ES2623133T3 - Compuestos de pirrolopirimidina y sus usos - Google Patents

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Gebhard Thoma
Moo Je Sung
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: la línea discontinua indica un enlace doble; A es N o CR5, en la que R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 y R3 están cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; X es N o CR11 e Y es CR12; R11 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CN, C>=NOH, C>=NOCH3, C(O)H, C(O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3- C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, - BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 están cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido y R12 es -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 están cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de pirrolopirimidina y sus usos Antecedentes
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos ha estado enormemente ayudada en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de enzimas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de un extenso estudio es la de las protelnas quinasas.
Las protelnas quinasas forman una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procesos de transduccion de senales entre celulas. (Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Se cree que las protelnas quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral comun debido a la conservacion de su estructura y funcion catalltica. Practicamente todas las quinasas contienen un dominio catalltico similar de 250-300 aminoacidos. Las quinasas pueden clasificarse en familias segun los sustratos a los que fosforilan (por ejemplo, protelna-tirosina, protelna- serina/treonina, llpidos). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasa (vease, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991,253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
En general, las protelnas quinasas median la senalizacion intracelular afectando a una transferencia de fosforilo desde un nucleosido trifosfato a un aceptor de protelna que esta implicado en una ruta de senalizacion. Estos sucesos de fosforilacion actuan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la funcion biologica de la protelna diana. Finalmente, estos sucesos de fosforilacion se desencadenan en respuesta a una diversidad de estlmulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de dichos estlmulos incluyen senales de estres medioambientales y qulmicas (por ejemplo, choque osmotico, choque termico, radiacion ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2), citoquinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor-a de necrosis tumoral (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroplastos (FGF)). Un estlmulo extracelular puede afectar a una o mas respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migracion, diferenciacion, secrecion de hormonas, activacion de factores de transcripcion, contraccion muscular, metabolismo de glucosa, control de la slntesis de protelnas, y regulacion del ciclo celular.
Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anomalas desencadenadas por los sucesos mediados por la protelna quinasa, tal como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitation, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades oseas, enfermedades metabolicas, enfermedades neurologicas y neurodegenerativas, cancer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con las hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en qulmica medicinal para encontrar inhibidores de la protelna quinasa que sean eficaces como agentes terapeuticos.
Las quinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK juegan un papel crltico en la senalizacion de citocinas. Los sustratos aguas abajo de la familia de quinasas JAK incluyen el transductor de senales y el activador de protelnas de transcripcion (STAT). La senalizacion de JAK/STAT ha estado implicada en la mediation de muchas respuestas inmunitarias anomalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como el rechazo a trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, as! como en neoplasias solidas y hematologicas, tales como leucemias y linfomas. La intervention farmaceutica en la ruta de JAK/STAT se ha revisado [Frank Mol. Med. 5: 432-456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19: 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2, y TYK2 se expresan de manera ubicua, mientras que la JAK3 se expresa predominantemente en celulas hematopoyeticas. La JAK3 se une exclusivamente a la cadena gamma comun del receptor de citocina y se activa mediante iL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, y IL-15. De hecho, se ha mostrado que la proliferation y la supervivencia de mastocitos de murino inducidos por IL-4 e IL-9 son dependientes de la senalizacion de JAK3 y 65c [Suzuki et al, Blood 96: 2172-2180 (2000)].
La reticulation de los receptores E de inmunoglobulina de alta afinidad (Ig) de mastocitos sensibilizados conduce a una liberation de mediadores proinflamatorios, incluyendo una serie de citocinas vasoactivas que dan lugar a reacciones de hipersensibilidad alergica aguda o inmediata (tipo I) [Gordon et al, Nature 346: 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Se ha establecido un papel crucial para la JAK3 en respuestas de mastocitos mediadas por receptores de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. Ademas, tambien se ha informado de la prevention de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis, mediada por la activacion de mastocitos a traves de la inhibition de la JAK3 [Malaviya et al., J. Biol.
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Tambien se ha demostrado que la familia JAK de tirosina quinasas desempena un papel en la inmunosupresion y la aceptacion del aloinjerto [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)], artritis reumatoide [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], esclerosis lateral amiotrofica familiar [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 267: 22-25 (2000)], y leucemia [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582 (1999)].
La iniciacion, progresion y finalizacion del ciclo celular de los mamlferos estan regulados por diversos complejos de quinasa dependiente de ciclina (CDK), que son crlticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden al menos una subunidad catalltica (la CDK propiamente dicha) y una regulatoria (ciclina). Alguno de los complejos mas importantes para la regulacion del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1-tambien conocida como cdc2, y CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) y ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CdK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos esta implicado en una fase particular del ciclo celular. Sin embargo, no todos los miembros de la familia CDK estan implicados exclusivamente en el control del ciclo celular. De este modo, las CDK 7, 8 y 9 estan implicadas en la regulacion de transcripcion, y la CDK5 desempena un papel en la funcion celular neuronal y secretora.
La actividad de las CDK esta regulada de manera postraduccional, mediante asociaciones transitorias con otras protelnas, y mediante alteraciones de su localizacion intracelular. El desarrollo tumoral esta estrechamente asociado con la alteracion genetica y la desregulacion de las CDK y sus reguladores, sugiriendo que los inhibidores de CDK pueden ser agentes terapeuticos utiles contra el cancer. De hecho, los resultados iniciales sugieren que las celulas transformadas y normales difieren en su requerimiento de, por ejemplo, ciclina A/CDK2 y que puede ser posible desarrollar nuevos agentes antineoplasicos desprovistos de la toxicidad general del hospedador observada con farmacos citotoxicos y citostaticos convencionales. Mientras que la inhibicion de las CDK relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante en, por ejemplo, aplicaciones de oncologla, esto puede no ser el caso para la inhibicion de las CDK reguladoras de la ARN polimerasa. Por otra parte, La inhibicion de la funcion de CDK9/ciclina T se asocio recientemente con la prevencion de la replicacion del VIH y el descubrimiento de la nueva biologla de CDK continua de este modo abriendo nuevas indicaciones terapeuticas para los inhibidores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).
La funcion de las CDK es fosforilar y de este modo activar o desactivar determinadas protelnas, incluyendo, por ejemplo, protelnas de retinoblastoma, laminas, histona H1, y componentes del huso mitotico. La etapa catalltica mediada por las CDK implica una reaccion de transferencia de fosfato desde el ATP hasta el sustrato de enzima macromolecular. Se ha descubierto que varios grupos de compuestos (revisados en, por ejemplo, Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001,4, 623-634) poseen propiedades antiproliferativas en virtud del antagonismo de ATP especlfico de la cDk.
De este modo, existe una continua necesidad de encontrar nuevos agentes terapeuticos para tratar enfermedades humanas. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar inhibidores de protelnas quinasas, tales como Jak1, Jak2 y Jak3, as! como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9.
Las siguientes citas divulgan compuestos que estan relacionados estructuralmente con los presentes compuestos y que son utiles en el tratamiento de enfermedades tales como trastornos autoinmunitarios, de rechazo a trasplantes o de cancer: WO2005023761, WO2005080393, WO2005107760, WO2003074530, WO2006074985, WO2006091737, WO2007058990, WO2006076595, WO2006045828, WO2007030438, WO2007127382, WO2007104053,
JP2006241089. Ademas, Gaulon C. et al. describen en Synthesis, 2005, vol. 13, 2227-2233 una ruta sintetica para derivados de purin-8-ona trisustituidos.
Choi, Ha-Soon et al. tambien describen en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(8), 2173-2176, la slntesis de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de la quinasa de adhesion focal. Moriarty et al. tambien divulgan en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(22), 5778-5783, la slntesis y la relacion de estructura-actividad de 2- amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de quinasa Aurora-A.
Sumario de la invencion
Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para trastornos asociados a la protelna quinasa. Existe una necesidad de compuestos utiles en el tratamiento o la prevencion o la mejora de uno o mas slntomas de cancer, rechazos a trasplantes, y enfermedades autoinmunitarias. En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de la Formula I:
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En otro aspecto, la description proporciona un metodo de tratamiento de un trastorno asociado a la protelna quinasa, en la que el metodo incluye la administration a un sujeto que lo necesite de una cantidad farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la Formula I, de manera que se trate el trastorno asociado a la protelna quinasa. En otro aspecto, el trastorno asociado a la protelna quinasa se selecciona del grupo que consiste en trastornos proliferativos de los vasos sangulneos, trastornos fibroticos, trastornos proliferativos de celulas mesangiales, trastornos metabolicos, alergias, asma, trombosis, trastornos del sistema nervioso y cancer.
En otro aspecto, el trastorno asociado a la protelna quinasa es cancer. En otra realization mas, el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, estomago, ovario, colon, pulmon, cerebro, laringe, sistema linfatico, tracto genitourinario (incluyendo vejiga y prostata), ovarico, gastrico, oseo, y pancreatico.
En otro aspecto, el trastorno asociado a la protelna quinasa se selecciona del grupo que consiste en rechazo a trasplantes de organos, xenotrasplante, lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo 1 y complicaciones de diabetes, cancer, asma, dermatitis atopica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia.
En otro aspecto mas, la enfermedad se selecciona entre una respuesta inmunitaria, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa, o una neoplasia solida o hematologica. En otra realizacion mas, la enfermedad se selecciona entre una reaction de hipersensibilidad alergica o de tipo I, asma, enfermedad de injerto contra huesped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica familiar, leucemia, o linfoma.
En otro aspecto, la invention proporciona un compuesto de la Formula I para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, en la que el tratamiento incluye la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la Formula I, de manera que se trate la enfermedad autoinmunitaria. En una realizacion, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en anemia hemolltica autoinmunitaria, trombocitopenia neonatal autoinmunitaria, purpura trombocitopenica idiopatica, autoinmunocitopenia, anemia hemolltica, slndrome antifosfollpido, dermatitis, encefalomielitis alergica, miocarditis, policondritis recidivante, enfermedad cardlaca reumatica, glomerulonefritis, esclerosis multiple, neuritis, oftalmia uveltica, poliendocrinopatlas, purpura, enfermedad de Reiter, slndrome del hombre rlgido, inflamacion pulmonar autoinmunitaria, autismo, slndrome de Guillain-Barre, diabetes mellitus insulinodependiente, enfermedad ocular inflamatoria autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, hipotiroidismo, lupus eritematoso sistemico, slndrome de Goodpasture, penfigo, autoinmunidades del receptor, anemia hemolltica autoinmunitaria, purpura trombocitopenica autoinmunitaria, artritis reumatoide, enfermedad del tejido conectivo mixto, polimiositis/dermatomiositis, anemia perniciosa, enfermedad idiopatica de Addison, infertilidad, glomerulonefritis, penfigoide bulloso, slndrome de Sjogren, diabetes mellitus, resistencia a farmacos adrenergicos, hepatitis cronica activa, cirrosis biliar primaria, vitiligo, vasculitis, postinfarto de miocardio, sindrome cardiotonico, urticaria, dermatitis atopica, asma, miopatias inflamatorias, hepatitis cronica activa, cirrosis biliar primaria y enfermedades de hipersensibilidad mediadas por linfocitos T.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de la Formula I para su uso en un metodo de tratamiento de rechazo a trasplantes, en la que el tratamiento incluye la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la Formula I, de manera que se trate el rechazo a trasplantes. En una realizacion, el rechazo a trasplantes se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de injerto contra huesped, rechazo relacionado con xenotrasplantes, rechazo relacionado con trasplantes de organos, rechazo relacionado con trasplantes agudos, rechazo de heteroinjerto u homoinjerto y lesion por reperfusion o isquemica ocasionada durante el trasplante de organo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de la Formula I para su uso en un metodo de tratamiento de cancer, en la que el metodo incluye la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la Formula I, de manera que se trate la enfermedad o trastorno de cancer. En una realizacion, el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de vejiga, cabeza y cuello, mama, estomago,
ovario, colon, pulmon, cerebro, laringe, sistema linfatico, tracto genitourinario, gastrointestinales, ovarico, prostata, gastrico, hueso, pulmon microcltico, glioma, colorrectal y pancreatico.
En otro aspecto de la invencion, la Formula I o sal de la misma es para la administration simultanea o secuencial con un agente antiinflamatorio, antiproliferativo, quimioterapeutico, agente inmunosupresor, anticancer, citotoxico o 5 inhibidor de quinasa distinto de un compuesto de la Formula I o sal de la misma. En una realization, el compuesto de la Formula I o sal de la misma se administra, simultanea o secuencialmente, con uno o mas de un inhibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-Ig, anticuerpos seleccionados de anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2, anti-CD45RB, anti- 002, anti-CD3, anti-CD4, anti- CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interaction entre CD40 y gp39, protelnas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39, inhibidores de funcion NF- 10 kappa B, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, esteroides, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato de mofetilo, farmacos citotoxicos, inhibidores de TNF-a, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina, leflunimida, inhibidores de ciclooxigenasa-2, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, arabinosido de citosina, podofilotoxina, etoposido, 15 fosfato de etoposido, teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos.
En otro aspecto, la invencion proporciona un tratamiento de trastorno asociado a la protelna quinasa empaquetado, en la que el tratamiento incluye un compuesto modulador de la protelna quinasa de la Formula 1, empaquetado con instrucciones para su uso en una cantidad eficaz del compuesto modulador de la protelna quinasa para tratar un 20 trastorno asociado a la protelna quinasa.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos, por ejemplo, compuestos de pirrolopirimidina, e intermedios de los mismos, as! como a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos para su uso en el tratamiento de los trastornos asociados a la protelna quinasa. La presente invencion tambien se refiere a los compuestos de la 25 invencion o las composiciones farmaceuticas, o kits de los mismos para su uso en metodos de terapia de combination para inhibir la actividad de la protelna quinasa en las celulas, o para tratar, prevenir o mejorar uno o mas slntomas de enfermedades de cancer, rechazo a trasplantes y autoinmunitarias en pacientes usando los compuestos de la invencion o las composiciones farmaceuticas, o kits de los mismos.
En un aspecto, la invencion proporciona compuestos de la Formula I:
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o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que: la llnea discontinua indica un enlace doble;
A es N o CR5, en la que R5 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1- 35 C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
X es N o CR11 e Y es CR12;
40 R11 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidrogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CN, C=NOH, C=NOCH3,
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C(O)H, C(O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3- C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, - BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido y
R12 es -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido.
En otra realizacion mas, A es N.
En otra realizacion mas, la llnea discontinua es un enlace doble, X es CH, N, C-C(O)alquilo C1-C3 o C-(alquilo C1- C3).
En otra realizacion, R2 es H.
En otra realizacion mas, R3 es un grupo arilo, que ademas esta sustituido independientemente una o mas veces por halogeno, alcoxi C1-C4, R15-amina, R15-heterociclo, o R15-heteroarilo, en la que R15 es un enlace, C(O), N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) o (CH2)1-4, en la que el grupo (CH2)1-4 puede estar interrumpido por O, N(CH3) o N(H).
En otra realizacion adicional mas, el grupo arilo es fenilo.
En otra realizacion, el grupo fenilo esta sustituido independientemente una o mas veces con fluor, metoxi, dietilamina, R15-piperazinilo, R15-morfolinilo, R15-piperidinilo, R15-triazolilo, R15-fenilo, R15-piridinilo, R15-piperazinilo, R15-indazolilo, R15-pirrolidinilo o R15-imidazolilo, en la que los grupos piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, piperazinilo, indazolilo, pirrolidinilo o imidazolilo pueden ademas estar sustituidos con alquilo C1-C4, C(O)alquilo C1-C4, S(O)2alquilo C1-C4, OH, C(O)(CH2)1-3CN o N(H)C(O)alquilo C1-C4.
En otra realizacion mas, el grupo fenilo esta sustituido por N(H)C(O)arilo, C(O)N(H)alquilo C1-C4, C(O)N(alquilo C1- C4)2 o C(O)N(H)cicloalquilo C3-C6.
Los compuestos de la invencion tambien se denominan en el presente documento como «inhibidores de protelna quinasa».
En otras realizaciones, los compuestos de la presente invencion son para su uso en el tratamiento de trastornos asociados a la protelna quinasa. Tal como se usa en el presente documento, la expresion «trastorno asociado a la protelna quinasa» incluye trastornos y estados (por ejemplo, el estado de una enfermedad) que se asocian con la actividad de una protelna quinasa, por ejemplo, CDK4 y Jak3. Los ejemplos no limitantes de un trastorno asociado a la protelna quinasa incluyen trastornos proliferativos de los vasos sangulneos, trastornos fibroticos, trastornos proliferativos de celulas mesangiales, trastornos metabolicos, alergias, asma, trombosis, trastornos del sistema nervioso, rechazo a trasplantes de organos, enfermedades autoinmunitarias, y cancer.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente invencion es para su uso en enfermedades asociadas a la protelna quinasa, y uso del compuesto de la presente invencion como inhibidor de una cualquiera o mas de las protelnas quinasas. Se preve que un uso puede ser un tratamiento de inhibicion de una o mas isoformas de protelnas quinasas.
Los compuestos de la invencion son inhibidores de enzimas de quinasa dependiente de ciclina (CDK). Sin pretender quedar vinculados a teorla alguna, la inhibicion del complejo de CDK4/ciclina D1 bloquea la fosforilacion del complejo de Rb/E2F inactivo, previniendo de este modo la liberacion de E2F activado y, en ultima instancia, bloqueando la transcripcion de ADN dependiente de E2F. Esto tiene el efecto de inducir la detencion del ciclo celular de G1. En particular, se ha demostrado que la ruta de CDK4 tiene desregulacion especlfica de tumor y efectos citotoxicos.
Ademas, los compuestos de la presente invencion tienen el potencial para bloquear la expansion de linfocitos T auto- o aloreactivos, y tienen de este modo efectos beneficiosos sobre las enfermedades autoinmunitarias, as! como sobre los rechazos a trasplantes.
La presente invencion incluye el tratamiento de uno o mas slntomas de cancer, rechazos a trasplantes, y enfermedades autoinmunitarias, as! como de trastornos asociados a la protelna quinasa, tal como se ha descrito anteriormente, pero la invencion no pretende estar limitada a la manera por la que el compuesto realiza su funcion
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deseada de tratamiento de una enfermedad. La presente invencion incluye el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento de cualquier manera que permita que el tratamiento se produzca en, por ejemplo, enfermedades de cancer, rechazos a trasplantes y autoinmunitarias.
En determinadas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de cualquiera de los compuestos de la presente invencion. En una realizacion relacionada, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de cualquiera de los compuestos de la presente invencion y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En determinadas realizaciones, la invencion incluye los compuestos como entidades qulmicas novedosas.
En una realizacion, la invencion incluye un tratamiento envasado para el trastorno asociado a la protelna quinasa. El tratamiento envasado incluye un compuesto de la invencion envasado con instrucciones para su uso en una cantidad eficaz del compuesto de la invencion para un uso previsto.
Los compuestos de la presente invencion son adecuados como agentes activos en composiciones farmaceuticas que son particularmente eficaces para el tratamiento de trastornos asociados a la protelna quinasa, por ejemplo, cancer, rechazos a trasplantes, y enfermedades autoinmunitarias. La composicion farmaceutica en diversas realizaciones tiene una cantidad farmaceuticamente eficaz del presente agente activo junto con otros excipientes, vehlculos, cargas, diluyentes y similares farmaceuticamente aceptables. La expresion «cantidad farmaceuticamente eficaz», tal como se usa en el presente documento, indica una cantidad necesaria para administrar a un hospedador, o a una celula, tejido, u organo de un hospedador, para lograr un resultado terapeutico, especialmente la regulacion, modulacion o inhibicion de la actividad de la protelna quinasa, por ejemplo, la inhibition de la actividad de una protelna quinasa, o tratamiento de cancer, rechazos a trasplantes, o enfermedades autoinmunitarias.
En otros aspectos, la presente description proporciona un metodo para inhibir la actividad de una protelna quinasa. El metodo incluye el contacto de una celula con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. En un aspecto relacionado, el metodo proporciona ademas que el compuesto esta presente en una cantidad eficaz para inhibir selectivamente la actividad de una protelna quinasa.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un uso de cualquiera de los compuestos de la invencion para la fabrication de un medicamento para tratar cancer, rechazos a trasplantes, o enfermedades autoinmunitarias en un sujeto.
En otros aspectos, la descripcion proporciona un metodo de fabricacion de un medicamento, incluyendo la formulation de cualquiera de los compuestos de la presente invencion para el tratamiento de un sujeto.
Definiciones
El termino «trata», «tratado», «que trata» o «tratamiento» incluye la disminucion y el alivio de al menos un slntoma asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad que se este tratando. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprende la induction de un trastorno asociado a la protelna quinasa, seguido por la activation del compuesto de la invencion, que a su vez disminuirla o aliviarla al menos un slntoma asociado o causado por el trastorno asociado a la protelna quinasa que se este tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminucion de uno o varios slntomas de un trastorno o eradication completa de un trastorno.
El termino «sujeto» pretende incluir organismos, por ejemplo, procariotas y eucariotas, que sean capaces de padecer o verse afectados por una enfermedad, trastorno o afeccion asociados con la actividad de una protelna quinasa. Los ejemplos de sujetos incluyen mamlferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, oveja, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgenicos. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, con riesgo de padecer, o potencialmente capaz de padecer cancer, rechazos a trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, y para otras enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. En otra realizacion, el sujeto es una celula.
El lenguaje «compuesto modulador de protelna quinasa», «modulador de protelna quinasa» o «inhibidor de protelna quinasa» se refiere a compuestos que modulan, por ejemplo, inhiben, o alteran de otra manera, la actividad de una protelna quinasa. Los ejemplos de compuestos moduladores de protelna quinasa incluyen compuestos de la Formula I de la Tabla E, y otros ejemplos, tal como se ha descrito en el presente documento (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, as! como enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, diastereomeros, atropisomeros o racematos de los mismos).
Adicionalmente, un metodo de la descripcion incluye la administration a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto modulador de protelna quinasa de la invencion, por ejemplo, los compuestos moduladores de protelna quinasa de la Formula I, de la Tabla E, y otros ejemplos, tal como se ha descrito en el presente documento (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, as! como enantiomeros, estereoisomeros,
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rotameros, tautomeros, diastereomeros, atropisomeros o racematos de los mismos).
El termino «alquilo» incluye grupos alifaticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terc-butilo, isobutilo), grupos (aliclclicos) cicloalquilo (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. El termino «alquilo» tambien incluye grupos alquenilo y grupos alquinilo. Ademas, la expresion «alquilo Cx-Cy», en la que x es 1-5 e y es 2-10 indica un grupo alquilo particular (de cadena lineal o ramificada) de un intervalo amplio de carbonos. Por ejemplo, la expresion alquilo C1-C4- incluye, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo e isobutilo. Ademas, el termino cicloalquilo C3-6 incluye, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Tal como se discute mas adelante, estos grupos alquilo, as! como los grupos cicloalquilo, pueden estar ademas sustituidos.
El termino «halo» tal como se usa en el presente documento significa halogeno, e incluye fluor, cloro, bromo, o yodo, especialmente fluor y cloro.
El termino alquilo incluye ademas grupos alquilo que pueden ademas incluir atomos de oxlgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplacen uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. En una realization, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 10 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C1-C10 para cadena lineal, C3-C10 para cadena ramificada), y mas preferentemente 6 o menos carbonos. As! mismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 4 a 7 atomos de carbono en su estructura de anillo, y mas preferentemente tienen 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo.
Ademas, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo) incluyen tanto «alquilo no sustituido» como «alquilo sustituido», el ultimo de los cuales se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo, que permite que la molecula realice su funcion deseada.
El termino «sustituido» pretende describir restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en uno o mas atomos, por ejemplo C, O o N, de una molecula. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, oxo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, triazol, piperidina, o un resto aromatico o heteroaromatico, y cualquier combination de los mismos.
Los ejemplos adicionales de sustituyentes de la invention incluyen restos seleccionados de alquilo lineal o ramificado (preferentemente C1-C5), cicloalquilo (preferentemente C3-C8), alcoxi (preferentemente C1-C6), tioalquilo (preferentemente C1-C6), alquenilo (preferentemente C2-C6), alquinilo (preferentemente C2-C6), heteroclclico, carboclclico, arilo (por ejemplo, fenilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo), arilacetamidollo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo similar, heteroarilcarbonilo, o grupo heteroarilo, grupo (CR'R")0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3Cn (por ejemplo, -CN), -NO2, halogeno (por ejemplo, -F, -Cl, Br, o -I), (CR'R")0-3C(halogeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")0- 3CH(halogeno)2, (CR'R")0-3CH2(halogeno), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(0)0-3R' (por ejemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3), (cR'R")0-3OH (por ejemplo, - OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(fenilo sustituido o no sustituido), (CR'R")0-3(cicloalquilo C3-C8), (CR'R")0-3CO2R' (por ejemplo, -CO2H), o (cR'R")0-3OR', o la cadena lateral de cualquier aminoacido que se produzca naturalmente; en los que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, un grupo alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, oxima, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o un resto aromatico o heteroaromatico, y cualquier combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, un resto carbonilo (C=O) puede ademas derivatizarse con un resto oxima, por ejemplo, un resto aldehldo puede derivatizarse como su analogo de oxima (-C=N-OH). Se entendera por los expertos en la materia que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden estar ellos mismos sustituidos, si fuese apropiado. Los cicloalquilos pueden ademas estar sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto «aralquilo» es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo)).
El termino «alquenilo» incluye grupos alifaticos no saturados analogos en longitud y sustitucion posible a los alquilos
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descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace.
Por ejemplo, el termino «alquenilo» incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos (aliclclicos) cicloalquenilo (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino alquenilo incluye ademas grupos alquenilo que incluyen atomos de oxlgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplacen uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). As! mismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 atomos de carbono en su estructura de anillo, y mas preferentemente tener 5 o 6 carbonos en su estructura de anillo. El termino C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 atomos de carbono.
Ademas, el termino alquenilo incluye tanto «alquenilos no sustituidos» como «alquenilos sustituidos», el ultimo de los cuales se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino «alquinilo» incluye grupos alifaticos no saturados analogos en longitud y sustitucion posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace.
Por ejemplo, el termino «alquinilo» incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino alquinilo incluye ademas grupos alquinilo que incluyen atomos de oxlgeno, nitrogeno, azufre o fosforo que reemplacen uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). El termino C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 atomos de carbono.
Ademas, el termino alquinilo incluye tanto «alquinilos no sustituidos» como «alquinilos sustituidos», el ultimo de los cuales se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
Los terminos «amina» o «amino» deben entenderse como que se aplican ampliamente tanto a una molecula, como a un resto o grupo funcional, tal como se entiende generalmente en la tecnica, y puede ser primarios, secundarios, o terciarios. Los terminos «amina» o «amino» incluyen compuestos en los que un atomo de nitrogeno se enlaza covalentemente a al menos un carbono, hidrogeno o heteroatomo. Los terminos incluyen, por ejemplo, pero sin limitacion, «alquilamino», «arilamino», «diarilamino», «alquilarilamino», «alquilaminoarilo», «arilaminoalquilo», «alcaminoalquilo», «amida», «amido», y «aminocarbonilo». El termino «alquil amino» comprende grupos y compuestos en los que el nitrogeno esta unido a al menos un grupo alquilo adicional. El termino «dialquil amino» incluye grupos en los que el atomo de nitrogeno esta unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. El termino «arilamino» y «diarilamino» incluye grupos en los que el nitrogeno esta unido a al menos uno o mas grupos arilo, respectivamente. El termino «alquilarilamino», «alquilaminoarilo» o «arilaminoalquilo» se refiere a un grupo amino que esta unido a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. El termino «alcaminoalquilo» se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un atomo de nitrogeno que tambien esta unido a un grupo alquilo.
El termino «amida», «amido» o «aminocarbonilo» incluye compuestos o restos que contienen un atomo de nitrogeno que esta unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El termino incluye grupos «alcaminocarbonilo» o «alquilaminocarbonilo» que incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Este incluye grupos arilaminocarbonilo y arilcarbonilamino que incluyen restos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que esta unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los terminos «alquilaminocarbonilo», «alquenilaminocarbonilo», «alquinilaminocarbonilo», «arilaminocarbonilo», «alquilcarbonilamino», «alquenilcarbonilamino», «alquinilcarbonilamino», y «arilcarbonilamino» se incluyen en el termino «amida». Las amidas tambien incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino).
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El termino «arilo» incluye grupos, incluyendo grupos aromaticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroatomos, por ejemplo, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Ademas, el termino «arilo» incluye grupos arilo multiclclicos, por ejemplo, triclclico, biclclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. Estos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura de anillo pueden tambien denominarse como «heterociclos de arilo», «heterociclos», «heteroarilos» o «heteroaromaticos». El anillo aromatico puede estar sustituido en una o mas posiciones de anillo con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los grupos arilo pueden ademas estar condensados o unidos por puentes con anillos aliclclicos o heteroclclicos que no sean aromaticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
El termino heteroarilo, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monoclclico o biclclico estable de hasta 7 atomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromatico y contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definicion incluyen pero sin limitacion: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Tal como con la definicion de heterociclo mas adelante, tambien se entiende que «heteroarilo» incluye el derivado de N-oxido de cualquier nitrogeno que contiene heteroarilo. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es biclclico y un anillo es no aromatico o no contiene ningun heteroatomo, se entiende que la union es a traves del anillo aromatico o a traves del heteroatomo que contiene el anillo, respectivamente.
El termino «heterociclo» o «heterociclilo», tal como se usa en el presente documento, pretende significar un heterociclo aromatico o no aromatico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos biclclicos. Por lo tanto, «heterociclilo» incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, as! como los analogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de «heterociclilo» incluyen, pero sin limitacion, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzollo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-oxidos de los mismos. La union de un sustituyente heterociclilo puede producirse a traves de un atomo de carbono o a traves de un heteroatomo.
El termino «acilo» incluye compuestos y restos que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. La expresion «acil sustituido» incluye grupos acilo en los que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan reemplazados por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
El termino «acilamino» incluye restos en los que un resto acilo esta unido a un grupo amino. Por ejemplo, el termino incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido.
El termino «alcoxi» incluye grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos o no sustituidos unidos covalentemente a un atomo de oxlgeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi y pueden incluir grupos clclicos tales como ciclopentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, 5 trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halogeno incluyen, pero sin limitacion, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi.
El termino «carbonilo» o «carboxi» incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un atomo de oxlgeno, y formas tautomericas de los mismos. Los ejemplos de restos que contienen un 10 carbonilo incluyen aldehldos, cetonas, acidos carboxllicos, amidas, esteres, anhldridos. El termino «resto carboxi» o
«resto carbonilo» se refiere a grupos tales como grupos «alquilcarbonilo» en los que un grupo alquilo esta unido
covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos «alquenilcarbonilo» en los que un grupo alquenilo esta unido
covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos «alquinilcarbonilo» en los que un grupo alquinilo esta unido
covalentemente a un grupo carbonilo, los grupos «arilcarbonilo» en los que un grupo arilo esta unido covalentemente 15 al grupo carbonilo. Ademas, el termino tambien se refiere a grupos en los que uno o mas heteroatomos estan unidos covalentemente al resto carbonilo. Por ejemplo, el termino incluye restos tales como, por ejemplo, restos aminocarbonilo, (en los que un atomo de nitrogeno esta unido al carbono del grupo carbonilo, por ejemplo, una amida), restos aminocarboniloxi, en los que un atomo de oxlgeno y de nitrogeno estan ambos unidos al carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, tambien denominado como «carbamato»). Ademas, los grupos aminocarbonilamino 20 (por ejemplo, ureas) tambien se incluyen as! como otras combinaciones de grupos carbonilo unidos a heteroatomos (por ejemplo, atomos de nitrogeno, oxlgeno, azufre as! como de carbono). Ademas, el heteroatomo puede ademas estar sustituido con uno o mas restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo.
El termino «tiocarbonilo» o «tiocarboxi» incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un atomo de azufre. El termino «resto tiocarbonilo» incluye restos que son analogos a los restos 25 carbonilo. Por ejemplo, los restos «tiocarbonilo» incluyen aminotiocarbonilo, en los que un grupo amino esta unido al atomo de carbono del grupo tiocarbonilo, ademas, otros restos tiocarbonilo incluyen, oxitiocarbonilos (oxlgeno unido al atomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino.
El termino «eter» incluye compuestos o restos que contienen un oxlgeno unido a dos atomos o heteroatomos de carbono diferentes. Por ejemplo, el termino incluye «alcoxialquilo» que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o 30 alquinilo unido covalentemente a un atomo de oxlgeno que esta unido covalentemente a otro grupo alquilo.
El termino «ester» incluye compuestos y restos que contienen un carbono o un heteroatomo unido a un atomo de oxlgeno que esta unido al carbono de un grupo carbonilo. El termino «ester» incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son tal como se han definido anteriormente.
35 El termino «tioeter» incluye compuestos y restos que contienen un atomo de azufre unido a dos atomos o heteroatomos de carbono diferentes. Los ejemplos de tioeteres incluyen, pero sin limitacion, altioalquilos, altioalquenilos, y altioalquinilos. El termino «altioalquilos» incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un atomo de azufre que esta unido a un grupo alquilo. De manera similar, los terminos «altioalquenilos» y «altioalquinilos» se refieren a compuestos o restos en los que un grupo alquilo, alquenilo o 40 alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta unido covalentemente a un grupo alquinilo.
El termino «hidroxi» o «hidroxilo» incluye grupos con un -OH o -O'.
El termino «halogeno» incluye fluor, bromo, cloro, yodo. El termino «perhalogenado» generalmente se refiere a un resto en el que todos los hidrogenos estan reemplazados por atomos de halogeno.
El termino «policiclilo» o «radical policlclico» incluye restos con dos o mas anillos (por ejemplo, cicloalquilos, 45 cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilo y/o heterociclilos) en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son «anillos condensados». Los anillos que estan unidos a traves de atomos no adyacentes se denominan anillos «unidos por puente». Cada uno de los anillos del policiclo pueden estar sustituidos con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito anteriormente, tales como, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, 50 alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamollo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o 55 un resto aromatico o heteroaromatico.
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El termino «heteroatomo» incluye atomos de cualquier elemento distinto de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos preferidos son nitrogeno, ox^geno, azufre y fosforo.
Adicionalmente, la expresion «cualquier combinacion de los mismos» implica que cualquier numero de los grupos y moleculas funcionales desglosados puede combinarse para crear una arquitectura molecular mas grande. Por ejemplo, los terminos «fenilo», «carbonilo» (o «=O»), «-O-», «-OH», y Ci-6 (es decir, -CH3 y -CH2CH2CH2-) pueden combinarse para formar un sustituyente de acido 3-metoxi-4-propoxibenzoico. Debe entenderse que cuando se combinan grupos y moleculas funcionales para crear una arquitectura molecular mas grande, pueden retirarse o anadirse los halogenos, tal como se requiere, para satisfacer la Valencia de cada atomo.
Debe entenderse que todos los compuestos de la invencion descritos anteriormente incluiran ademas enlaces entre los atomos adyacentes y/o hidrogenos, tal como se requiere, para satisfacer la Valencia de cada atomo. Es decir, los enlaces y/o atomos de hidrogeno se anaden para proporcionar el siguiente numero de enlaces totales a cada uno de los siguientes tipos de atomos: carbono: cuatro enlaces; nitrogeno: tres enlaces; oxigeno: dos enlaces; y azufre: dos- seis enlaces.
Se indicara que las estructuras de algunos compuestos de la presente invencion incluyen atomos de carbono asimetricos. Por consiguiente, debe entenderse que los isomeros que se originan a partir de dicha asimetria (por ejemplo, todos los enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, diastereomeros, o racematos) se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Dichos isomeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante tecnicas de separation clasicas y mediante sintesis controlada estereoquimicamente. Ademas, las estructuras y otros compuestos y restos discutidos en esta solicitud tambien incluyen todos los tautomeros de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden obtenerse mediante las estrategias de sintesis reconocidas.
Tambien se indicara que los sustituyentes de algunos compuestos de la presente invencion incluyen estructuras ciclicas isomericas. Por consiguiente, debe entenderse que los isomeros constitucionales de sustituyentes particulares se incluyen dentro del alcance de la presente invencion, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, el termino «tetrazol» incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol y 5H-tetrazol.
Uso en cancer, rechazos a trasplantes y enfermedades autoinmunitarias
Los compuestos de la presente invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas y son utiles en el tratamiento de enfermedades. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, o un cancer.
Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cancer) (y/o cualquier metastasis). Los compuestos inventivos son particularmente utiles para el tratamiento de un tumor que es un cancer de mama, cancer genitourinario, cancer de pulmon, cancer gastrointestinal, cancer epidermoide, melanoma, cancer de ovario, cancer de pancreas, neuroblastoma, cancer de cabeza y/o cuello o cancer de vejiga, o en un sentido renal mas amplio, cancer gastrico o de cerebro; en particular (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor de boca; un tumor de pulmon, por ejemplo, un tumor de pulmon microcitico o no microcitico; un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorrectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de prostata (especialmente un tumor de prostata refractorio a hormonas); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractoria al tratamiento con otros agentes quimioterapeuticos; o (iii) un tumor que es refractorio a tratamiento con otros agentes quimioterapeuticos debido a la resistencia multiples farmacos.
En su sentido mas amplio, una enfermedad proliferativa puede ademas ser una afeccion hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrosis (especialmente pulmonaria, pero tambien otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogenesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferation de musculo suave en los vasos sanguineos, tal como estenosis o restenosis despues de angioplastia.
Cuando se menciona una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cancer, tambien esta implicada de manera alternativa o en adicion la metastasis en el organo o tejido original y/o en cualquier otro lugar, cualquiera que sea la localization del tumor y/o metastasis.
El compuesto inventivo es selectivamente toxico o mas toxico para una proliferacion de celulas rapida que para celulas normales, particularmente en celulas cancerosas humanas, por ejemplo, tumores cancerosos, el compuesto tiene efectos antiproliferativos significativos y promueve la diferenciacion, por ejemplo, la detention del ciclo celular y la apoptosis.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de rechazos a trasplantes. Los ejemplos de rechazos a trasplantes que pueden tratarse mediante los compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitation, enfermedad de injerto contra huesped, rechazo relacionado con xenotrasplantes,
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rechazo relacionado con trasplantes de organos, rechazo relacionado con trasplantes agudos, rechazo de heteroinjerto u homoinjerto y lesion por reperfusion o isquemica ocasionada durante el trasplante de organo.
En otras determinadas realizaciones adicionales, los compuestos de la invention son utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que van a tratarse mediante los compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitation, anemia hemolltica autoinmunitaria, trombocitopenia neonatal autoinmunitaria, purpura trombocitopenica idiopatica, autoinmunocitopenia, anemia hemolltica, slndrome antifosfollpido, dermatitis, encefalomielitis alergica, miocarditis, policondritis recidivante, enfermedad cardlaca reumatica, glomerulonefritis, esclerosis multiple, neuritis, oftalmia uveltica, poliendocrinopatlas, purpura, enfermedad de Reiter, slndrome del hombre rlgido, inflamacion pulmonar autoinmunitaria, autismo, slndrome de Guillain-Barre, diabetes mellitus insulinodependiente, enfermedad ocular inflamatoria autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, hipotiroidismo, lupus eritematoso sistemico, slndrome de Goodpasture, penfigo, autoinmunidades del receptor, anemia hemolltica autoinmunitaria, purpura trombocitopenica autoinmunitaria, artritis reumatoide, enfermedad del tejido conectivo mixto, polimiositis/dermatomiositis, anemia perniciosa, enfermedad idiopatica de Addison, infertilidad, glomerulonefritis, penfigoide bulloso, slndrome de Sjogren, diabetes mellitus, resistencia a farmacos adrenergicos, hepatitis cronica activa, cirrosis biliar primaria, vitiligo, vasculitis, postinfarto de miocardio, sindrome cardiotonico, urticaria, dermatitis atopica, asma, miopatias inflamatorias, hepatitis cronica activa, cirrosis biliar primaria y enfermedades de hipersensibilidad mediadas por linfocitos T.
El termino «uso» incluye una cualquiera o mas de las siguientes realizaciones de la invencion, respectivamente; el uso para la fabrication de composiciones farmaceuticas para su uso en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo, en la fabricacion de un medicamento; y los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de estas enfermedades; segun sea adecuado y conveniente, si no se indica lo contrario. En particular, las enfermedades que se van a tratar y que de este modo se prefieren para el uso de un compuesto de la presente invencion se seleccionan entre cancer, rechazos a trasplantes, o enfermedades autoinmunitarias, asi como aquellas enfermedades que dependen de la actividad de las proteinas quinasas. El termino «uso» incluye ademas realizaciones de composiciones en el presente documento que se unen a una proteina quinasa suficientemente para servir como trazadores o marcadores, de manera que cuando se acopla a un fluor o marcador o se hace radiactiva, se puede usar como reactivo de investigation o como agente de diagnostico o para obtencion de imagenes.
Ensayos
La inhibition de actividad de la proteina quinasa por los compuestos de la invencion puede medirse usando una serie de ensayos disponibles en la tecnica. Los ejemplos de dichos ensayos se describen en la section de Ejemplos mas adelante.
Composiciones Farmaceuticas
El lenguaje «cantidad eficaz» del compuesto es esa cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado a la proteina quinasa, por ejemplo prevenir los diversos sintomas morfologicos y somaticos de un trastorno asociado a la proteina quinasa, y/o una enfermedad o afeccion que se han descrito en el presente documento. En un ejemplo, una cantidad eficaz del compuesto de la invencion es la cantidad suficiente para tratar un trastorno asociado a la proteina quinasa en un sujeto. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de dichos factores como el tamano y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invencion. Por ejemplo, la election del compuesto de la invencion puede afectar a lo que constituye una «cantidad eficaz». Un experto en la materia seria capaz de estudiar los factores contenidos en el presente documento y hacer la determination respecto de la cantidad eficaz de los compuestos de la invencion sin experimentation innecesaria.
El regimen de administration puede afectar a lo que constituye una cantidad eficaz. El compuesto de la invencion puede administrarse al sujeto antes o despues de la aparicion de un trastorno asociado a la proteina quinasa. Ademas, pueden administrarse varias dosificaciones divididas, asi como dosificaciones graduales, diariamente o secuencialmente, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyeccion en bolo. Ademas, las dosificaciones del/de los compuesto/s de la invencion puede aumentarse o reducirse proporcionalmente tal como se indica segun las exigencias de la situation terapeutica o profilactica.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades, tal como se describe en el presente documento, o para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para su uso en el tratamiento de estas enfermedades.
El lenguaje «composicion farmaceutica» incluye preparaciones adecuadas para la administracion a mamlferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos a mamlferos, por ejemplo, seres humanos, pueden administrarse solos o como una composition farmaceutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5 % (mas preferentemente, del 0,5 al 90 %) de principio activo en combination con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
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La expresion «vehlculo farmaceuticamente aceptable» se reconoce en la tecnica e incluye un material, composicion o vehlculo farmaceuticamente aceptable, adecuado para la administration de compuestos de la presente invention a mamlferos. Los vehlculos incluyen carga llquida o solida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulation, implicado en el transporte del agente objeto de un organo, o portion del organismo, a otro organo, o portion del organismo. Cada vehlculo tiene que ser «aceptable» en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulation y no lesivo para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen: azucares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de malz y almidon de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de malz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alglnico; agua libre de pirogenos; suero salino isotonico; solution de Ringer; alcohol etllico; soluciones de tampon fosfato; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, as! como los agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden tambien estar presentes en las composiciones.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, hidrocloruro de cistelna, bisulfato de sodio, metabisulfito sodico, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como acido cltrico, acido etilendiamina tetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares.
Las formulaciones de la presente invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, nasal, topica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehlculo para producir una forma de dosificacion unitaria sera generalmente aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variara de aproximadamente un 1 por ciento hasta aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, mas preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento.
Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invencion con el vehlculo y, opcionalmente, uno o mas principios accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme y estrecha un compuesto de la presente invencion con vehlculos llquidos, o vehlculos solidos finamente divididos, o ambos, y despues, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invencion adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, obleas, plldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto), polvos, granulos, o como solucion o suspension en un llquido acuoso o no acuoso, o como emulsion llquida de agua en aceite o aceite en agua, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como principio activo. Un compuesto de la presente invencion tambien puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificacion solida de la invencion para administracion oral (capsulas, comprimidos, plldoras, grageas, polvos, granulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o cualquiera de los siguientes: cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido sillcico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o de tapioca, acido alglnico, determinados silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de la solucion, tales como parafina; acelerantes de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetllico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolln y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes tamponadores. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien pueden emplearse como cargas en capsulas de gelatina duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azucares de la leche, as! como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Un comprimido puede fabricarse por compresion o moldeado, opcionalmente con uno o mas ingredientes
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accesorios. Los comprimidos pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sodico de almidon o carboximetil celulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente llquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificacion solidas de las composiciones farmaceuticas de la presente invention, tales como grageas, capsulas, plldoras y granulos, pueden opcionalmente ranurarse o prepararse con recubrimientos y carcasas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulation farmaceutica. Tambien pueden formularse para proporcionar una liberation lenta o controlada del principio activo en estos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Tambien pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtration a traves de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse en agua esteril, algun otro medio inyectable esteril justo antes de su uso. Estas composiciones pueden contener tambien opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composition que libera solo el/los principio/s activo/s, o preferencialmente, en una portion determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. El principio activo tambien puede estar en forma microencapsulada, en caso de que sea adecuado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificacion llquidas para administration oral de los compuestos de la invencion incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas de dosificacion llquidas pueden contener diluyentes inertes usados de manera comun en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, de semilla de algodon, de cacahuete, de malz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos.
Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas excipientes o vehlculos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, y que es solido a temperatura ambiente, pero llquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretiran en el recto o la cavidad vaginal y liberaran el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invencion que son adecuadas para administracion vaginal tambien incluyen formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen dichos vehlculos que se conocen en la tecnica como adecuados.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de la presente invencion incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, y cualquier conservante, tampon, o propulsor que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de la presente invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido sillcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, los excipientes como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener ademas propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar la administracion controlada de un compuesto de la presente invencion al organismo. Dichas formas de dosificacion se pueden preparar disolviendo o dispersando
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el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de la absorcion tambien se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto en la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto activo en una matriz polimerica o gel.
Las formulaciones oftalmicas, pomadas, polvos, soluciones oculares y similares, tambien se contemplan como dentro del alcance de la presente invencion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion adecuadas para administracion parenteral comprenden uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, solutos que hagan a la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspension o espesantes.
Los ejemplos de vehlculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamano de partlcula necesario en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos puede asegurarse incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Ademas, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede lograrse incluyendo agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un farmaco, es deseable retrasar la absorcion del farmaco mediante inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede realizarse mediante el uso de una suspension llquida de material cristalino o amorfo que tenga poca solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende por tanto de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehlculo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se fabrican formando matrices de microencapsuladas de los compuestos objeto en pollmeros biodegradables, tales como polilactido-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion de farmaco con respecto a pollmero y de la naturaleza del pollmero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberacion del farmaco. Los ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhldridos). Las formulaciones de deposito inyectables tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las preparaciones de la presente invencion pueden darse por via oral, parenteral, topica, o rectal. Se dan por supuesto mediante formas adecuadas para cada via de administracion. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o de capsula, mediante inyeccion, inhalacion, locion ocular, pomada, supositorio, administracion por inyeccion, infusion o inhalacion; topica mediante locion o pomada; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administracion oral y/o IV.
Las expresiones «administracion parenteral» y «administrado por via parenteral», tal como se usan en el presente documento, significan modos de administracion distintos de administracion enterica y topica, normalmente mediante inyeccion, e incluye inyeccion e infusion, sin limitation, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las expresiones «administracion sistemica», «administrado por via sistemica», «administracion periferica» y «administrado por via periferica», tal como se usan en el presente documento, significan la administracion de un compuesto, farmaco u otro material de manera distinta a directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entra en el sistema del paciente y, de este modo, se somete a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administracion subcutanea.
Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier via de administracion, incluyendo por via oral, nasal, como mediante, por ejemplo, una pulverization, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y topica, como mediante polvos, pomadas y gotas, incluyendo por via bucal y sublingual.
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Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de la presente invencion, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles de dosificacion reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composicion, y modo de administracion particulares, sin ser toxicos para el paciente.
El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado de la presente invencion, o el ester, sal o amida del mismo, la via de administracion, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion del compuesto particular que se este empleando, la duracion del tratamiento, otros farmacos, de compuestos y/o materiales usados en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, afeccion, salud general e historial medico previo del paciente que se este tratando, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
Un medico o veterinario experto en la materia puede determinar y prescribir facilmente la cantidad eficaz de la composicion farmaceutica necesaria. Por ejemplo, el medico o veterinario puede comenzar con dosis de los compuestos de la invencion en la composicion farmaceutica a niveles menores de los necesarios con el fin de lograr el efecto terapeutico deseado y gradualmente aumentar la dosis hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invencion sera aquella cantidad del compuesto que sea la dosis menor eficaz para producir un efecto terapeutico. Dicha dosis eficaz dependera generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas y subcutaneas de los compuestos de la presente invencion para un paciente, cuando se usan para los efectos analgesicos indicados, variara de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por dla, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por kg por dla, y aun mas preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 mg por kg por dla. Una cantidad eficaz es la cantidad que trata un trastorno asociado a la protelna quinasa.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del dla, opcionalmente, en formas de dosificacion unitarias.
Aunque es posible administrar un compuesto de la presente invencion solo, es preferible administrar el compuesto como una composicion farmaceutica.
Procedimiento sintetico
Los compuestos de la presente invencion se preparan a partir de los compuestos comunmente disponibles usando los procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo uno cualquiera o mas de las siguientes condiciones sin limitacion:
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente retirable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se designa como un «grupo protector», a menos que el contexto indique lo contrario. La proteccion de los grupos funcionales por dichos grupos protectores, los grupos funcionales en si, y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben- Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005. 41627 pp. (URL:
http://www.science-of-synthesis.com (version electronica, 48 volumenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edicion, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edicion, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracterlstica de los grupos protectores es que pueden retirarse facilmente (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvolisis, reduccion, fotolisis o, de manera alternativa, en condiciones fisiologicas (por ejemplo, mediante escision enzimatica).
Las sales de compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formante de sal pueden prepararse de una manera en si conocida. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos
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acidos pueden formarse, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos de metal, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxilicos organicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio de acido 2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino organico o metal alcalinoterreo, tales como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o carbonatos de hidrogeno, tales como hidroxido de sodio o de potasio, carbonato o carbonato de hidrogeno, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o una amina organica adecuada, preferentemente, se usan las cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de sal. Las sales de adicion acidas de compuestos de la presente invention se obtienen de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un reactivo acido o de intercambio anionico adecuado. Las sales internas de compuestos de la presente invencion que contienen grupos acidos y formadores de sal basicos, por ejemplo, un grupo carboxi y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo, mediante la neutralization de sales, tales como sales de adicion acidas, al punto isoelectrico, por ejemplo, con bases debiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores ionicos.
Las sales pueden convertirse de manera habitual en los compuestos libres; pueden convertirse las sales de amonio y de metal, por ejemplo, mediante el tratamiento con acidos adecuados, y sales de adicion acidas, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente basico adecuado.
Las mezclas de isomeros obtenibles segun la invencion pueden separarse de una manera en si conocida en los isomeros individuales; pueden separarse los diastereoisomeros, por ejemplo, mediante la division entre mezclas de disolvente polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo, sobre un gel de silice o mediante, por ejemplo, cromatografia liquida de media presion sobre una columna de fase inversa, y pueden separarse los racematos mediante, por ejemplo, la formation de sales con reactivos formadores de sal opticamente puros y mediante la separacion de la mezcla de diastereoisomeros asi obtenible, por ejemplo, por medio de cristalizacion fraccional, o mediante cromatografia sobre materiales de columna opticamente activos.
Los productos intermedios y finales pueden tratarse y/o purificarse segun metodos convencionales, por ejemplo, usando metodos cromatograficos, metodos de distribution, (re)cristalizacion, y similares.
Condiciones generales del proceso
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a lo largo de esta divulgation.
Las etapas del proceso para sintetizar los compuestos de la invencion pueden llevarse a cabo en condiciones de reaction que son en si conocidas, incluyendo las mencionadas especificamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes a los reactivos usados y los disuelve, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o de neutralizacion, por ejemplo, intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo, en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperaturas reducidas, normales o elevadas, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente - 80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, de -20 a 40 °C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando sea adecuado a presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo, en una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman pueden separarse en isomeros individuales, por ejemplo, diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo, analogamente a los metodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005.
Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen aquellos mencionados especificamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo, eter de dietilo, o eteres ciclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dixano, hidrocarburos aromaticos Kquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acidos, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heterociclicas, por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhidridos de acidos carboxilicos, tales como anhidridos de acido alcanoico, por ejemplo, anhidrido acetico, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de aquellos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la description de los procesos. Dichas mezclas de disolvente pueden tambien usarse en el tratamiento, por ejemplo, mediante cromatografia o division.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el disolvente usado para la cristalizacion. Pueden presentarse diferentes formas cristalinas.
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La invencion se refiere tambien a aquellas formas del proceso en las que se usa como material de partida un compuesto obtenible como un intermediario en cualquier etapa del proceso y se llevan a cabo las etapas de proceso restantes, o en las que se forma un material de partida en las condiciones de reaccion o se usa en forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de sal, o se produce un compuesto obtenible mediante el proceso segun la invencion en las condiciones de proceso y se procesa ademas in situ.
Combinaciones
Un compuesto de la presente invencion puede tambien usarse en combinacion con otros reactivos, por ejemplo, como inhibidor adicional de la protelna quinasa que es o no es un compuesto de la invencion, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la protelna quinasa en un sujeto.
Por el termino «combinacion» se entiende cualquier combinacion fija en una forma unitaria de dosificacion o un kit de partes para la administracion combinada en la que un compuesto de la presente invencion y un companero de combinacion pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de los intervalos de tiempo que permiten especialmente que los companeros de la combinacion muestren una efecto cooperativo, por ejemplo, sinergico, o cualquier combinacion de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden ser para su uso en la administracion simultanea o secuencial, con una gente antiinflamatorio, antiproliferativo, quimioterapeutico, agente inmunosupresor, anticancer, citotoxico o inhibidor de quinasa diferente de un compuesto de la Formula I o sal de los mismos. Los ejemplos adicionales de agentes que pueden ser para su uso en la administracion en combinacion con los compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitation, un inhibidor PTK, ciclosporina A, CTLA4-Ig, anticuerpos seleccionados de anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti- CD4, anti-CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interaction entre CD40 y gp39, protelnas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39, inhibidores de funcion NF-kappa B, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, esteroides, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, FK506, micofenolato de mofetilo, farmacos citotoxicos, inhibidores de TNF-a, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina, leflunimida, inhibidores de ciclooxigenasa-2, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, arabinosido de citosina, podofilotoxina, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos.
El compuesto de la invencion y cualquier agente adicional pueden formularse en formas de dosificacion separadas. Como alternativa, para disminuir el numero de formas de dosificacion administradas a un paciente, el compuesto de la invencion y cualquier agente adicional pueden formularse juntos en cualquier combinacion. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invencion puede formularse en una forma de dosificacion y el agente adicional puede formularse junto en otra forma de dosificacion. Cualquier forma de dosificacion separada puede administrarse al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
Como alternativa, una composition de la presente invencion comprende un agente adicional, tal como se describen en el presente documento. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinacion, o en una sola composicion.
Ejemplos de la invencion
La invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de la misma. La practica de la presente invencion empleara, a menos que se indique lo contrario, tecnicas convencionales de biologla celular, cultivo celular, biologla molecular, biologla transgenica, microbiologla e inmunologla, que se encuentran dentro de las capacidades de la tecnica.
METODOS SINTETICOS GENERALES
Todos los materiales de partida, bloques de construction, reactivos, acidos, bases, agentes de deshidratacion, disolventes, y catalizadores utilizados para la slntesis de los compuestos de la presente invencion estan comercialmente disponibles o pueden producirse mediante metodos de slntesis organicos conocidos por un experto en la materia (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante metodos de slntesis organicos conocidos por un experto en la materia, tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS
BINAP (±)-(1,1'-binaftaleno-2-2'diil)bis(difenilfosfina)
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15
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25
DIEA Dietilamina
DIPEA Diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
HPLC Cromatografia Kquida de alta presion
HRMS Espectrometna de masas de alta resolucion
HBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOBt 1-Hidroxi-1H-benzotriazol
LC/MS Cromatografia fiquida/espectrometna de masas
NMM N-metilmorfolina
NMP N-metilpirrolidina
RT Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano
Et Etilo
NBS N-Bromosuccinimida DIAD Diisopropil azo dicarboxilato Ts Tosilo
TBAF Tetra-n-butilamonio fluoruro Ejemplo 1
(5-Bromo-2-cloro-pi rimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina
imagen3
A una solucion de 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (4,56 g, 20 mmol) en Etanol (9 ml) se anade 1-Etilpropilamina (2,6 ml, 22 mmol) y DIEA (7 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se concentra al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografia ultrarrapida (gel de silice, acetato de etilo: hexano=3:97 a 30:70) para dar (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil- propil)-amina. MS (ESI) m/z 280 (M+H)+. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,1(s, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 1,58 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).
Ejemplo de referenda 202
[7-(1-Etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina
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A una mezcla de ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-carboxllico (133 mg, 0,48 mmol) y terc- butoxido de sodio (57,6 mg, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se anade a una solucion de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)- 7H-pirrolo[2,3- djpirimidina (90 mg, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) y BINAP (25 mg, 0,04 mmol). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrla a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a traves de celite. El filtrado se concentra a presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatografla ultrarrapida (SiO2, EtOAc: Hexano = 1 : 1) para dar 167 mg de ester terc-butllico 4- {4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-carboxllico como un solido de color amarillo palido.
LCMS: 465,5 (M+H)+
A una solucion de ester terc-butllico 4-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1- carboxllico (167 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (3 ml) se anade acido trifluoroacetico (1 ml). La mezcla de reaccion se agita durante 1 h y se concentra al vaclo. El residuo se diluye con diclorometano, se lava con una solucion de NaHCO3, se seca sobre Na2SO4, y se concentra al vaclo. La purificacion por HPLC preparativa proporciono 130 mg de [7-(1-Etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina como un solido amarillento.
LCMS: 365,2 (M+H)+
Ejemplo 335
Dimetil amida de acido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxllico
imagen5
A una mezcla de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina (420 mg, 1,5 mmol) dietil acetal de propargiladehldo (0,32 ml, 2,25 mmol) en DMF (6 ml) se anade PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0,15 mmol) y Cul (28 mg, 0,15 mmol), seguido por Et3N (0,42 ml, 3 mmol). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 55 °C durante 16 h. Despues se enfrla a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reaccion con EtOAc, se lava con agua y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presion reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografla en columna (SiO2, EtOAc/heptano 5:95 a 40:60) para dar 182 mg de [2-cloro-5- (3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina como un aceite de color pardo claro.
LCMS: 326 (M+H)+
A una solucion de [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina (326 mg, 1 mmol) en THF (2 ml) se anade 1N tBaF en THF (5 ml, 5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calienta a 70 °C durante 2 h. Despues se deja enfriar, se concentra la mezcla al vaclo y se purifica por columna BIOTAGE (EtOAc/heptano 5:5 A 40:60) para dar 307 mg de 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina como un aceite de color amarillo claro.
LCMS: 326 (M+H)+.
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A una solucion de 2-cloro-6-dietoximetil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (67 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (0,7 ml) se anade HCI conc. (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agita durante 30 min, despues se neutraliza con solucion acuosa de 2N NaOH y se satura con solucion acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vaclo para dar 54 mg de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehldo como un solido amarillo. El producto en bruto se usa como tal.
LCMS: 252 (M+H)+.
A una mezcla de 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehldo (283 mg, 1,11 mmol) en DMF (3 ml) se anade oxona (820 mg, 1,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h y se detiene con una solucion acuosa de Na2S2O3 al 20 %. Despues de agitar durante 10 min, la mezcla de reaccion se acidifica con una solucion acuosa de 1N HCl (pH = 5). La mezcla se extrae con diclorometano, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vaclo. El solido se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca al vaclo para dar 130 mg de acido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxllico como un solido de color pardo palido. LCMS: 268 (M+H)+.
A una solucion de acido 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxllico (80 mg, 0,30 mmol), BOP (159 mg, 0,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol) en DMF (3 ml) se anaden 0,164 ml de 2 N dimetilamina en solucion de THF a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se detiene con una solucion acuosa de 1N NaOH, y se extrae con EtOAc. Los extractos organicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presion reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografla en columna (SiO2, MeOH al 5 % en CH2O2) para dar 64 mg de dimetilamida de acido 2- chloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-6-carboxllico.
LCMS: 295,1 (M+H)+.
Mediante la repeticion de los procedimientos descritos en el ejemplo 202, el uso de dimetilamida de acido 2-cloro-7- (1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxllico como material de partida, se obtiene dimetilamida de acido 7-(1- etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxllico.
LCMS: 436,3 (M+H)+.
Ejemplos 336 - 359
Mediante la repeticion de los procedimientos descritos en el ejemplo 335, el uso de materiales de partida adecuados, se obtienen los siguientes compuestos.
Ejemplo
Estructura EM encontrada (M+1)
336
0 464,3
338
JCXK_ <> b1 0 H 434,27
Ejemplo
Estructura EM encontrada (M+1)
339
OXM- $ b' 0 M 448,28
340
1 O 2-- X-O <HZ 449,26
341
„jCXK- 6 V H 433,27
342
jfrvf 6 b' 450,30
344
JPMP 5 * 0 476,3
345
6 n 6 484,3
Ejemplo
Estructura EM encontrada (M+1)
346
■OCk IZ 1 422,2
347
syyt-xr' 6 ^ o 514,3
348
o 498,3
349
^ r1 g 540,3
350
o 552,3
351
rCCM=“0 § ^ O' h 485,3
352
9 ^ 0 485,3
Ejemplo
Estructura EM encontrada (M+1)
353
XQ-Lo P ^ 0 ■ 485,3
354
9 ^ 9 o 596,4
355
XXH^> Ip r 1 0 502,4
356
XXH^r 0 ^ 0 474,2
357
0 502,3
358
N , t 0 540,3
359
XXH-0*: 6 ^ 9 552,3
Ejemplo
Estructura EM encontrada (M+1)
391
jCcR <) ^ 0 421,25
392
<> 0 M • 449,28
Los siguientes ejemplos de compuestos tambien se produjeron usando los materiales y metodos tal como se han descrito anteriormente.
Estructura
Numero de ejemplo EM
/ o N // ■ 1 J Va * nh2 6 o hr <J^o X
448 521,298
xcK> 9' ^ 0 O^S-O . A
450 578,3204
^'v( ./ tj> o 0 - A
451 549,3301
rAM- r A. A
463 534,32
<3 b1 6 0^0 1 -A
464 548,34
5
10
15
20
25
30
Estructura
Numero de ejemplo
EM
imagen6
465
550,3506
imagen7
467
448,28
imagen8
468
548,34
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Con el fin de probar la actividad de CDK4 de los compuestos de la invencion, puede utilizarse un ensayo basado en ELISA, en el que la enzima es un complejo de quinasa CDK4/Ciclina-D1 purificado activo y el sustrato es una protelna de Retinoblastoma (Rb) purificada. El complejo de quinasa CDK4/Ciclina-D1 activo fosforila el sustrato de Rb al residuo Serine780, y despues el Rb/S780 fosforilado se detecta a traves de un anticuerpo especlfico para el sitio fosforilado. Los compuestos que inhiben la actividad de la quinasa CDK4 inhibirlan la senal de salida del ensayo.
Con el fin de probar la actividad de CDK2 de los compuestos de la invencion, el ensayo de CDK2 es un ensayo de polarizacion de fluorescencia, en el que la enzima es un complejo de quinasa CDK2/Ciclina-A purificado activo y el sustrato es un peptido sintetizado derivado de Histona H1. Este ensayo utiliza la tecnologla IMPA de Molecular Devices. el complejo de CDK2/Ciclina-A activo fosforila el sustrato de peptido, que se conjuga con el marcador TAMRA. El sitio fosforilado se reconoce despues por un metal que contiene una molecula que interactua con el marcador TAMRA para inducir una polarizacion de alta fluorescencia. Los compuestos que inhiben la actividad de la quinasa CDK2 inhibirlan la salida de fluorescencia del ensayo.
Ensayo celular ELISA de p-pRb/S780
Las placas Maxisorp (Nunc 442404) se recubren con 50 pl de anticuerpo (4H1 Cell Signaling 9309I) de protelna de retinoblastoma fosforilada (pRb) total de 1 pg/ml diluido en DPBS (suero salino tamponado con fosfato) durante toda una noche a 4 °C. El siguiente dla, las placas se bloquean con Superblock en TBST (Pierce 37535) de una hora hasta toda una noche - cambiando el bloque una vez durante ese tiempo. Las celulas se emplacan al 50-60 % de confluencia en una placa de 96 pocillos (Corning 3585) en medio completo de 100 pl (medio que contiene suero bovino fetal (Gibco 1600-044), L-Glutamina 2 mM (Gibco 25030), y penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco 15140122) y crecen por la noche en una camara humidificada a 37 °C y CO2 al 5 %. Los compuestos (en DMSO) se diluyen en medio para crear una serie de dilucion de 7 puntos de compuesto con concentraciones que varlan de 110 pM a 0,027 pM. Se anaden 10 pl de los compuestos diluidos a las celulas, con concentraciones finales en celulas que varlan de 10 pM a 0,002 pM. Las celulas se tratan durante 24 horas en una camara humidificada a 37 °C y CO2 al 5 %. Despues de la incubacion del compuesto, las celulas se lisaron con 40 pl/tampon de lisis de pocillo (Tris-HCL 50 mM pH 7,5 (Invitrogen 15567-027), NaCl 120 mM (Promega V4221), EDTA 1 mM (Gibco 15575-038), EGTA 6 mM (Gibco 02783-100), Nonidet P40 al 1 % (Fluka R02771). Las placas se colocan en el agitador Titerplate (modelo Labline 4625) durante 5 minutos a 4 °C para lisar las celulas. Despues de la lisis, se anaden 10 pl de lisado celular y 50pl de 1xPBS/Superblock al 10 % (Gibco 10010 y Pierce 37535) a cada pocillo de la placa Maxisorp prerecubierta y bloqueada y se deja que se una a temperatura ambiente durante 2 horas en Oribtron Rotator II (Modelo 260250 de
Boekel Industries). Las placas se lavan despues 3x con TBST 1x (Teknova T9201) usando el lavador de placa Biotek equipado con un Biostack. El lavado final no se aspira. El lavado final se retira sacudiendo y tapando la placa en toallas de papel. El anticuerpo ppRbS780 (Cell Signaling 9307L) se diluye en 1:1000 en 1xPBS/Superblock al 10 % (Gibco 10010 y Pierce 37535) y se anaden 50 pl a cada pocillo. Despues se incuban las placas 1 hora en el Oribtron 5 Rotator II (Modelo 260250 de Boekel Industries). Despues se lavan las placas, tal como se ha descrito previamente. HRP de cabra anticonejo (Promega W401B) se diluye en 1:2500 de 1xPBS/Superblock al 10 %(Gibco 10010y Pierce.37535) y se anaden 50 pl a cada pocillo. Despues se incuban las placas 30 minutos en el Oribtron Rotator II. Despues se lavan las placas, tal como se ha descrito previamente. Despues se anaden 50 pl de ELISA Ultra TMB (Pierce 34028) a cada pocillo. Las placas se incuban 5-20 minutos hasta que se desarrolla color azul. Despues se 10 anaden 50 pl de acido sulfurico 2M (Mallinckrodt 2468-46) a cada pocillo para detener la reaccion. La absorcion a 450 nm para cada placa se lee en el Spectramax Plus (Molecular Devices). Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla E.
Ensayo de BrdU
El kit (colorimetrico) de BrdU de ELISA de proliferacion celular de Roche Diagnostic (Cat. n.°: 11647229001, 9115 15 Hague Road, Indianapolis, IN 50414) se usa para este ensayo. En resumen, las celulas se emplacan en 96 placas de pocillos al 50-60 % de confluencia en medio RMPI 1640. Al dla siguiente, las celulas se tratan con compuestos a un intervalo de concentracion deseado y despues se incuban durante 24 horas en una camara humidificada a 37 °C y CO2 al 5 %. Siguiendo el protocolo proporcionado por el kit, las celulas se marcan con un agente marcador de BrdU durante 2 horas, y despues se fijan con 200 pl de FixDenat durante 30 min a temperatura ambiente. Se anaden 20 100 pl de anticuerpo anti-BrdU a las celulas y se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues las
celulas se lavan tres veces con 200 pl/pocillo de PBS, y despues se anaden 100 pl de solucion de desarrollo de color por pocillo. Tras 5-10 min de incubacion, la absorcion se lee a 370 nM usando Spectramax Plus (Molecular Devices). Los resultados de este ensayo se resumen en la Tabla E.
TABLA E
Numero de ejemplo
CI50 mediante ensayo ELISA de CDK4 [pmol I-] CDK4 HTRF/CI50 [pmol I-1] CDK2cyA IMAP/CI50 [pmol I-1] hCDK1/B/CI50 [pmol I-1]
336
<10 >10
335
<1 <10
344
<10 >10
345
<1 <10
345A
<1 <10 <1
346
<1 <10 <10
391
<1 >10 >10
392
<10 <10 >10
347
<1 >10 >10
348
<1 >15 >15
349
<10 >15 >15
350
<1 >15 >10
351
<1 <10 <10
352
<1 >10 <10
353
<1 >15 >15
Numero de ejemplo
CI50 mediante ensayo ELISA de CDK4 [pmol I-] CDK4 HTRF/CI50 [pmol I-1] CDK2cyA IMAP/CI50 [pmol I-1] hCDK1/B/CI50 [pmol I-1]
354
<10 >15 >15
356
<1 <10 <10
357
<1 <10 <10
358
<1 >15 >15
359
<1 <10 <10
463
<1 <10 <10
338
<1 <10 <10
339
<1 >10 >10
340
<1 <10 <10
465
<1 <10 <10
341
<1 >10 <10
342
<1 <10 <10
467
<10 >15 >15
468
>10 >15 >15

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Formula I:
    imagen1
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que: la llnea discontinua indica un enlace doble;
    A es N o CR5, en la que R5 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R2 y R3 estan cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en C(H)(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph, CH2CH3, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
    X es N o CR11 e Y es CR12;
    R11 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidrogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(O)H, C(O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C3 sustituido, cicloalquilo C3- C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -BNR13R14, -BOR13, -BC(O)R13, - BC(O)OR13, -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 estan cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido y
    R12 es -BC(O)NR13R14; en la que B es un enlace, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ramificado; en el que R13 y R14 estan cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que A es N.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R2 es H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R3 es un grupo arilo, que ademas esta sustituido independientemente una o mas veces por halogeno, alcoxi C1-C4, R15-amina, R15-heterociclo, o R15-heteroarilo, en el que R15 es un enlace, C(O), N(H)C(O), N(H)SO2, OC(O) o (CH2)1-4, en el que el grupo (CH2)1-4 puede estar interrumpido por O, N(CH3) o N(H).
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que el grupo arilo es fenilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R3 es un grupo fenilo que esta sustituido independientemente una o
    mas veces con fluor, metoxi, dietilamina, R15-piperazinilo, R15-morfolinilo, R15-piperidinilo, R15-triazolilo, R15-fenilo, R15-piridinilo, R15-piperazinilo, R15-indazolilo, R15-pirrolidinilo o R15-imidazolilo, en el que los grupos piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, piperazinilo, indazolilo, pirrolidinilo o imidazolilo pueden ademas estar sustituidos con alquilo C1-C4, C(O)alquilo C1-C4, S(O)2alquilo C1-C4, OH, C(O)(CH2)1-3CN o N(H)C(O)alquilo C1- C4.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R3 es un grupo fenilo que esta sustituido por N(H)C(O)arilo,
    C(O)N(H)alquilo C1-C4, C(O)N(alquilo Ci-C4)2 o C(O)N(H)cicloalquilo C3-C6.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    imagen2
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