UA95632C2 - Pyrrolopyrimidine compounds and their uses - Google Patents

Abstract

Винахід стосується сполуки формули,а також фармацевтичної композиції, що її містить, та способу лікування порушень, пов’язаних з протеїнкіназою, а саме для лікування проліферативного захворювання.

Description

В останні роки пошуку нових терапевтичних засобів значно сприяло краще вивчення структури ферментів та інших біомолекул, пов'язаних із захворюваннями. Одним важливим класом ферментів, що виявився об'єктом численних досліджень, є протеїнкінази.

Протеїнкінази являють собою велику групу структурно споріднених ферментів, які забезпечують регулювання різних процесів передачі сигналів у клітині. (Нагаіє, 5. апа Напк5, 5. Пе Ргоївіп Кіпазе Расіб5

Воок, І апа ІІ, Асадетіс Ргез5, Зап Оіедо, Саїї.: 1995). Через збереження своєї структури та каталітичної дії, передбачається, що протеїнкінази утворилися із загального анцестрального гену. Майже всі кінази включають подібний каталітичний домен, що містить 250-300 амінокислот. Кінази можна розділити на групи відповідно до субстратів, яких вони фосфорилюють (наприклад, протеїнтирозин, протеїнсерін/треонін, ліпіди тощо).

Ідентифіковано групи послідовностей, які звичайно відповідають кожній із цих груп кіназ (див., наприклад,

Напкег, 5. К., Нипіег, Т., РЕАБЕВ 4). 1995, 9, 576-596; Кпідноп еї аї., 5сіеєпсе 1991, 253, 407-414; Нііез єї аї., Сеї 1992, 70, 419-429; Кипг єї аі!., СеїЇ 1993, 73, 585-596; Сагсіа-Вивіоз єї аІ., ЕМВО .. 1994, 13, 2352-2361).

Звичайно протеїнкінази опосередковують внутрішньоклітинні сигнали шляхом впливу на перенос фосфорильних груп від нуклеозидтрифосфату до акцепторного білку, що бере участь у шляху передачі сигналу. Ці акти фосфорилювання виступають як молекулярні перемикачі, які можуть модулювати або регулювати біологічні функції цільового білку. Ці акти фосфорилювання в остаточному підсумку ініціюються у відповідь на різні внутрішньоклітинні та інші впливи. Приклади таких впливів включають сигнали викликаних навколишнім середовищем та хімічними стресами (наприклад, осмотичного шоку, теплового шоку, ультрафіолетового випромінювання, бактеріального ендотоксину та НгО»), цитокінів (наприклад, інтерлейкіну- 1 (1-1) та фактору с некрозу пухлини (ТМЕ-0)) та факторів росту (наприклад, колонієутворюючого гранулоцитарно-моноцитарно-макрофагального фактору (5М-С5Е) та фактору росту фібробластів (БСБ)).

Позаклітинні впливи можуть впливати на один або більшу кількість клітинних відповідей, пов'язаних з ростом, міграцією, диференціацією клітин, секрецією гормонів, активацією факторів транскрипції, скороченням м'язів, метаболізмом глюкози, регулювання синтезу білку та регулювання клітинного циклу.

Багато захворювань пов'язані з аномальними відповідями клітин, викликаними опосередковуваними протеїнкіназою проявами, описаними вище. Ці захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, аутоїмунні захворювання, запальні захворювання, захворювання кістки, метаболічні захворювання, неврологічні та нейродегенеративні захворювання, рак, серцево-судинні захворювання, алергії та астму, хворобу Альцгеймера, та пов'язані з гормонами захворювання. У зв'язку із цим у медичній хімії вживали значних зусиль щодо пошуку інгібіторів протеїнкінази, які ефективні як лікарські засоби.

Кінази дапив (АК) являють собою групу тирозинкіназ, що включає УЗАКІ1, УАК2, УАКЗ та ТУК2. Кінази ЗХАК відіграють критично важливу роль у передачі сигналів цитокінів. Розташовані в прямому напрямку субстрати кіназ групи ЧАК включають білки, що передають сигнали, та білки, що активують транскрипцію (ЗТАТ).

Передача сигналів ХАК/5ТАТ бере участь у опосередкуванні багатьох аномальних імунних відповідей, таких як алергії, астма, аутоїмунні захворювання, такі як відторгнення трансплантату, ревматоїдний артрит, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, а також у солідних злоякісних захворюваннях та злоякісних захворюваннях крові, таких як лейкози та лімфоми. Фармацевтичний вплив на шлях ЗАК/ЗТАТ висвітлено в огляді (Ргапк Мої. Мед. 5: 432-456 (1999) 5 Зеїдеї, еїаі, Опсодепе 19: 2645-2656 (2000))|.

УАКТ, УАК2 та ТУкК2 експресуються повсюдно, тоді як "АКЗ експресується переважно в гематопоетичних клітинах. УАКЗ зв'язуються тільки з гама-ланцюгом загального цитокінового рецептору (ус) та активуються за допомогою І1І--2, ІІ -4, ІІ -7, 1-9, та І--15. У дійсності, показано, що проліферація та життєздатність мастоцитів мишей, індукована за допомогою І/--4 та 1-9, залежить від передачі сигналів УАКЗ- та 65с |БигиИКі єї а!, Віоса 96: 2172-2180 (2000)|.

Зшивка високоафінних рецепторів імуноглобуліну (4) Е сенсибілізованих мастоцитів приводить до вивільнення протизапальних медіаторів, включаючи цілий ряд вазоактивних цитокінів, що приводить до гострих алергійних реакцій або негайних (типу І) реакцій гіперчутливості (Согдоп еї аї, Машге 346: 274-276 (1990) 5 Саїїї, М. Епаді. У. Мед., 328: 257-265 (1993)). За допомогою досліджень іп міїго та іп мімо встановлена критично важлива роль УАКЗ для відповідей опосередковуваних рецептором Ід мастоцитів (Маїаміуа, еї аї,

Віоспет. Віорпуз. Нев. Соттип. 257: 807-813 (1999))Ї. Крім того, виявлене попередження реакцій гіперчутливості типу І, включаючи анафілаксію, опосередковувану активацією мастоцитів шляхом інгібування

УАКЗ |Маїаміуа е! аї, 9. ВіоЇ. Спет. 274: 27028-27038 (1999)).

Також показано, що група тирозинкіназ "АК бере участь у пригніченні імунної відповіді та приживленні алотрансплантату (Кігкеп, Тгапері. Ргос. 33: 3268-3270 (2001)|, ревматоїдному артриті (МиПег-І адпег, еї аї., у).

Іттипої. 164: 3894-3901 (2000)), спадковому бічному аміотрофічному склерозі (ПТгіеи, еї а!І., Віоспет. Віорпуз.

Вез. Соттип. 267: 22-25 (2000))| та лейкозі (Зцабеск, еї а!., Сіїп. Сапсег Вев. 5: 1569-1582 (1999))|.

Ініціювання, прогресування та завершення клітинного циклу у ссавців регулюється різними комплексами циклін-залежної кінази (СОК), які є критично важливими для росту клітин. Ці комплекси включають щонайменше каталітичну (сама СОК) та регуляторну (циклін) субодиниці. Деякі з комплексів, найбільш важливих для регуляції клітинного циклу, включають циклін А (СОК/, що також позначають, як сас2 та СОК2), циклін В1-83 (СОК'І) та циклін 01-03 (СОК2г, СОКа, СОК5, СОКб), циклін Е (СОК2). Кожний із цих комплексів бере участь у конкретній фазі клітинного циклу. Однак не всі представники групи СОК беруть участь тільки у регулюванні клітинного циклу. Так СОК 7, 8, та 9 беруть участь у регуляції транскрипції та СОК5 бере участь у нейронній та секреторній функції клітини.

Активність СОК регулюється після трансляції за допомогою тимчасових асоціацій з іншими білками та за допомогою зміни їхнього положення в клітині. Розвиток пухлини тісно пов'язаний з генетичною зміною та порушенням регуляції СОК та їхніх регуляторів та це показує, що інгібітори СОК можуть бути корисними протираковими лікарськими засобами. | дійсно, отримані раніше результати показують, що клітини, що змінилися, та нормальні клітини відрізняються за їхньою потребою, наприклад, у цикліні А/СОК2, та що можна розробити нові протипухлинні засоби, що не проявляють звичайної токсичності стосовно реципієнта, що спостерігається у звичайних цитотоксичних та цитостатичних лікарських засобів. Хоча інгібування пов'язаних із клітинним циклом СОК прямо відноситься, наприклад, до застосування в онкології, до неї може не відноситися інгібування СОК, що регулюють РНК-полімеразу. З іншого боку, інгібування функції СОКОУ/циклін Т недавно було пов'язане з попередженням реплікації ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) та дослідження нових біологічних характеристик СОК продовжує сприяти появі нових терапевтичних показань для інгібіторів СОК (ЗацзміПе, Е. А. Тгепав Моїес. Мед. 2002, 8, 532-537).

Функцією СОК є фосфорилювання та тим самим активація або дезактивація деяких білків, включаючи наприклад, білки ретинобластоми, ламіни, гістон НІ та компоненти мітотичного веретена. Каталітична стадія, опосередковувана за допомогою СОК, включає реакції переносу фосфор-вмісних груп від АТФ (аденозинтрифосфат) до макромолекулярного ферменту субстрату. Виявлено, що деякі групи сполук (огляд наведений, наприклад, у публікації Різспег, Р. М. Си. Оріп. Огид Оізсомегу Оеуму. 2001, 4, 623-634) мають антипроліферативну здатність внаслідок СОК-специфічного антагонізму до АТФ.

Таким чином, постійно необхідно проводити пошук нових лікарських засобів для лікування захворювань людей. Відповідно до цього необхідні нові інгібітори протеїнкіназ, таких як Чак, Удак2 та дакз, а також СОК'І1, сОоКкг, СОоКка, СОК5, СОКвб, СОК7, СОКВ та СОКУ.

Короткий опис суті винаходу

Необхідні нові засоби та методики лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою. Також необхідні нові сполуки, застосовні для усунення, попередження або полегшення одного або більшої кількості симптомів раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань. Крім того, необхідні способи модулювання активності протеїнкіназ, таких як Уакт, дак2 та дакз3, а також СОК!Т, СОК2, СОКа, СОК5, СОоКвб, СОКУ, СОКВ та

СОКУ, з використанням сполук, запропонованих у даному винаході. Одним об'єктом даного винаходу є сполука формули І:

Фо

У т Ж / () и Е Х і; й

В одному об'єкті даного винаходу протеїнкіназа являє собою протеїнтирозинкіназу. В одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає абі, АТК, Бег-арі, ВІК, Вік, ВІК, с-їтв, е- КІії, с- теї, с- 5гс, СОК, са, С5РІВ, С5К, ЕСЕ, ЕГВ2, ЕВЗ, ЕпОВ4, ЕВК, Рак, Тез, РСЕВІ, 25 ГСЕВН2, РОЕВЗ, БОНН,

ЕСЕНБ, Едг, РІ К-4, Щ-1, Ерв, Рік, Буп, ЗК, (51-РІКІ, НекК, Нег-2, Нег-4, ІСЕ- ІВ, ІМ5-НА, Чак, УМК, КО, Г ск, Гуп,

МЕК, рз38, РАМНЕК, РОСЕК, РІК, РКС, РУК2, Каї, Кпо, го5, КС, Геї! Ге2, ТК, ТУК2, ШЦІ97, МЕСЕК, Уев, та 7арто. В іншому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає СОКІ, СОК2, СОКА, СОКУ,

СОоКб, СОК7, СОКВ та СОКУ. В ще одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає

Уакт, Удак2 та чак3. В ще одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають із групи, що включає уакз та

СоКа.

В іншому об'єкті даного винаходу протеїнкіназа знаходиться в культурі клітин. В ще одному об'єкті протеїнкіназа знаходиться у ссавці.

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування порушення, пов'язаного з протеїнкіназою, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули |, таким чином, що піддається лікуванню порушення, пов'язане з протеїнкіназою. В одному варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає СОК!І, СОК2, СОК4і, СОК5, сок, СОК7, СОоКа, СОКУ, дакт,

Уак2г та чакз. В кращому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає Чакз та СОКА.

В іншому варіанті здійснення порушення, пов'язане з протеїнкіназою, вибирають з групи, що включає проліферативні порушення кровоносних судин, фіброзні порушення, проліферативні порушення мезангіальних клітин, порушення метаболізму, алергії, астму, тромбоз, захворювання нервової системи та рак.

В іншому варіанті здійснення порушення, пов'язане з протеїнкіназою, являє собою рак. В ще одному варіанті здійснення рак вибирають з групи, що включає рак молочної залози, шлунку, яєчників, товстої кишки, легень, головного мозку, гортані, лімфатичної системи, сечостатевого тракту (включаючи сечового міхура та передміхурової залози), яєчників, шлунку, кістки та підшлункової залози.

В іншому варіанті здійснення порушення, пов'язане з протеїнкіназою, вибирають з групи, що включає відторгнення трансплантату органу, ксенотрансплантацію, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу 1 та ускладнення при діабеті, рак, астму, атопічний дерматит, аутоїмунні порушення щитовидної залози, виразковий коліт, хворобу Крона, хворобу Альцгеймера та лейкоз.

В ще одному варіанті здійснення захворювання вибирають з групи, що включає імунну відповідь, аутоїмунне захворювання, нейродегенеративне захворювання та солідне та гематологічне злоякісне новоутворення. В ще одному варіанті здійснення захворювання вибирають з групи, що включає алергічну реакцію та реакцію гіперчутливості типу І, астму, реакцію "трансплантант проти хазяїна", ревматоїдний артрит, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, спадковий бічний аміотрофічний склероз, лейкоз та лімфому.

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування аутоїмунного захворювання, у якому лікування включає введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули І, таким чином, що піддається лікуванню аутоїмунне захворювання. В одному варіанті здійснення аутоїмунне захворювання вибирають з групи, що включає аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну тромбоцитопенію немовлят, ідіоспатичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну цитопенію, гемолітичну анемію, антифосфоліпідний синдром, дерматит, алергічний енцефаломієліт, міокардит, рецидивуючу поліхондрію, ревматичний порок серця, гломерулонефрит, розсіяний склероз, неврит, увеїт, офтальміт, поліендокринні синдроми, пурпуру, хворобу Рейтера, синдром негнучкої людини, аутоїмунне запалення легень, аутизм, синдром Гійєна - Барре, цукровий інсулінозалежний діабет, аутоїмунне запалення ока, аутоїмунний тиреоідит, гіпотиреоз, системний червоний вовчак, синдром Гудпасчера, пемфігоїд, аутоїмунні реакції рецептору, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, змішане захворювання сполучної тканини, поліміозит/дерматоміозит, перніциозну анемію, ідіопатичну Аддисонову хворобу, безпліддя, гломерулонефрит, булезний пемфігоїд, синдром Шегрена, цукровий діабет, адренергічну резистентність до лікарського засобу, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз, вітиліго, васкуліт, стан після інфаркту міокарда, післякардіотомний синдром, уртикарію, атопічний дерматит, астму, запальні міопатії, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз та алергійні захворювання, що опосередковуються Т-клітинами.

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування відторгнення трансплантату, у якому лікування включає введення суб'єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули І, таким чином, що піддається лікуванню відторгнення трансплантату. В одному варіанті здійснення відторгнення трансплантату вибирають із групи, що включає реакцію "трансплантант проти хазяїна", відторгнення, пов'язане із ксенотрансплантацією, відторгнення, пов'язане із трансплантацією органу, відторгнення, пов'язане з невідкладною трансплантацією, відторгнення гетеротрансплантату або гомотрансплантату та ішемічне або реперфузійне ураження, що виникає при трансплантації органу.

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування раку, що включає введення суб'єктові, який цього потребує, фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули І, таким чином, що піддається лікуванню ракове захворювання або порушення. В одному варіанті здійснення рак вибирають із групи, що включає рак сечового міхура, голови та шиї, молочної залози, шлунку, яєчників, товстої кишки, легенів, головного мозку, гортані, лімфатичної системи, сечостатевого тракту, шлунково-кишкового тракту, яєчників, передміхурової залози, шлунку, кістки, дрібноклітинний рак легенів, гліому, колоректальний рак та рак підшлункової залози.

В іншому об'єкті даного винаходу сполуку формули І! або її сіль вводять одночасно або послідовно із протизапальним, антипроліферативним, хіміотерапевтичним засобом, імунодепресантом, протираковим, цитотоксичним засобом або інгібітором, які не є сполукою формули | або її сіллю. В одному варіанті здійснення сполуку формули І або її сіль вводять одночасно або послідовно з одним або більшою кількістю наступних засобів: інгібітор РТК, циклоспорин А, СТІ А4-Ід, антитіла, вибрані із групи, що включає анти-ІСАМ- 3, анти-І/-2 рецептору, анти-СО45АВ, анти-СО2, анти-СОЗ, анти-СО4, анти-СО80, анти-СО86б та моноклональні антитіла ОКТЗ, засоби, що блокують взаємодії між СО40 та др39, білки злиття, утворені з СО40 та др39, інгібітори МЕ-капа В функції, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, стероїди, сполуки золота, антипроліферативні засоби, ЕК5Об6, мікофенолят мофетил, цитотоксичні лікарські засоби, інгібітори ТМЕ-а, анти-ТМЕ антитіла або розчинний рецептор ТМЕ, рапаміцин, лефлунімід, інгібітори циклооксигенази-2, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, ектеїнасцидин 743, порфіроміцин, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофіллотоксин, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, епотилон, віндезин, лейрозин або їх похідні.

Іншим об'єктом даного винаходу є запакований засіб для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою, що включає модулюючу протеїнкіназу сполуку формули І, запаковану разом з інструкціями із застосування ефективної кількості модулюючої протеїнкіназу сполуки, призначеної для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою.

Детальний опис винаходу

Даний винахід відноситься до сполук, наприклад, піролопіримідинів, та до їх проміжних продуктів, а також до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, призначених для застосування для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою. Даний винахід також відноситься до сполук, запропонованих у даному винаході, або до їх композицій, як модуляторів Уак!, чак2 та дакз, а також СОК!І, СОК2, СОК4, СОК5, СОоКв, СОК,

СОКе та СОКУ. Даний винахід також відноситься до способів комбінованої терапії для інгібування активності протеїнкінази в клітинах або для усунення, попередження або полегшення одного або більшої кількості симптомів раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань у пацієнтів із застосуванням сполук, запропонованих у даному винаході, або фармацевтичних композицій, або їх наборів.

Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули І:

А й Хо у пе ра - 4 ()

М А М д' дз або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій: штрихова лінія позначає простий або подвійний зв'язок;

А являє собою М або СЕ», де ЕЗ5 являє собою водень або С1-Сз-алкіл;

В? та ВЗ всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, гідроксигрупу, С1-Сз-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений С1-Сз-алкіл, заміщений Сз-Св-циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил;

А? вибирають з групи, що включає водень, Сі-Св-алкіл, заміщений Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, заміщений Сз-Св-циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил; якщо зв'язок між Х та М являє собою простий зв'язок, Х являє собою СЕЄВ", МАЯ або СО та У являє собою СЕЗВ'!? або С-О; якщо зв'язок між Х та У являє собою подвійний зв'язок, Х являє собою М або СЕ" та М являє собою СВ";

у якій БУЄ та Б" всі незалежно вибирають з групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, водень, Сі-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл та заміщений гетероцикліл;

ВАЗ являє собою водень, С1-Сз-алкіл або Сз-Св-циклоалкіл;

А? та В? всі незалежно являють собою водень, С1-Сз-алкіл або Сз-Св-циклоалкіл;

А" та В! всі незалежно вибирають з групи, що включає галоген, водень, С1-Сз-алкіл, Сі-Сз-алкоксигрупу,

См, С-МОН, С-МОСН», С(О)Н, С(О)С1-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений

Сі-Сз-алкіл, заміщений Сз-Св-циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил, заміщений гетероарил, - вМв'яВ, -ВОВЗ, -ВС(0О)ВЗ, -ВС(О)ЮВ"З, -ВС(О)МА'ЗА!; де В являє собою зв'язок, Сі-Сз-алкіл або розгалужений С1-Сз-алкіл; де ВЗ та В": всі незалежно вибирають з групи, що включає водень, С1-Сз-алкіл, Сз-

Св-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил.

В одному варіанті здійснення Р" являє собою розгалужений або лінійний Сі-Св-алкіл, де розгалужена Сі1-

Св-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, Сз-Св-циклоалкільних груп, заміщених Сз-Св-циклоалкільних груп, Сз-

Св-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп.

В іншому варіанті здійснення В: не являє собою водень, Р" вибирають з групи, що включає водень, С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил.

В ще одному варіанті здійснення В? не являє собою водень, КЕ" являє собою розгалужений або лінійний

Сі-Св-алкіл, де розгалужена Сі-Св-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/"або заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, Сз-Св-циклоалкільних груп, заміщених Сз-Св-циклоалкільних груп, Сз-Св-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп.

В ще одному варіанті здійснення А являє собою М.

В іншому варіанті здійснення Б вибирають з групи, що включає водень, розгалужений Сі-Св-алкіл, розгалужений С1-Сз-алкіл, заміщений фенілом, та Сз-Св-циклоалкіл.

В ще одному варіанті здійснення 7 являє собою СІНХСНеСН»з»)г, С(ІНХСН»СНз)РИ, СНесСнН»з, циклопропіл, циклопентил або циклогексил.

В ще одному варіанті здійснення штрихова лінія являє собою простий зв'язок, Х являє собою СН», С(Сч-

Сз-алкіл)» або М(С1-Сз-алкіл) та М являє собою С-О. В іншому варіанті здійснення Х являє собою СНг або

С(СНз)»2 та М являє собою С-О. В ще одному варіанті здійснення штрихова лінія являє собою подвійний зв'язок, Х являє собою СН, М, С-С(О)С1-Сз-алкіл або С-(С1-Сз-алкіл) та М являє собою СН, С-СНО, С-С1-Сз- алкіл, С-С1-Сз-алкоксигрупу, С-С(О)С1-Сз-алкіл, С-С-МОН або С-С-МОСН».

В іншому варіанті здійснення Р? являє собою Н.

В ще одному варіанті здійснення З являє собою арильну групу, яка додатково незалежно один або більшу кількість раз заміщена галогеном, С1-Са-алкоксигрупою, Б'З-аміном, В'З-гетероциклілом або В'5- гетероарилом, де В": являє собою зв'язок, С(О), М(Н)С(О), М(Н)БО», ОС(О) або (СН) 1-4, де група (СН2г)ї-4 може включати 0, М(СНз) або М(Н).

В ще одному варіанті здійснення арильною групою є феніл.

В іншому варіанті здійснення фенільна група незалежно може містити один або більшу кількість наступних замісників: фтор, метоксигрупу, діетиламін, В-піперазиніл, В'х-морфолініл, ВЗ-піперидиніл, ВЗ-триазоліл,

В-феніл, В»-піридиніл, В':-піперазиніл, В /З-індазоліл, В'З-піролідиніл або В":-Імідазоліл, де піперазинільна, морфолінільна, піперидинільна, триазолільна, фенільна, піридинільна, піперазинільна, індазолільна, піролідинільна або імідазолільна групи можуть додатково містити як замісники С1-Са-алкіл, С(О)С1-Са-алкіл,

З(0)2С1-Са-алкіл, ОН, С(ОХ(СНг)і-3СМ або М(Н)С(О)СІ1-Са-алкіл.

В ще одному варіанті здійснення фенільна група містить як замісники М(Н)С(О)арил, С(ІО)М(Н)С1-Са-алкіл,

С(О)М(Сі-Са-алкіл)» або С(ІОМ(Н)Сз-Св-циклоалкіл.

Кращі варіанти здійснення сполуки формули | (включаючи її фармацевтично прийнятні солі, а також енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоіїзомери, атропоіїзомери або рацемати) приведені нижче в таблиці А, таблиці В, таблиці С та таблиці О та також розглядаються, як "сполуки, запропоновані в даному винаході". Сполуки, запропоновані в даному винаході, в даному винаході також називаються "інгібіторами протеїнкінази".

ТАБЛИЦЯ А

Чак-3 (пм) а 75 . а ще о «КДо- а ще

С

«До 7иК а з 75

З 75 и оДдо-

З мч . о-

З 75 с в ото»

Г- -

м/о до-

НМ Ко

ГЛ

К/ м/о го о. при

ОЇ ут

Ї Ку а а, --0 що. Х

М

С м/о шк о шк хи а

Ї

-

ИН и с об, огЬ ло- коша он й

До да

А з А 07 щу

Зо

С оо

С з У

С пон

З о, о І м7 ри що нм м м

А. 55

М в - ж м7 е р р - - 5-жОс5о нм м Х 0 щ щи ж м7 У

Хдо- нм м М гу -к

Мн о й р ж

М Ше: б» нм м М

Е -к ой 05 з

ЩІ ж м'У т»

Ля нм м АХ мн о--і-о ж

ПИ, що М що їй

Її С» що. М що ра 4 м7 5 до сі М Х м'7 хе ддо-

До

З з й

С ду о

З з ди со

Де

С

А , зи в «х д'є шк де

С щи що, ж

З 7

З о

З --

І

М

З (7

А р

С ва / о

З шк с о в;

З шк

С ря за о З м

До

А с то до с

УК. оце -/ ЖЖ бро нич

Кл ЖЖ за з 5-5

М ЖЖ од -/ ж вс о в пого

З а ж

А є шк

С го з --

зи и, б ро же ШИ

М Ж м/о». до

ЖЖ мо. ал н ЖЖ м/о о н Ж м7 з

Хо нм м Х 05 й

Н ж м7 же

Л- нм м Х ро щі ж ж м/о т» х що м ше ж м/о

Л-» нм м А 05 й

Н жж м/о до нм м А 05 й жж м/о

Хо нм м Я а мито ж о г гду шк .

З о 5 с

А с 75

З ду

З о

З шк

З

З 75 с жж

Легенда до Таблиці А х х 100нМ 10ОнМм хх

ТАБЛИЦЯ В

Уак-з І апсе / ІСБ5О

Д(птої! І-І м-7 го- нм м Х

М в з р; нм М Х чн

Ше: в; нм М Х 05 щ що м'7 а х що. м ше ду

Ме"

вв;

ви

1 гло х щ шо в я,

Ко с о.

ува, 5 -

во, 2 в, де а в ту в;

Ат

З шк

А но є Оз о о ще

З с 75

З

З 75

З с о

С

Ос

З - г ооо - в, с ОЗ г вва; о ОЗ

А

В

З З о чи

А дж о -к се й

З -- с р ши; с чи о

З ОО

З в ще в о М

Вова зна

С жж

З 5

З в де

З в

Зо

З жж х М о

Зо 5. 7 М з -- о, а шк о о

З

Уа о и І

З у

З ва ду

С в д'я р: й ще

С оо

Ж дя

«ОО

З о и

УА повин

З щ 3 в «о

З о о

З і» с з 7

С в о о о оо - о о о о с о оо р о о ен ща Що он ен що. М он

У.

КК ще ой ен Я що М

Легенда до Таблиці В т к 100 нмоль" 100 нмоль" х хх

ТАБЛИЦЯ С

СОКАа ІС5БО, ЯМ СОКО2 ІС5БО, ЯМ м/о» х со

У. м/о м/о

З З г

З шк

С вк --- «Ко с З о «С с З

А ях «КО а з о «о о З

С як хх з З он а С

Ф з СУ

З ьо що

ФІ г нм м І й М нм М Гм й м в н пи нм м І п З -

С М кг нм м І мл ля ХА -

С М

Я

І

Легенда до Таблиці С я «10НМ 1ОрМ хх

ТАБЛИЦЯ Ю

Сге мл мл І (в) ув ув ; а

М М

НМ М М НМ М

М о о о

М М

А. А оо ? й ра т

Мм' М х м/с ХХ ве со со щи М пи " Е

НМ М М | З

М

М

" о

С С ! м Й н ех щи ув; Со

А х нем Е нн тм 8 М у щ о їі ОО

Ф з м М -й С С

Нн М М М ту ЖЖ мл / в; нм М М їі (З хх

С

М

В деяких варіантах здійснення сполука, запропонована в даному винаході, також характеризується, як модулятор протеїнкінази, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, протеїнкінази, вибрані з групи, що включає абі, АТК, рег-абі, ВІК, Вік, ВІК, о-їтв, е- Кії, с- теї, с-згс, СОК, сВаїй, С5РІВ, С5К, ЕСЕВ, Ева, ЕГОВЗ,

ЕТВА, ЕАК, Рак, тез, РОЕВІ, 25 ЕСЕН2, ЕСЕВЗ, РЯЕН4, РОН, Бдг, БІ К-4, Щ-1, Ерв, РІК, Буп, ЗК, С8і-РІКІ,

Нек, Нег-2, Нег-4, 1СЕ- ІВ, ІМ5-В, Чак, УМК, КО, ГІ ск, Гуп, МЕК, р38, РАМНЕВН, РОСЕНВ, РІ К, РКС, РУК, Раї,

Кпо, го5, ЗКС, Геї! Ге2, ТК, ТУК2, ЦІ 97, МЕСЕРЕ, Уез та 7ар7о.

В кращому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає СОКІ, СОК2, СОКА, СОК5,

СОКб, СОК7, СОКВ8 та СОКУ. В іншому кращому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає уакт, УЧак2 та чдак3. В особливо кращому варіанті здійснення протеїнкіназу вибирають з групи, що включає Чакз та СОКА.

В інших варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовують для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою. При використанні в даному винаході, термін "порушення, пов'язане із протеїнкіназою" включає порушення та стани (наприклад, патологічні стани), які пов'язані з активністю протеїнкінази, наприклад, СОКА та дакз. Необмежуючі приклади порушення, пов'язаного із протеїнкіназою, включають проліферативні порушення кровоносних судин, фіброзні порушення, проліферативні порушення мезангіальних клітин, порушення метаболізму, алергії, астму, тромбоз, захворювання нервової системи, відторгнення трансплантату органу, аутоїмунні захворювання та рак. В іншому варіанті здійснення сполука, запропонована в даному винаході, додатково характеризується, як модулятор комбінації протеїнкіназ, наприклад, Ууакз та СОКА.

У деяких варіантах здійснення сполуку, запропоновану в даному винаході, застосовують для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою, та сполуку, пропоновану в даному винаході, застосовують як інгібітор будь-якої однієї або більшої кількості протеїнкіназ. Мається на увазі, що застосуванням може бути лікування, що представляє собою інгібування однієї або більшої кількості ізоформ протеїнкіназ.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами ферментів циклін-залежних кіназ (СОК). Якщо не обмежуватися теоретичними міркуваннями, то можна вважати, що інгібування комплексу СОКА/циклін 01 блокує фосфорилювання КбБ/інактивного Е2Е комплексу та тим самим попереджає вивільнення активованого

Е2Е та в остаточному підсумку блокує Е2Е-залежну транскрипцію ДНК. Це приводить до зупинки клітинного циклу Сі. Зокрема, показано, що шлях СОКА характеризується пухлиноспецифічним дерегулюванням та цитотоксичними ефектами.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можливо, мають здатність блокувати поширення ауто- та алореактивних Т-клітин і тому роблять сприятливі впливи при аутоїмунних захворюваннях, а також відторгненні трансплантатів.

Даний винахід відноситься до усунення одного або більшої кількості симптомів раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань, а також порушень, пов'язаних із протеїнкіназою, описаних вище, але даний винахід не обмежується тим, яким шляхом сполука здійснює свій вплив при лікуванні захворювання. Даний винахід відноситься до лікування захворювань, описаних у даному винаході, будь-яким шляхом, що дозволяє проводити лікування, наприклад, раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань.

У деяких варіантах здійснення дійсний винахід відноситься до фармацевтичної композиції кожної зі сполук, запропонованих у даному винаході. У пов'язаному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції кожної зі сполук, запропонованих у даному винаході, та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач для кожної із цих сполук. У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до сполук, як до нових хімічних об'єктів.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до упакованого засобу, призначеного для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою. Упакований засіб включає сполуку, запропоновану в даному винаході, упаковану разом з інструкціями для застосування по призначенню ефективної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, придатні для застосування як активні засоби у фармацевтичних композиціях, які ефективні переважно для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою, наприклад, раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань. Фармацевтична композиція в різних варіантах здійснення містить фармацевтично ефективну кількість активного засобу, запропонованого в даному винаході, разом з іншими фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, носіями, наповнювачами, розріджувачами тощо. Вираз "фармацевтично ефективна кількість" при використанні в даному винаході вказує кількість, яку необхідно вводити реципієнтові, у клітину, тканину або орган реципієнта для забезпечення терапевтичного результату, переважно - для регулювання, модулювання або інгібування активності протеїнкінази, наприклад, інгібування активності протеїнкінази або лікування раку, відторгнення трансплантатів або аутоіїмунних захворювань.

В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу інгібування активності протеїнкінази.

Спосіб включає взаємодію клітини з кожною зі сполук, запропонованих у даному винаході. У зв'язаному варіанті здійснення спосіб додатково включає сполуку, що міститься у кількості, ефективній для селективного інгібування активності протеїнкінази.

В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до застосування кожної зі сполук, запропонованих у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для лікування у суб'єкта раку, відторгнення трансплантатів або аутоімунних захворювань.

В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу готування лікарського засобу, що включає готування препарату кожної зі сполук, запропонованих у даному винаході, призначеного для лікування суб'єкта.

Визначення

Термін "лікування", "лікувати" включає зменшення прояву або ослаблення щонайменше одного симптому, пов'язаного з патологічним станом, що піддається лікуванню, порушенням або захворюванням або викликаним ним. У деяких варіантах здійснення лікування включає викликання порушення, пов'язаного із протеїнкіназою, з наступною активацією сполуки, запропонованої в даному винаході, що, у свою чергу, зменшує прояв або послабляє щонайменше один симптом, пов'язаний з порушенням, що піддається лікуванню, пов'язаним з протеїнкіназою, або викликаний ним. Наприклад, лікування може послабити один або кілька симптомів порушення або привести до повного усунення порушення.

Термін "суб'єкт" включає організми, наприклад, прокаріоти та еукаріоти, які здатні страждати від захворювання, порушення або патологічного стану, пов'язаного з активністю протеїнкінази, або яких воно може уражати. Приклади суб'єктів включають ссавців, наприклад, людей, собак, велику рогату худобу, коней, свиней, овець, кіз, кішок, кроликів, щурів та трансгенних тварин, що не є людьми. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина, наприклад, людина, що страждає або піддається небезпеці страждати, або яка може страждати від раку, відторгнення трансплантатів та аутоїмунних захворювань та інших захворювань або патологічних станів, описаних у даному винаході. В іншому варіанті здійснення суб'єктом є клітина.

Вираз "сполука, що модулює протеїнкіназу", "модулятор протеїнкінази" або "інгібітор протеїнкінази" означає сполуки, які модулюють, наприклад, інгібують або іншим способом змінюють активність протеїнкінази.

Приклади сполук, що модулюють протеїнкіназу, включають сполуки формули І, а також наведені в таблиці А, таблиці В, таблиці С, таблиці О та таблиці Е та інші приклади, описані в даному винаході (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери, атропоіїзомери або рацемати).

Відповідно, спосіб, запропонований у даному винаході, включає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки, що модулює протеїнкіназу, запропонованої в даному винаході, наприклад, сполук, що модулюють протеїнкіназу, формули І, а також наведені в таблиці А, таблиці В, таблиці С, таблиці О та таблиці Е та інші приклади, описані в даному винаході (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також енантіомери, стереоізомери, поворотні ізомери, таутомери, діастереоізомери, атропоізомери або рацемати).

Термін "алкіл" включає насичені аліфатичні групи, включаючи алкільні групи, що мають лінійний ланцюг (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил тощо), алкільні групи, що мають розгалужений ланцюг (ізопропіл, трет-бутил, ізобутил тощо), циклоалкіл (аліциклічні) групи (циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкіл- заміщені циклоалкільні групи, та циклоалкил-заміщені алкільні групи. Термін "алкіл" також включає алкенільні групи та алкінільні групи. Крім того, вираз "Сх-Су-алкіл", у якому х дорівнює 1-5 та у дорівнює 2-10, указує на конкретну алкільну групу (що має лінійний або розгалужений ланцюг), що містить конкретний діапазон кількостей атомів вуглецю.

Наприклад, вираз С1-С.-алкіл включає, але не обмежується тільки ними, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил та ізобутил. Крім того, термін Сз-є-циклоалкіл включає, але не обмежується тільки ними, циклопропіл, циклопентил, та циклогексил. Як відзначено нижче, ці алкільні групи, а також циклоалкільні групи, можуть бути додатково заміщеними.

Термін "галоген" при використанні в даному винаході включає фтор, хлор, бром та йод, переважно - фтор та хлор.

Термін алкіл також включає алкільні групи, які можуть додатково включати атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що замінюють один або більшу кількість атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. В одному варіанті здійснення алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, містить в основному ланцюгу 10 або меншу кількість атомів вуглецю (наприклад, С1-Сіо для лінійного ланцюгу, Сз-С1іо для розгалуженого ланцюгу), та більш переважно, якщо вони містять 6 або меншу кількість атомів вуглецю. Аналогічним чином, кращі циклоалкіли містять у своїй кільцевій структурі 4-7 атомів вуглецю та більш краще, якщо вони містять у своїй кільцевій структурі 5 або 6 атомів вуглецю.

Крім того, алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил та т.п.) включає "незаміщений алкіл" та "заміщений алкіл", останній з яких означає алкільні фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню, що забезпечує необхідні характеристики молекули.

Термін "заміщений" означає фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів молекули, наприклад, С, О або М. Такі замісники можуть включати, наприклад, оксогрупу, алкіл, алкоксигрупу, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил, морфолінову групу, фенол, бензил, феніл, піперазин, циклопентан, циклогексан, піридин, 5Н- тетразол, триазол, піперидин або ароматичний або гетероароматичний фрагмент та будь-яку їх комбінацію.

Інші приклади замісників, запропонованих у даному винаході, які не є обмежуючими, включають фрагменти, вибрані з групи, що включає маючі лінійний або розгалужений ланцюг алкіл (переважно - С1-Св), циклоалкіл (переважно - Сз-Св), алкоксигрупу (переважно - Сі-Св), тіоалкіл (переважно - Сі-Св), алкеніл (переважно - С2-Св), алкініл (переважно - С2-Св), гетероцикліл, карбоцикліл, арил (наприклад, феніл), арилоксигрупу (наприклад, феноксигрупу), арилалкіл (наприклад, бензил), арилоксиалкіл (наприклад, фенілоксиалкіл), арилацетамідоийл, алкіларил, гетероарилалкіл, алкілкарбоніл та арилкарбоніл або іншу таку ацильну групу, гетероарилкарбонільну або гетероарильну групу, (СЕ'К")озМА в" (наприклад, -МНг), (СЕ'К")о-

ЗОМ (наприклад, -СМ), -МО», галоген (наприклад, -Е, -СІ, -Вг або -І), (СЕ'К")озС(галоген)з (наприклад, -СЕз), (Се'К"озСНі(галоген)г, (СЕК'К")озСНа(галоген), (СЕК"озСОМА", (СЕ 'К")оз(СМНІМА В", (СЕ 'К")озе(О)1- гм", (СЕК"озсСнНО, (СЕ'К"озО(СЕ'К")озН, (СК'К")оз5(О)о3К (наприклад, -5Оз3Н, -О5ОЗзН), (СЕ'К"о- зО(СЕ'К")озН (наприклад, -«СНгОСН» та -ОСН»з), (СЕ'К")оз(С'К")озН (наприклад, -ЗН та -5СНвз), (СЕ'К")озОон (наприклад, -ОН), (СЕ'К")озСО, (СЕ'Е")оз(заміщений або незаміщений феніл), (СВ'К")о-3(Сз-Св циклоалкіл), (СЕ'К")озСбО»К (наприклад, -СО2Н), або групу (СЕ'К")озОК, або бічний ланцюг будь-якої природної амінокислоти; де Е" та ЕК" всі незалежно являють собою водень, С1-Сз-алкілильну, Со-С5-алкенілильну, С2-С5- алкінілильну або оарильну групу. Такі замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу,

фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, оксимну групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент та будь-яку їх комбінацію. В деяких варіантах здійснення карбонільний фрагмент (С-О) може бути додатково перетворений в похідну з оксимним фрагментом, наприклад, альдегідний фрагмент можна перетворити в його оксимний (-С-М-ОН) аналог. Спеціалісти в даній галузі техніки повинні розуміти, що фрагменти, заміщені по вуглеводневому ланцюгу, самі можуть бути заміщеними, якщо це є підходящим. Циклоалкіли можуть бути додатково заміщені, наприклад, замісниками, описаними вище. "Арилалкільний" фрагмент означає алкіл, заміщений арилом (наприклад, фенілметил (тобто бензил)).

Термін "алкеніл" включає ненасичені аліфатичні групи, по довжині та можливим замісникам аналогічні алкілам, описаними вище, але які містять щонайменше один подвійний зв'язок.

Наприклад, термін "алкеніл" включає маючі лінійний ланцюг алкенільні групи (наприклад, етиніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл та тощо), маючі розгалужений ланцюг алкенільні групи, циклоалкенільні (аліциклічні)) групи (циклопропеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), алкіл- або алкенілзаміщені циклоалкенільні групи та циклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алкенільні групи. Термін алкеніл додатково включає алкенільні групи, які містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що замінюють один або більшу кількість атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. В деяких варіантах здійснення маюча лінійний або розгалужений ланцюг алкенільна група містить в основному ланцюзі 6 або менше атомів вуглецю (наприклад, С2-Сє для лінійного ланцюгу, Сз-Сє для розгалуженого ланцюгу). Аналогічним чином, циклоалкенільні групи можуть містити у своїй кільцевій структурі 3-8 атомів вуглецю та більш переважно, якщо вони містять у кільцевій структурі 5 або 6 атомів вуглецю.

Термін С2-Св включає алкенільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю.

Крім того, термін алкеніл включає "незаміщені алкеніли" та "заміщені алкеніли", останні з яких означають алкенільні фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфатну групу, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент.

Термін "алкініл" включає ненасичені аліфатичні групи, по довжині та можливим замісникам аналогічні алкілам, описаним вище, але які містять щонайменше один потрійний зв'язок.

Наприклад, термін "алкініл" включає маючі лінійний ланцюг алкінільні групи (наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл тощо), маючі розгалужений ланцюг алкінільні групи та циклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алкінільні групи. Термін алкініл додатково включає алкінільні групи, які містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що замінюють один або більшу кількість атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. В деяких варіантах здійснення алкінільна група, що має лінійний або розгалужений ланцюг містить в основному ланцюзі б або менше атомів вуглецю (наприклад, С2-Св для лінійного ланцюгу, Сз-Св для розгалуженого ланцюгу). Термін С2-Сє включає алкінільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю.

Крім того, термін алкініл включає "незаміщені алкініли" та "заміщені алкініли", останні з яких означають алкінільні фрагменти, що містять замісники, що замінюють водень у одного або більшої кількості атомів вуглецю основного ланцюгу вуглеводню. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфонатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент.

Термін "амін" або "аміногрупа" слід розуміти, як застосовний у широкому сенсі до молекули або фрагменту, або до функціональної групи, як звичайно розуміють в даній галузі техніки, та амін може бути первинним, вторинним або третинним. Термін "амін" або "аміногрупа" включає сполуки, атом азоту який ковалентно зв'язаний щонайменше з одним атомом вуглецю, водню або гетероатомом. Терміни, наприклад, включають, але не обмежуючись тільки ними, "алкіламіногрупу, "ариламіногрупу," "діариламіногрупу," "алкілариламіногрупу," "алкіламіноарил, "ариламіноалкіл," "алкаміноалкіл," "амід, "амідну групу та "амінокарбоніл." Термін "алкіламіногрупа" включає групи та сполуки, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією додатковою алкільною групою. Термін "діалкіламіногрупа" включає групи, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з двома додатковими алкільними групами. Термін "ариламіногрупа" та "діариламіногрупа" включають групи, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією або двома арильними групами відповідно. Термін "алкілариламіногрупа", "алкіламіноарил" або "ариламіноалкіл" означає аміногрупу, яка зв'язана щонайменше з однією алкільною групою та щонайменше з однією арильною групою. Термін "алкаміноалкіл" означає алкільну, алкенільну або алкінільну групу, зв'язану з атомом азоту, який також зв'язаний з алкільною групою.

Термін "амід", "амідна група" або "амінокарбоніл" включає сполуки або фрагменти, які містять атома азоту, зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної або тіокарбонільної групи. Термін включає "алкіламінокарбонільні" групи, які містять алкільні, алкенільні, арильні або алкінільні групи, зв'язані з аміногрупою, зв'язаною з карбонільною групою. Він включає ариламінокарбонільні групи та алкілкарбоніламіногрупи, які містять арильні або гетероарильні фрагменти, зв'язані з аміногрупою, яка зв'язана з атомом вуглецю карбонільної або тіокарбонільної групи. Терміни "алкіламінокарбоніл", "алкеніламінокарбоніл," "алкініламінокарбоніл," "ариламінокарбоніл," "алкілкарбоніламіногрупа", "алкілкарбоніламіногрупа", "алкінілкарбоніламіногрупа" та "алкілкарбоніламіногрупа" входять в термін "амідна група". Аміди також включають сечовинні групи (амінокарбоніламіногрупи) та карбамати (оксикарбоніламіногрупи).

Термін "арил" включає групи, що містять 5- та б-ч-ленні моноциклічні ароматичні групи, які можуть містити від 0 до 4 гетероатомів, наприклад, феніл, пірол, фуран, тіофен, тіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразол, оксазол, ізоксазол, піридин, піразин, піридазин та піримідин тощо. Крім того, термін "арил" включає поліциклічні арильні групи, наприклад, трициклічні, біциклічні, наприклад, нафталін, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензімідазол, бензотіофен, метилендіоксифеніл, хінолін, ізохінолін, антрил, фенантрил, нафтиридин, індол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин та індолізин. Арильні групи, що містять в кільцевій структурі гетероатоми, також можуть називатися "арилгетероциклічними", "гетероциклічними", "гетероарильними " або "гетероароматичними." Ароматичне кільце в одному або більшій кількості положень циклу може містити замісники, такі як описані вище, наприклад, алкіл, галоген, гідроксил, алкоксигрупу, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, арилалкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилалкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, фосфат, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфнатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Арильні групи також можуть бути сконденсованими або утворювати місткові структури з аліциклічними або гетероциклічними кільцями, які не є ароматичними, з утворенням поліциклу (наприклад, тетраліну).

Термін "гетероарил", при використанні у даному винаході, означає стабільне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить до 7 атомів у кожному кільці, в якому щонайменше одне кільце є ароматичним та містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає О, М та 5. Гетероарильні групи в обсязі цього визначення включають, але не обмежуються тільки ними: акридиніл, карбазоліл, циннолініл, хіноксалініл, піразоліл, індоліл, бензотриазоліл, фураніл, тієніл, бензотієніл, бензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, індоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетрагідрохінолін. У відповідності з приведеним нижче визначенням гетероциклілу, "гетероарил" також включає М-оксидну похідну будь-якого азот-вмісного гетероарилу. У випадках, коли гетероарильний замісник є біциклічним та одне кільце є неароматичним або не містить гетероатомів, приєднання відбувається через ароматичне кільце або через кільце, що містить гетероатом, відповідно.

Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" при використанні у даному винаході означає 5- - 10-членний ароматичний або неароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає о, М та 5, та включає біциклічні групи. Тому "гетероцикліл" включає зазначені вище гетероарили, а також їх дигідро- та тетрагідроаналоги. Інші приклади "гетероциклілу" включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, циннолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолзазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піридин-2-оніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідробензімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрофураніл, дигідроімідазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, дигідроазетидиніл, метиленлдіоксибензоїл, тетрагідрофураніл та тетрагідротієніл та їх М-оксиди. Приєднання гетероциклільного заміснику може відбуватися по атому вуглецю або по гетероатому.

Термін "ацил" включає сполуки та фрагменти, які містять ацильний радикал (СНзСО-) або карбонільну групу. Термін "заміщений ацил" включає ацильні групи, у яких один або більша кількість атомів водню замінені, наприклад, на алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфонатну групу,

сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент.

Термін "ациламіногрупа" включає фрагменти, у яких ацильний фрагмент зв'язаний з аміногрупою.

Наприклад, термін включає алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групи.

Термін "алкоксигрупа" включає заміщені та незаміщені алкільні, алкенільні та алкінільні групи, ковалентно зв'язані з атомом кисню. Приклади алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропілоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу та пентоксигрупу та можуть включати циклічні групи, такі як циклопентоксигрупу.

Приклади заміщених алкоксигруп включають галогеновані алкоксигрупи. Алкоксигрупи можуть містити як замісники такі групи, як алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, алкоксикарбонілоксигрупа, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксигрупа, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонатна група, фосфінатна група, ціаногрупа, аміногрупа (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупа (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинова група, імінова група, сульфгідрил, алкілтіогрупа, арилтіогрупа, тіокарбоксигрупа, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфнатна група, сульфамоїл, сульфонамідна група, нітрогрупа, трифторметил, ціаногрупу, азидна група, гетероцикліл, алкіларил, або ароматичні або гетероароматичні фрагменти. Приклади галоген-заміщених алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, фторметоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, хлорметоксигрупу, дихлорметоксигрупу, трихлорметоксигрупу тощо.

Термін "карбоніл" або "карбоксигрупа" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю, сполучений подвійним зв'язком з атомом кисню, та їх таутомерні форми. Приклади фрагментів, які містять карбоніл, включають альдегіди, кетони, карбонові кислоти, аміди, складні ефіри, ангідриди тощо. Термін "карбоксильний фрагмент" або "карбонільний фрагмент" означає групи, такі як "алкілкарбонільні" групи, у яких алкільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "алкенілкарбонільні" групи, у яких алкенільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "алкінілкарбонільні" групи, у яких алкінільна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою, "арилкарбонільні" групи, у яких арильна група ковалентно зв'язана з карбонільною групою. Крім того, термін також означає групи, у яких один або більшу кількість гетероатомів ковалентно зв'язані з карбонільним фрагментом. Наприклад, термін включає фрагменти, такі як, наприклад, амінокарбонільні фрагменти (у яких атом азоту зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної групи, наприклад, амід), амінокарбонілоксильні фрагменти, у яких атом кисню та атом азоту обидва зв'язані з атомом вуглецю карбонільної групи (наприклад, що також називається "карбаматом"). Крім того, амінокарбоніламіногрупи (наприклад, сечовинні) також включають й інші комбінації карбонільних груп, зв'язаних з гетероатомами (наприклад, азотом, киснем, сіркою тощо, а також атомами вуглецю). Крім того, гетероатом може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, арилалкільних, ацильних та т. п. фрагментів.

Термін "тіокарбоніл" або "тіокарбоксигрупа" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю, зв'язаний подвійним зв'язком з атомом сірки. Термін "тіокарбонільний фрагмент" включає фрагменти, які аналогічні карбонільним фрагментам. Наприклад, "тіокарбонільні" фрагменти включають амінотіокарбоніл, у якому аміногрупа зв'язана з атомом вуглецю тіокарбонільної групи, крім того, інші тіокарбонільні фрагменти включають, окситіокарбонільні групи (атом кисню зв'язаний з атомом вуглецю), амінотіокарбоніламіногрупи тощо.

Термін "простий ефір" включає сполуки або фрагменти, які містять атом кисню, зв'язаний з двома різними атомами вуглецю або гетероатомами. Наприклад, термін включає "алкоксиалкіл", який означає алкільну, алкенільну або алкінільну групу, ковалентно зв'язану з атомом кисню, який ковалентно зв'язаний з іншою алкільною групою.

Термін "складний ефір" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю або гетероатом, зв'язаний з атомом кисню, який зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної групи. Термін "складний ефір" включає алкоксикарбоксигрупи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл тощо. Алкільні, алкенільні та алкінільні групи є такими, як визначено вище.

Термін "простий тіоефір" включає сполуки та фрагменти, які містять атом сірки, зв'язаний з двома різними атомами вуглецю або гетероатомами. Приклади простих тіоефірів включають, але не обмежуються тільки ними алкілтіоалкіли, алкілтіосалкеніли та алкілтіоалкініли. Термін "алкілтіоалкіли" включає сполуки з алкільною, алкенільною або алкінільною групою, зв'язаною з атомом сірки, який зв'язаний з алкільною групою.

Аналогічним чином, терміни "алкілтіоалкеніли" та "алкілтіоалкініли" означають сполуки або фрагменти, у яких алкільна, алкенільна або алкінільна група, зв'язана з атомом сірки, який ковалентно зв'язаний з алкінільною групою.

Термін "гідроксигрупа" або "гідроксил" включає групи, що містять -ОН або -9.

Термін "галоген" включає фтор, бром, хлор, йод та т. п. Термін "пергалогенований" означає фрагмент, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів.

Терміни "поліцикліл" або "поліциклічний радикал" включають фрагменти, що містять два або більшу кількість кілець (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили та/або гетероцикліли), у яких два або більшу кількість атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями". Кільця, які сполучені двома несусідніми атомами, називаються "містковими кільцями". Кожне з кілець поліциклічної системи може містити як замісники, такі групи, як описані вище, наприклад, галоген, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупу, арилкарбонілоксигрупу, алкоксикарбонілоксигрупу, арилоксикарбонілоксигрупу, карбоксигрупу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, арилалкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилалкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонатну групу, фосфінатну групу, ціаногрупу, аміногрупу (включаючи алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, діариламіногрупу та алкілариламіногрупу), ациламіногрупу (включаючи алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдну групу), амідинову групу, імінову групу, сульфгідрил, алкілтіогрупу, арилтіогрупу, тіокарбоксигрупу, сульфогрупи, алкілсульфініл, сульфнатну групу, сульфамоїл, сульфонамідну групу, нітрогрупу, трифторметил, ціаногрупу, азидну групу, гетероцикліл, алкіл, алкіларил або ароматичний або гетероароматичний фрагмент.

Термін "гетероатом" включає атоми будь-якого елементу крім вуглецю та водню. Кращими гетероатомами є азот, кисень, сірка та фосфор.

Крім того, вираз "будь-яка їх комбінація" означає, що будь-яку кількість зазначених функціональних груп та молекул можна об'єднати з утворенням більш великої молекулярної системи. Наприклад, терміни "феніл," "карбоніл" (або "203, "-0-,и."-ОН," та Сі-Св (тобто -СНз та -«СНаСНоСНег-) можна об'єднати з утворенням 3- метокси-4-пропоксибензокарбонільного заміснику. Слід розуміти, що при об'єднанні функціональних груп та молекул з утворенням більш великої молекулярної системи можна видаляти або приєднувати атоми водню у відповідності з валентністю кожного атому.

Слід розуміти, що всі сполуки, запропоновані у даному винаході, описані вище, додатково включають зв'язки між сусідніми атомами та/або з атомами водню у відповідності з валентністю кожного атому. Це означає, що зв'язки та/або атоми водню додають, щоб для кожного з зазначених нижче типів атомів утворювалася наступна кількість зв'язків: вуглець - чотири зв'язки, азот - три зв'язки, кисень - два зв'язки та сірка - два-шість зв'язків.

Слід відмітити, що структура деяких зі сполук, запропонованих у даному винаході, включає асиметричні атоми вуглецю. У відповідності з цим слід розуміти, що всі ізомери, утворення яких обумовлено такою асиметрією (наприклад, всі енантіомери, стереоізомери, обертові ізомери, таутомери, діастереоізомери та рацемати), входять в обсяг даного винаходу. Такі ізомери можна одержати в основному у чистому вигляді за допомогою класичних методик розділення та стереохімічно контрольованим синтезом. Крім того, структури та інші сполуки та фрагменти, розглянуті в даній заявці, також включають всі їх таутомери. Сполуки, описані у даному винаході, можна одержати за схемами синтезу, відомими в даній галузі техніки.

Також слід відмітити, що замісники деяких зі сполук, запропонованих у даному винаході, включають ізомерні циклічні структури. У відповідності з цим слід розуміти, що структурні ізомери конкретних замісників включені в обсяг даного винаходу, якщо не зазначено інше. Наприклад, термін "тетразол" включає тетразол, 2Н-тетразол, ЗН-тетразол, 4Н-тетразол та 5Н-тетразол.

Застосування при раку, відторгненнях трансплантатів та аутоімунних захворюваннях

Сполуки, запропоновані в даному винаході, мають цінні фармакологічні характеристики та застосовні для лікування захворювань. У деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування проліферативного захворювання або раку.

Проліферативними захворюваннями переважно є пухлинні захворювання (або рак) (та/або будь-які метастази). Композиції, запропоновані в даному винаході, є особливо підходящими для лікування пухлинних захворювань, якими є рак молочної залози, рак сечостатевої системи, рак легенів, рак шлунково-кишкового тракту, епідермоїдний рак, меланома, рак яєчників, рак підшлункової залози, нейробластома, рак голови та/або шиї або рак сечового міхура, або, у більш широкому змісті, рак нирок, головного мозку або шлунку; зокрема, (ї) пухлина молочної залози; епідермоїдна пухлина, така як епідермоїдна пухлина голови та/або шиї або пухлина роту; пухлина легенів, наприклад, дрібноклітинна або недрібноклітинна пухлина легенів; пухлина шлунково-кишкового тракту, наприклад, колоректальна пухлина; або пухлина сечостатевої системи, наприклад, пухлина передміхурової залози (особливо стійка до гормонів пухлина передміхурової залози); або (ї) проліферативне захворювання, що є стійким до лікування іншими хіміотерапевтичними засобами; або (ії) пухлина, що є стійкою до лікування іншими хіміотерапевтичними засобами внаслідок множинної стійкості лікарських препаратів.

У більш широкому змісті в даному винаході проліферативне захворювання також може включати гіперпроліферативний патологічний стан, такий як лейкоз, гіперплазія, фіброз (особливо легенів, але й інші типи фіброзу, такі як фіброз нирок), ангіогенез, псоріаз, атеросклероз та проліферацію гладких м'язів у кровоносні посудини, таку як рестеноз або рестеноз після ангіопластики.

Якщо вказується пухлина, пухлинне захворювання, карцинома або рак, то альтернативно або на додаток мається на увазі і метастазування в основний орган або тканину та/або в будь-яке інше положення поза залежності від розташування пухлини та/або метастазів.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, селективно токсичні або більш токсичні стосовно швидко проліферуючих клітин, ніж стосовно нормальних клітин, особливо клітин раку людини, наприклад, злоякісних пухлин, сполука має значний антипроліферативний вплив та стимулює диференціацію, наприклад, зупинку клітинного циклу та апоптоз.

У деяких інших варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування відторгнення трансплантатів. Приклади відторгнення трансплантатів, які можна лікувати сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, реакцію "трансплантант проти хазяїна", відторгнення, пов'язане із ксенотрансплантацією, відторгнення, пов'язане із трансплантацією органу, відторгнення, пов'язане з невідкладною трансплантацією, відторгнення гетеротрансплантату або гомотрансплантату та ішемічне або реперфузійне ураження, що виникло при трансплантації органу.

У деяких інших варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування аутоїмунних захворювань. Приклади аутоїмунних захворювань, що піддаються лікуванню сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, аутоіїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну тромбоцитопенію немовлят, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоіїмунну цитопенію, гемолітичну анемію, антифосфоліпідний синдром, дерматит, алергійний енцефаломієліт, міокардит, рецидивуючу поліхондрію, ревматичний порок серця, гломерулонефрит, розсіяний склероз, неврит, увеїт, офтальміт, поліендокринні синдроми, пурпуру, хворобу Рейтера, синдром негнучкої людини, аутоїмунне запалення легенів, аутизм, синдром Гійєна - Барре, цукровий інсулінозалежний діабет, аутоїмунне запалення ока, аутоїмунний тиреоідит, гіпотиреоз, системний червоний вовчак, синдром Гудпасчера, пемфігоїд, аутоїмунні реакції рецептору, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, змішане захворювання сполучної тканини, поліміозит/дерматоміозит, перніциозну анемію, ідіопатичну Аддисонову хвороба, безпліддя, гломерулонефрит, буллезний пемфігоїд, синдром

Шегрена, цукровий діабет, адренергічну резистентність до лікарського засобу, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз, вітиліго, васкуліт, стан після інфаркту міокарда, післякардіотомний синдром, уртикарію, атопічний дерматит, астму, запальні міопатії, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз та опосередковувані Т-клітинами алергійні захворювання.

Термін "застосування" включає будь-який один або більшу кількість наступних варіантів здійснення даного винаходу відповідно: застосування для лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою; застосування для готування фармацевтичних композицій, призначених для застосування для лікування цих захворювань, наприклад, для готування лікарського засобу; способи застосування сполук, запропонованих у даному винаході, для лікування цих захворювань; фармацевтичні препарати, що містять сполуки, запропоновані в даному винаході, призначені для лікування цих захворювань; та сполуки, запропоновані в даному винаході, призначені для застосування для лікування цих захворювань; якщо це є доцільним та підходящим, якщо не зазначене інше. Зокрема, захворювання, що піддаються лікуванню, й у такий спосіб, що є кращими для застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, обрані із групи, що включає рак, відторгнення трансплантатів та аутоїмунні захворювання, а також захворювання, які залежать від активності протеїнкіназ.

Термін "застосування" також включає варіанти здійснення композицій, запропонованих у даному винаході, які зв'язуються із протеїнкіназою у такому ступені, що вони можуть виступати як маркування або мітки, таким чином, що при зв'язуванні із флуоресцентною або звичайною міткою або при надбанні радіоактивності їх можна використовувати як реагент для наукових досліджень або як діагностуючий або візуалізуючий реагент.

Аналізи

Інгібування активності протеїнкінази сполуками, запропонованими в даному винаході, можна досліджувати за допомогою цілого ряду аналізів, що використовуються в даній галузі техніки. Приклади таких аналізів описані в представленому нижче розділі "Приклади здійснення винаходу".

Фармацевтичні композиції

Вираз "ефективна кількість" сполуки означає кількість, необхідну або достатню для лікування або попередження порушення, пов'язаного із протеїнкіназою, наприклад, попередження різних морфологічних та соматичних симптомів порушення та/(або захворювання або патологічного стану, пов'язаного (із протеїнкіназою, описаного в даному винаході. В одному прикладі ефективна кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість достатню для лікування у суб'єкта порушення, пов'язаного із протеїнкіназою. Ефективна кількість може мінятися залежно від таких факторів, як розмір та маса суб'єкта, тип захворювання або конкретна сполука, що використовується, запропонована в даному винаході. Наприклад, вибір сполуки, запропонованої в даному винаході, може вплинути на те, що становить "ефективну кількість".

Фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен уміти досліджувати фактори, зазначені в даному винаході, та без надмірної кількості експериментальних досліджень визначити ефективну кількість сполук, запропонованих у даному винаході.

Режим введення може вплинути на те, що становить ефективну кількість. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити суб'єктові до або після виникнення порушення, пов'язаного із протеїнкіназою.

Крім того, щодня можна вводити кілька розділених доз, а також вводити по черзі, або дозу можна вводити шляхом вливання або болюсного вливання. Крім того, дози сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, можна пропорційно збільшувати або зменшувати відповідно до вимог поточного лікування або профілактики.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування патологічних станів, порушень або захворювань, описаних у даному винаході, або для готування фармацевтичних композицій, призначених для застосування для лікування цих захворювань. Способи застосування сполук, запропонованих у даному винаході, для лікування цих захворювань, або фармацевтичні препарати, що містять сполуки, запропоновані в даному винаході, призначені для лікування цих захворювань.

Вираз "фармацевтична композиція" включає препарати, придатні для введення ссавцям, наприклад, людям. Якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, вводять у вигляді фармацевтичних засобів ссавцям, наприклад, людям, їх можна вводити в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,595 (більш переважно - від 0,5 до 9095) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Вираз "фармацевтично прийнятний носій" відомий в даній галузі техніки та включає фармацевтично прийнятну речовину, композицію або розріджувач, придатний для введення ссавцям сполук, запропонованих у даному винаході. Носії включають рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, інертний наповнювач, розчинник або капсулюючу речовину, що бере участь у переносі або транспортуванні відповідного засобу від органу або частини органу до іншого органу або в іншу частину організму. Кожен носій повинен бути "прийнятним" у тому розумінні, що він повинен бути сполучним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть виступати як фармацевтично прийнятні носії включають: цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, етилцелюлоза та ацетилцелюлоза; порошкоподібну трагакантову камедь; мальтозу; желатин; тальк; інертні наповнювачі, такі як масло какао та віск для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорове масло, кунжутне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду;

ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; фосфатні буферні розчини та інші нетоксичні сумісні речовини, що використовуються у фармацевтичних препаратах.

У композиціях також можуть міститися змочувальні агенти, емульгатори та змащуючі речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, агенти, що забезпечують відділення від прес- форм, агенти для нанесення покриттів, підсолоджувачі, смакові добавки та віддушки, консерванти та антиоксиданти.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїнгідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію тощо; маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (БГА), бутильований гідрокситолуол (БГТ), лецитин, пропілгаллат, о-токоферол тощо; та реагенти, що утворюють хелати з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота тощо.

Препарати, запропоновані в даному винаході, включають придатні для перорального, назального, місцевого, крізьшкірного, трансбукального, сублінгвального, ректального, вагінального та/або парентерального введення. Препарати можна легко приготувати у вигляді разових дозованих форм та можна приготувати за будь-якими методиками, добре відомими в галузі фармацевтики. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм з одержанням разової дозованої форми, звичайно є такою кількістю сполуки, що приводить до терапевтичного ефекту. Звичайно ця кількість змінюється в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 99 95 активного інгредієнта, переважно - від приблизно 5 до приблизно 70 95, найбільше переважно - від приблизно 10 до приблизно 30 905.

Методики одержання цих препаратів або композицій включають стадію об'єднання сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм та необов'язково з одним або більшою кількістю допоміжних інгредієнтів. Звичайно препарати готовлять шляхом ретельного та рівномірного об'єднання сполуки, запропонованої в даному винаході, з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями або з обома типами носіїв, при необхідності з формуванням продукту.

Препарати, запропоновані в даному винаході, придатні для перорального введення, можуть бути у формі капсул, облаток, пігулок, таблеток, пастилок (з використанням смакової основи, звичайно сахарози та камеді акації або трагакантової камеді), порошків, гранул, або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді коржів (з використанням інертної основи, такої як желатин та гліцерин, або сахарози, або камеді акації) та/або у вигляді рідин для полоскання роту тощо, кожна з яких містить заздалегідь задану кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, як активний інгредієнт. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити у вигляді болюса, електуарія або пасти.

У твердих дозованих формах, запропонованих у даному винаході для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули та т.п.), активний інгредієнт змішаний з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, таких як цитрат натрію або дикальційфосфат, та/або з кожною з наступних речовин: наповнювачі або засоби, що збільшують об'єм, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; сполучні, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза та/або камедь акації; вологоутримуючі речовини, такі як гліцерин; розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; агенти, що уповільнюють розчинення, такі як парафін; прискорювачі всмоктування, такі як четвертинні амонієві сполуки; змочувальні агенти, такі як, наприклад, цетиловий спирт та гліцеринмоностеарат; вбираючі засоби, такі як каолін та бентонітова глина; змащуючі речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші; та барвники. У випадку капсул, таблеток та пігулок фармацевтичні композиції також можуть включати буферні агенти. Тверді композиції аналогічного типу також можна використовувати як наповнювачі в заповнених капсулах з м'якого або твердого желатину із застосуванням таких інертних наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі, що мають велику молекулярну масу, тощо.

Таблетку можна приготувати шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або більшою кількістю додаткових інгредієнтів. Пресовані таблетки можна приготувати з використанням сполучної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащуючої речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрієвої солі гліколяту крохмалю або зшитої натрієвої солі карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можна приготувати шляхом проведеного в підходящій машині формування суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

На таблетки та інші тверді дозовані форми фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково можна нанести насічки або приготувати з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі в технології готування фармацевтичних засобів. Їх також можна приготувати таким чином, щоб забезпечити повільне або регульоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься в них, наприклад, з використанням гідроксипропілметилцелюлози при різних вмістах, що забезпечують необхідний режим вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом та/або мікросфер. Їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр або шляхом введення стерилізуючих засобів, та одержати стерильні тверді композиції, які перед використанням можна розчинити в стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкції. Ці композиції також необов'язково можуть містити агенти, що надають непрозорості, а також можуть мати таку сполуку, щоб активний інгредієнт (інгредієнти) вивільнявся тільки або переважно на певній ділянці кишечнику, необов'язково в уповільненому режимі. Приклади речовин, які можна використовувати для таких цілей, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути у мікрокапсульованому вигляді, якщо це доцільно, то з одним або більшою кількістю інертних наповнювачів, зазначених вище.

Рідкі дозовані форми для перорального введення сполук, запропонованих у даному винаході, включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнта рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі що звичайно використовуються в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема, бавовняне, арахісове, кукурудзяне, із зародків, маслинове, касторове, кунжутне масла), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри сорбіту та жирних кислот та їх суміші.

Крім інертних розріджувачів композиції для перорального введення також можуть містити допоміжні речовини, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки, віддушки та консерванти.

Суспензії на додаток до активних сполук можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетилен, сорбіт та складні ефіри сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакантову камедь та їх суміші.

Препарати фармацевтичних композицій, запропоновані в даному винаході, призначені для ректального або вагінального введення, можуть являти собою супозиторії, які можна приготувати шляхом змішування однієї або більшої кількості сполук, запропонованих у даному винаході, з одним або більшою кількістю підходящих, не подразнюючих інертних наповнювачів або носіїв, таких як масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла та тому плавляться у прямій кишці або порожнині піхви та вивільняють активну сполуку.

Препарати, запропоновані в даному винаході, які придатні для вагінального введення, також включають пессарії, тампони, креми, гелі, пасти, пінки або спреї, що містять такі носії, які відомі в даній галузі техніки, як підходящі.

Дозовані форми для місцевого або крізьшкірного введення сполуки, запропонованої в даному винаході, включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та форми для інгаляції.

Активну сполуку в стерильних умовах можна змішати з фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими консервантами, буферними речовинами або пропелентами, які можуть знадобитися.

Мазі, пасти, креми та гелі на додаток до активної сполуки, пропонованої у даному винаході, можуть містити інертні наповнювачі, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакантова камедь, похідні целюлози, поліетиленгліколи, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.

Порошки та спреї на додаток до сполуки, запропонованої у даному винаході, можуть містити інертні наповнювачі, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та порошкоподібний поліамід або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.

Крізьшкірні пластири мають ту додаткову перевагу, що забезпечують регульоване введення в організм сполуки, запропонованої в даному винаході. Такі дозовані форми можна приготувати шляхом розчинення або диспергування сполуки в підходящому середовищі. Для збільшення потоку сполуки через шкіру також можна використовувати засоби, що поліпшують всмоктування. Швидкість можна регулювати шляхом використання регулюючої швидкість мембрани або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.

Офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки, розчини, тощо, також входять в обсяг даного винаходу.

Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, придатні для парентерального введення, являють собою одну або більшу кількість сполук, запропонованих у даному винаході, у комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних стерильних ізотонічних водних або неводних розчинів, дисперсій, суспензій або емульсій, або стерильні порошки, які безпосередньо перед застосуванням можна відновити в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною із кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі або згущуючі агенти.

Приклади підходящих водних та неводних носіїв, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях, запропонованих у даному винаході включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) та підходящі їх суміші, рослинні масла, такі як маслинове масло, та придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Належну сипкість або плинність можна забезпечити, наприклад, шляхом нанесення покриттів такими речовинами, як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.

Ці композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, змочуючі агенти, емульгуючі та диспергуючі агенти. Попередження впливу мікроорганізмів можна забезпечити шляхом включення різних антибактеріальних та антигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти тощо. Також може бути бажане включення в композиції ізотонічних засобів, таких як цукор, хлорид натрію тощо. Крім того, пролонговане всмоктування фармацевтичної форми, що вводять шляхом ін'єкції, можна забезпечити шляхом включення агентів, які затримують всмоктування, таких як моностеарат алюмінію та желатин.

У деяких випадках для пролонгування впливу лікарського засобу бажано уповільнити всмоктування лікарського засобу при підшкірній або внутрім'язовій ін'єкції. Це можна здійснити шляхом використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, погано розчинної у воді. У цьому випадку швидкість всмоктування лікарського засобу залежить від швидкості його розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристала та кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене всмоктування лікарської форми, введеної парентерально, забезпечують шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в маслоподібному розріджувачі.

Форми-депо, що вводять шляхом ін'єкції одержують шляхом формування мікрокапсульованих матриць сполуки, що розглядається, у полімерах, що біологічно розкладаються, таких як полілактид-полігліколід.

Швидкість вивільнення лікарського засобу можна регулювати шляхом зміни відношення кількості лікарського засобу до кількості полімеру та типу полімеру. Приклади інших полімерів, що біологічно розкладаються, включають складні поліортоефіри та поліангідриди. Форми-депо, що вводять шляхом ін'єкції, також одержують шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму.

Препарати, запропоновані в даному винаході, можна вводити перорально, парентерально, місцево або ректально. Зрозуміло, що їх вводять у формах, придатних для відповідного шляху введення. Наприклад, їх вводять у формі таблеток або капсул, шляхом ін'єкції, інгаляції, у формі рідкого засобу для очей, мазі, супозиторію тощо, вводять шляхом ін'єкції, вливання або інгаляції; місцево за допомогою лосьйону або мазі; та ректально за допомогою супозиторію. Пероральне та/або внутрішньовенне введення є кращим.

Вираз "парентеральне введення" та "введений парентерально" при використанні в даному винаході означає шлях введення, що не є ентеральним та місцевим введенням, звичайно шляхом ін'єкції, та включає, але не обмежується тільки ними, внутрішньовенне, внутрім'язове, внутріартеріальне, внутріоболонкове, внутрікапсулярне, внтуріорбітальне, внутрісерцеве, внутрішкірне, внутріочеревинне, трахеальне, підшкірне, підкутикулярне, внутрісуглобне, підкапсулярне, субарахноїдальне, внутріхребетне та надчеревне вливання та ін'єкцію.

Вираз "системне введення", "введений системно", "периферичне введення" та "введений периферично" при використанні в даному винаході означає введення сполуки, лікарського засобу або іншої речовини безпосередньо в центральну нервову систему, таким чином, що воно надходить у систему пацієнта та тому піддається метаболізму або змінюється за допомогою інших аналогічних процесів, наприклад, підшкірне введення.

Для проведення лікування ці сполуки можна вводити людям та іншим тваринам за допомогою будь-якого підходящого шляху введення, у тому числі перорально, назально, як, наприклад, у вигляді спрею, ректально, вагінально, парентерально, внутріцистернально та місцево за допомогою порошків, мазей та крапель, у тому числі трансбукально та сублінгвально.

Незалежно від обраного шляху введення сполуки, запропоновані в даному винаході, які можна застосовувати в підходящій гідратованій формі, та/"або фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, готують у фармацевтично прийнятних дозованих формах за звичайними методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки.

Реальні дози активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях, запропонованих у даному винаході, можуть змінюватися, таким чином, щоб забезпечити кількість активного інгредієнта що ефективна для досягнення необхідного терапевтичного ефекту для конкретного пацієнта, композиції та шляху введення, без токсичного впливу на пацієнта.

Обрана доза залежить від різних факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, запропонованої в даному винаході, або її складного ефіру, солі або аміду, шляху введення, часу введення, швидкості виведення конкретної активної сполуки, що використовується, тривалості лікування, інших лікарських засобів, сполук та/або речовин, що застосовуються в комбінації з конкретною сполукою, що використовується, віку, статі, маси, стану, загального стану здоров'я та анамнезу пацієнта, що піддається лікуванню, та аналогічних факторів, добре відомих у медицині.

Лікар або ветеринар із загальною підготовкою в даній галузі техніки може легко визначити та призначити ефективну кількість необхідної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз сполук, запропонованих у даному винаході що використовуються у фармацевтичній композиції з вмістами, що меншими, ніж ті що вимагаються для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, та поступово збільшувати дозу, поки не буде досягнутий необхідний ефект.

Звичайно підходяща добова доза сполуки, запропонованої в даному винаході буде такою, яка є найменшою дозою, достатньою для забезпечення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза звичайно залежить від факторів, описаних вище. Звичайно внутрішньовенна та підшкірна дози сполук, запропонованих у даному винаході, що вводять пацієнтові для забезпечення необхідних аналгетичних ефектів становить від приблизно 0,0001 до приблизно 100 мг/(кг маси тіла на добу), більш переважно - від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/(кг на добу) та ще більш переважно - від приблизно 1,0 до приблизно 100 мг/(кг на добу).

Ефективна кількість являє собою кількість, необхідну для лікування порушення, пов'язаного із протеїнкіназою.

При необхідності ефективну добову дозу активної сполуки можна вводити у вигляді 2, 3, 4, 5, 6 або більшої кількості розділених доз, що вводять окремо через підходящі проміжки часу протягом доби, необов'язково, у разових дозованих формах.

Якщо сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити окремо, то краще вводити сполуку у вигляді фармацевтичної композиції.

Методика синтезу

Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують із загальнодоступних сполук за методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки, включаючи будь-яку одну або більшу кількість зазначених нижче умов, але не обмежується тільки ними:

В обсязі даного опису тільки група, що легко видаляється, що не є компонентом конкретної шуканої кінцевої сполуки, запропонованої в даному винаході, називається "захисною групою", якщо в контексті не зазначене інше. Захист функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх відщіплення описані, наприклад, у стандартних довідниках, таких як, наприклад, 5сіепсе ої Зупіпевів: Ношбреп-

МУеу! Меїнодз ої МоїІесшаг Тгапеіогптайоп. Сбеогу Тпієте Мепад, бішйдап, Септапу. 2005. 41627 рр. (СВІ:

НЕр:/Лммли.всіепсе-ої-зупіпезів.сот (ЕІесігопіс Мегзіоп, 48 Моіштев)); У. Б. МУ. МесОтіє, "Ргоїесіїме Споирз іп

Огдапіс Спетівігу", Ріеєпит Ргезвз, І опдоп апа Мем/ Моїк 1973, іп Т. МУ. Сгеєпе апа Р. сх. М. М/ціїв, "Ргоїесіїме

Стоицмрз іп Огдапіс Зупіпевзів", Тпіга еййіоп, МіІеу, Мем Хогк 1999, іп "Тне Реріідев"; Моїште З (еайоге: Е. (4го55 апа у. Меіеппоїег), Асадетіс Ргезв, І опдоп апа Мем Могк 1981, "Мештодеп адег огдапізснеп Спетіє" (Меїтоаз ої

Огдапіс Спетівігу), Ношреп УУеуї, Ап еайіоп, Моїште 15/І, Сеогд Тпієте Мепад, Біда 1974, Н.-0. дакибке апа Н. УезсНнкеї, "Атіпозацгеп, Рерііде, Ргоївіпе" (Амино асіаз, Рерііде5, Ргоївіп5), Мепад Спетіе, Умеіппеїт,

Оеепіеїй Веасі, апа Вазеї! 1982, и Чдоспеп Гептапп, "Спетіе дег Копіеппуагасе: Мопозасспагіде па Оегімаїе" (Спетівігу ої Сагпопуагаїев: Мопозасспагідез апа Оегімаймез), Сбеогу ТПпієте Мепад, 5ішйдай 1974.

Особливістю захисних груп є те, що їх можна видалити легко (тобто без протікання небажаних вторинних реакцій), наприклад, шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, альтернативно, при фізіологічних умовах (наприклад, шляхом ферментативного відщіплення).

Солі сполук, запропонованих у даному винаході, що містять щонайменше одну солеутворюючу групу, можна одержати за відомими методиками. Наприклад, солі сполук, запропонованих у даному винаході, що містять кислотні групи, можна одержати, наприклад, шляхом обробки цих сполук сполуками металів, такими як солі лужних металів підходящих органічних карбонових кислот, наприклад, натрієвою сіллю 2-етилгексанової кислоти; органічними сполуками лужних металів або лужноземельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, відповідними сполуками кальцію або аміаком або підходящим органічним аміном, переважно використовувати стехіометричні кількості або невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Солі приєднання з кислотами сполук, запропонованих у даному винаході, одержують звичайним чином, наприклад, шляхом обробки сполук кислотою або підходящим іонообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук, запропонованих у даному винаході, що містять кислотну та основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксигрупу та вільну аміногрупу, можна одержати, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як, солі приєднання з кислотами, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або шляхом обробки іонообмінниками.

Солі можна звичайним чином перетворити у вільні сполуки; солі металів та амонію можна перетворити, наприклад, шляхом обробки підходящими кислотами, та солі приєднання з кислотами, наприклад, шляхом обробки підходящим основним реагентом.

Суміші ізомерів, що одержують в контексті даного винаходи, можна розділити за відомою методикою на окремі ізомери; діастереоїзомери можна розділити, наприклад, шляхом розподілу в багатофазній суміші розчинників, перекристалізацією та/(або за допомогою хроматографічного розділення, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску на колонці зі оберненою фазою, та рацемати можна розділити, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами, та одержувану таким чином суміш діастереоізомерів розділити, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії на колонках з оптично активними речовинами.

Проміжні та кінцеві продукти можна обробити та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілу, (пере)кристалізації тощо.

Загальні умови здійснення способу

Наведені нижче положення застосовні в цілому до всіх способів, зазначених у даному винаході.

Стадії способу для синтезу сполук, запропонованих у даному винаході, можна виконати при умовах проведення реакцій, які самі по собі відомі, переважно - при спеціально зазначених, за відсутності або звичайно в присутності розчинників або розріджувачів, переважно - розчинників або розріджувачів, які інертні по відношенню до використовуваних реагентів та розчиняють їх, за відсутності або в присутності каталізаторів, конденсуючих або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, таких як катіонообмінники, наприклад, в Н" формі; залежно від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, при температурі в діапазоні від приблизно -100 до приблизно 190"С; переважно - від приблизно -80 до приблизно 150"С, наприклад, від -80 до -60"С, при

КТ, від -20 до 40"С або при температурі кипіння; при атмосферному тиску або в закритій посудині, коли це доцільно, то під тиском та/або в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері аргону або азоту.

На всіх стадіях реакцій суміші ізомерів, що утворюються, можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на будь-яку необхідну суміш ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, за методиками, аналогічними описаним у публікації бсіепсе ої Бупіпевів:

Ноиреп-М/єу! Мештоадіз ої МоїІесшаг Тгтапеіюоптаїйоп. Сеогу Тпіете Мепад, зІшШйнодагті, Септапу. 2005.

Розчинники, із числа яких можна вибрати розчинники, які є підходящими для будь-якої конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду; складні ефіри, такі як (нижч.) алкіл-(нижч.) алканоати, наприклад, етилацетат; прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран та діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол та толуол, спирти, такі як метанол, етанол та 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид та хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід та диметилацетамид, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або М-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди (нижч.) алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан та ізопентан, або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо в описі способів не зазначене інше. Такі суміші розчинників також можна використовувати при обробці, наприклад, за допомогою хроматографії або розподілу.

Сполуки, включаючи їх солі, також можна одержати у вигляді гідратів або їх кристали можуть, наприклад, включати розчинник, що застосовується для кристалізації. Можуть міститися різні кристалічні форми.

Даний винахід також відноситься до таких варіантів здійснення способу, у яких одержувана на будь-якій стадії як проміжний продукт сполука застосовується як вихідна речовина, а потім виконуються інші стадії способу, або в яких вихідна речовина утворюється за умов проведення реакції або застосовується у вигляді похідної, наприклад, у захищеній формі або у формі солі, або сполука, одержувана способом, запропонованим у даному винаході, одержують за умов проведення реакції та потім обробляють іп в5іш.

Проліки

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки, запропоновані в даному винаході, та до способів лікування порушень, пов'язаних із протеїнкіназою, шляхом введення, фармацевтично прийнятних проліків сполук, запропонованих у даному винаході. Наприклад, сполуки, запропоновані в даному винаході, що містять вільні аміногрупи, амідогрупи, гідроксигрупи або карбоксигрупи, можна перетворити в проліки. Проліки включають сполуки, у яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг двох або більшої кількості (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків за допомогою амідного або складноефірного зв'язку зв'язана з вільною аміногрупою, гідроксигрупою або карбоксигрупою сполук, запропонованих у даному винаході. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуються тільки ними, 20 природних амінокислот, звичайно позначуваних трибуквеними символами, і також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерін, орнітин та метіонінсульфон. Також включені додаткові типи проліків. Наприклад, вільні карбоксигрупи можна перетворити в похідні, такі як аміни або алкілові ефіри. Вільні гідроксигрупи можна перетворити в похідні за допомогою груп, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гемісукцинати, фосфати, диметиламіноацетати та фосфорилоксиметоксикарбоніли, як це описано в публікації Адмапсей Огод Оеїїмегу Кемему5, 1996, 19, 115.

Карбаматні проліки гідроксигруп та аміногруп також включені, а також карбонатні проліки, сульфонати та сульфати гідроксигруп. Також включені такі похідні гідроксигруп, як (ацилокси)метилові та (ацилокси)етилові прості ефіри, у яких адильною групою може бути алкіловий складний ефір, необов'язково заміщений такими групами, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, як проста ефірна, аміногрупа та карбоксигрупа, або, у яких ацильною групою може бути складноефірна група амінокислоти. Проліки цього типу описані в публікації

У. Мей. Спет. 1996, 39, 10. Вільні аміни можна перетворити в такі похідні, як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці пролікарські фрагменти можуть включати, але не обмежуються тільки ними, прості ефірні групи, аміногрупи та карбоксигрупи.

Тому будь-яку вказівку на сполуку, запропоновану в даному винаході, слід розуміти, як вказівку та на відповідні проліки сполуки, запропонованої в даному винаході, якщо це є підходящим та доцільним.

Комбінації

Сполуку, запропоновану в даному винаході, також можна використовувати в комбінації з іншими засобами, наприклад, з додатковим інгібітором протеїнкінази, що є або не є сполукою, запропонованою в даному винаході для лікування в суб'єкта порушення, пов'язаного із протеїнкіназою.

Термін "комбінація" означає фіксовану комбінацію в одній разовій дозованій формі, або набір компонентів, призначений для комбінованого введення, за допомогою якого сполуку, запропоновану в даному винаході, та компонент комбінації можна вводити незалежно одночасно або окремо через проміжки часу, які дозволяють компонентам комбінації виявити спільний, наприклад, синергетичний ефект, або будь-яку їх комбінацію.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна вводити одночасно або послідовно із протизапальним, антипроліферативним, хіміотерапевтичним засобом, імунодепресантом, протираковим, цитотоксичним засобом або інгібітором, які не є сполукою формули І або його сіллю. Інші приклади засобів, які можна вводити в комбінації зі сполуками, запропонованими в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, інгібітор РТК, циклоспорин А, СТІ А4-Ід, антитіла, вибрані з групи, що включає анти-ІСАМ-3, анти-1Ї-2 рецептор, анти-СО0О45КВ, анти-СО02, анти-СОЗ, анти-СО04, анти-СО80, анти-СО86 та моноклональні антитіла

ОКТЗ, засоби, що блокують взаємодії між СО40 и др39, білки злиття, утворені з СО40 та др39, інгібітори МЕ- капа В функції, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, стероїди, сполуки золота, антипроліферативні засоби, ЕК5О6, мікофенолят мофетил, цитотоксичні лікарські засоби, інгібітори ТМЕ-а, анти-ТМЕ антитіла або розчинний рецептор ТМЕ, рапаміцин, лефлунімід, інгібітори циклооксигенази-2, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, ектетїнасцидин 743, порфіроміцин, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофілотоксин, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, епотилон, віндезин, лейрозин або їх похідні.

Сполуку, запропоновану в даному винаході, та будь-який додатковий засіб можна включити в різні дозовані форми. Альтернативно, для зменшення кількість дозованих форм, що вводять пацієнтові, сполуку, запропоновану в даному винаході, та будь-який додатковий засіб можна приготувати разом в будь-якій комбінації. Наприклад, сполуку, запропоновану в даному винаході, що є інгібітором, можна включити в одну дозовану форму та додатковий засіб можна включити разом в іншу дозовану форму. Будь-які окремі дозовані форми можна вводити в той самий час або в різні моменти часу.

Альтернативно, композиція, запропонована в даному винаході, включає додатковий засіб, описаний у даному винаході. Кожен компонент може міститися в окремих композиціях, комбінаціях композицій або в одній композиції.

Даний винахід додатково ілюструється наведеними нижче прикладами, які не слід розглядати, як додатково обмежуючі. При здійсненні даного винаходу, якщо не зазначене інше, використовуються звичайні методики біології клітин, культур клітин, молекулярної біології, трансгенної біології, мікробіології та імунології, які відомі в даній галузі техніки.

ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ СИНТЕЗУ

Всі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі реагенти, розчинники та каталізатори, що використовуються для синтезу сполук, запропонованих у даному винаході, є в продажу або їх можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (Ноиреп-УУеу! Ап Ей. 1952, Меїштоаз ої Огдапіс Зупіпезіб5, Тпіете, Моїште 21). Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, наведеними у представлених нижче прикладах.

ПЕРЕЛІК АБРЕВІАТУР

БІНАФ (:5)-(1,1-бінафталін-2,2'- дііл)біс(ідифенілфосфін)

ДІЕА діетиламін

ДІПЕА діїзопропілетиламін

ДМФА диметилформамід

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

МОВР мас-спектрометрія високого розділення

НВТО /О-бензотриазол-1-іл-М,М,М'М'- тетраметилуронійгексафторфосфат

ВОР бензотриазол-1-ілокси- трісідиметиламіно)фосфонійгексафторф осфат

НОВІ /1-гідрокси-1Н-бензотриазол

РХ/МС рідинна хроматографія /мас- спектрометрія

МММ //М-метилморфолін

ММ М-метилпіролідин

КТ кімнатна температура тгФ тетрагідрофуран

Е етил

Мво М-бромсукцинімід

ДІАД //діїзопропілазодикарбоксилат

Тв тозил

ТБАФ /-тетра-н-бутиламонійфторид

Приклад 1 (5-Бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін м' Же Вг

Ж -

СІ М як

До розчину 5-бром-2,4-дихлорпіримідину (4,56 г, 20 ммоль) в етанолі (9 мл) при температурі навколишнього середовища додають 1-етилпропіламін (2,6 мл, 22 ммоль) та ДІЕА (7 мл, 40 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., потім концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, етилацетат: гексан - від 3:97 до 30:70) та отримують (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін. Мо (ЕР (- іонізація електророзпиленням) т/2 280 (М--Н)». "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) 6 1 18,1(5, 1Н), 5,24 (й, 1Н), 4,1(т, 1Н), 1,58 (т, 4Н), 0,93 (І, 6Н).

Приклад 2

Трибутил-((2)-2-етоксивініл)-станнан

Ви

Ви--ві о7»

Ви

До розчину етилетинілового ефіру (2,26 мл, 5095 у гексані, 15 ммоль) в толуолі (40 мл) при температурі навколишнього середовища додають три-н-бутилгідрид (2,7 мл, 10 ммоль) та АІВМ (81 мг, 0,5 ммоль).

Реакційну суміш нагрівають при 100 С протягом 16 год. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі та отримують трибутил-((2)-2-етоксивініл)-станнан. Неочищений продукт використовують без обробки.

Приклад З (2-Хлор-5-((2)-2-етоксивініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-амін ми То»

Ж с

СІ М як

До розчину неочищеної сполуки прикладу 2 (4,25 г, 7595, 8,8 ммоль) в СНзЗСМ (10 мл) при температурі навколишнього середовища додають (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін (2,25 г, 8 ммоль),

ЕКМСІ (1,33 г, 8 ммоль) та РД(РРПз)2Сі» (280 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш продувають за допомогою М», герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 100 С протягом 17 хвил. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (силікагель,

етилацетат : гексан - від 5:95 до 40:60) та отримують (2-хлор-5-(2)-2-етоксивініл)-піримідин-4-іл|-(1- етилпропіл)-амін. МС (ІЕР) т/2 270 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ). 6 8,02 (з, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,46 (й, 1Н), 4,91 (Од, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,99 (а, 2Н), 1,60-1,69 (т, 2Н), 1,43-1,52 (т, 2Н), 1,32 (І, ЗН), 0,92 (ї, 6Н).

Приклад 7 2-Хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

І; ач Як

До розчину (2-хлор-5-((2)-2-етоксивініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-аміну (1,1 г, 4,07 ммоль) в ЕЮН (8 мл) при температурі навколишнього середовища додають концентровану НСІ (0,1 мл). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 100 С протягом 10 хвил. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі та отримують 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин. Неочищений продукт використовують без обробки. Речовину можна очистити за допомогою флеш-хроматографії (5105,

ЕЮАс: гексан - 1: 5).

МС (ІЕР) т/2 224 (МН). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц). 6 8,87 (в, 1Н), 7,30 (й, 1), 6,69 (й, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 1,77 - 1,99 (т, 4Н), 0,77 (ї, 6Н).

Приклад 8 5,5-Дибром-2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3-4|Іпіримідин-6б-он

Вг

Вг мл

СУ й сі М А

До суміші 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідину (неочищеного, «- 4,07 ммоль) з І-ВиОН (7 мл) при температурі навколишнього середовища додають 2 мл НегО, потім до помаранчевого розчину додають

МВ5 (2,28 г, 12,8 ммоль). Суміш перемішують при 28 - 30 С протягом 2,5 год., потім концентрують та розчиняють в етилацетаті, промивають водним розчином Мансоз та сольовим розчином. Органічні речовини сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують та отримують 5,5-дибром-2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7- дигідропіроло(|2,3-4|Іпіримідин-6-он. Неочищений продукт використовують без обробки.

МС (ІЕР) т/2 398 (МАН).

Приклад 9 2-Хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло|2,3-4|Іпіримідин-6б-он

І - р й сі Ми Як

До розчину 5,5-дибром-2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло|(2,3-4|піримідин-б6-ону (неочищеного, "- 5,3 ммоль) в оцтовій кислоті (б мл) та ТГФ (4 мл) при 0 "С додають 7п пил (1,37 г, 21 ммоль). Суміш перемішують при 0 С протягом 2 хвил. потім нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом 30 хвил. Суміш фільтрують через целіт, промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат : гексан - від 5:95 до 40:60) та отримують 2-хлор-7- (1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3-4|піримідин-6б-он.

МС (ІЕР) т/2 240 (МН). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц). 6 08,17 (5, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 0,84 (І, 6Н).

Приклади 10-13

За методиками, описаними в прикладах 6-9, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Структура МС Іефтіг) (МН)

І; Не я р -о - -- сі н А 248

ВИ: ние

Хо ит її но У 252 но»

М» зи сн рі

Г, Де ЩЕ

А ра о 288 сіло Г що ше

Приклад 14 (3-Амінофеніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон

Мн, я щу о

Розчин З-амінобензойної кислоти (1,51 г, 11 ммоль), 1-метилпіперазину (1,1 мл, 10 ммоль), ЕОСІ-НСІ (2,87 г, 15 ммоль) та ЕїзМ (2,8 мл, 20 ммоль) в СНесСіг (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 20 год.. Потім додають насичений водний розчин МансСОз. Водний шар екстрагують за допомогою СНеосСіг та органічні екстракти сушать над Маг25О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», МеоОнН: СНесСі» - від 0,7:99,3 до 6:93) та отримують 1,75 г шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 220 (МАН).

Приклади 15-20

За методиками, описаними в прикладі 14, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Структура МеСатуг) (М

Мн, -шеЗ о 237 щу мн, 9 о пе 250

ЩІ о

Мн, й ік: 225 до

Мн, о

Е пт 238 оо

Ге)

Мн,

Фі

ЩІ 207 о нм г

М щу 220

Ге)

Приклад 21

М-(4-Метокси-3-нітрофеніл)-ізонікотинамід о тм т Н

М М хк

І

(о) о

Суміш 4-метокси-3-нітроаніліну (168 мг, 1 ммоль) та ізонікотиноїл-хлорид-гідрохлориду (267 мг, 0,2 М, 1,5 ммоль) в піридині (1 мл) герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 100 "С мікрохвильовим опроміненням протягом 5 хвил. Потім до реакційної суміші додають 1 н. водний розчин Маон. Після перемішування при кімнатній температурі протягом декількох хвилин суміш фільтрують. Тверду речовину промивають за допомогою НгО та сушать на повітрі та отримують 263 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 274 (МЕН).

Приклад 22

М-(4-Фтор-3-нітрофеніл)-ізонікотинамід о а: т Н

М М хх (о)

Хо

Е

Використовують методику, описану в прикладі 21, та отримують шукану сполуку у вигляді рожевої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 262 (МАН) Х.

Приклад 23

М-(3-Аміно-4-фторфеніл)-ізонікотинамід в). н нм М хо ощ

Е

Суміш 4-фтор-3-нітроаніліну (100 мг, 0,38 ммоль) та хлориду олова (180 мг, 0,95 ммоль) в ЕН (1 мл) з 4 краплями концентрованої НСІ нагрівають при 80 С протягом 4 год. Потім додають насичений водний розчин

МансСОз. Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс та органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Ма»5О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, МеОН:СнНесі» - від 1:99 до 10:90) та отримують 55,5 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 232 (МЕН)

Приклад 24

М-(3-Аміно-4-метоксифеніл)-ізонікотинамід

З! н о о

Можна використовувати методику, описану в прикладі 23, та отримати шукану сполуку у вигляді рожевої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 244 (МАН).

Приклад 25 1-(4-Нітрофеніл)-піперидин-4-он ог

ОО о

До розчину 1-(4-нітрофеніл)-піперидин-4-олу (100 мг, 0,45 ммоль) в СНоСі» (2 мл) протягом 2,5 год. додають перйодинан Деса-Мартина (286 мг, 0,675 ммоль). Реакцію зупиняють 1 н. водним розчином Ммаон.

Водний шар екстрагують за допомогою СНоСіг та органічні екстракти сушать над Маг250О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5ІО», ЕАс: гексан - від 12:88 до 100:0) та отримують 84 мг шуканої сполуки у вигляді білої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 221 (МАН)"

Приклад 26 1-Метил-4-|1-(4-нітрофеніл)-піперидин-4-іл|піперазин вдо

М М М М-- о х /

Суміш 1-(4-нітрофеніл)-піперидин-4-ону (84 мг, 0,38 ммоль) та 1-метилпіперазину (0,085 мл, 0,76 ммоль) в

Меон (2 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. Потім до реакційної суміші додають 0,2 мл НОАс, а потім МаскВнНз (72 мг, 1,14 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 год., потім концентрують. Залишок розчиняють в Е(ОАс, промивають насиченим водним розчином Мансоз та сольовим розчином, сушать над Маг25О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 2 н. МНз в МеОон:СнНесі» - від 1:99 до 10:90) та отримують 46 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 305 (МАН)

Приклад 27 4-(4--4-Метилпіперазин-1-іл)-піперидин-1-ілІ-феніламін подо, нм М М М-

ХМ /

Суспензію 1-метил-4-|1-(4-нітрофеніл)-піперидин-4-іл|-піперазину (46 мг, 0,15 ммоль) та Ра/С (1095, 8 мг) в

Меон (2 мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері Нг (під тиском з балону) протягом 16 год., потім фільтрують через целіт, промивають за допомогою ЕОАс, концентрують при зниженому тиску та отримують 42 мг шуканої сполуки у вигляді світло-сірої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 275 (МАН)

Приклад 28 1-(4-Амінофеніл)-піперидин-4-іловий ефір бензойної кислоти -0О-И (о)

Використовують методику, описану в прикладі 23, та отримують шукану сполуку у вигляді рожевої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 297 (МН).

Приклад 29

З3-(2-Піролідин-1-ілетокси)-феніламін

Мн, в,

Со.

До суміші РРиз (866 мг, 3,3 ммоль) з ТГФ (6 мл) додають ДІАД (0,65 мл, 3,3 ммоль) при 0 С. Суспензію перемішують протягом 10 хвил., потім нагрівають до кімнатної температури. До суміші додають 4-нітрофенол (460 мг, 3,3 ммоль) та 1-(2-гідроксиетил)-піролідин (0,26 мл,2,2 ммоль) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год., потім концентрують. Залишок розчиняють в ЕІЮАс, промивають 1 н. водним розчином МаонН та сольовим розчином, сушать над Ма»5О»4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Меон:СНесі» « від 1:99 до 10:90) та отримують 277 мг 1-(2-(4-нітрофенокси)-етил|-піролідину у вигляді білої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 237 (МАН)"

Використовують методику, описану в прикладі 27 із застосуванням 1-(2-(4-нітрофенокси)-етил|-піролідину як вихідної речовини та отримують шукану сполуку у вигляді жовтого масла.

МС (ІЕР) т/2 207 (Ма-Н)У.

Приклади 30-33

За методиками, описаними в прикладі 29, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Структура Меат/») (МА)

Мн, 207

АЖ о)

Мн,

С щу 223 ал

Мн, -

Фі ЩЕ. м

У

7-х чн,

Фі (ЩІ 209 се ань

Приклад 34 (З3-Нітрофеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)-амін ої 2.0

УМ в;

Со.

Суміш 1-фтор-З-нітробензолу (420 мг, З ммоль) з ДМФА (1,5 мл), М-(2-аміноетил)-піролідину (514 мг, 4,5 ммоль) та С52СОз (977 мг, З ммоль) нагрівають при 1002С мікрохвильовим опроміненням протягом 2,5 год., потім концентрують. Суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають насиченим водним розчином

МансСОз та сольовим розчином, сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, МеОн:СНосСіь - від 1:99 до 10:90) та отримують 130 мг шуканої сполуки у вигляді світло-коричневого масла.

МС (ІЕР) т/2 236 (МАН)

Приклад 35 (2-(4-Метилпіперазин-1-іл)-етил|-(З-нітрофеніл)-амін лоді

М

Фі ки р

Н

Використовують методику, описану в прикладі 34, та отримують шукану сполуку у вигляді жовтого масла.

МС (ІЕР) т/2 265(МН)».

Приклад 36

М-(2-Піролідин-1-ілетил)-бензол-1,3-діамін

Мн, їх АЖ

М

Н

Використовують методику, описану в прикладі 27, та отримують шукану сполуку у вигляді світло- коричневого масла.

МС (ІЕР) т/2 206(М-Н)».

Приклад 37

М-(2-(4-Метилпіперазин-1-іл)-етил|-бензол-1,3-діамін мн, 2090, ра

Н

Використовують методику, описану в прикладі 27, та отримують шукану сполуку у вигляді світло- коричневого масла.

МС (ІЕР) т/2 235(«МН) У.

Приклад 38 1-Метил-4-(б-нітропіридин-3З-іл)-піперазин о- пи - лк

Ск,

Суміш 5-бром-2-нітропіридину (500 мг, 2,46 ммоль) та 1-метилпіперазину (1 мл) нагрівають при 80 С протягом 2 год. Потім додають воду. Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс, та органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Ма»5О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», МеОНн:СНесі» :- від 0,7:99,3 до 6:93) та отримують 520 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 223 (МЕН)

Приклад 39 1-(4-(6-Нітропіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-етанон о-

Ам .М 07 Фе - ле в (о)

До суміші 5-бром-2-нітропіридину (406 мг, 2 ммоль) та 1-ацетилпіперазину (256 мг, 2 ммоль) в толуолі (5 мл) додають С520Оз3, потім додають Раз(аба)з (74 мг, 0,08 ммоль) та БІНАФ (100 мг, 0,16 ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 100 "С протягом 16 год. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕОАс та фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», МеОНн:СНесі» :- від 0,7:99,3 до 6:93) та отримують 270 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 251 (МАН)"

Приклад 40 5-(4-Метилпіперазин-1-іл)-піридин-2-іламін шо - и

С

Використовують методику, описану в прикладі 27, та отримують шукану сполуку у вигляді світло- коричневої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 193(МаН) У.

Приклад 41 1-44-(6-Амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-іл)|-етанон нм М

Ж

- м мая (о)

Використовують методику, описану в прикладі 27, та отримують шукану сполуку у вигляді коричневої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 221(МаН)Х.

Приклад 42 1-(4-(4-Нітрофеніл)-піперидин-1-іл|-етанон зд (в)

ОО г

До розчину 4-(4-нітрофеніл)-піперидину (206 мг, 1 ммоль) в СНесСі» (З мл) при 0 "С додають Ассі (0,106 мл, 1,5 ммоль). Потім повільно додають ЕїзМ (0,253 мл, 1,8 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С протягом 10 хвил. Потім додають насичений водний розчин МанСОз. Водний шар екстрагують за допомогою СНесСіг та органічні екстракти сушать над Маг25О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», МеоОн:СНе2сСі» - від 0,7:99,3 до 6:93) та отримують 273 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 249 (МАН).

Приклад 43 1-(4--4-Амінофеніл)-піперидин-1-іл|-етанон (в) ен

Використовують методику, описану в прикладі 27, та отримують шукану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 219(МаН)Х.

Приклад 44 7-(1-Етилпропіл)-2-ІЗ-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-5,7-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-6-он мл

А й й нм м Як г

Фе

Ї

До суміші 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3-4|Іпіримідин-б-ону (18 мг, 0,075 ммоль) з Т5ОН (112 мл, 0,2 М в 1,4-діоксані) при температурі навколишнього середовища додають 3-фтор-4-(4- метилпіперазин)анілін (23,5 мг, 0,1125 ммоль) та ДМФА (0,25 мл). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 "С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою

ЕТАс, промивають водним розчином МансСОз та сольовим розчином, сушать (Маг25О»4), фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 27 мг шуканої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/:2 413 (МАН) Х.

ІН ЯМР (ДМСО (диметилсульфоксид), 400 МГц). б І 9,48 (5, 1Н), 8,09 (з, 1Н), 7,72 (й, 1Н), 7,34 (й, 1Н), 6,96 (1), 4,08 (т, 1Н), 3,60 (5, 2Н), 2,96 (в, 4Н), 2,51 (5, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 0,79 (ї, 6Н).

Приклади 45-90

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. ме

А о ря

НК М М

Аг (7 (

І

І

/

І, !

Ї

4 1

Й

Й

Й

Й

Й

Й

.

Й

4 4

Й

Й

.

Й

. ' . ' ' . ' і

Й

Й

Й

Й

. ' і

Й

Й

Й

Й

1 4 .

М і 4 . 1 .

М

Й

.

М і 4 .

М

.

М

1 .

М

4

Й і 4

Й

Й

Й

Й

Й

.

М

4

Й

. 1

Й

4

Й

.

М і 4 .

М

1

Й

.

М і 4 .

М і 4 . 1

Й і 4 .

М і 4 .

М

4

Й

.

М

Й

Й

Приклади 91-93

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. мс

Ж о й ня М М

Аг сс

МС знайдено

Аг (Мен) /гх (0) 455 но ху 45 ( до 407 і )-о у ва

Приклади 94-97

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. пише»

Ж о

Ж нм М М

МС знайдено

Аг (Мен) (в) 380 « / є (в) хх / /лх 352 --о х / /лх 365

ХХ / о лк 393

М М-

У

Приклади 98-99

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. мех

Ж Й

-

НК м М о

МС знайдено

Аг (Мен) лм 380 -о хХ / /лх 393 х /

Приклади 100-101

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. мс

Ж Й

-

НК М М

Аг З

МС знайдено

Аг (Мен) лу 407

ХХ / (о) ГИ 435

БО

Приклад 102 1-(1-(4--7-(1-Етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперидин-4-іл)-етанон ув; нм М Х о

М о.

До суміші 1-І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанону (70,5 мг, 0,32 ммоль) та МаоївВи (38,4 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-діоксані (0,3 мл) додають розчин 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідину (60 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл) та суспензію Разг(аба)з (12,2 мг, 0,013 ммоль) та БІНАФ (16,6 мг, 0,026 ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 100 С протягом З год. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕОАс та фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 84,9 мг шуканої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини.

МС (ІЕР) т/2 407 (МАН)"

Приклади 103-117

За методиками, описаними в прикладі 102, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Її

Ж - і М М

Аг 75

МС знайдено

Аг (Мен) лу 395

М М-- : 9 х / ов 417 н

М хх о (в) 406 но о 431

АД ск

НО

М 364 о 406

Од

А тк 397 хХ /

Е

М- ГИ 380

МИ хи

М-7 У, (9) 408

ЛЬ, - і (в) 394

М

- Фо

Ф о 392 - н 394 і ; ша сла А ) / М «2 о 273 ; 1 245

Приклад 118 (2-Хлор-5-нітропіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін (в) г

М" (в)

Ж

СІ М як

До розчину 2,4-дихлор-5-нітропіримідина (2 г, 10,31 ммоль) в безводному ЕН (20 мл) додають 1- етилпропіламін (1,322 мл, 11,341 ммоль) при 0 2С (на бані з льодом) в інертній атмосфері. До нього додають нерозведений ДІПЕА (2,694 мл, 15,465 ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 8 год.

Реакційну суміш концентрують у вакуумі та залишок розчиняють в ЕТОАс. Органічний шар промивають насиченим розчином МанНсСОз та сольовим розчином, сушать над Ма»5Ос та концентрують у вакуумі.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 1:3 Е(ОАс/гексан) забезпечує одержання шуканого продукту.

МС (ІЕР) т/г 2451

Приклад 119 (2-Хлор-5-амінопіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін

МН

Мм7 о ?

Же

СІ М як

До розчину (2-хлор-5-нітропіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (1 г, 4,087 ммоль) в безводному ЕН (50 мл) при температурі навколишнього середовища додають хлорид олова!) (2,324 г, 12,2607 ммоль) та концентровану НСЇ (1 мл). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 1 год. та реакцію зупиняють за допомогою 1 н. Маон при 0 "С. Суміш екстрагують за допомогою Е(ОАс, промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4 та концентрують у вакуумі та отримують неочищений продукт. Неочищений продукт використовують без обробки.

МС(ІЕР) т/г 215,2

Приклад 120 2-Хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-он

Н мМ

ХА

- сі М -ї

В посудину для мікрохвильової печі поміщають неочищений (2-хлор-5-амінопіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)- амін (0,5 г, 2,329 ммоль) та безводний ДМФА (15 мл), а потім 1,1"-карбонілдіімідазол (1,133 г, 6,987 ммоль).

Посудину герметизують та нагрівають мікрохвильовим опроміненням при 100 "С протягом 10 хвил. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕОАс, промивають водою, сушать над Маг5О»4 та концентрують у вакуумі.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 111 Е(ОАс/гексан) забезпечує одержання шуканого продукту.

МС(ІЕР) т/а 241,1

Приклад 121 2-(4--4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідро-пурин-8-он

Нн м"

ХК

-

НМ М Як

Ф

М

А

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) 4242

Приклад 122 2-Хлор-9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-он мА

АХА

- сі М Як

До розчину 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону (100 мг, 0,41 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) додають метилиодид (21 мкл, 0,41 ммоль), а потім Ман (5095, 22 мг, 04571 ммоль). Реакційну суміш перемішують в атмосфері азоту протягом 1,5 год. Реакцію зупиняють водою з льодом та екстрагують за допомогою ЕАбс. Екстракти сушать над Маг250»5 та концентрують у вакуумі та отримують неочищений 2-хлор- 9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-он. Неочищений продукт використовують без обробки.

МС (ІЕР) т/г 2551

Приклад 123 2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-он мМ

Хе -

Фо

М

-о

За методиками, описаними в прикладі 44, з використанням 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9- дигідропурин-8-ону як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС(ІЕР) т/:2 438,2

Приклад 124

Аліл-(1-етилпропіл)-амін до

До розчину З-пентанону (1 г, 11,61 ммоль) в безводному 1,2-дихлоретані (45 мл) при температурі навколишнього середовища та в атмосфері азоту додають аліламін (0,872 мл, 11,61 ммоль), а потім

Мавн(Одс)з (3,44 г, 16,254 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Реакцію зупиняють за допомогою 1 н. Маон та екстрагують дихлорметаном. Екстракт сушать над Ма5О» та концентрують у вакуумі та отримують аліл-(1-етилпропіл)-амін.

Приклад 125

Аліл-(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін в ми

Ж

-

СІ М ХУ

До розчину аліл-(1-етилпропіл)-аміну (10 ммоль) при температурі навколишнього середовища додають безводний ізопропанол (50 мл) та 5-бром-2,4-дихлорпіримідин (2,979 г, 5 ммоль), а потім діізопропілетиламін (2,61 мл, 15 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 1:5 ЕІОАс/гексан) та отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) т/: 320,0.

Приклад 126 2-Хлор-7-(1-етилпропіл)-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

Же сі М Як

До розчину аліл-(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (2,76 г, 8,7 ммоль) в безводному

ДМФА (15 мл) додають 8 мол.бо РА(ОАс)2 (156 мг, 0,69 ммоль) та 8 мол.бУо РРиІз (182 мг, 0,69 ммоль) та триетиламін (2,4 мл, 17,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають водою, сушать над Маг25О4 та концентрують у вакуумі.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 1:22 ЕОАс/гексан) забезпечує одержання шуканого продукту.

МС (ІЕР) т/:2 238,2

Приклад 127 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-5-метил-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон

Фе;

А 2 нм м Як

Ф

М

А.

За методиками, описаними в прикладі 102, з використанням 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5-метил-7Н- піроло(2,3-4|піримідину як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) т/г2 421,2

Приклад 128 (2-Хлор-5-проп-1-інілпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін дк ех

Ж

СІ М як

В посудину для мікрохвильової печі поміщають розчин (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (0,5 г, 1,80 ммоль) в безводному толуолі (10 мл), трибутил(1-пропініл)-олово (1,1 мл, 3,6 ммоль) та 2 мол.

РАД(РРЗз)4 (41,5 мг, 0,036 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 120 "С протягом 1 год. за допомогою мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕАс, промивають насиченим водним розчином Мансо»з та водою, сушать над Ма»5О» та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», 1:5 ЕЮАс/гексан) забезпечує одержання 0,32 г шуканого продукту.

МС(ІЕР) т/:2 238,2

Приклад 129 2-Хлор-7-(1-етилпропіл)-6-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин

Ж сим Як

В посудину для мікрохвильової печі поміщають (2-хлор-5-проп-1-інілпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін (0,22 г, 0,92 ммоль), безводний ДМФА (З мл) та Сиї (53 мг, 0,27 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 160 С протягом 1 год. за допомогою мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш розбавляють за допомогою

ЕЮАс, промивають насиченим водним розчином МансСоОз та водою, сушать над Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (51О», 1:4 ЕІОАс/гексан) забезпечує одержання 43 мг шуканого продукту.

МС (ІЕР) т/: 238,2.

Приклад 130 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-б-метил-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон

Ж -

НМ М Як

Ф

М

А.

За методиками, описаними в прикладі 102, з використанням 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-б-метил-7Н- піроло(2,3-4|піримідину як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) т/2 421,4

Приклад 131 (7-(1-Єтилпропіл)-б-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін ох

Ж - нм М Як

Фо

М

Нн

За методиками, описаними в прикладі 102, з використанням 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-б6-метил-7Н- піроло(2,3-4|піримідину як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) т/г 379,1

Приклад 132 (2-Хлор-5-(3,3-діетоксипроп-1-ініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-амін

Ге/5 - ок

Ме Я ач Х

До суміші (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (420 мг, 1,5 ммоль) та діетилацеталю пропіонового альдегіду (0,32 мл, 2,25 ммоль) в ДМФА (6 мл) додають РасіІз(РРПЗз)2(105 мг, 0,15 ммоль) та Си! (28 мг, 0,15 ммоль), а потім ЕїзМ (0,42 мл, З ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 55 "С протягом 16 год.

Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають водою та сольовим розчином. Органічний шар сушать (Ма»5О4), фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕАс:гептан - від 5:95 до 40:60) та отримують 182 мг шуканої сполуки у вигляді світло-коричневого масла.

МС (ІЕР) т/2 326 (МАН)

Приклад 133 2-Хлор-6-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин

С

Ж, сим Х он

До розчину (2-хлор-5-(3,3-діетоксипроп-1-ініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-аміну (326 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температурі навколишнього середовища додають 1М розчин ТБАФ в ТГФ (5 мл, 5 ммоль).

Реакційну суміш нагрівають при 68 "С протягом 2 год. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі.

Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕАс:гептан - від 5:95 до 40:60) та отримують 307 мг шуканої сполуки у вигляді безбарвного масла.

МС (ІЕР) т/2 326 (МАН).

Приклад 134 1-(4-(4--І6-Діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)- етанон воша

А 2 нм М Х о

Ф

М о.

За методиками, описаними в прикладі 102, з використанням -хлор-б-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-4|піримідину як вихідної речовини отримують шуканий продукт.

МС (ІЕР) т/2 509 (МН).

Приклад 135 2-І(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-б6-карбальдегід

А й нм М Як й

Ф

М вч

До розчину 1-(4--4--(6-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)у- піперазин-1-іл)у-етанону (178 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (2,8 мл) при температурі навколишнього середовища додають 0,8 мл концентрованої НСІ. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвил. Суміш нейтралізують 1 н. водним розчином Маон та насиченим водним розчином МанНсСоОз, екстрагують за допомогою ЕАс. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать Маг25О4 та концентрують при зниженому тиску та отримують 160 мг шуканої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

МС (ЕР) т/2 435 (МН).

Приклад 136 мОМе

АЖ - нм Х н

Ф

М ви.

Суміш 2-І4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-6б- карбальдегіду (25 мг, 0,057 ммоль), метокси-амін-гідрохлориду (20 мг, 0,22 ммоль) та 6 н. НСІ (0,03 мл) в ЕЮН (1 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом б год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином МансСоОз, екстрагують за допомогою СНоСі». Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4 та концентрують при зниженому тиску та отримують неочищений продукт. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 12 мг шуканої сполуки у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.

МС (ЕР) т/2 464 (МН).

Приклад 137 7-(1-Етилпропіл)-2-ІЗ-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-5,7-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-6-он мо

Хо нм м Я й

С

В

До розчину 5-бром-2,4-дихлорпіримідину (4,56 г, 20 ммоль) в етанолі (9 мл) при температурі навколишнього середовища додають 1-етилпропіламін (2,6 мл, 22 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (7 мл, 40 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕЮАс/гексан від 3:97 до 30:70) та отримують (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін. РХ/МС: 280 (МАН)

ІН ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 6 С8,1 (5, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,1 (т, 1Н), 1,58 (т, 4Н), 0,93 (ї, 6Н).

До розчину трибутил-((2)-2-етоксивініл)-станнану (4,25 г, 8,8 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додають (5-бром-2- хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін (2,25 г, 8 ммоль), ЕММСЇІ (1,33 г, 8 ммоль) та РД(РРПз)2Сі» (280 мг, 0,4 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш продувають за допомогою М», герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 100 С протягом 20 хвил. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш- хроматографії (5іОг», ЕІЮАс/гексан - від 5:95 до 40:60) та отримують (2-хлор-5-((2)-2-етоксивініл)-піримідин-4- іл|-(1-етилпропіл)-амін.

РХ/МС: 270 (МАН)

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц). 6 С8,02 (5, 1Н), 6,26 (й, 1Н), 5,46 (й, 1), 4,91 (0, 1), 4,16 (т, 1Н), 3,99 (а, 2Н), 1,60-1,69 (т, 2Н), 1,43-1,52 (т, 2Н), 1,32 (ї, ЗН), 0,92 (І, 6Н).

До розчину (2-хлор-5-((2)-2-етоксивініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-аміну (1,1 г, 4,07 ммоль) в ЕЮН (8 мл) при температурі навколишнього середовища додають концентровану НСІ (0,1 мл). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 100 С протягом 10 хвил. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрують у вакуумі та отримують 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин. Неочищений продукт використовують без обробки. Неочищений продукт можна очистити за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕоОАс/гексан 1: 5).

РХ/МС: 224 (МАН)

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц). 6 08,87 (5, 1Н), 7,30 (а, 1Н), 6,69 (й, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 1,77-1,99 (т, 4Н), 0,77 (ї бН).

До суміші 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (неочищеного, «- 4,07 ммоль) в І-ВиОН (7 мл) при температурі навколишнього середовища додають 2 мл НегО, потім до помаранчевого розчину додають

МВ5 (2,28 г, 12,8 ммоль). Суміш перемішують при 30 С протягом 2,5 год., потім концентрують та розчиняють в етилацетаті, промивають водним розчином МансСОз та сольовим розчином. Органічну порцію сушать над

Маг25О4, фільтрують та концентрують та отримують 5,5-дибром-2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3- а|Іпіримідин-6-он. Неочищений продукт використовують без обробки.

РХ/МС: 398 (МАН).

До розчину 5,5-дибром-2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло|(2,3-4|піримідин-б6-ону (неочищеного, "- 5,3 ммоль) в оцтовій кислоті (б мл) та ТГФ (4 мл) при 0 С додають 7п пил (1,37 г, 21 ммоль). Суміш перемішують при 0 С протягом 2 хвил., потім нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом 30 хвил. Суміш фільтрують через шар целіту, промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕІОАс/гексан від 5:95 до 40:60) та отримують 2- хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3-4|Іпіримідин-6б-он.

РХ/МС: 240 (МАН)

ІН ЯМР (СОСІз, 400 МГц). 5 118,17 (5, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 0,84 (ї, 6Н).

До суміші 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло|(2,3-4|Іпіримідин-б-ону (18 мг, 0,075 ммоль) та Т5ОН (112 мл, 0,2 М в 1,4-діоксані) при температурі навколишнього середовища додають 3-фтор-4-(4- метилпіперазин)анілін (23,5 мг, 0,1125 ммоль), та ДМФА (0,25 мл). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою

ЕЮОАс, промивають водним розчином Мансоз та сольовим розчином. Органічні речовини сушать над Мао, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 27 мг 7-(1-етилпропіл)-2-(З-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-5,7-дигідропіроло(2,3- а|піримідин-6б-ону у вигляді коричневої твердої речовини.

РХ/МС: 413 (МАН) х.

ІН ЯМР (ДМСО, 400 МГ). 5 119,48 (5, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,73 (а, 1Н), 7,36 (а, 1), 6,96 (ї, 1Н), 4,08 (т, 1Н),

З,60 (5, 2Н), 3,32 (т, АН), 2,96 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН), 2,11 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 0,79 (їі, 6Н).

Приклади 138-199

За методиками, описаними в прикладі 137, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Приклад Структура Мо Ммайлено 138 ц 395 во

Ї

139 щ зво

Хло- 140 зво м7 сь о - 1 ни 423 о со

Ї КУ

142 че 410 - й 143 в 354

144 353

Мм7 о»

До з

Ї

145 423 м гло- вч 146 шик 440 «До ) чо

У хі 147 ра АБЗ о- ) Ко ль

КУ

148 ни 441 го ій КОЖ ля

Ї М / 149 365 м7о а

Ї

150 ря 393

До

А

Гу

151 го- 428

С

152 го» мо

С

153 352 м7 е вОше о А 154 380 м7 а

Д- о А що 155 407

МУ У во

Ї

156 І 435

Ж зо

С

157 393 м' У г

Ї

158 щ зво до 159 396 м'я ж» го що 75

М

Ї

160 щ 423 - 9 й що 1681 щ 447 го-

С. ще що 162 щ 435 - со ж

163 466 мб» о

До , 164 364 м/о» нм ре

Мт

М ій 165 І ря 378 що. м Щі у Й 166 500

Мо»

До 167 478 м7 З нм р:

С

М

С

168 382 м7

ЖХо- т

У щи 169 417 м7 У

Ло со

ЩО! 170 396 м7 зе гдо- й с 171 ра 337 я, 172 410

Го г шк 173 459 - н ое п о-5-0о й м

174 410 м7 з» о

До 175 459 м/о» о

ДО шк 176 ра 426 гл

У

КК / 177 417 м7У т» о «Хо 178 455 мб» «Д-

Х

179 и 407

До- у

С,

180 ра 439

До- нич х/ 181 ра 412 во.

ЗИ іч 182 ра 407 и, ку 183 458 м7 ЗУ

Сло- 184 щ 409

Д- о 185 ра 438

До- сн «ДИ

М / 186 417 мо

187 ке 382 нм М Як о, 188 -щ 408 нм М й о ій 189 - 368 17» нм м АХ о 190 - 396 7» нм м Як о ій 191 а 354 м

Гл нм м АХ в Й

Н

192 ко 368 нм хи Як ой 193 а 436 нм "й Як г

194 ит 451 щдо- нм ре р 195 466

М Ше нм р:

Я ре

Н

196 423 м7 з» в «о о 197 396 мох в

До п дО 198 424 мо 17» нм м м о 75 р

М

Си в 199 422 м7о» о «Ддо- я.

Приклад 200 2-(4--4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-5,5-диметил-5,7-дигідропіроло|(2,3-4|Іпіримідин- б-он мл о нм м 0

С

4 о.

До розчину 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,7-дигідропіроло(2,3-4|Іпіримідин-6б-ону (40 мг, 0,17 ммоль) в ТГФф (1,5 мл) при 0 С додають Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 20 мг, 0,42 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвил. та потім охолоджують до 0 "С. Після додавання йодметану (0,023 мл, 0,37 ммоль) при 0 С суміш перемішують протягом З год. Реакцію зупиняють водним розчином хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічні речовини промивають водним розчином карбонату натрію та сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, випарюють у вакуумі. Залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іО», Е(ОАс/гексан 1:10) та отримують 20 мг 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,5-диметил-5,7- дигідропіроло(2,3-4|Іпіримідин-6б-ону.

ІН ЯМР (СОСІз, 400 МГц). 5 118,11 (5, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 2,14 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,42 (5, 6Н), 0,82 (ї, 6Н).

До розчину 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5,5-диметил-5,7-дигідропіроло|(2,3-4|Іпіримідин-б-ону (20 мг, 0,075 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та ДМФА (0,2 мл) додають 1-І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанон (24,5 мг, 0,11 ммоль) та п-толуолсульфонову кислоту (17 мг, 0,089 ммоль). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою

ЕТОАс та промивають 1 н. розчином МаонН. Органічні речовини сушать над Ма»5О4, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 30 мг 2-|4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-5,5-диметил-5,7-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-6-ону у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

РХ/МС: 451 (МАН)

ІН ЯМР (СОС, 400 МГЦ). 56 ! 7,95 (5, 1Н), 7,49 (й, 2Н), 6,93 (й, 2Н), 6,91 (Біг 5, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,78 ( 2Н), 3,63 (І 2Н), 3,13 (т, 4Н), 2,19 (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 1,77 (т, 2Н), 1,38 (в, 6Н), 0,83 (ї, ЗН).

Приклад 201 1-(1-(4--7-(1-Етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперидин-4-іл)-етанон ще Як с

В о.

До суміші 1-(4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанону (70,5 мг, 0,32 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (38,4 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-діоксані (0,3 мл) додають розчин 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину (60 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл), Раз(аба)з (12,2 мг, 0,013 ммоль) та БІНАФ (16,6 мг, 0,026 ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 100 9С протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕАс та фільтрують через шар целіту. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 84,9 мг 1-(1-(4-(7-(1- етилпропіл)-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперидин-4-ілу-етанону у вигляді білуватої твердої речовини.

РХ/МС: 407,3 (МАН)!

ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ). 5 ! 8,59 (5, 1Н), 7,66 (а, 2Н), 7,25 (біг 5, 1Н), 6,97 (0, 2Н), 6,96 (а, 1Н), 6,44 (а, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 3,81 (ї, 2Н), 3,65 (ї, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 2,17 (8, ЗН), 1,90 (т, 4Н), 0,82 (І, 6Н).

Приклад 202 (7-(1-Єтилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін в; ще 0

С

М

Н

До суміші трет-бутилового ефіру 4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (133 мг, 0,48 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (57,6 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-діоксані (0,5 мл) додають розчин 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н- піроло(2,3-4|піримідину (90 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл), Раз(аба)з (18,3 мг, 0,02 ммоль) та БІНАФ (25 мг, 0,04 ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 100 "С протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕОАс та фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕАс : гексан - 1: 1) та отримують 167 мг трет-бутилового ефіру 4-(4-(7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)- піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

РХ/МС: 465,5 (МАН)

До розчину трет-бутилового ефіру 4-4-(7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)- піперазин-1-карбонової кислоти (167 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметані (З мл) додають трифтороцтову кислоту (1 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. та концентрують у вакуумі. Залишок розбавляють дихлорметаном, промивають розчином МансСоз, сушать над Ма»5О» та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ забезпечує одержання 130 мг І7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-2- іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-аміну у вигляді жовтуватої твердої речовини.

РХ/МС: 365,2 (МН)

Приклади 203 - 262

За методиками, описаними в прикладах 201 та 202, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. ( а пе

ІК

МУ їк лі у

Є а " зі й

НК

ІВ га й

НК

І

11

НЯ я, ці ц й

НК ц й

НК

ІВ

- 4 за ; г

Є й,

І: ни ни . ни ни « за : ни ни « , за :

ЩІ за : ,

Н

Ще їй

Й

Щи іх «

Що

Й

Що зі . 11

Ще їй

Й

. х е . їй

Й

Що зі

І: х .

Щи іх щу. іч 1 х . х

ЩО іх щу. іх

ЩО іх ' і . 1

Щі; 1

ЩЕ

. х . 1

Щі; 1

ЩЕ

. . 1

ЩО іх 1 їх . х . 1

ЩО іх .

Що ' і . 1 по за що і .

їй

Й

Що зі

Щи « . їй

Й

Що зі п

НИ

.

Щи іх 1 хх

Й

Й їй

Й

Що хі . х

Й

Й

Щи іх и

Й

Й

Й

Щи іх

ЩО щу

ЩІ

. х

ЩО іх

ЩО

ЩІ щі . х

ЩО іх х 14

Й

1 . 1

ЩО

Ще .

Що . х . 1

Щи ха . х . 1 х

Й

Не .

ЩО іх ' е «

ЩО іх її . х «

Й

. . х . х «

ЩО іх її

Й

. х

ЩО іх її

ЩО за . х

ЩО іх її . . х . х їй , та 14 ,

Й

ЩО іх . ,

Й

ЩО іх . що . х їй 1 щі е « . х їй 1 , та

ЩІ

І я

ЩО іх 14 г: х ,

Й ни

ЩІ

. ій

ЩІ і : ни ни и , ій

ЩІ

1 іх ни ни и

НЕ й

НК

ЩІ

І: ; і .

Н й

НК і: що й

НК

1

ЩІ! й 14 14

ЦЯ й 14 ц

І: й

НК

ПН

; і .

Н й

НК

І; й 14 ; і

Приклад 263 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-5-метил-7Н-піроло(2,3-а|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон р

С

М о.

До розчину З-пентанону (1 г, 11,6 ммоль) в безводному 1,2-дихлоретані (45 мл) при температурі навколишнього середовища додають аліламін (0,872 мл, 11,6 ммоль), а потім Мавн(оОАс)з (3,44 г, 16,3 ммоль).

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію зупиняють за допомогою 1 н.

Маон та екстрагують дихлорметаном. Екстракт сушать над Маг5О4 та концентрують у вакуумі та отримують 1,27 г аліл-(1-етилпропіл)-аміну. Неочищений продукт використовують без обробки.

До розчину аліл-(1-етилпропіл)-аміну (1,27 г, 10 ммоль) при температурі навколишнього середовища додають безводний ізопропанол (50 мл) та 5-бром-2,4-дихлорпіримідин (3,0 г, 5 ммоль) та діїізопропілетиламін (2,61 мл, 15 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕІОАс/гексан 1:5) та отримують 2,76 г аліл-(5-бром-2- хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну.

РХ/МС: 320,0 (МАН)

До розчину аліл-(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (2,76 г, 8,7 ммоль) в безводному

ДМФА (15 мл) додають Ра(ОАсС)» (156 мг, 0,69 ммоль) та РРиІз (182 мг, 0,69 ммоль) та триетиламін (2,4 мл, 17,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 100 9С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають водою, сушать над Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Е(ОАс/гексан 1:2) забезпечує одержання 0,95 г 2-хлор-7-(1- етилпропіл)-5-метил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідину.

РХ/МС: 238,2 (МАН)!

За методиками, описаними в прикладі 65, з використанням 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-5-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідину як вихідної речовини отримують 1-(4-14-(7-(1-етилпропіл)-5-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2- іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон.

РХ/МС: 421,2 (МАН)

Приклади 264 - 319

За методиками, описаними в прикладі 115, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

МС знайдено

Приклад Структура (Ма) 264 393,3 а

М

СУ

Ї

265 419,26 ще М

М

С ох

2656 За 377,24

ІМ Х

І ща о

М о 267 377,24 са нм МУ тм т Ф чу

СА м 2658 391,26 со нм МИ тм

М

С

2659 405,28 во ее М

Ї

270 363,23

Со нм Ми у

М

С

271 350,21 мб Х з

272 392,26 со з 273 І з 385 мл х ща. М

З о 274 433,28 со ой. 275 391,22 со

НМ М у, о о в 276 Фе 349,21

Мо Х

М

Ф

277 бе 293,2 пише х

278 376,6 со нм ща

С

279 349,2 со нм МУ тм

МН

- о 280 347,20 со нм Ми М // щ-м 281 333,2 со нм Мт / дм 282 332,2 со нм МУ тм / / 283 378,24 со нм МУ М еще щу

М

Ф

284 377,24 ура; нм МУ М оо

Ма

С

285 395 со нм МУ М

Й с

А

Й

286 455,17 со нм МУ М

М

С о-в-о 287 456,1 со нм МУ М

З щ

М

Фе ото 288 372,07 са нм М М 0-30

Мн,

289 441,21 ща М а ра о7 тм

І! 290 405,24 мл до нм М М що щи 291 406,26 со ща М

С о 292 406,22 ще М р. " ой 293 323,2 со (в) ра М

Оу Ф, 294 323,2 м" ва. (в)

Х

295 338,1 во о ща у до о

296 295,2 со пф; о - М 297 308,2 со пд й і І ) со 298 294,2 ве шк й о 299 327,1 со

М м с 300 294,2 со

М м М "7 ї й с 301 318,2 со нм Ми М

Ше о 302 379,22 со нм МУ тм

Її і З

Ж

М

С

303 3442 ве;

НМ м М

АХ о щі 304 295,2 со - й щі

305 378,2

Со п

НМ м М

М

С

306 315,2 ве

М М М

С

А

307 288,28 ув 308 286,31 ув нм Ми М 309 бе 308,03 т 5 Х сх а М о 310 364,2 /ве - нм М М 6. ФІ 311 336,2

ХХ

НМ М

М- / 312 359,2 о нм МУ М

М с

313 392,25

Гоа; з З в 314 391,26 ува; нм м о д той 315 "р 408,24 "- х кА М о он

З ой 316 407,26 ува; нм М М 0 з. щ но 317 408,25 ува; нм М М

З а чу он щ

Но 318 А 409,23 м'я х пе х

З а и он що и 319 406,3 м/о св

Приклад 320 (5-Метил-7-піридин-2-іл-7 Н-піроло (2,3-4|піримідин-2-іл)-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-амін со нм МУ

Іс | З с че

М

Ф

Розчин 5-бром-2,4-дихлорпіримідину (5,0 г, 22 ммоль), аліламін (1,98 мл, 26, ммоль) та діізопропілетиламін (5,6 мл, 33,0 ммоль) при 50 "С перемішують в етанолі (100 мл) протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок піддають розподіленню між етилацетатом та насиченим водним розчином хлориду амонію . Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та випарюють та отримують аліл-(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)у-амін у вигляді білої кристалічної твердої речовини (8995), яку використовують без додаткового очищення.

Суміш аліл-(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-аміну (1 г, 4 ммоль), ацетату паладію (ІІ), (90 мг, 0,40 ммоль), трифенілфосфіну (211 мг, 0,80 ммоль) та триетиламіну (1,1 мл, 8,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагрівають при 100 об протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають сольовим розчином. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) та розчинник випарюють.

Неочищений продукт очищують за допомогою флеш-хроматографії (елюювання в градієнтному режимі

ЕОАс:гептани від 0:0 до 1:1) на силікагелі та отримують 2-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4| піримідин у вигляді білої твердої речовини (40905).

Суміш 2-хлор-5-метил-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідину (80 мг, 0,48 ммоль), 2-бромпіридину (113 мг, 0,72 ммоль), йодиду міді(І) (9,1 мг, 0,48 ммоль), КзРОз (2,02 г, 23,84 ммоль), та транс-1,2-діаміноциклогексану (5,44 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-діоксані (7 мл) перемішують при 90 С протягом 1,5 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають сольовим розчином. Органічну фазу сушать (безводний Ма»5О»4) та розчинник випарюють. Неочищений продукт очищують за допомогою флеш- хроматографії (елюювання в градієнтному режимі етилацетат:ігептани від 0:11 до 1:4) на силікагелі та отримують 2-хлор-5-метил-7-піридин-2-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин у вигляді білої твердої речовини (5595).

Суміш 2-хлор-5-метил-7-піридин-2-іл-7 Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідину (15 мг, 0,06 ммоль), трет-бутилового ефіру 4-(6б-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (20,5 мг, 0,075 ммоль), Раз(абва)з (2,8 мг, 0,0031 ммоль), БІНАФ (3,82 мг, 0,0061 ммоль), трет-бутоксиду натрію (8,84 мг, 0,092 ммоль) та 1,4-діоксану (4 мл) в атмосфері азоту нагрівають в герметизованій пробірці в приладі при 100 С протягом 2,5 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають сольовим розчином. Органічну фазу сушать (безводний Ма»25О4) та розчинник випарюють. Неочищений продукт розчиняють в ДХМ (дихлорметан) (2 мл) та додають ТФК (трифтороцтова кислота) (0,5 мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають сольовим розчином. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) та розчинник випарюють. Неочищений продукт очищують за допомогою ВЕРХ та отримують (5-метил-7-піридин-2-іл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл)-(5- піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-амін у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2795, дві стадії), "ІН ЯМР (400 МГЦ,

ДМСО-ав) 8,80-8,81 (т, 2Н), 8,51 (5,1Н), 8,12(а,9 5,0 Гц, 1Н), 8,0 -8,11 (т, 1Н), 8,0 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,49(а,9 2,4 Гц, 1Н), 7,32(9,9-2,4 Гу, 1Н), 3,04 - 3,06 (т, 4Н), 2,86 - 2,89 (т, 4Н), 2,32 (5, ЗН). МС (ЕР) т/2 387,09 МАНІ.

Приклади 321 - 325

За методикою, описаною в прикладі 320, з використанням 2-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4| піримідину та підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

Приклад Структура Мо знайдено 321 393,16 ви я У

М Ка з а -

М

Фо

322 386,11

Го ще М

З

М.

М

С

Н

З23 393,03 ех са

НМ М М

Іс ж

З хх

С

М

Н

324 376,04 м" го нм М М

СК ж

З о хх й

С

М

Н

325 366

М" со нм М у "Ж М МН

З З

С

М

Н

Приклад 326 1-(7-циклопентил-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл|-етанон (о) ее )

С

М

Н

2-Хлор-7-(циклопентил)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин отримують з циклопентиламіну та 5-бром-2,4- дихлорпіримідину за методикою, подібною до використаної для одержання 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н- піроло(2,3-д|Іпіримідину, приведеною в прикладі 1.

До розчину хлориду алюмінію (400 мг, 2,99 ммоль) та ацетилхлориду (711 мкл, 10 ммоль) в дихлорметані (2 мл) по краплях додають 2-хлор-7-(циклопентил)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин (221 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Через 20 хвил. додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до рН - 9-10 та розчин екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над безводним Ма»25О4 та концентрують та отримують 1-(2-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-іл)-етанон (255 мг, 9795) у вигляді майже білої аморфної твердої речовини (9795). "Н-ЯМР та РХ/МС. 1-(7-Циклопентил-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7 Н-піроло(2,3-4а|Іпіримідин-5-іл|-етанон отримують з 1-(2- хлор-7-циклопентил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-5-ілу-етанону та трет-бутилового ефіру 4-(4-амінофеніл)- піперазин-1-карбонової кислоти за методикою, подібною до використаної для одержання сполуки прикладу 202. |МАНУ 405,2.

Приклад 327 (7-Диклопентил-5-ізопропіл-7 Н-піроло(|2,3-4|піримідин-2-іл)-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-амін мб сх нм М М

Зо сі

М

С

2-Хлор-7-циклопентил-5-ізопропіл-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин отримують з 2-хлор-7-(циклопентил)-7 Н- піроло(2,3-4|Іпіримідину та 2-хлорпропану за методикою, подібною до використаної для одержання 1 -(2-хлор-7- циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-етанону, приведеною в прикладі 325. (7-Диклопентил-5-ізопропіл-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл)-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-амін отримують з 2-хлор-7-циклопентил-5-ізопропіл-7Н-піроло(2,3-4|піримідину та трет-бутилового ефіру 4-(б-амінопіридин-З-іл)- піперазин-1-карбонової кислоти за методикою, подібною до використаної для одержання сполуки прикладу 202. |МН--) 406,21

Приклад Структура Мо знайдено 328 391,26 її ех Х ще М

М

Ф

Приклад 329 (7-(1-Єтилпропіл)-б-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін

Її ще Як о

М

Н

В посудину для мікрохвильової печі поміщають розчин (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (0,5 г, 1,80 ммоль) в безводному толуолі (10 мл), трибутил(1-пропініл)-олово (1,1 мл, 3,6 ммоль) та РА(РРПз)4 (41,5 мг, 0,036 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 120 "С протягом 1 год. за допомогою мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕАс, промивають водним розчином Мансоз та водою, сушать над Маг25О4 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5ІО», НОАс/гексан 1:5) забезпечує одержання 0,32 г (2-хлор-5-проп-1-інілпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну.

РХ/МС: 238,2 (МАН)!

В посудину для мікрохвильової печі поміщають (2-хлор-5-проп-1-інілпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-амін (0,22 г, 0,92 ммоль), безводний ДМФА (З мл) та Си! (53 мг, 0,27 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 160 90 протягом 1 год. за допомогою мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш розбавляють за допомогою

ЕТАс, промивають водним розчином МанНСОз та водою, сушать над Маг25О:4 та концентрують у вакуумі.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕОАс/гексан 1:4) забезпечує одержання 43 мг 2-

хлор-7-(1-етилпропіл)-б-метил-7Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідину. РХ/МС: 238,2 (Ма-Н)"

За методиками, описаними в прикладі 202, з використанням 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-б-метил-7Н- піроло(2,3-4|піримідину як вихідної речовини отримують 1І7-(1-етилпропіл)-6-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2- іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін.

РХ/МС: 379,1 (МАН)

Приклади 330 - 332

За методиками, описаними в прикладі 329, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

МС знайдено

Приклад Структура (Мам) 330 421,4 нм це 331 406,3

НМ ре с 5 332 о. 3771 нм МУ тм

М

Ф

Приклад 333 1-(7-Циклопентил-б-метил-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|-етанон о с нм М і

С

М

Н

2-Хлор-7-циклопентил-б6-метил-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин отримують з циклопентиламіну та 5-бром-2,4- дихлорпіримідину за методикою, подібною до використаної для одержання 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-6-метил- 7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідину, приведеною в прикладі 328. 1-(2-Хлор-7-циклопентил-б-метил-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-5-іл)-етанон отримують З 2-хлор-7- циклопентил-б-метил-7Н-піроло|(2,3-д|піримідину та ацетилхлориду за методикою, подібною до використаної для одержання 1-(2-хлор-7-циклопентил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)-етанону, приведеною в прикладі 325. 1-(7-Циклопентил-б-метил-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|-етанон отримують з 1-(2-хлор-7-циклопентил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-5-іл)у-етанону та трет-бутилового ефіру 4-(4- амінофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти за методикою, подібною до описаної для одержання сполуки прикладу 202. (МН) 419,2

Приклад 334 (5-Хлор-7-циклопентил-б6-метил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл)-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін

СІ нм м М їм о чу

М

Фе

До розчину 2-хлор-7-циклопентил-б-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідину (164 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметані (З мл) протягом 1 год. додають М-хлорсукцинімід (0,4М в ДХМ, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім сольовим розчином. Органічну фазу концентрують та неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії з нормальною фазою (5102, ЕІЮАс/гептан) та отримують 2,5-дихлор-7-циклопентил-б-метил-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин (158 мг, 8495). (5-Хлор-7-циклопентил-б6-метил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл)-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін отримують з 2,5-дихлор-7-циклопентил-б-метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину та трет-бутилового ефіру 4-(б-амінопіридин-3- іл)у-піперазин-1-карбонової кислоти за методикою, подібною до використаної для одержання сполуки прикладу 202. (МН.ю) 412,2.

Приклад 335

Диметиламід 7-(1-етилпропіл)-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти (в) сви! М--

НМ М 0 /

С

4

Н

До суміші (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (420 мг, 1,5 ммоль) та діетилацеталю пропаргілового альдегіду (0,32 мл, 2,25 ммоль) в ДМФА (6 мл) додають Расіз(РРНз)» (105 мг, 0,15 ммоль) та

Си! (28 мг, 0,15 ммоль), а потім ЕїЇзМ (0,42 мл, З ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 55 С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕАСс, промивають водою та сольовим розчином. Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,

ЕАс/гептан від 5:95 до 40:60) та отримують 182 мг (2-хлор-5-(3,3-діетоксипроп-1-ініл)-піримідин-4-іл|-(1- етилпропіл)-аміну у вигляді світло-коричневого масла.

РХ/МС: 326 (МАН)

До розчину (2-хлор-5-(3,3-діетоксипроп-1-ініл)-піримідин-4-іл|-(1-етилпропіл)-аміну (326 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температурі навколишнього середовища додають 1 н. ТБАФ в ТГФ (5 мл, 5 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 70 9С протягом 2 год. Після охолодження суміш концентрують у вакуумі та очищують на колонці ВІОТАСЕ (ЕОАс/гептан від 5:5 до 40:60) та отримують 307 мг 2-хлор-б-діетоксиметил-7-(1- етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідину у вигляді світло-жовтого масла.

РХ/МС: 326 (МАН).

До розчину 2-хлор-6-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину (67 мг, 0,2 ммоль) в 1,4- діоксані (0,7 мл) при температурі навколишнього середовища додають концентровану НОСІ (0,2 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвил., потім нейтралізують 2 н. водним розчином Маон та насиченим водним розчином МансСоОз. Суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. Екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують у вакуумі та отримують 54 мг 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-бЄ-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовують без обробки.

РХ/МС: 252 (МН).

До суміші 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-б6-карбальдегіду (283 мг, 1,11 ммоль) в ДМФА (3 мл) при кімнатній температурі додають оксон (820 мг, 1,33 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. та реакцію зупиняють 20956 водним розчином Маг52Оз3. Після перемішування протягом 10 хвил., реакційну суміш підкислюють 1 н. водним розчином НСІ (рН - 5). Суміш екстрагують дихлорметаном, сушать над Ма»5Ос та концентрують у вакуумі. Тверду речовину відфільтровують, промивають ацетонітрилом, та сушать у вакуумі та отримують 130 мг 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-б6-карбонової кислоти у вигляді блідо-коричневої твердої речовини.

РХ/МС: 268 (МАН) х.

До розчину 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти (80 мг, 0,30 ммоль),

ВОР (159 мг, 0,36 ммоль) та М,М-діззопропілетиламіну (0,078 мл, 0,45 ммоль) в ДМФА (3 мл) при кімнатній температурі додають 0,164 мл 2 н. розчину диметиламіну в ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год., реакцію зупиняють 1 н. водним розчином Маон та екстрагують за допомогою

ЕЮОАс. Органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Маг50О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, 595 МЕОН в СНоСі») та отримують 64 мг диметиламіду 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти.

РХ/МС: 2951 (МАН).

За методиками, описаними в прикладі 202, з використанням диметиламіду 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти як вихідної речовини отримують 7-(1-етилпропіл)-2-(4-піперазин- 1-ілфеніламіно)-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти диметиламід.

РХ/МС: 436,3 (МАН).

Приклади 336 - 359

За методиками, описаними в прикладі 335, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

МС знайдено

Приклад Структура (Ма) 336 че о 4643 ій У 337 о 462,3

Мм7хь х дД ГУ 338 4 434,27 ща М Її"

М

С

339 Є 448,28 щи. М Її"

М

С

Й

340 4 449,26 о. М Її"

М

С

341 її 433,27 й щ й 342 р 450,30 ще М 343 с о 478,3

Сл 8 й щі 344 ке у 476,3 345 о 484,3 о 346 о 4222

ДУ

--м - 347 Ср - 3- 514,3 за о

348 оон, 498,3

З ще о 349 ої 540,3

З ще

З

350 ве 552,3

З ще о 351 о 485,3

З

352 о 485,3

З

353 о 485,3

З

354 соні, 596,4 зо,

З

355 соні, | 502,4

З ще о

356 о 4742

Ії й о - 357 о в 502,3 мо» х пло 358 540,3

Може х й 359 Е 552,3 ит Й в

Приклад 360 1-(4-(4--І6-Діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)- етанон ок дж нм ре он о

М о.

За методиками, описаними в прикладі 201, з використанням 2-хлор-б-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідину як вихідної речовини отримують /1-(4-(4-(6-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-д|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон.

РХ/МС: 509 (МАН)

Приклад 361 2-І(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-б6-карбальдегід

(в)

Ме

Х- нм м Як

С

М о

До розчину 1-(4--4--(6-діетоксиметил-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)у- піперазин-1-ілу-етанону (0,178 г, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (2,8 мл) при температурі навколишнього середовища додають 0,8 мл концентрованої НСІ. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвил. Суміш нейтралізують 1 н. водним розчином Маон та насиченим водним розчином МансСоОз, екстрагують за допомогою СНоСі». Екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Ма»5Ос та концентрують при зниженому тиску та отримують 160 мг 2-І|4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-б6-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини.

РХ/МС: 435 (МН).

Приклад 362 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-6-гідроксиметил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)- етанон м" се во нм м 0 о

М о.

До розчину 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6- карбальдегіду (20 мг, 0,046 ммоль) в Меон (1 мл) додають МавВна (3,5 мг, 0,092 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної

ВЕРХ та отримують 15 мг 1-(4-4-(7-(1-етилпропіл)-6-гідроксиметил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|- феніл)-піперазин-1-іл)-етанону.

РХ/МС: 437,3 (МН).

Приклад 363 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-6-оксазол-5-іл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон

Ме о с-а

НМ м 0 о

М о.

До розчину 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6- карбальдегіду (30 мг, 0,07 ммоль) в МеонН (1 мл) додають п-толуколсульфонілізоціанід (16 мг, 0,08 ммоль) та

К»бСОз (29 мг, 0,21 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 21 мг 1-(4-(4-(7- (1-етилпропіл)-б-оксазол-5-іл-7 Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)у-етанону у вигляді блідо-коричневої твердої речовини.

РХ/МС: 474,2 (МН).

Приклад 364 1-(4-4-(7-(1-Етилпропіл)-6-11-метоксиіміноетил)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-іламіно)-феніл|-піперазин-1-

іл)уетанон м'оМе нм ре н

С

М вч

Суміш 2-І4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-6б- карбальдегіду (25 мг, 0,057 ммоль), метоксиламін-гідрохлориду (20 мг, 0,22 ммоль) та 6 н. НСІ (0,03 мл) в

ЕЮН (1 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6 год. Реакцію зупиняють насиченим водним розчином МансСоОз, екстрагують за допомогою СНоСі». Екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Ма»25О4 та концентрують при зниженому тиску та отримують неочищений продукт.

Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 12 мг 1-(4-(4-(7-(1- етилпропіл)-6-11-метоксиіїміноетил)-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-2-іламіно)-феніл|-піперазин-1-ілу-етанону у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.

РХ/МС: 464 (МАН).

Приклад 365 1-4-4-(7-(1-Етилпропіл)-6--(фуран-2-ілметил)-аміно|-метил)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно)-феніл|- піперазин-1-ілуетанон нм ММ Ці

Н о (7 З -

С

М о.

До розчину 2-І(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-6б- карбальдегіду (30 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (1 мл) додають фурфуриламін (0,03 мл, 0,35 ммоль), Мавн(ОАдс)»з (45 мг, 0,21 ммоль) та оцтову кислоту (1 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 16 год. та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 20 мг 1-14-І4-(7-(1-етилпропіл)-6- ((фуран-2-ілметил)-аміно|-метил)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно)-феніл|-піперазин-1-ілуетанону у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

РХ/МС: 516,3 (МН).

Приклади 366 - 372

За методиками, описаними в прикладі 365, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки. ( (і пе

ІМ

М їк лі у

Є а їа , - ц ци ,

І: . зі

Не с

НК

1 . зі

Не с й

Не ;

Н зі

Не ;

Н зі

Не ,

Н

;

Н зі

Не

І.

Приклад 373

Метиловий ефір 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-6- карбонової кислоти (в)

НМ М 0 о- о

М о.

До розчину 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (13 мг, 0,049 ммоль) в

Меон (0,5 мл) додають (триметилсиліл)діазометан (0,07 мл 2,0 М в гексанах). Реакційну суміш перемішують протягом 2 год. та концентрують у вакуумі та отримують 13 мг метилового ефіру 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти. Неочищений продукт використовують без обробки.

РХ/МС: 282,2 (МАН).

До розчину 1-І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанону (12,1 мг, 0,055 ммоль) в 1,4-діоксані (0,5 мл) додають розчин метилового ефіру 2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти (13 мг, 0,046 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл), Раз(ара)з (2,2 мг, 0,0023 ммоль), Хапірпо5 (9,9-диметил-4,6- бісідифенілфосфіно)ксантен) (2,7 мг, 0,046 ммоль) та С52С0Оз (22,5 мг, 0,069 ммоль). Суміш дегазують та нагрівають при 100 С протягом З год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою ЕЮАс, та фільтрують через шар целіту. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 8,6 мг метилового ефіру 2-|4-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти у вигляді білуватої твердої речовини.

РХ/МС: 465,4 (МАН).

Приклад 374 2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-6-карбонова кислота (в)

НМ Ми Я

С

М о.

До розчину метилового ефіру 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3- а|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (19 мг, 0,041 ммоль) в Меон (1,5 мл) додають 2 н. водний розчин ГІОН (0,5 мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 13,6 мг 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н- піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти.

РХ/МС: 451,4 (М.Н).

Приклад 375 7-(1-Етилпропіл)-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонова кислота ще Я

С

М н

До розчину метилового ефіру 2-І4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3- а|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (16 мг, 0,034 ммоль) в ТГф (1,5 мл) додають 2 н. водний розчин ГІОН (1 мл).

Реакційну суміш перемішують протягом 36 год. та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 9,4 мг 7-(1-етилпропіл)-2-(4-піперазин-1-ілфеніламіно)-7 Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-б-карбонової кислоти.

РХ/МС: 409,4 (МАН).

Приклад 376 1-(4-(4--7-(1-Етилпропіл)-6-(1-гідроксиетил)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)у-піперазин-1-іл)- етанон ме Ге) вод

НМ М 0

М

С о.

До суміші (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (0,44 г, 1,58 ммоль), Ра(РИзР)2Сіг (0,11 г, 0,16 ммоль) та Сиї (0,03 г, 0,16 ммоль) в ДМФА (14 мл) додають 3-бутин-2-ол (0,19 мл, 2,37 ммоль) та триетиламін (0,44 мл, 3,16 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 55 "С протягом 16 год., розбавляють за допомогою

СНоСі», фільтрують через шар целіту та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою флеш- хроматографії (5іО», ЕОАс/гексан 1:3) забезпечує одержання 0,23 г 4-(2-хлор-4-(1-етилпропіламіно)-піримідин- 5-іл|-бут-З-ин-2-олу у вигляді жовтуватого масла.

РХ/МС: 268 (МАН) х.

До розчину 4-(2-хлор-4-(1-етилпропіламіно)-піримідин-5-іл|-бут-З-ин-2-олу (0,23 г, 0,85 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додають ТМ ТБАФф (4,3 мл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 год., розбавляють водою, екстрагують за допомогою ЕТОАс. Екстракти сушать над Маг25О: та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕІОАс/гексан 1:3) та отримують 0,12 г 1- (2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-б-іл|-етанолу.

РХ/МС: 268 (МАН) х.

За методиками, описаними в прикладі 65, з використанням 1-|2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-б-іл| етанолу як вихідної речовини отримують 1-(4-(4-Г(7-(1-етилпропіл)-6-(1-гідроксиетил)-7Н- піроло(2,3-д|Іпіримідин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон.

РХ/МС: 451,4 (МАН).

Приклад 377 1-(2-І4--4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1-етилпропіл)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-6б-іл|-етанон (в)

НМ Ми 0 о

М

7».

До розчину 1-(2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4а|піримідин-6б-іл|-етанолу (61 мг, 0,2 ммоль) в СНеСіг (2 мл) додають перйодинан Деса-Мартина (242 мг, 0,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 год., реакцію зупиняють сумішшю 10 95 МабгОз: насичений водний розчин МансСОз (1:11) та екстрагують за допомогою СНесСі». Екстракти промивають водою та сольовим розчином, сушать над Маг2504 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (5іОг, ЕІОАс/гексан 1:3) та отримують 58 мг 1-(2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-6-іл|-етанону.

РХ/МС: 266 (МАН) х.

За методиками, описаними в прикладі 201, з використанням 1-(2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-б-іл|-етанону як вихідної речовини отримують 1-|(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-(1- етилпропіл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-б-іл|-етанон.

РХ/МС: 449,4 (МАН).

Приклад 378 (7-(1-Єтилпропіл)-6-(1-метоксиетил)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-ілІ|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін о0о- нм м 0 о

М

Н

До розчину 1-(4-14-І(7-(1-етилпропіл)-6-(1-гідроксиетил)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іламіно|-феніл)- піперазин-1-іл)-етанону (19 мг, 0,042 ммоль) в Мен (1 мл) додають 4 н. НСІ в діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 2 год. Суміш поміщають в твердофазну екстракційну колонку (сорбент: бензолсульфонова кислота), промивають за допомогою МеонН, елююють сумішшю ЕфФАс:Меон:ЕїзМ (1:1:0,05), концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 10 мг (7-(1-етилпропіл)-6-(1-метоксиетил)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-2-іл|-(4-піперазин-1-ілфеніл)-аміну.

РХ/МС: 423,4 (МАН).

Приклади 379 - 382

За методиками, описаними в прикладі 378, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

МС знайдено

Приклад Структура (Мам) 379 451,3 мо» х

Хдо-.

НМ М 2 вч є». 380 436,3

Ії - о о

Фо 381 щ 509,4

І і дих

У, 382 409,3 2О- о що

М

С

Н

Приклад 383 (7-Диклопентил-б-ізопропініл-5-метил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-2-іл)-(4-піперазин-1-ілфеніл)-амін мл р

Со о З

М

Ф

(5-Бром-2-хлорпіримідин-4-іл)уциклопентиламін отримують з циклопентиламіну та 5-бром-2,4- дихлорпіримідину за методикою, подібною до використаної для одержання (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)-(1- етилпропіл)аміну, приведеною в прикладі 137.

До розчину (5-бром-2-хлорпіримідин-4-ілуциклопентиламіну (1 г, 3,616 ммоль) додають хлорид літію (153,7 мг, 3,616 ммоль) та ацетат калію (887,12 мг, 9,03 ммоль) в ДМФА (50 мл). Розчин дегазують та повторно продувають за допомогою М»2. Додають ацетат паладію!) (40,6 мг, 0,18 ммоль) та розчин дегазують та знову тричі продувають азотом. Додають З3-пентин-2-ол (1,0 мл, 10,8 ммоль) та реакційну суміш нагрівають при 12090 протягом 5 год. Аналіз за допомогою РХ-МС вказує на відсутність вихідної речовини та утворення пари регіоїзомерних продуктів. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрують через целіт, розбавляють водою, та тричі екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють та неочищену речовину очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (3095 етилацетат / 7095 гексани та отримують 1-(2-хлор-7- циклопентил-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-іл)-етанол у вигляді палевої порошкоподібної речовини (150 мг, 14,8905). (МАНІ -280,07. 1-(2-Хлор-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-6-іл)-етанон отримують окисленням перйодинаном Деса-Мартина 1-(2-хлор-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-б-іл)у-етанолу за методикою, подібною до описаної для одержання 1-|2-хлор-7-(1-етилпропіл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б-іл|- етанону в прикладі 376. (Ма-НІ-278,03.

Розчин 1-(2-хлор-7-циклопентил-5-метил-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-6-іл)-етанону (40 мг, 0,144 ммоль), 1-

І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанону (37,9 мг, 0,172 ммоль), Раз(ава)з (6,7 мг, 0,007 ммоль), БІНАФ (9,15 мг, 0,014 ммоль) та МасбїВи (20,7 мг, 0,216 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) дегазують та повторно тричі продувають азотом. Реакційну суміш нагрівають при 80 С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури додають воду та реакційну суміш тричі екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють та неочищену речовину очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 1-(2-І4-(4-ацетилпіперазин-1- іл)у-феніламіно|-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-б-ілу-етанон (16 мг, 2495). (МАНІ -461,13.

До розчину 1-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- б-іл)"етанону (12 мг, 0,026 ммоль) в метанолі (З мл) по краплях додають НСЇ (2 мл, 2М в діоксані). Розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 год. Розчинник випарюють та неочищений продукт очищують за допомогою ВЕРХ та отримують сіль (7-циклопентил-б-ізопропініл-5-метил-7Н-піроло(2,3- а|піримідин-2-іл)-(4-піперазин-1-ілфеніл)у-аміну з ТФК у вигляді жовтої твердої речовини (7 мг, 4295).

ІМАНІ-419,17.

Приклад 384

Метиловий ефір 7-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-6- карбонової кислоти (в) со нм ча; 0о- ше і о

Н

Розчин (5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)уциклопентиламіну (3 г, 28,93 ммоль), хлориду літію (1,23 г, 28,9 ммоль), карбонату калію (10 г, 72 ммоль) та ацетату паладію (324,68 мг, 1,45 ммоль) в ДМФА (300 мл) дегазують та повторно тричі продувають азотом. Додають метил-2-бутиноат (8,5 мл, 87 ммоль) та реакційну суміш нагрівають при 120 оС протягом 5 год. Аналіз за допомогою РХ-МС вказує на утворення двох регіоїзомерів та відсутність вихідної речовини. Після охолодження до кімнатної температури розчин фільтрують через целіт, розбавляють водою та тричі екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють та неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (72095 етилацетат / 8095 гексан) та отримують метиловий ефір 2-хлор-7-циклопентил-5-метил-7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (2,11 г, 2590). (МАНІ - 294,04.

Суміш метилового ефіру 2-хлор-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-б-карбонової кислоти (110 мг, 0,374 ммоль), трет-бутилового ефіру 4-(6б-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (114,66 мг, 0,412 ммоль), Раз(ара)з(17,144 мг, 0,02 ммоль), Хапірпоз (21,67 мг, 0,037 ммоль) та карбонату цезію (183 мг, 0,562 ммоль) в діоксані (5 мл) дегазують та повторно тричі продувають азотом. Реакційну суміш нагрівають при 1009Сб протягом 4 год. Додають воду та розчин тричі екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють та неочищений продукт розчиняють в невеликій кількості етилацетату. Осаджується біла тверда речовина та її відфільтровують та отримують метиловий ефір 2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)- піридин-2-іламіно|-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (35 мг, 1795), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. (МЯНІ|" - 536,35.

До розчину метилового ефіру //2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-піридин-2-іламіно|-7- циклопентил-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти (35 мг, 0,065 ммоль) в ДХМ (8 мл) по краплях додають ТФК (2 мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник випарюють та неочищену речовину очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують соль метилового ефіру 7-циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-6- карбонової кислоти з ТФК у вигляді жовтої твердої речовини (32 мг, 7495). (МАНІ - 436,2458.

Приклад 385:

Метиловий ефір 7-циклопентил-б-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- карбонової кислоти ? 9)

М ше М

І Ф сі

М

Ф

Метиловий ефір 2-хлор-7-циклопентил-б-метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5-карбонової кислоти отримують за методикою, описаною для одержання регіоїзомеру метилового ефіру 2-хлор-7-циклопентил-5- метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти, приведеною в методиці синтезу в прикладі 384.

Метиловий ефір 7-циклопентил-б-метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-5- карбонової кислоти отримують з метилового ефіру 2-хлор-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6- карбонової кислоти за методикою, подібною до описаної для одержання метилового ефіру 7-циклопентил-5- метил-2-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-б-карбонової кислоти, приклад 384.

ІМАНІ - 436,25.

Приклад 386 (/-Циклопентил-5-метил-6-(5-метил-|(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-7 Н-піроло|(2,за|піримідин-2-іл|-(5-піперазин-1- ілпіридин-2-іл)-амін

М Х шк

А - Х А нм м М м ше -- о

Н

До суспензії метилового ефіру //2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-піридин-2-іламіно|-7- циклопентил-5-метил-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (250 мг, 0,467 ммоль) (отриманий за методикою, описаною для синтезу сполуки прикладу 384), в Меон/НгО/ДХМ (70 мл) додають розчин гідроксиду літію (39,2 мг, 0,93 ммоль) у воді (15 мл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури та концентрують у вакуумі.

Отриманий розчин підкисляють до рН-З насиченим водним розчином лимонної кислоти. Розчин випарюють та залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 2-І5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1- іл)у-піридин-2-іламіно|-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбонову кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (105 мг, 5395). (МАНІ - 522,3

До розчину 12 2-|5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-піридин-2-іламіно|-7-циклопентил-5-метил-7 Н- піроло(2,3-4і|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти (120 мг, 0,23 ммоль), НВТИ (130,9 мг, 0,345 ммоль) та НОА! (46,97 мг, 0,345 ммоль) в сухому ДМФА (15 мл) додають розчин гідразиду оцтової кислоти (34,09 мг, 0,46 ммоль) та діззопропілетиламіну (121 мкл, 0,693 ммоль) в сухому ДМФА (5 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють водою та тричі екстрагують етилацетатом.

Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію.

Розчинник випарюють та неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують трет-бутиловий ефір 4-(6-(6-(М'-ацетилгідразинокарбоніл)-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-2- іламіно|-піридин-3-іл)у-піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (120 мг, 75,4905).

ІМАНГІ - 578,32.

Суміш трет-бутилового ефіру 4-16-|6-(М'-ацетилгідразинокарбоніл)-7-циклопентил-5-метил-7Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-2-іламіно|-піридин-3-ілі-піперазин-1-карбонової кислоти (80 мг, 0,139 ммоль) та поліфосфорної кислоти (20 мл) нагрівають при 1202С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляють холодною водою в бані з води з льодом та нейтралізують до рН-8 6 н. розчином гідроксиду натрію. Водний розчин тричі екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють та неочищений продукт промивають за допомогою Меон та отримують (7-циклопентил-5-метил-6-(5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2-іл)-7Н-піроло(2, За|піримідин-2-іл|-(5- піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-амін у вигляді жовтої твердої речовини (28 мг). Метанольний розчин очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують сіль (7-циклопентил-5-метил-6-(5-метил-І1,3,4|оксадіазол-2-іл)- 7Н-піроло(2, За|піримідин-2-іл|-(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іл)-аміну з ТФК у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг). ІМАНІ" - 460,2572.

Сполуки прикладів 387 - 408 отримують за методикою, подібною до описаної для синтезу сполук прикладів 383-386 та стандартними методиками синтезу, що використовують для одержання азолових гетероциклів при відповідному виборі вихідних речовин.

МС знайдено

Приклад Структура (Мам) 387 о 420,25 ве, нм МУ М

З о сі

М

Ф

388 436 ув нм т М (в) ій З ж | (в)

М с 389 о 448,3 в нм МУ тм

М

-

М

С

390 422,23 (9) со

Нм ав он

З о і са

М

Н

391 421,25 ві ща М Мн "х Ф щ

М

З

392 449,28 о ва ще М М- / "Ж щ

М о 393 403,24 -

НМ м М

Ів ФІ щі

М

С

Н

394 буде ху одержано

НМ МУ М

ІЙ Ф щ о ран 395 буде хх одержано нм М М

З ра

396 буде ху одержано нм М з. о ра 397 333,2 со, нм МУ тм он йо щ

М

Ф

398 444 25 ща. о о 399 Фа 445,25

ГУ Й я М о-ї ще чу

М

Ф

400 473,3

Мм' о ро їх І нм М М

Мм' ря

М

Ф

401 459,25 о кора о М нм М М їх

402 о 458,26 403 459,26 соа -к М нм М

З о чу

З той 404 н 458,23

Мм' Х мм сова й а і 405 м- 459,26 щ- / у о.

М- " М Ху на ("7 но 406 ц 459,27 фу х ща М АК за і

М

Ф

407 460,26 г г х ща М АК за ші

М

Ф

408 о с 435,25 с

З Ь

М

Фе

Приклад 409 2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-он

Н м

Хо

НМ М Як о

М

АХко

До розчину 2,4-дихлор-5-нітропіримідину (2 г, 10,3 ммоль) в безводному ЕН (20 мл) при 0 "С додають 1- етилпропіламін (1,3 мл, 11,3 ммоль) та М,М-дііззопропілетиламін (2,7 мл, 15,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 8 год. та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють ЕІАс, промивають насиченим розчином МанСОз та сольовим розчином, сушать над Ма»25О4 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕОАс/гексан 1:3) забезпечує одержання 1,5 г (2-хлор-5- нітропіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну.

РХ/МС: 2451 (МАН)!

До розчину (2-хлор-5-нітропіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну (1 г, 4,1 ммоль) в безводному ЕЮН (50 мл) при температурі навколишнього середовища додають хлорид оловакії) (2,3 г, 12,3 ммоль) та концентровану

НС (1 мл). Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 1 год. та реакцію зупиняють за допомогою 1 н.

Маон при 0 2С. Суміш екстрагують за допомогою ЕІЮАСс, промивають сольовим розчином, сушать над Маг250О4 та концентрують у вакуумі та отримують 0,5 г (2-хлор-5-амінопіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)-аміну. Неочищений продукт використовують без обробки.

РХ/МС: 215,2 (МАН)

В посудину для мікрохвильової печі поміщають неочищений (2-хлор-5-амінопіримідин-4-іл)-(1-етилпропіл)- амін (0,5 г, 2,3 ммоль) та безводний ДМФА (15 мл), а потім 1,1'-карбонілдіїмідазол (1,1 г, 7,0 ммоль). Посудину герметизують та нагрівають мікрохвильовим опроміненням при 100 "С протягом 10 хвил. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають водою, сушать над Маг25О4 та концентрують у вакуумі.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕЮАс/гексан 1:1) забезпечує одержання 0,3 г 2- хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону. РХ/МС: 241,1 (Ма-Н)"

До суміші 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону (95 мг, 0,4 ммоль) та Т5ОН (1,6 мл, 0,2 М в 1,4- діоксані) в ДМФА (0,25 мл) додають 1-І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанон (105 мг, 0,5 ммоль). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 9С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою ЕОАс та промивають водним розчином МанНсСОз та сольовим розчином.

Органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 52 мг 2-І4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1- етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону у вигляді коричневої твердої речовини.

РХ/МС: 424,2 (МАН)

Приклади 410 - 418

За методиками, описаними в прикладі х!, з використанням підходящих вихідних речовин отримують наступні сполуки.

МС знайдено

Приклад Структура (Мам)

410 4 395,5 о

Ї м че 382,2 о 412 н 438.2 мМ о 413 ща 383,2 о 414 н 383,2 в є 460,2 м - 0

Ї,

416 - 411,2

М тр о-7

М

С

417 Н 4242

Мо до нм м З го - 418 н 409,2 м7 М до

НМ М 5

Є

Приклад 419 2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-он

Ч

Ме

Хо

НМ М У

С

М

-

До розчину 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону (100 мг, 0,41 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) додають метилиодид (21 мкл, 0,41 ммоль) та Ман (5095 дисперсія в мінеральному маслі, 22 мг, 0,46 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 год. Реакцію зупиняють водою з льодом та екстрагують за допомогою ЕОАс. Екстракти сушать над Маг50О54 та концентрують у вакуумі та отримують 104 мг 2-хлор-9-(1- етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-ону. Неочищений продукт використовують без обробки.

РХ/МС: 2551 (МН)

До суміші 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7-метил-7,9-дигідропурин-8-ону (102 мг, 0,4 ммоль) та Т5ОН (1,6 мл, 0,2

М в 1,4-діоксані) в ДМФА (0,25 мл) додають 1-(4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанон (105 мг, 0,5 ммоль).

Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 "С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою Е(ОАс та промивають водним розчином Мансоз та сольовим розчином. Органічні речовини сушать над Маг5О».х, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 50 мг 2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-9-(1-етилпропіл)-7,9- дигідропурин-8-ону.

РХ/МС: 437,6 (МАН)

Приклад 420 9-(1-Етилпропіл)-7-метил-2-|4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7,9-дигідропурин-8-он ії ме

Хо

НМ М 0

С

М

За методиками, описаними в прикладі х11, з використанням підходящих вихідних речовин отримують 9-(1- етилпропіл)-7-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-7,9-дигідропурин-8-он.

РХ/МС: 409,5 (МАН)

Приклад 421 1-(4--4--4-(1-Етилпропіл)-УН-пурин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон м рф;

НМ М 0

С

М о.

До розчину 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-7,9-дигідропурин-8-ону (0,5 г, 2,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) додають триетилортоформіат (3,8 мл, 23 ммоль) та Т5ОН (0,88 г, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакцію зупиняють водою з льодом та екстрагують за допомогою ЕОАс. Екстракти сушать над Маг2504 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (5іО», ЕОАс/гексан 1:3) забезпечує одержання 0,39 г 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-УН-пурину.

РХ/МС: 2251 (МАН)

До суміші 2-хлор-9-(1-етилпропіл)-УН-пурину (90 мг, 0,4 ммоль) та Т5ОН (1,6 мл, 0,2 М в 1,4-діоксані) в

ДМФА (0,25 мл) додають 1-І4-(4-амінофеніл)-піперазин-1-іл|-етанон (105 мг, 0,5 ммоль). Реакційну суміш герметизують в мікрохвильовому реакторі та нагрівають при 140 С протягом 30 хвил. Суміш розбавляють за допомогою ЕОАс та промивають водним розчином МансСОз та сольовим розчином. Органічні речовини сушать над Маг25О4, фільтрують та концентрують. Неочищений продукт очищують за допомогою препаративної ВЕРХ та отримують 40 мг 1-(4-(4-І(9-(1-етилпропіл)-УН-пурин-2-іламіно|-феніл)-піперазин-1-іл)- етанону.

РХ/МС: 407,5 (МАН)!

Приклад 422

ІЗ-(1-Єтилпропіл)-9Н-пурин-2-ілІ-І4--4-метилпіперазин-1-іл)-феніл|-амін м в;

НМ М 0

С

М

За методиками, описаними в прикладі х13, з використанням підходящих вихідних речовин отримують (9- (1-етилпропіл)-УН-пурин-2-ілІ-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніл|-амін.

РХ/МС: 379,5 (МАН)

Сполуки зазначених нижче прикладів також отримують з використанням речовин та методик, описаних вище.

Слруктура Прикпад МС

Ме

423 464 не М КЕ м'я ФІ ч

Са ра 428 ЗБ4

ТО во; не ак щ- Ф о о м

І го 492 3075

М

/Ффе, не їх б оо

С

98 я иВ ура; не МЕ М ще - 1,

СА

421 заз но ї, о 428 шу А. из с ш-- оС дО зла в ор не м

С

Кк 431 ати

АЖ не си; 432 421345 в ч

А шк М ни М З її ОЗ в

С

Н

433 зола " З

А шт -М ни Мі "

КЕ

С н що к оо

В їй ст Б аа За їх со не в М м

Е

38 зе щи ;

І-

С

Н

455 аа шк мМ

З ок

«ай 306,21

ІСІ

Ж не М " з

С н

І ча 2» ЗО

М й

А

-вк КУ к ха і

С

Без пред ка о о

С аа Я ті

Ж не Б х ч ра

Зо ка

С

-- о

ЗА зва

Ії со не їх я о о

Мсгт

АВ 521298 со не з к ся

М

Зо

А к

С щк ав БВ, аа

Ф

Ж

Бі ач Зо

Со оо

А

Ав уко с с щи. з і аа

БЕ чи - 458 о 459 т ший 3 о БІ КНИ , -5 п шо 2 153 вза с й ча оав а н з

Фе

СЗ

«дБ БП ЯБОоВ к : ав зиВВ м на м їх м 2 АД? 448 38 д.

- : ча ан нав іо, м

М ра їх щі м жом і) ук ч У ра ссан не еЕ й о а з мот» щи. М 435 в т їй

БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

Зв'язування цитокінів та деяких факторів росту з рецепторами, що відповідають їм, ініціює активацію кіназ

Уапив5, які фосфорилюють представників групи ЗТАТ. Фосфорильовані молекули ЗТАТ димеризуються та переміщаються до ядер, де вони зв'язуються із ДНК та ініціюють транскрипцію генів, що відповідають.

Інгібітори шляхів рецепторів цитокінів/факторів росту в прямому напрямку є терапевтично перспективними при деяких показаннях. Розроблено ферментативне дослідження ЧАК-3 та ЧАК-2 для ідентифікації інгібіторів, селективних стосовно Т-клітин. Використовують конструкції злиття 5 кіназних доменів обох ферментів та як субстрат використовують пептид, що містить тирозин. Фосфорилювання цього пептиду відповідною кіназою кількісно досліджують за допомогою мічених європієм анти-фосфотирозинових антитіл (Еи-РТ66) як донорів енергії та кон'югату стрептавідин-алофікоціанін (ЗА-АРС) як акцептор енергії. Це дослідження проводять у 384-лункових планшетах.

При дослідженні "АК ГАМСЕ М біотинільований пептид інкубують зі сполуками та АТФ у буфері. Реакція фосфорилювання починається після додавання кінази ЗАК. Після інкубування при КТ реакцію зупиняють за допомогою ЕДТК (етилендіамінтетраоцтова кислота) та продукт реєструють шляхом додавання кон'югату стрептавідин-алофікоціанін та мічених європієм анти-фосфотирозинових антитіл. Сигнал вимірюють за допомогою зчитуючого пристрою Епмізіоп. збудження: 320 нм, випромінювання, донор: 615 нм та випромінювання, акцептор: 665 нм у режимі розділення за часом із затримкою 60 с та діапазоном вимірювання 100 с.

Дані, отримані для сполук, запропонованих у даному винаході, за допомогою цих досліджень, наведені в таблицях А та В.

Для вивчення активності сполук, запропонованих у даному винаході, стосовно СОКА можна використати імуноферментний аналіз (ЕГІЗА), у якому ферментом є очищений активний комплекс СОКаА/циклін-О1-кіназа та субстратом є очищений білок ретинобластоми (КБ). Активний комплекс СОКа/циклін-О1-кіназа фосфорилює субстрат Кр по залишку серін-780 та потім фосфорильований КБ/5780 реєструють за допомогою антитіл, специфічних стосовно сайту фосфорилювання. Сполуки, які інгібують активності кінази

СОКА, будуть пригнічувати вихідний сигнал у цьому дослідженні. Дані, отримані для сполук, запропонованих у даному винаході, за допомогою цих досліджень, наведені в таблиці С.

Для вивчення активності сполук, запропонованих у даному винаході, стосовно СОК2, дослідження СОК2 проводять із використанням поляризації флуоресценції, у якому ферментом є очищений активний комплекс

СОКг/циклін-А-кіназа та субстратом є синтетичний пептид, отриманий з гістона НІ. У цьому дослідженні використовують методологію ІМАР фірми МоїІесшаг Оемісе5. Активний комплекс СОК2/циклін-А фосфорилює пептидний субстрат, що кон'югований з міткою ТАМЕА. Потім фосфорильований сайт реєструють за допомогою молекули, що містить метал, що взаємодіє з міткою ТАМКА та викликає значну поляризацію флуоресценції. Сполуки, які інгібують активності кінази СОК2, будуть пригнічувати вихідний сигнал флуоресценції в цьому дослідженні. Дані, отримані для сполук, запропонованих у даному винаході, за допомогою цих досліджень, наведені в таблиці С.

Дослідження клітин р-ркБ/5780 за допомогою ЕГІЗА

На планшети Махізогр (Мипс 442404) наносять 50 мкл 1 мкг/мл антитіл (4Н1 Сеї!І 5ідпаійпу 93091) до повного фосфорильованого ретинобластного білку (рКБ), розведених в ОРВ5 (забуферений фосфатом фізіологічний розчин), та витримують протягом ночі при 49С. Наступного дня планшети блокують за допомогою Бирегріоск в ТВ5Т (Ріегсе 37535) протягом від 1 год. до протягом ночі та за цей час блокуючу речовину один раз заміняють. Клітини поміщають в 96-лункові планшети (Согпіпд 3585) до ступеня змикання моношару, що становить 50-6095 в 100 мкл повного середовища (середовище, що містить фетальну бичачу сироватку (ФБС) (сірсо 1600-044), 2 мМ І--глутамін (сірсо 25030) та 195 пеніцилін/стрептоміцин ((ірсо 15140- 122) та вирощують протягом ночі у вологій камері при 37"С та 595 СО». Сполуки (у ДМСО) розводять у середовищі з одержанням 7 серійних розведень сполуки при концентраціях від 110 до 0,027 мкМ. До клітин додають 10 мкл розведених сполук з одержанням кінцевих концентрацій клітин у діапазоні від 10 до 0,002

МКМ. Клітини обробляють протягом 24 год. у вологій камері при 372С та 595 СО». Після інкубації зі сполуками клітини піддають лізису за допомогою 40 мкл/лунку літичного буферу (50 мМ Тгіз-НСІ (Ттів - тріс(гідроксиметиламінометан)) рН 7,5 (Іпийгодеп 15567-027), 120 мМ Масі (Рготеда М4221), 1 мМ ЕДТК (сірсо 15575-038), 6 мМ ЕГТО (етиленглікольтетраоцтова кислота) (Різпег 02783-100 ), 195 Мопідеї Р40 (Ріка

КО2771). Планшети поміщають у струшуючий пристрій для планшетів для титрування (І аріїпе тодеї! 4625) на хвил. при 492С для лізису клітин. Після лізису в кожну лунку блокованого та утримуючого покриття планшету додають 10 мкл лізату клітин та 50 мкл 1 х ЗФФ (забуферений фосфатом фізіологічний розчин)/1 090 зирегріоск (сірсо 10010 та Ріегсе 37535) та проводять зв'язування при кімнатній температурі протягом 2 год. в апараті Огірігоп Коїаїйог ІІ (Воекеї! Іпдизігіез Моде! 260250). Потім планшети тричі промивають за допомогою 1 х ТВ5Т (Текпома Т9201) з використанням пристрою для промивання планшетів Віоїек, забезпеченого пристроєм Віовзіаск. Останній промивний розчин не відсмоктують. Останній промивний розчин видаляють шляхом струшування та постукування планшета об паперові рушники. Антитіла рркр780 (Сеїї! Зідпаїїпа 93071) розводять у співвідношенні 111000 в 1 х ЗФФ/1095 Зирегріоск (бірсо 10010 апа Ріегсе 37535) та по 50 мкл додають у кожну лунку. Потім планшети інкубують протягом 71 год. в апараті Огірігоп Коїайюг І! (Воекеї

Іпдивігіез Модеї! 260250). Потім планшети промивають, як описано вище. Козячі анти-кролячі НЕР (Рготеда

УМ4018) розводять у співвідношенні 1:2500 в 1 х ЗФФ/1095 Зз,ирегріоск (Сбірсо 10010 апа Ріегсе 37535) та по 50 мкл додають у кожну лунку. Потім планшети інкубують протягом 30 хвил. в апараті Огірігоп Коїаїйог ІІ. Потім планшети промивають, як описано вище. Потім у кожну лунку додають 50 мкл ОйКга ТМВ ЕГІЗА (Ріегсе 34028).

Планшети інкубують протягом 5-20 хвил. до появи синього забарвлення. Потім у кожну лунку додають 50 мкл 2М сірчаної кислоти (МаїїїпсКгодї 2468-46) для зупинки реакції. Поглинання при 450 нм для кожного планшета реєструють за допомогою приладу Зресігатах Різ (МоїІесшаг Оемісе5). Результати цього дослідження наведені в таблиці Е.

Дослідження Вгаи

Для цього дослідження використовують набір для вивчення проліферації клітин ЕГІЗА ВгаШ (колориметрично), що випускається фірмою Коспе Оіадповіїс (Саї. Ж 11647229001, 9115 Надие Коаай,

Іпаіапароїїв, ІМ 50414). Коротко, методика полягає в наступному: клітини поміщають в 96-лункові планшети до ступеня змикання моношару, що становить 50-6095, у середовищі КМРІ 1640. Наступного дня клітини обробляють сполуками в необхідному діапазоні концентрацій та потім інкубують протягом 24 год. у вологій камері при 372С та 595 СО». За методикою, прикладеною до набору, клітини мітять реагентом Вга) протягом 2 год. та потім фіксують за допомогою 200 мкл РіхОепаї протягом 30 хвил. при кімнатній температурі. До клітин додають 100 мкл антитіл анти-Вга! та інкубують протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім клітини тричі промивають за допомогою ЗФФ по 200 мкл/лунку та потім у кожну лунку додають 100 мкл розчину, що проявляє забарвлення. Після інкубації протягом 5-10 хвил. реєструють поглинання при 370 нм за допомогою приладу Зресігатах Ріцшз (МоІесціаг Оемісе5). Результати цього дослідження наведені в таблиці Е.

ТАБЛИЦЯ Е сОоКка сОоКка СОКагсуА

Приклад Ме ЕП5А НТВЕЛС»о ІМАР/Сзо ПСОКТ/В ЛОво

ІСво (мкмоль/л (мкмоль/лі (мкмоль/лі (мкмоль/л) вм 11111111 и тт п ТЯ ПО ОО ПОН НО п т: п: ТЯ ПО ПОЛОН С ПОЛОН НО пи т си с Го ПО ПО СЛОНИ ПО 20711111 п т: и ПЕ ТЯ ПО ПОЛОН С ПОН НО п т: п: ТЯ ПО ПОЛОН С ПОЛОН НО п т: ПЕ ТЯ ПОН ПОН НО ние ти я Го По ПО ТОНЯ ПО ши т, и т я Я ПО ПОЛОН КО п ТЕ НИ ПЕ ТЯ ПО ПОЛО ПОН НО ши т и с ТЯ Я ПОЛО То ПОН ПОЛО п, т ПЕ ТЯ ПОН ПОН НО шт си пе Гл ПО ПО ТОНЯ ПО п С: ВЕ ТЯ ПО ПОЛОН С ПОН НО 22866 Ї11111111111111111111111111111111к11 11111111 пи т ли т ТЯ Я ПОЛО КО пт и ПЕ ТЯ ПООООООООЯ ООООООООООНН НОО п сх В ПЕ ТЯ ПО ПОЛОН С ПОН НО пи С: п: ТЯ ПО ПОЛОН С ПОЛОН НО ши ги с Го По ПО ТОНЯ ПО 4231111 ши ет и т я ПОЛЯ ПОТ ПО ПО ши У пи Пт ТЯ Я ПО ГПО ПОЛО ши хви ПТ Я ПО ПОЛО То ПОН ПО ши ти є Го По ПО ПОЛОН ПО 88011111 пи и Пт Го ПО ТОНЯ ПОЛОН С ПОН ПО ва Її пт с ПЕ ТОНЯ ПОН КОН НО пд и ПЕ Го ПО ПООО Ох С ПОН НО пи ст пе по ПО ПОЛЯ ПОЛО ПОЛОН КО пи СУ ПЕ ТЯ ПО ПОЛО ПОН КО 24 | 11111111156 1 о 11111116 ние ті я Гл По ПО ТОНЯ ПО п хх ПЕ ТЯ ПО ОО НОЯ НО 00829111 ни и с ЕТ я У ПОН ПОТ ПО ПОЛО 2275 ЇЇ 17771111717171781111111111711111111510 11115611 шити с Г.Я ПО Гл ПО ТОНЯ ПО п «т и ПЕ ТЯ ПО ГЕО ПОН НО п хи ПЕ ТЯ ПО ГПО ООН НО ши У и с Го ПО ПО ПО ТОНЯ ПО ши УТ и пт ГИ ПО ГО ПОЛО КО пи Ст ПЕ ТЯ ПО ПОЛОН ПОЛОН С ПОН НО ши пи пе я ПО ПОЛЯ ПОЛО То ПОН ПОЛО ши т си пе Гл ПО ТОНЯ ПО ТЛО ПО 00873 | 77771717 1011111717111111кло1 11111 п ти Ето Го ПО ГПО ПОЛОН С ПОН НО нини ших и ПЕ НЯ ПОЛ ПОН ПО

0874 | 777777 «11111111111к11 111111 42881151 Г1111111111сг1111ї1 пи С: НИ ПЕ ПОЛЯ ПОЛОН ПОЛОН КОН КОНЯ КОН пи У: ПЕ ГО ПОН КОНОНКО пит ЛИ ПЕ ТОНЯ ПООООООООООООННО ПОНЧО КС ПОН КОН 2887 | 1111111к111111111111к11 11106 11111 пи т НИ ПЕ ПОН ПО ПОН ООН НОЯ НО пи У: ПО ТОНЯ ПОЛОН ПОН КОНЯ КО пи: : ИН ПОВЕ ТОНЯ ПОЛОН ТВОЯ ПОН С ХО КО пит С ВЕ ГО ПОЕТ ПОЛОН ПОЛОН СС ПОН КО 220 | 11111150 506 ЇЇ ши ти ет: СИНЯ ПЕТ: НЯ ПО ТЛО ПОЛО п т и ВЕ ГИ ПЕ ЛОНО ПОЕТ ЛО ОО пи: В ПЕ ГО ПО 1 ПОН ПОЛОН С ПОН КО п: з т ГИ ПО ТОНЯ ПОН КО 225 | 1111111711к1111111111111к1 116 11111111 ни и ПЕ; СЯ ПОЕТ: НЯ ПО ТЛО ПОЛО п т ли я ПЕ ГО ПОЛЕ ГЛИНИ ПОП п: и я ПЕ ТЯ ПОН ТЛО ОО п и: и я ПЕ ПТ: НЯ ПОН ОО 2830 11111111 16 1111 пи хх Я ПЕ ПНЯ ПО ТОНЯ ПОЛО п: и п ПЕ ПОЛЯ ПОЛО ПОЛЯ НО 2816 11111111 11111 87 11111111 г 8988 Ї1111111111111111111111111111111к1 11111 них и я ПЕ ТИН ПЕ ГЛИН ПО 28511111 1560 1 889 Ї1111111111111111111111111111111к11Ї1кю 11111111

ВАЇ111111111111111111111111111111111ск1Ї111скло |1111схю пи: СИ ПНЯ ПОН Ч ПОЛННННЯ НО КТ КОНЯ С ОН пи Р Я ПО: ПОН ПОЛОННЕ КЛОН ОО 43 11111111 156 пи сх ВИ Я ПО 1 ПОН ПОЛОНУ КЛОН ОО пи СИ ПО ПО 1 ПОН ПОЛОН СПОН КОН ши: ши и ПОВЕ СОНЯ ПЕ ТЛО ПО п и п ПЕ ПОЛЯ ПОН ГЛИНИ НО 2484 11111111 1560 485 | 77777171717171711111111111711711111150 | «ю | ( 1 11111110 | «кю нн ши ПЕ: СИНЯ ПЕ ТОНЯ ПО 88511111 150 Її 408 11111110 150 2213 | 11111110 | 50 437 | 11111111 | 50 них: я ПЕТ: НЯ ПО ПОЛОН ПОЛО п: ЛИ Пл ПО ЛОНО ПОЕТ ПОН ОО 488 11111111 1 11111111 288 Ї11111111111111111111111111111111к11 11 Їх ю 2884 Її 1560 ших пи ПИ ПЕ ПОНЯ ПО ГЛИН ПОН НО о 11111111 1560 111 820 11111111 1мо Її пит з По ПО ПОЛОН ПОН СЛОНИ ОО пит т о ПЕ ТОНЯ ПО СЛОНИ ОО нн ши ПНЯ ПЕ ТОНЯ ПО 88811111 156 111 пит: Я ПО ПОЛОН ПОЛОН ПОН КОН ши хи я ПЕТ: НЯ ПО ГЛИН ПО 22871111 150 1 2404 | 11111111 1560 405 11111111 1560 ши т: и я ПЕ НЯ ПО ПОЛОН ПО пит з о ПЕ ПОЛЯ ПО ПОЛОНИН

ЇЇ

2878 ЇЇ 11111111 160 11 пи т хи я ПО ТС ЛОНО ПОЛЕ СПОН НОООО 28861111 156 11 28871111 1560 1 пи ти я ПИ ТОНЯ ПО ГЛИ ОО 443 11111111 1 мо пи Сх НИ ПОЯ ПООЕ А ПОЛОН ПОН ПОН НО п т Ли я ПЕ ПОЛЯ ПОН ПОН НО ПОН 28851111 1кю 11111111 843 11111111 1560 2844 | 11111111 | 560 ние т и я ПЕ ПОНЯ ПО 1 ПОН ПОЛО

ПИ СТ: НИ ПОН ПОЛОН ПОН НОЯ С ПОН КОН 88611111 1к«кю 11111111 а | 11111111 | 50 845 11111111 16 111

ПЕ: ЯМИ Я ПО ПОЛОН НО ПОН НОЯ НО 28811111 11111 пи Р и я ПЕ ТОНЯ ПОЕТ ЛО НО п ПО ПО 1: ПОЛЯ ПОЛОНУ КЛОН ОО 2884 Ї1111111111111111111111111111111к11 1560 ни т ни я ПЕ ПНЯ ПО ГЛИН ПО пт: и о ПЕ ЛОНО ПОЕТ ПОН ОО 86611111 1к«кю 11111111 28671111 10 11 пит З я ПО ТОНЯ ПОН СЛОНИ ОО ши: п ПИ ТОНЯ ПО ГЛИН ПО пи: ПОЯ ПООНХ 1 ПОНОНННО ПОН С ПОН КОН п ті о ПО 1 ТОНЯ ПОЛОННЕ ТЛО ОО пи С о ПО 1: ПОЛОН ПОЛОН СС ПОН КО 80011111 11 11 81 Г11111111о1 1560 111 22981111 11111 2846 Ї1111111111111111111111111711111111к11111кю 1 |хю 250 11111111 111 808 177111111111111111111111111711111115101 1111510 111150 2804 Її 11111111 | 50 | 0 ( в Ск 150150 805 Ї1111111111111111111111111111111115701 | «лю | хю 2406 | 11771111 150 | х0 28681111 1111скї 11111 8 11111111 1кю | ю 86911111 111к 2870 11111111 |1«ло 8 11111111 1клю |1111к 87211110 1111кї 11111 282 | 11111111 | 50 | 0 ( 2806 11111111 1150 | 50 ( 0824 | 11111111 | 50 | хю0 82511111 1150 | 50. пи «ЕВ ПНЯ ПО ПОЛОН ПОН ПОН КОН ТО 400 11111111 8861 Ї111111111111111111111111111111111к11111кю 1 8ВвА Їх 111150 Їх ю 11111110 | 50 | 0 ( нет: п ПЕ ТОНЯ ПЕ ТЛО ПОН ГПО 82 11111111 1кю пи З п ПО ППО ПОЕТ ПОН НО Ах С ОН нні ни п ПЕ НЯ ПЕ ГЛИН ПОН ГПО 83 Г11111111111111111111111111111111ск11111кю 1 111 407 11111111 1 |хю 0802 11111111 1150 | 50 ( 45871 11111111111111111111111711111115107 11150 | 50 8 11111111 150 | 50 83 11111111

9847 |7111111111111111111111111171111111к1ї11 11156011 848 17711111 7777849 |Ї7777717717717171711111111111111711111111кю1 11111515 | 77552 85011111 1111155 | мо 782 | 17777777777717171717171717171717171717171711777171717171к10001 1111515 | «о 8 11111111 11111111 852 11111111 | «юю 85811111 1111155 | 01175520 нн ши ПЕ ГИ ПОВЕ ТЗН ПО ТЗН 884 |77717717111111111111111111111171111111510 | 515 | 75502 462 | 77777771 | 515 | 7550 нн и п с: Я ПОВЕ СНО ПОЛЕ ЗО 78141 11111111 11111111 85611111 11111111 85711111 11111111 858. | 11111171 | | 7550 шини: ши Пи сли ПО То 7897 11111111 111155 | 5520 них нших сли пи Я Поч СП ам Ск Її 1 402 | 17777771 111111 нини ши ПЕ ПНЯ ПО ПОН ПО о ОО нин: ших сли пише Сл 816 11111111 Ї1111скї 1111 463 ЇЇ 11111 77788811 11111111 8389 Ї11111111111111111111111171Г1111кі1мо | мо 840 ЇЇ 11111 ниття ше: ших сли оч С 7466 | 777777777777171717171717171717171717171147717171717171к101 111111 в 111111Г111кі1мо | 777 «юю в 11111111 111мо | 777 «1 842 | 17777771 к101 111111 111111 ниж шини шихти нич: сл 403 ЇЇ 11111 пи С: я ПО ТОНЯ ПО ПОЛОН ПОН Ко ОН шик: хлншн ши ГИ ПЕ СН ПОЛ З 7717171468 | 77114771 510 | 515 | 7552 777894 Їмо | 55 2 Щ 895 Ї1111111111111111111111111111111кі1Ї111ск«ї Її ши М я ПО ОО ПО ПОЛЯ ПО ПО

Еквіваленти

Спеціалісти в даній галузі техніки повинні встановити або за допомогою досліджень, що не виходять за межі стандартних, визначити багаточисельні еквіваленти кращих варіантів здійснення та способів, описаних у даному винаході. Такі еквіваленти входять в обсяг формули винаходу, яка додається.

Включення як посилання

Повний зміст всіх патентів, опублікованих заявок на патенти та іншої літератури, процитованої у даному винаході, у всій своїй повноті напевно включено в даний винахід як посилання.

Claims (18)

1. Сполука формули І: ди! му кі Ж р ВС(ОМВАЗ ВІ ж а й й Ф або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій: ВЕ незалежно вибирають з групи, що включає водень, гідроксигрупу, Сі1-Сз-алкіл, Сз-С5-циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений Сі-Сз-алкіл, заміщений Сз3-Св- циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил; Е" вибирають з групи, що включає водень, С1-Св-алкіл, заміщений Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл, заміщений С3-Св-циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил; В являє собою водень або Сі1-Сз-алкіл; В являє собою зв'язок, С1-Сз-алкіл або розгалужений Сі-Сз-алкіл; В ї В" незалежно вибирають з групи, що включає водень, Сі-Сз-алкіл, Сз3-Св- циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, заміщений алкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та заміщений гетероарил.

2. Сполука за п. 1, у якій В" являє собою розгалужений або лінійний Сі-Сз-алкіл, де розгалужена Сі-Сх-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/їабо заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, Сз3-Св8- циклоалкільних груп, заміщених Сз3з-Св-циклоалкільних груп, Сз-Св-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених оарильних груп або заміщених гетероарильних груп.

3. Сполука за п. 1, у якій В" вибирають з групи, що включає водень, Сі-Св-алкіл, Сз- Св-циклоалкіл, Сз-Св-заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил та заміщений гетероарил.

4. Сполука за п. 3, у якій В" являє собою розгалужений або лінійний Сі-Сз-алкіл, де розгалужена Сі-Сх-алкільна група може включати один або більшу кількість гетероатомів та/їабо заміщена одним або більшою кількістю гетероатомів, атомів галогенів, Сз3-Св8- циклоалкільних груп, заміщених Сз3з-Св-циклоалкільних груп, Сз-Св-гетероциклільних груп, арильних груп, гетероарильних груп, заміщених арильних груп або заміщених гетероарильних груп.

5. Сполука за п. 1, у якій В" вибирають з групи, що включає водень, розгалужений Сі- Сз-алкіл, розгалужений Сі-Сз-алкіл, заміщений фенілом, та Сз-Се-циклоалкіл.

б. Сполука за п. 1, у якій В" являє собою СІНХСНСНз)», СІНХСНСНЗІРЕ, СЕСН», циклопропіл, циклопентил або циклогексил.

7. Сполука за п. 1, у якій В" являє собою Н.

8. Сполука за п. І, у якій В" являє собою арильну групу, яка додатково незалежно один або більшу кількість разів заміщена галогеном, С1-С4-алкоксигрупою, В-аміном, В.- гетероциклілом або В. "-гетероарилом, де К!" являє собою зв'язок, С(О), М(НІС(О), М(Н)5О», ОС(О) або (СН»):-4, де група (СНо)1-4 може включати О, М(СНз) або М(Н).

9. Сполука за п. 8, у якій арильною групою є феніл.

10. Сполука за п. 9, у якій фенільна група незалежно один або більшу кількість разів заміщена фтором, метоксигрупою, діетиламіном, В."-піперазинілом, В."-морфолінілом, В."- піперидинілом, В -триазолілом, В-фенілом, В-піридинілом, В"-індазолілом, В- піролідинілом або К'-імідазолілом, де піперазинільна, морфолінільна, піперидинільна, триазолільна, фенільна, піридинільна, індазолільна, піролідинільна або імідазолільна групи можуть бути додатково заміщені С1-С-алкілом, С(О)С1-Сал-алкілом, 5(0)2С1-Са-алкілом, ОН, С(ОХСНОІ)ІЗСМ або М(ІНІ)С(О)Сі1-Са-алкілом.

11. Сполука за п. 9, у якій фенільна група заміщена М(Н)С(О)арилом, С(О)М(Н)С1-Са- алкілом, С(О)М(С1-Са-алкілом)» або С(О)М(Н)Сз-Се-циклоалкілом.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка вибрана з групи, що включає: "х ї М: ї М М фе вада нм тм ) | НМ тм ) Н с о х ї | "У ї М М важ важ НМ м ) | НМ тм ) М СА в М но Н з Ів) зх Ів) Мб М вада вожи нм тм ) | НМ тм ) у; з я , Н о о С о он СО нм тм Я | ня Я Н в С нм с ше ве аг СУ СА пос

Са о сою? й СО рх 0 ве й Ф пос що

АН й о ва су о «пАещ и Ф УК Фо зи

58о 65 СА С і обо ак 38 655 С С обо обо Ж шир в де. сх ! Ще ша вн її її і ща М М- ща М М- ща М М- и дув Ше що що сту КК. Кк. Н (в) " Х-о ! о р

13. Спосіб лікування порушення, пов'язаного з протеїнкіназою, за яким ссавцю, який потребує лікування, вводять сполуку за будь-яким з пп. 1-12.

14. Спосіб за п. 13, у якому порушення, пов'язане з протеїнкіназою, являє собою рак, вибраний з групи, що включає рак сечового міхура, голови та шиї, молочної залози, шлунка, яєчника, товстої кишки, легені, головного мозку, гортані, лімфатичної системи, сечостатевого тракту, шлунково-кишкового тракту, передміхурової залози, кісток, дрібноклітинний рак легень, гліому, колоректальний рак та рак підшлункової залози.

15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12. разом з фармацевтично прийнятним носієм та необов'язково Іншими терапевтичними агентами.

16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її сіль, пристосована для одночасного або послідовного введення з протизапальним, антипроліферативним, хіміотерапевтичним засобом, імунодепресантом, протираковим, цитотоксичним засобом або інгібітором кінази, відмінним від сполуки за будь-яким з пп. 1- 12 або її солі.

17. Фармацевтична композиція за п. 15, у якій сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її сіль, пристосована для одночасного або послідовного введення з одним або більшою кількістю наступних засобів, вибраних з групи, яка включає: інгібітор РТК, циклоспорин А, СТІА4-е, антитіла, вибрані з групи, що включає анти-ІСАМ-3, анти-Ц.-2 рецептора, анти- СО4УКВ, анти-СО2, анти-СІО3, анти-СІ4, анти-СОВ80О, анти-СОВ6 та моноклональне антитіло ОКТЗ, засоби, що блокують взаємодії між СІО40 та ер39, білки злиття, утворені з СЮ40 та вер39, інгібітори МЕ-капа В функції, нестероїдні протизапальні лікарські засоби, стероїди, сполуки золота, антипроліферативні засоби, ЕК5О06б, мікофенолятмофетил, цитотоксичні лікарські засоби, інгібітори ТМЕ-о, анти-ТМЕ антитіла або розчинний рецептор ТМЕ, рапаміцин, лефлунімід, інгібітори циклооксигенази-2, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, ектеїнасцидин 743, порфіроміцин, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофілотоксин, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, епотилон, віндезин, лейрозин або їх похідні.

18. Упаковка, що містить модулюючу протеїнкіназну сполуку за будь-яким з пп. 1-12 та інструкцію по застосуванню ефективної кількості модулюючої протеїнкіназної сполуки для лікування порушення, пов'язаного з протеїнкіназою.