (zh) * 2011-01-07 2011-06-15 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
US9428508B2 (en) 2011-01-07 2016-08-30 Centaurus Biopharma Co., Ltd. 2,4-diamino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as FAK/Pyk2 inhibitors
CN103502249A (zh) * 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
CN103781480A (zh) * 2011-07-01 2014-05-07 诺华股份有限公司 联合治疗
CN103408546A (zh) * 2013-08-22 2013-11-27 中国药科大学 2-苯氨基嘌呤类plk1抑制剂及其用途
CN106687454B (zh) * 2014-07-24 2019-06-21 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
CN106687454A (zh) * 2014-07-24 2017-05-17 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h‑吲唑衍生物及其医疗用途
US10239864B2 (en) 2014-07-24 2019-03-26 Beta Pharma, Inc. 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106687454B8 (zh) * 2014-07-24 2019-08-30 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
CN105111215A (zh) * 2014-12-12 2015-12-02 苏州晶云药物科技有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN105111215B (zh) * 2014-12-12 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN104610265A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物及其制备方法
CN104606197A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 芜湖杨燕制药有限公司 一种化合物的抗肿瘤用途
CN107801397A (zh) * 2015-02-13 2018-03-13 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
CN109843297A (zh) * 2016-10-20 2019-06-04 辉瑞大药厂 治疗pah的抗增殖剂
CN110234648B (zh) * 2017-01-30 2022-06-14 国立大学法人京都大学 新型化合物以及调节性t细胞的制造方法
CN110234648A (zh) * 2017-01-30 2019-09-13 国立大学法人京都大学 新型化合物以及调节性t细胞的制造方法
CN114478544A (zh) * 2017-09-28 2022-05-13 上海海雁医药科技有限公司 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途
CN114478544B (zh) * 2017-09-28 2023-06-16 上海海雁医药科技有限公司 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途
WO2019233438A1 (zh) * 2018-06-07 2019-12-12 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN110577524A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN110577524B (zh) * 2018-06-07 2022-01-28 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN109438447A (zh) * 2018-09-11 2019-03-08 北京工业大学 5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用
CN113924305A (zh) * 2019-05-27 2022-01-11 迪哲(江苏)医药股份有限公司 Dna依赖性蛋白激酶抑制剂
CN114555600A (zh) * 2019-10-17 2022-05-27 辰欣药业股份有限公司 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物
WO2021073593A1 (zh) * 2019-10-17 2021-04-22 南京明德新药研发有限公司 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN114555600B (zh) * 2019-10-17 2024-03-01 辰欣药业股份有限公司 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN114728974A (zh) * 2019-11-13 2022-07-08 南京明德新药研发有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN114728974B (zh) * 2019-11-13 2023-09-19 浙江龙传生物医药科技有限公司 作为btk抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物及其应用
CN112375081B (zh) * 2020-11-23 2022-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN112375081A (zh) * 2020-11-23 2021-02-19 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023241620A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Suzhou Keen Therapeutics Co., Ltd. Biologically active compounds and methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US8324225B2 (en) 2012-12-04
EA016301B1 (ru) 2012-04-30
HRP20170631T1 (hr) 2017-08-11
NO20085030L (no) 2009-01-06
AU2007267645B2 (en) 2011-09-01
HN2008001752A (es) 2011-07-12
US20120207763A1 (en) 2012-08-16
SG172632A1 (en) 2011-07-28
MX2008015076A (es) 2009-03-05
JP5740417B2 (ja) 2015-06-24
MA30557B1 (fr) 2009-07-01
CL2007001504A1 (es) 2008-05-09
GEP20115283B (en) 2011-09-12
AU2007267645A1 (en) 2007-12-06
EP2029145A2 (en) 2009-03-04
CN101594871B (zh) 2013-06-19
US20090318441A1 (en) 2009-12-24
AR108179A2 (es) 2018-07-25
KR20090014219A (ko) 2009-02-06
CR10433A (es) 2009-01-15
ZA200809382B (en) 2009-12-30
TWI398252B (zh) 2013-06-11
JO3235B1 (ar) 2018-03-08
AR061124A1 (es) 2008-08-06
IL195086A (en) 2015-10-29
PE20080263A1 (es) 2008-05-12
PT2029145T (pt) 2017-04-24
BRPI0712816B1 (pt) 2021-01-19
NZ572549A (en) 2011-10-28
SMAP200800069A (it) 2008-12-23
ES2623133T3 (es) 2017-07-10
KR101466412B1 (ko) 2014-11-28
EP2029145B1 (en) 2017-01-25
NO343182B1 (no) 2018-11-26
AU2007267645C1 (en) 2012-07-12
TNSN08481A1 (en) 2010-04-14
CA2652044A1 (en) 2007-12-06
MY150650A (en) 2014-02-14
PL2029145T3 (pl) 2017-08-31
EA200802332A1 (ru) 2009-06-30
WO2007140222A3 (en) 2008-08-07
UY30369A1 (es) 2008-01-02
BRPI0712816B8 (pt) 2021-05-25
ME00486B (me) 2011-10-10
WO2007140222A2 (en) 2007-12-06
JP2013091665A (ja) 2013-05-16
ECSP088910A (es) 2008-12-30
IL195086A0 (en) 2009-08-03
BRPI0712816A2 (pt) 2012-10-23
CU23831B1 (es) 2012-10-15
TW200815011A (en) 2008-04-01
CA2652044C (en) 2016-01-12
CU20080223A7 (es) 2010-07-20
UA95632C2 (en) 2011-08-25
SMP200800069B (it) 2009-11-06
JP2009538341A (ja) 2009-11-05
GT200800258A (es) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101594871B (zh) 吡咯并嘧啶化合物及其用途
CN101883764B (zh) 吡唑衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
CN104540809B (zh) 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂
CN103261167B (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN104202984B (zh) Wnt信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用
CN107501274B (zh) 可用作atr激酶抑制剂的化合物
TWI250151B (en) Phthalazine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
CN102281875B (zh) 预防、治疗或应对转移癌的使用axl抑制剂的组合疗法
CN101568530A (zh) 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途
CN101568529A (zh) 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
CN102014914A (zh) 3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物、其作为mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成
CN101883774A (zh) 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
CN107417707A (zh) 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用
KR20200022027A (ko) 아데노신 A2A 수용체의 이미다조[1,2,a]피라진 조절물질
KR20090091350A (ko) 단백질 키나제 억제제로 유용한 ５-시아노-４-피롤로[２,３ｂ]피리딘-３-일)-피리디민 유도체
JP2018515612A (ja) 置換キノキサリン誘導体
CN101646671A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物
CN103596952A (zh) 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
CN107108527A (zh) 共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂
CN107438598A (zh) 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
CN108602829A (zh) Cxcr4受体拮抗剂
CN107922422A (zh) TGFβ受体拮抗剂
CN101484457A (zh) 作为用于治疗增殖病症的蛋白激酶PLK1抑制剂的4,5-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶
CN102159546A (zh) 氨基吡啶激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Patentee after: Astex Therapeutics Ltd.

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

Patentee before: Astex Therapeutics Ltd.