ES2875562T3 - Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa - Google Patents

Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa Download PDF

Info

Publication number
ES2875562T3
ES2875562T3 ES18702014T ES18702014T ES2875562T3 ES 2875562 T3 ES2875562 T3 ES 2875562T3 ES 18702014 T ES18702014 T ES 18702014T ES 18702014 T ES18702014 T ES 18702014T ES 2875562 T3 ES2875562 T3 ES 2875562T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
disorder
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18702014T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathan Fuller
John Lowe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Inc
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2875562T3 publication Critical patent/ES2875562T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
SOLICITUDES RELACIONADAS DECLARACIÓN SOBRE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO SUBVENCIONADOS POR EL GOBIERNO FEDERAL
Esta invención fue realizada con apoyo gubernamental en virtud de la subvención 1R43AG048651-01A1 del Programa de Investigación en Innovación para Pequeñas Empresas (SBIR) otorgada por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
ANTECEDENTES
Se ha demostrado que los inhibidores de histona desacetilasas (HDAC) modulan la transcripción e inducen la detención del crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. Los inhibidores de HDAC también mejoran los efectos citotóxicos de los agentes terapéuticos usados en el tratamiento del cáncer, que incluyen radiación y fármacos quimioterápicos.Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001) y Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004). Asimismo, las pruebas recientes indican que la desregulación transcripcional puede contribuir a la patogénesis molecular de ciertos trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica e isquemia.Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005). Un análisis reciente ha resumido las pruebas de que la actividad aberrante de las histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC) puede representar un mecanismo subyacente habitual que contribuye a la neurodegeneración. Asimismo, usando un modelo de ratón de depresión, Nestler ha destacado recientemente el potencial terapéutico de los inhibidores de la desacetilación de histonas (HDAC5) en la depresión.Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006). Hay 18 histona desacetilasas humanas conocidas, agrupadas en cuatro clases en base a la estructura de sus dominios accesorios. La clase I incluye HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8 y tiene homología con la Rpd3 de levaduras. HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9 pertenecen a la clase IIa y tienen homología con la Hda1 de levaduras. HDAC6 y HDAC10 contienen dos sitios activos y se clasifican como clase IIb. La clase III (las sirtuínas) incluye SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 y SIRT7. HDAC11 es otro miembro de la familia HDAC identificado recientemente y tiene residuos conservados en su centro activo que son compartidos por las desacetilasas tanto de clase I como de clase II y en ocasiones se coloca en la clase IV.
Se ha demostrado que las HDAC son reguladores negativos potentes de los procesos de memoria a largo plazo. Los inhibidores de HDAC inespecíficos mejoran la plasticidad sináptica, así como la memoria a largo plazo (Levenson y col., 2004, J. Biol. Chem. 279:40545-40559; Lattal y col., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey y col., 2007, J. Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan y col., 2009, Nature. 459:55-60; Malvaez y col., 2010, Biol. Psiquiatría 67:36-43; Roozendaal y col., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046). Por ejemplo, la inhibición de HDAC puede transformar un acontecimiento de aprendizaje que no conduce a memoria a largo plazo en un acontecimiento de aprendizaje que da como resultado memoria a largo plazo significativa (Stefanko y col., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 106:9447-9452). Asimismo, la inhibición de HDAC también puede generar una forma de memoria a largo plazo que persiste más allá del punto en el que falla la memoria normal. Se ha demostrado que los inhibidores de HDAC mejoran las deficiencias cognitivas en modelos genéticos de enfermedad de Alzheimer (Fischer y col., 2007, Nature 447:178-182; Kilgore y col., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). Estas demostraciones sugieren que la modulación de la memoria mediante la inhibición de HDAC tiene un potencial terapéutico considerable para muchos trastornos cognitivos y de la memoria.
La función de las HDAC individuales en la memoria a largo plazo se ha estudiado en dos estudios recientes.Kilgore y col. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880 revelaron que los inhibidores de HDAC inespecíficos, tales como butirato de sodio, inhiben HDAC de clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8), con poco efecto sobre los miembros de la familia de HDAC de clase IIa (HDAc4, HDAC5, HDAC7, HDAC9). Esto sugiere que la inhibición de HDAC de clase I puede ser decisiva para la mejora de la cognición observada en muchos estudios. De hecho, la sobreexpresión específica del prosencéfalo y las neuronas de HDAC2, pero no HDAC1, reducía la densidad de la espina dendrítica, la densidad sináptica, la plasticidad sináptica y la formación de memoria. (Guan y col., 2009, Nature, 459:55-60). En cambio, los ratones con genes de HDAC2 inactivados presentaban densidad sináptica aumentada, plasticidad sináptica aumentada y densidad dendrítica aumentada en las neuronas. Estos ratones deficientes en HDAC2 también presentaban aprendizaje y memoria mejorados en una serie de paradigmas conductuales de aprendizaje. Este trabajo demuestra que HDAC2 es un regulador clave de la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Adicionalmente, Guan y col. demostraron que el tratamiento crónico de ratones con SAHA (un inhibidor de HDAC 1, 2, 3, 6, 8) reproducía los efectos observados en los ratones deficientes en HDAC2 y rescataba el deterioro cognitivo en los ratones que sobreexpresaban HDAC2.
La inhibición de HDAC2 (selectivamente o en combinación con inhibición de otras HDAC de clase I; como diana principal, o como parte de un complejo con otras proteínas) es una diana terapéutica atractiva. La inhibición selectiva se podría conseguir dirigiéndose a isoformas de HDAC específicas, tales como HDAC2, de forma aislada, o como parte de un complejo multiproteico funcional. Tal inhibición tiene el potencial de mejorar la cognición y facilitar el proceso de aprendizaje aumentando la densidad sináptica y dendrítica en poblaciones de células neuronales. Además, la inhibición de HDAC específicas, tales como HDAC2, también puede ser terapéuticamente útil para tratar un amplio abanico de otras enfermedades y trastornos.
RESUMEN
Según la presente invención, se proporciona un compuesto como se define en la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas, que son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de HDAC (p. ej., HDAC2). (Véase, p. ej., la Tabla 2 ).
Una de las ventajas de ciertos compuestos descritos en esta invención es que poseen exposición cerebral mejorada y tienen concentración cerebral libre superior. Por ejemplo, la exposición de Cmáx cerebral y la concentración cerebral libre prevista del Compuesto 14 es 4 veces superior al comparador 1 (que solo difiere del Compuesto 14 por la ausencia de un grupo metilo. Véase la Tabla 5) cuando los datos del comparador 1 se ajustan según escala para la comparación. Además, el Compuesto 17 (que solo difiere por la presencia de un grupo etilo cuando se compara con el comparador 1) es prácticamente 7 veces superior en la exposición de Cmáx cerebral y 5 veces superior en la concentración cerebral libre prevista cuando los datos del comparador 1 se ajustan según escala para la comparación. Véase la Tabla 5.
Ciertos compuestos descritos en esta invención proporcionan parámetros de seguridad mejorados. Por ejemplo, la sustitución del anillo de fenilo inferior por heteraromáticos proporcionó compuestos con comportamiento mejorado en los ensayos de unidades formadoras de colonias, lo que demuestra menos efectos sobre los progenitores eritroides y mieloides humanos. Véase, p. ej., la Tabla 4, Compuestos 4, 8, 11 y 12 en comparación con el comparador 2 y 3. El cambio de un grupo 4-fluorofenilo por un grupo 2,4-difluorofenilo también tiene un efecto profundo en los parámetros de seguridad. Véase
la Tabla 4, Comparador 6 con Compuesto 9.
Ciertos compuestos descritos en esta invención funcionan bien en un ensayo de lisado celular que emplea un sustrato exógeno para medir la actividad inhibidora de HDAC. Véase la Tabla 3.
Las afecciones que son tratables mediante los compuestos descritos incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurológicos, trastornos o deterioros de la memoria o la función cognitiva, trastornos de aprendizaje por extinción, enfermedades o infecciones fúngicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades hematológicas, enfermedades neoplásicas, trastornos psiquiátricos y pérdida de memoria.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
1. Compuestos
Los compuestos de la invención son como se definen en las reivindicaciones.
En esta invención se proporcionan compuestos de la Fórmula:
Ċ
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Definiciones
Como se emplean es esta invención, los términos “sujeto” y “paciente” se pueden usar indistintamente y significan un mamífero con necesidad de tratamiento, p. ej., animales de compañía (p. ej., perros, gatos y similares), animales de granja (p. ej., vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas y similares). Habitualmente, el sujeto es un ser humano con necesidad de tratamiento.
Las sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de los compuestos descritos en esta invención, están incluidas. Para uso en medicamentos, las sales de los compuestos se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, n-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, p. ej., el acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, carbonato, citrato, diclorhidrato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, malato, maleato, malonato, mesilato, nitrato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato.
El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo, adyuvante o excipiente no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que está formulado. Los vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones descritas en esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales, o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a invertir, aliviar, reducir la probabilidad de desarrollar, o inhibir el progreso de, una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en esta invención. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas, es decir, tratamiento terapéutico. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., según antecedentes de síntomas y/o según factores genéticos u otros factores de susceptibilidad), es decir, tratamiento profiláctico. El tratamiento también se puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para impedir o retrasar su recurrencia.
El término “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” incluye una cantidad de un compuesto descrito en esta invención que producirá una respuesta biológica o médica de un sujeto.
3. Usos, formulación y administración
En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar afecciones asociadas a la actividad de HDAC. Tales afecciones incluyen, por ejemplo, las descritas más adelante.
Informes recientes han detallado la importancia de la acetilación de histonas en funciones del sistema nervioso central (“SNC”) tales como la diferenciación neuronal, formación de memoria, adicción a las drogas y depresión (Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Supl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova y col., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525; Bousiges y col., 2013, PLoS ONE 8(3), e57816). Por tanto, en un aspecto, los compuestos y las composiciones proporcionados pueden ser útiles para tratar un trastorno neurológico. Los ejemplos de trastornos neurológicos incluyen: (i) enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como degeneración lobular frontotemporal (demencia frontotemporal, DFT), DFT-GRN, esclerosis lateral amiotrófica familiar y esporádica (ELAF y ELA, respectivamente), enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, Enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer familiar y esporádica, esclerosis múltiple, distrofia muscular, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia multisistémica, enfermedad de Wilson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, degeneración corticodentatonigral, epilepsia mioclónica familiar progresiva, degeneración estriatonigral, distonía de torsión, temblor familiar, Síndrome de Down, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad de Hallervorden-Spatz, neuropatía periférica diabética, demencia pugilística, demencia por SIDA, demencia relacionada con la edad, deterioro de la memoria asociado a la edad y enfermedades neurodegenerativas relacionadas con amiloidosis tales como las causadas por la proteína del prión (PrP) que está asociada a encefalopatía espongiforme transmisible (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, encefalopatía espongiforme ovina y kuru) y las causadas por acumulación excesiva de cistatina C (angiopatía hereditaria por cistatina C); y (ii) trastornos neurodegenerativos agudos tales como lesión cerebral traumática (p. ej., lesión cerebral relacionada con cirugía), edema cerebral, lesión de nervios periféricos, lesión de médula espinal, enfermedad de Leigh, síndrome de Guillain-Barré, trastornos de almacenamiento lisosómico tales como lipofuscinosis, enfermedad de Alper , síndrome de las piernas inquietas, vértigo como consecuencia de degeneración del SNC; patologías que se presentan por abuso crónico de alcohol o drogas, que incluyen, por ejemplo, la degeneración de neuronas en el locus cerúleo y cerebelo, trastornos de movimiento inducidos por drogas; patologías que se presentan por envejecimiento, que incluyen degeneración de las neuronas cerebelosas y neuronas corticales que conducen a deterioros cognitivos y motores; y patologías que se presentan por abuso crónico de anfetaminas, que incluyen degeneración de las neuronas de los ganglios basales que conduce a deterioros motores; cambios patológicos como consecuencia de traumatismos focales tales como accidente cerebrovascular, isquemia focal, insuficiencia vascular, encefalopatía hipóxico-isquémica, hiperglucemia, hipoglucemia o traumatismo directo; patologías que se presentan como un efecto secundario negativo de fármacos y tratamientos terapéuticos (p. ej., degeneración de las neuronas de la corteza cingulada y entorrinal en respuesta a dosis anticonvulsivas de antagonistas de la clase NMDA de receptor de glutamato) y demencia relacionada con Wernicke-Korsakoff. Los trastornos neurológicos que afectan a las neuronas sensoriales incluyen ataxia de Friedreich, diabetes, neuropatía periférica y degeneración neuronal retiniana. Otros trastornos neurológicos incluyen lesiones nerviosas o traumatismos asociados a lesiones de la médula espinal. Los trastornos neurológicos de los sistemas límbico y cortical incluyen amiloidosis cerebral, atrofia de Pick y síndrome de Rett. En otro aspecto, los trastornos neurológicos incluyen trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos afectivos y ansiedad; trastornos de la conducta social, tales como defectos de carácter y trastornos de personalidad; trastornos de aprendizaje, memoria e inteligencia, tales como retraso mental y demencia. Por tanto, en un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos pueden ser útiles para tratar esquizofrenia, delirio, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, síndrome de Rubinstein-Taybi, depresión, manía, trastornos por déficit de atención, adicción a las drogas, demencia, demencia que incluye manifestaciones de SCPD, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, trastorno afectivo unipolar, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos alimentarios, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, trastorno de conducta en la adolescencia y desinhibición. También pueden ser útiles para acúfenos espontáneos, tóxicos, neoplásicos, postraumáticos y posinfecciosos y deterioro del olfato.
Se cree que la transcripción es una etapa clave para la formación de la memoria a largo plazo (Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145). La transcripción es favorecida por modificaciones específicas de la cromatina, tales como la acetilación de histonas, que modulan las interacciones histona-ADN (Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705), así como las interacciones factor de transcripción-ADN. Las enzimas modificadoras, tales como histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC), regulan el estado de acetilación de las colas de histonas. En general, la acetilación de histonas favorece la expresión genética, mientras que la desacetilación de histonas conduce al silenciamiento genético, aunque el tratamiento con inhibidores de HDAC puede dar como resultado tanto el aumento como la reducción de la regulación de los niveles de expresión de genes específicos. Numerosos estudios han demostrado que una HAT potente, la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) (CBP), es necesaria para las formas duraderas de plasticidad sináptica y memoria a largo plazo (para consultarlo, véase Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467). Por tanto, en un aspecto, los compuestos y las composiciones proporcionados pueden ser útiles para favorecer la función cognitiva y mejorar el aprendizaje y la formación de la memoria.
Los compuestos y las composiciones descritos en esta invención también se pueden usar para tratar enfermedades o infecciones fúngicas.
En otro aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias tales como accidente cerebrovascular, artritis reumatoide, lupus eritematoso, colitis ulcerosa y lesiones cerebrales traumáticas (Leoni y col., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002); Suuronen y col. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003) y Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005).
En otro aspecto más, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención se pueden usar para tratar un cáncer causado por la proliferación de células neoplásicas. Tales cánceres incluyen, p. ej., tumores sólidos, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. En un aspecto, los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos y las composiciones descritos en esta invención incluyen, pero no se limitan a: cáncer cardíaco, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico, cáncer hematológico, cáncer de piel y cáncer de la glándula suprarrenal. En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar cánceres cardíacos seleccionados de entre sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma. En otro aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer de pulmón seleccionado de entre carcinoma broncogénico (células escamosas, indiferenciado de células pequeñas, indiferenciado de células grandes, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso y mesotelioma. En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer gastrointestinal seleccionado de entre cáncer de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) e intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma). En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cánceres del tracto genitourinario seleccionado de entre cáncer de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer de hígado seleccionado de entre hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se refieren a tratar un cáncer de hueso seleccionado de entre sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer del sistema nervioso seleccionado de entre cáncer de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma).
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer ginecológico seleccionado de entre cáncer de útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer de piel seleccionado de entre melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y psoriasis.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar un cáncer de la glándula suprarrenal seleccionado de entre neuroblastoma.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar cánceres que incluyen, pero no se limitan a, leucemias, que incluyen leucemias agudas y leucemias crónicas tales como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia de células pilosas; linfomas tales como linfomas cutáneos de células T (LCCT), linfomas no cutáneos de células T, linfomas asociados a virus linfotrófico de células T humanas (HTLV) tales como leucemia/linfoma de células T del adulto (LLTA), enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, linfomas de células grandes, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG); linfoma de Burkitt; mesotelioma, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); mieloma múltiple; tumores sólidos de la infancia tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejido blanco, tumores sólidos habituales de los adultos tales como cánceres de cabeza y cuello (p. ej., oral, laríngeo y esofágico), cánceres genitourinarios (p. ej., de próstata, vejiga, renal, uterino, ovárico, testicular, rectal y de colon), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado y cáncer de tiroides.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar una afección en un sujeto seleccionada de entre un trastorno neurológico, trastorno o deterioro de la memoria o función cognitiva, trastorno del aprendizaje por extinción, enfermedad o infección fúngica, enfermedad inflamatoria, enfermedad hematológica, trastornos psiquiátricos y enfermedad neoplásica. En otro aspecto, los compuestos y las composiciones descritos en esta invención son útiles para tratar una afección seleccionada de entre a) un trastorno o deterioro de la función cognitiva asociado a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, pérdida de memoria inducida por crisis, esquizofrenia, síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Rett, X frágil, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, degeneración lobular frontotemporal (demencia frontotemporal, DFT), DFT-GRN, TDAH, dislexia, trastorno bipolar y trastornos sociales, cognitivos y de aprendizaje asociados a autismo, traumatismo craneoencefálico, trastorno por déficit de atención, trastorno de ansiedad, respuesta de miedo condicionado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (TEPT), fobia, trastorno de ansiedad social, recuperación de la dependencia de sustancias, deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAA), deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRA), ataxia o enfermedad de Parkinson; b) una enfermedad hematológica seleccionada de entre leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, síndromes mielodisplásicos y anemia de células falciformes; c) una enfermedad neoplásica; y d) un trastorno de aprendizaje por extinción seleccionado de entre trastorno de extinción del miedo y estrés postraumático. En un aspecto, la afección tratada mediante los compuestos y las composiciones descritos en esta invención es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, ataxia de Freidreich, trastorno de estrés postraumático (TEPT), enfermedad de Parkinson, depresión o recuperación de la dependencia de sustancias.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un procedimiento para tratar una afección descrita en esta invención que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en esta invención, o una composición del mismo.
También se proporciona el uso de uno o más de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritas en esta invención, o una composición proporcionada, para tratar una afección descrita en esta invención. También se proporciona el uso de uno o más de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritas en esta invención, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección descrita en esta invención. También se pueden seleccionar sujetos que padecen una o más de las afecciones descritas antes de comenzar el tratamiento con uno o más de los compuestos descritos, o sales o composiciones farmacéuticamente aceptables. La presente descripción también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden usar para tratar una o más de las afecciones descritas anteriormente.
Las composiciones descritas en esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, como se emplea en esta invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Las formas farmacéuticas líquidas, los preparados inyectables, las formas de dispersión sólidas y las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto están incluidas en esta invención.
La cantidad de compuestos proporcionados que se pueden combinar con los materiales de vehículo para producir una composición en una única forma farmacéutica variará en función del paciente que se va a tratar y el modo de administración particular. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se pueden formular de manera que se puede administrar una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto proporcionado, tal como, p. ej., 0,1-100 mg/kg de peso corporal/día, a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que una dosis y una pauta terapéutica específicas para cualquier paciente particular dependerán de un abanico de factores, que incluyen la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el criterio del médico responsable del tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
EJEMPLIFICACIÓN
Las manchas se visualizaron mediante luz UV (254 y 365 nm). La purificación mediante cromatografía en columna y por desorción súbita se llevó a cabo usando gel de sílice (malla 200-300). Los sistemas de disolventes se describen como la relación de disolventes.
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 400 (400 MHz). Los desplazamientos químicos de 1 se presentan como valores de 6 en ppm, con tetrametilsilano (TMS = 0,00 ppm) como patrón interno. Véanse, por ejemplo, los datos proporcionados en la Tabla 1.
Los espectros CL-EM se obtuvieron en un espectrómetro de masas Agilent 1200 serie 6110 o 6120 con modo de ionización ESI (+). Véanse, por ejemplo, los datos proporcionados en la Tabla 1.
Ejemplo
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Síntesis de SM-A.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (10,0 g, 57,6 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (8,87 g, 63,4 mmol) y CS2CO3 (37,56 g, 115,2 mmol) en dioxano/H2Ü (200 mL/20 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (2,44 g, 2,9 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 95 °C durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) y la solución se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 ~3:1) para proporcionar SM-A (11,2 g, 83 %) como un sólido amarillo. EM 234,2 [M H]+.
Síntesis de SM-B.
A una solución agitada de SM-A (3,0 g, 13,0 mmol) en piridina (60 mL) se añadió carbonocloridato de fenilo (4,45 g, 28,5 mmol) gota a gota mientras la mezcla de reacción se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla resultante se calentó a continuación a TA después de la adición, y a continuación se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1 —3:1) para proporcionar Sm -B (5,2 g, 84 %) como un sólido amarillo. EM 474,4 [M H]+.
Síntesis de 1641-A e 1641-A1.
A una solución de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 2,15 mmol) en DMF (8 mL) se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (155 mg, 3,87 mmol) con enfriamiento en baño de hielo y a continuación se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió 3-bromooxetano (471 mg, 3,44 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla se inactivó con agua helada (50 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (12 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1—1:1) para proporcionar 1641-A y 1641-A1 (410 mg, 72 %) como un aceite incoloro. EM 266,0 [M+H]+.
Síntesis de 1641-B e 1642-B1.
A una solución de 1641-A y 1642-A1 (410 mg, 1,55 mmol) en DCM (12 mL) se añadió TFA (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1641-B y 1641-B1 como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. e M 166,1 [M+H]+. Síntesis de 1641-C e 1641-C1.
A una solución de 1641-B y 1641-B1 (producto bruto de la última etapa) y SM-B (407 mg, 0,86 mmol) en MeCN (15 mL) se añadió Na2CO3 (912 mg, 8,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 2 h, tras lo cual, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 80:1-50:1) para proporcionar 1641-C y 1641-C1 (230 mg, 63 %) como un sólido amarillo. EM 425,0 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 1 y T-1641A.
Una mezcla de 1641-C y 1641-C1 (230 mg, 0,54 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (30 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita y se concentró el filtrado. El residuo bruto se purificó mediante CLAR usando separación quiral (columna: Chiralcel OD-3; disolvente: MeOH; caudal: 2 mL/min; TR1641 = 2,359 min, TR1641A = 3,066 min) para proporcionar Compuesto 1 (110 mg, 52 %) como un sólido blanco (EM 395,2 [M+H]+) y T-1641A (55 mg, 26 %) como un sólido blanco. EM 395,2 [M+H]+.
Ejemplo 2
Figure imgf000010_0001
Síntesis de 1677-A.
A una solución de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 10,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió DMF-DMA (3,8 g, 32,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 12 h y a continuación se concentró para proporcionar 1677-A (4,0 g) como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 241,2 [M+H]+.
Síntesis de 1677-B.
A una solución de 1677-A (2,0 g, producto bruto de la última etapa) en EtOH (20 mL) se añadió clorhidrato de acetimidamida (3,1 g, 33,0 mmol) y Et3N (3,3 g, 33,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, a continuación se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 0:1-10:1) para proporcionar 1677-B (1,6 g, 83 %) como un sólido marrón. EM 236,1 [M+H]+.
Síntesis de 1677-C.
A una solución de 1677-B (800 mg, 3,4 mmol) en DCM (6 mL) se añadió TFA (6 mL) gota a gota mientras se enfriaba la mezcla de reacción en un baño de hielo. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1677-C (850 mg) como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. e M 136,0 [M H]+.
Síntesis de 1677-D.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (670 mg, 3,75 mmol), 2-(5-fluorotiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (898 mg, 3,94 mmol) y K2CO3 (1,55 g, 11,25 mmol) en dioxano/H2O (25 mL/2,5 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (216 mg, 0,19 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió con EtOAc (200 mL) y la solución resultante se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 7:1 —5:1) para proporcionar 1677-D (900 mg, 93 %) como un sólido amarillo. EM 240,1 [M H]+.
Síntesis de 1677-E.
A una solución agitada de 1677-D (460 mg, 1,92 mmol) en piridina (10 mL) se añadió carbonocloridato de fenilo (900 mg, 5,77 mmol) gota a gota. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó a 55 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:DCM = 20:1—1:3) para proporcionar 1677-E (700 mg, 76 %) como un sólido amarillo. EM 479,8 [M+H]+.
Síntesis de 1677-F.
A una solución de 1677-E (200 mg, 0,42 mmol) y 1677-C (116 mg, producto bruto) en DMSO (5 mL) se añadió NaHCO3 (352 mg, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EA:PE = 5:1) para proporcionar 1677-F (80 mg, 48 %) como un sólido marrón. EM 400,9 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 2.
Una mezcla de 1677-F (68 mg, 0,17 mmol) y Ni Raney (20 mg) en DCM/MeOH (3 mL/5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El Ni se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 2 (20 mg, 27 %) como un sólido gris. EM 371,2 [M+H]+.
Ejemplo 3
Figure imgf000011_0001
Síntesis de SM-H.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (10,00 g, 57,6 mmol), ácido tiofen-2-ilborónico (8,12 g, 63,4 mmol) y Cs2COa (37,56 g, 115,2 mmol) en dioxano4-hO (200 mL/20 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (2,44 g, 2,88 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió con EtOAc (200 mL) y la solución resultante se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (pE:EtOAc = 5:1—3:1) para proporcionar SM-H (10,0 g, 79 %) como un sólido amarillo. EM 222,2 [M+H]+.
Síntesis de SM-J.
A una solución de SM-H (1,30 g, 5,88 mmol) en piridina (20 mL) se añadió carbonocloridato de fenilo (2,29 g, 14,7 mmol) gota a gota. Después de finalizar la adición, la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 8:1 ~3:1) para proporcionar SM-J (2,4 g, 89 %) como un sólido amarillo. EM 462,4 [M+H]+.
Síntesis de 1687-A.
Una solución de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 21,6 mmol) y DMF-DMA (7,6 g, 64,8 mmol en THF (40 mL) se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró al vacío para proporcionar 1687-A como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. EM 241,3 [M+H]+.
Síntesis de 1687-B.
A una solución de 1687-A (8,2 mmol, producto bruto de la última etapa) en EtOH (10 mL) se añadió Et3N (4,1 g, 41,0 mmol) y clorhidrato de propionimidamida (3,55 g, 32,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:DCM = 10:1-1:2) para proporcionar 1687-B (1,0 g, 49 %) como un sólido marrón. EM 250,3 [M+H]+.
Síntesis de 1687-C.
A una solución de 1687-B (1,0 g, 4,02 mmol) en DCM (10 mL), se adicionó TFA (5 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación la solución se concentró al vacío para proporcionar 1687-C como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. EM 150,3 [M+H]+.
Síntesis de 1687-D.
Una mezcla de SM-J (292 mg, 0,63 mmol) y 1687-C (0,82 mmol) en DMSO (8 mL) se trató con Na2CO3 (537 mg, 5,07 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1687-D (150 mg, 60 %) como un sólido amarillo. EM 397,4 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 3.
Una mezcla de 1687-D (100 mg, 0,25 mmol) y Pd/C (100 mg) en MeOH (10 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 3 (45 mg, 49 %) como un sólido amarillo (EM 367,4 [M+H]+).
Ejemplo 4
Figure imgf000013_0001
Síntesis de SM-E.
A una solución de 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (5,0 g, 23,0 mmol) y Et3N (6,9 g, 69,0 mmol) en THF (60 mL) enfriada a 0 °C se añadió carbonocloridato de fenilo (10,8 g, 69,0 mmol) gota a gota. Después de finalizar la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de éter de petróleo para proporcionar SM-E (10,2 g, 97 %) como un sólido amarillo claro. EM 458,0; 460,0 [M+H]+.
Síntesis de 1701-A e 1701-A1.
A una solución de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,78 mmol) en DMF (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (420 mg, 10,5 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. En este momento, se añadió MeI (814 mg, 5,74 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó a continuación con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío para proporcionar 1701-A y 1701-A1 brutos (920 mg, 86 %) como un aceite amarillo. El producto bruto fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 224,1 [M+H]+.
Síntesis de 1701-B y 1701-B1
A un matraz de fondo redondo que contenía una mezcla de 1701-A y 1701-A1 (920 mg, 4,13 mmol) y enfriado con un baño de hielo se añadió HCl/1,4-dioxano (4 N, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a continuación al vacío para proporcionar 1701-B y 1701-B1 como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM 124,1 [M+H]+.
Síntesis de 1701-C.
A una solución de 1701-B y 1701-B1 (producto bruto de la última etapa) y SM-E (800 mg, 1,75 mmol) en DMSO (10 mL) se añadió Na2CO3 (1,48 g, 13,97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar 1701-C y 1701-C1 como un sólido amarillo. Los regioisómeros se separaron a continuación mediante CCF preparativa (DCM:EA = 4:1) para proporcionar 1701-C (150 mg, 23 %) como un sólido amarillo. EM 367,0; 369,0 [M+H]+.
Síntesis de 1701-D.
Una mezcla de 1701-C (150 mg, 0,41 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (120 mg, 0,53 mmol) y K2CO3 (169 mg, 1,23 mmol) en dioxano/H2O (10 mL/2 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (23,6 mg, 0,02 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió con EtOAc (20 mL) y la solución resultante se lavó con salmuera (10 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 20:1) para proporcionar 1701-D (90 mg, 57 %) como un sólido amarillo. EM 386,4 [M H]+.
Síntesis de Compuesto 4.
Una mezcla de 1701-D (90 mg, 0,23 mmol) y Ni Raney (90 mg) en MeOH/DCM (10 mL/2 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Ni Raney se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 4 (25 mg, 31 %) como un sólido gris (EM 356,4 [M+H]+).
Ejemplo 5
Figure imgf000014_0001
Síntesis de 1783-A e 1783-A1.
Una solución de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 2,88 mmol) en DMF (8 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con NaH (al 60 % en aceite mineral) (184 mg, 4,6 mmol). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se añadió 1,1-difluoro-2-yodoetano (829 mg, 4,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se inactivó con agua (45 mL) y se extrajo con EtOAc (14 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1~3:2) para proporcionar una mezcla de 1783-A y 1783-A1 (520 mg, 66 %) como un sólido blanco. EM 274,1 [M+H]+.
Síntesis de 1783-B e 1783-B1.
Una mezcla de 1783-A y 1783-A1 (520 mg, 1,9 mmol) se trató con HCl/EtOAc (4 M, 16 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a continuación al vacío para proporcionar una mezcla de 1783-B y 1783-B1 (460 mg, 98 %) como un sólido gris que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM 174,0 [M+H]+.
Síntesis de 1783-C e 1783-C1.
Una solución de la mezcla regioisomérica de 1783-B y 1783-B1 (460 mg, 1,87 mmol) y SM-E (450 mg, 0,98 mmol) en DMSO (10 mL) se trató con Na2CO3 (1,04 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (13 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 60:1-45:1) para proporcionar una mezcla de 1783-C y 1783-C1 (380 mg, 92 %) como un sólido amarillo. EM 417,0 [M+H]+. Síntesis de 1783-D e 1783-D1.
Una mezcla de 1783-C y 1783-C1 (380 mg, 0,91 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (278 mg, 1,09 mmol) y K2CO3 (264 mg, 1,91 mmol) en dioxano/H2O (14 mL/2 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (81 mg, 0,07 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió con DCM (50 mL), se lavó con salmuera (15 mL x 3), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1-30:1) para proporcionar una mezcla de 1783-D y 1783-D1 (240 mg, 61 %) como un sólido marrón. EM 436,2 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 5.
Una mezcla de 1783-D y 1783-D1 (240 mg, 0,55 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH/DCM (30 mL/10 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto resultante se purificó mediante CLAR para separar los regioisómeros usando cromatografía quiral (columna: Chiralcel OJ-3; disolvente: MeOH; caudal: 2 mL/min; TR1783 = 2,146 min, TR1641A = 1,363 min) para proporcionar Compuesto 5 (32 mg, 21 %) como un sólido blanco. EM 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 6
Figure imgf000015_0001
Síntesis de SM-C.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (4,58 g, 26,4 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborónico (5,00 g, 31,7 mmol) y Cs2COa (25,73 g, 79,2 mmol) en dioxano/H2O (100 mL/10 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (1,10 g, 0,95 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) y la solución se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 7:1 —5:1) para proporcionar SM-C (4,0 g, 61 %) como un sólido amarillo. EM 252,1 [M H]+.
Síntesis de SM-D.
Una solución de SM-C (4,0 g, 15,94 mmol) en piridina (60 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se añadió gota a gota carbonocloridato de fenilo (7,50 g, 47,81 mmol). Después de finalizar la adición, la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:DCM = 3:2—1:1) para proporcionar SM-D (7,1 g, 91 %) como un sólido amarillo. EM 492,1 [M H]+.
Síntesis de 1713-A.
Una solución de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (205 mg, 0,98 mmol) en HCl/dioxano (4 N, 8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1713-A como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 110,1 [M H]+.
Síntesis de 1713-B.
Una mezcla de 1713-A (producto bruto de la última etapa) y SM-D (400 mg, 0,82 mmol) en DMSO (8 mL) se trató con Na2CO3 (691 mg, 6,52 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1713-B (270 mg, 86 %) como un sólido amarillo. EM 387,1 [M H]+.
Síntesis de 1713-C e 1713-C1.
Una solución de 1713-B (215 mg, 0,56 mmol) en DMF (3 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con NaH (60 % en aceite mineral) (67 mg, 1,68 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de 30 min, se añadió 3-bromooxetano (92 mg, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 mL), a continuación se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar una mezcla de 1713-C y 1713-C1 (65 mg, 26 %) aislada como un sólido amarillo. EM 443,1 [M H]+.
Síntesis de Compuesto 6 y T-1713A.
Una mezcla de 1713-C y 1713-C1 (65 mg, 0,15 mmol) y Pd/C (65 mg) en MeOH (5 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto se purificó mediante CLAR usando cromatografía quiral (columna: Chiralcel OD-3; disolvente: MeOH; caudal: 2 mL/min; TR1713 = 2,45 min, TR1713A = 3,99 min) para proporcionar Compuesto 6 (10 mg, 16 %) como un sólido blanco (EM 413,2 [M H]+) y T-1713A (5 mg, 8 %) como un sólido blanco. Em 413,1 [M H]+.
Ejemplo 7
Figure imgf000016_0001
Síntesis de 1722-A.
A una solución de (3R,4S)-3,4-diaminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 16,4 mmol) en etanol anhidro (80 mL) se añadió clorhidrato de acetimidato de etilo (2,65 g, 21,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1-20:1) para proporcionar el 1722-A (3,0 g, 81 %) como un aceite marrón. EM 226,4 [M H]+. Síntesis de 1722-B.
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (2,69 g, 21,3 mmol) en DCM (48 mL) a -78 °C se añadió una solución de DMSO (3,16 g, 42,6 mmol) en DCM (24 mL) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min y a continuación se añadió gota a gota una solución de 1722-A (3 g, 13,3 mmol) en DCM (24 mL) a lo largo de 10 min, seguida de trietilamina (6,73 g, 66,7 mmol), que se añadió gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó con calentamiento gradual durante 1 h. La reacción se inactivó a continuación con agua (100 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1-20:1) para proporcionar 1722-B (1,5 g, 51 %) como un sólido blanco. EM 224,4 [M H]+.
Síntesis de 1722-C.
Una solución de 1722-B (300 mg, 1,35 mmol) en DMF (6 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con NaH (60 % en aceite mineral) (81 mg, 2,03 mmol). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de 30 min, se añadió MeI (383 mg, 2,70 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío para proporcionar 1722-C (350 mg) como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 238,2 [M+H]+.
Síntesis de 1722-D.
A una solución de 1722-C (350 mg, producto bruto de la última etapa) en DCM (6 mL) enfriada a 0 °C se añadió TFA (3 mL) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1722-D (360 mg) como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 138,4 [M H]+.
Síntesis de 1722-E.
Una mezcla de 1722-D (150 mg, producto bruto de la última etapa) y SM-B (249 mg, 0,53 mmol) en DMSO (5 mL) se trató con Na2CO3 (561 mg, 5,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (EA:PE = 5:1) para proporcionar 1722-E (30 mg, 14 %) como un sólido amarillo claro. EM 397,2 [M H]+.
Síntesis de Compuesto 7.
Una mezcla de 1722-E (30 mg, 0,076 mmol) y Pd/C (10 mg) en MeOH (4 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo bruto se purificó mediante CCF preparativa (EA:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 7 (5 mg, 18 %) como un sólido amarillo claro. EM 3672 [M+H]+.
Figure imgf000018_0001
Síntesis de 1752-A.
Una mezcla de 1622-B (300 mg, 0,658 mmol) y clorhidrato de 6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina (151 mg, 0,789 mmol) en DMSO (10 mL) se trató con Na2CO3 (558 mg, 5,263 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1752-A (200 mg, 77 %) como un sólido amarillo. EM 397,1 [M H]+.
Síntesis de 1752-B.
Una mezcla de 1752-A (200 mg, 0,50 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (135 mg, 1,01 mmol), X-phos (12 mg, 0,025 mmol) y Cs2CO3 (493 mg, 1,51 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (17 mL/3 mL) se trató con Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con DCM (15 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1-12:1) para proporcionar 1752-B (100 mg, 51 %) como un sólido amarillo. EM 388,1 [M H]+.
Síntesis de Compuesto 8.
Una mezcla de 1752-B (100 mg, 0,257 mmol) y Pd/C (100 mg) en MeOH (10 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a 25 °C durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 8 (40 mg, 43 %) como un sólido gris. EM 361,2 [M H]+.
Ejemplo 9
Figure imgf000019_0001
Síntesis de SM-C.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (4,58 g, 26,4 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborónico (5,00 g, 31,7 mmol) y Cs2CO3 (25,73 g, 79,2 mmol) en dioxano/H2O (100 mL/10 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (1,10 g, 0,95 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió con EtOAc (200 mL) y la solución resultante se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 7:1 —5:1) para proporcionar SM-C (4,0 g, 61 %) como un sólido amarillo. EM 252,1 [M H]+.
Síntesis de SM-D.
A una solución agitada de SM-C (4,0 g, 15,94 mmol) en piridina (60 mL) se añadió carbonocloridato de fenilo (7,50 g, 47,81 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:DCM = 3:2—1:1) para proporcionar SM-D (7,1 g, 91 %) como un sólido amarillo. EM 492,1 [M H]+.
Síntesis de 1667-1.
Una solución de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (205 mg, 0,98 mmol) en HCl/EA (4 N, 8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1667-1 como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 110,1 [M H]+.
Síntesis de 1667-2.
Una mezcla de 1667-1 (producto bruto de la última etapa) y SM-D (400 mg, 0,82 mmol) en DMSO (8 mL) se trató con Na2CO3 (691 mg, 6,52 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1—50:1) para proporcionar 1667­ 2 (270 mg, 86 %) como un sólido amarillo. EM 387,1 [M H]+.
Síntesis de 1667-3 y 1667-3A.
Una solución de 1667-2 (270 mg, 0,70 mmol) en DMF (5 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con NaH (60 % en aceite mineral) (84 mg, 2,10 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de 30 min, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (194 mg, 1,40 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó a continuación con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar una mezcla de 1667-3 y 1667-3A (300 mg, 97 %) como un sólido amarillo. EM 445,0 [M H]+. Síntesis de Compuesto 9 y T-1667A.
Una mezcla de 1667-3 y 1667-3A (300 mg, 0,68 mmol) y Pd/C (300 mg) en MeOH (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de H2 (1 atm). El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar Compuesto 8 y T-1667A.La mezcla se purificó además a continuación mediante CLAR usando cromatografía quiral (columna: Chiralcel OJ-3; disolvente: MeOH/MeCN = 1/1; caudal: 2 mL/min; TR1667 = 1,74 min, TR1667A = 0,93 min) para proporcionar Compuesto 9 (80 mg, 28 %) como un sólido blanco (EM 415,1 [M H]+) y T-1667A (40 mg, 14 %) como un sólido blanco. EM 415,1 [M H]+.
Ejemplo 10 - Omitido deliberadamente
Ejemplo 11
Figure imgf000020_0001
Síntesis de 1621-A e 1621-A1.
Una mezcla de 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 1,67 mmol) y CH3I (474 mg, 3,34 mmol) en DMF seca (5 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60 % p/p). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual, se vertió en agua helada (30 mL) para inactivarla. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 12 mL) y las capas orgánicas combinadas se combinaron y se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1-3:2) para proporcionar una mezcla de 1621-A y 1621-A1 (355 mg, 95,1 %) como un aceite incoloro.
Síntesis de 1621-B e 1621-B1.
Una mezcla de 1621-A y 1621-A1 (355 mg, 1,59 mmol) se disolvió en HCl en EtOAc (4 M, 12 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Cuando la CL-EM indicó que la reacción había finalizado, el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1621-B y 1621-B1 (307 mg, 98,4 %) como un sólido blanco que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 1621-C e 1621-C1.
Una mezcla de 1621-B y 1621-B1 (270 mg, 1,38 mmol) y 1622-B (360 mg, 0,79 mmol) en DMSO (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación se añadió Na2CO3 (670 mg, 6,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción hubo finalizado, como se indicó mediante CL-EM, la mezcla se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 12 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-60:1) para proporcionar una mezcla de 1621-C y 1621-C1 (230 mg, 79,8 %) como un sólido amarillo.
Síntesis de Compuesto 11 y 1621A.
Una mezcla de 1621-C y 1621-C1 (230 mg, 0,63 mmol) y Pd/C (230 mg) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 min en una atmósfera de H2 (1 atm). El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CLAR quiral (columna: Chiralcel OD-3; disolvente: MeOH; caudal: 2 mL/min; TR1621 = 2,25 min, TR1621A = 3,07 min) para proporcionar Compuesto 11 (80 mg, 56,8 %) como un sólido amarillo y 1621A (40 mg, 56,8 %) como un sólido amarillo.
Ejemplo 12
Figure imgf000021_0001
Síntesis de 1622-A.
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (9,00 g, 51,87 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (7,66 g, 62,25 mmol) y Cs2COa (50,70 g, 115,6 mmol) en dioxano/H2O (200 mL/20 mL) se trató con Pd(PPh3)4 (3,00 g, 2,59 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 95 °C durante 3 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) y a continuación se añadió agua (200 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 ~3:1) para proporcionar 1622-A (7,0 g, 64 %) como un sólido amarillo.
Síntesis de 1622-B.
A una solución de 1622-A (2,00 g, 9,26 mmol) en piridina (20,0 mL) se añadió carbonocloridato de fenilo (4,33 g, 27,78 mmol) gota a gota. Después de finalizar la adición, la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:EtOAc = 8:1 —2:1) para proporcionar 1622-B (3,80 g, 90 %) como un sólido amarillo.
Síntesis de 1622-C.
Una solución de clorhidrato de 6-chloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina (5,00 g, 26,2 mmol) en DCM (200 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con DIPEA (6,75 g, 52,4 mmol), añadido lentamente, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió lentamente (Boc)2O y, después de finalizar la adición, se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de 1 h, la reacción había finalizado, como se indicó mediante CL-EM, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de desorción súbita para obtener 1622-C (5,5 g, 83 %) como un sólido blanco.
Síntesis de 1622-D.
Una mezcla de 1622-C (320 mg, 1,38 mmol), trimetilboroxina (522 mg, 4,14 mmol) y K2CO3 (952 mg, 6,9 mmol) en dioxano (15 mL) se trató con Pd(dppf)2Cl2 (57 mg, 0,07 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 95 °C durante 24 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (20 mL) y la solución se lavó con salmuera (20 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 ~2:1) para proporcionar 1622-D (160 mg, 50 %) como un sólido blanco.
Síntesis de 1622-E.
Una solución de 1622-D (160 mg, 0,68 mmol) en DCM (5 mL) se trató con TFA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción había finalizado. El disolvente se eliminó a continuación al vacío para proporcionar 1622-E como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 1622-F.
Una mezcla de 1622-B (190 mg, 0,42 mmol) y 1622-E (producto bruto de la última etapa) en DMSO (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación se añadió Na2CO3 (222 mg, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción hubo finalizado, como se indicó mediante CL-EM, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1622-F (100 mg, 63 %) como un sólido amarillo.
Síntesis de Compuesto 12.
Una mezcla de 1622-F (100 mg, 0,32 mmol) y Pd/C (100 mg) en MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de H2 (1 atm). El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 12 (52 mg, 56 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 13 - Omitido deliberadamente
Ejemplo 14
Figure imgf000022_0001
Síntesis de 1542-A.
Una solución de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (30,0 g, 162,0 mmol) y DMF-DMA (58,0 g, 486,5 mmol) en THF (300 mL) se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación para proporcionar 1542-A como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. EM 241,2 [M+H]+.
Síntesis de 1542-B.
Una mezcla de 1542-A (162,0 mmol, producto bruto de la última etapa), clorhidrato de acetimidamida (61,0 g, 648,0 mmol) y Et3N (65,0 g, 648,0 mmol) en EtOH (450 mL) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se diluyó con agua (500 mL), a continuación se extrajo con EtOAc (400 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1-1:1) para proporcionar 1542-B (16,0 g, 42 %) como un sólido gris. EM 236,1 [M+H]+.
Síntesis de 1542-C.
A una solución de 1542-B (16,0 g, 68,0 mmol) en DCM (100 mL) enfriada a 0 °C se adicionó TFA (100 mL) gota a gota. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1542-C como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. EM 136,0 [M H]+.
Síntesis de 1542-D.
A una solución de SM-B (16,0 g, 33,8 mmol) y 1542-C (68,0 mmol, producto bruto de la última etapa) en DMSO (160 mL) se añadió Na2CO3 (35,0 mg, 338 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (500 mL) y se recogió el precipitado mediante filtración. La torta del filtro se recristalizó de DCM (200 mL) para proporcionar 1542-D (9,4 g, 70 %) como un sólido marrón. EM 395,4 [M+H]+. Síntesis de Compuesto 14.
Una solución de 1542-D (9,4 mg, 23,8 mmol) y Pd/C (1,88 g) en DCM/MeOH (200 mL/200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de H2 (1 atm). El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH:EtOAc = 0:1-10:1) para proporcionar Compuesto 14 (3,8 g, 44 %) como un sólido gris. EM 365,4 [M+H]+.
Ejemplo 15
Figure imgf000023_0001
Síntesis de 1791-1.
Una solución de prop-2-in-1-amina (5,0 g, 90,9 mmol) y Et3N (18,4 g, 181,8 mmol) en DCM (100 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se trató con (Boc)2O (23,8 g, 109,1 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó a continuación con DCM (200 mL), se lavó con salmuera (100 mL x 3) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1-10:1) para proporcionar 1791-1 (10 g, 71 %) como un aceite incoloro. EM 178,3 [M 23]+, 100,3 [M - 56]+. Síntesis de 1791-2.
Una solución de 1791-1 (10 g, 64,5 mmol) en DMF (200 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con NaH (60 % en aceite mineral) (2,84 g, 71 mmol), añadido lentamente. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió 3-bromoprop-1-ino (9,2 g, 77,4 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó a continuación con agua (500 mL) y se extrajo con t-BuOMe (250 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1-10:1) para proporcionar 1791-2 (12 g, 96 %) como un aceite amarillo. EM 138,1 [M - 56]+.
Síntesis de 1791-3.
A una solución de carbonocianidato de etilo (4,10 g, 41,4 mmol) y [Cp*RuCl(cod)] (394 mg, 1,0 mmol) en DCE (40 mL) se añadió una solución de 1791-2 (4,0 g, 20,7 mmol) en DCE (80 mL) gota a gota a lo largo de 30 min en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó a continuación al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1-2:1) para proporcionar 1791-3 (2,1 g, 35 %) como un sólido marrón tostado. EM 293,3 [M H]+.
Síntesis de 1791-4.
A una solución de 1791-3 (2,0 g, 6,8 mmol) en etanol anhidro se añadió NaBH4 (1,56 g, 41,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual, la mezcla se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 50:1-5:1) para proporcionar 1791-4 (1,2 g, 70 %) como un sólido blanco. EM 251,1 [M H]+.
Síntesis de 1791-A.
Una mezcla de 1791-4 (500 mg, 2,0 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (1,7 g, 4,0 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a 30 °C durante 24 h. El precipitado se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1791-A (450 mg, 91 %) como un sólido blanco. EM 149,3 [M - 100]+.
Síntesis de 1791-B.
Una mezcla de 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (228 mg, 1,8 mmol) y PPh3 (472 mg, 1,8 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadió 1791-A (300 mg, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL), a continuación se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar 1791-B (220 mg, 60 %) como un sólido blanco. EM 283,3 [M H]+.
Síntesis de 1791-C.
Una mezcla de 1791-B (200 mg, 0,71 mmol) y Pd/C (120 mg) en EtOAc (15 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 40 min. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita y el filtrado se concentró para proporcionar 1791-C (170 mg, 84,4 %) como un sólido marrón. EM 285,2 [M H]+. Síntesis de 1791-D.
A una solución de 1791-C (170 mg, 0,60 mmol) en DCM (6 mL) se añadió TFA (1,5 mL). A continuación, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1791-D como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM 185,2 [M+H]+.
Síntesis de 1791-E.
Una solución de 1791-D (0,60 mmol, producto bruto de la última etapa) y 1622-B (143 mg, 0,31 mmol) en DMSO (5 mL) se trató con Na2CO3 (394 mg, 3,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL x 4), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1-30:1) para proporcionar 1791-E (80 mg, 60 %) como un sólido amarillo. EM 427,1 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 15.
Una mezcla de 1791-E (80 mg, 0,19 mmol) y Pd/C (100 mg) en MeOH/EtOAc (8 mL/8 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 40 min. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para proporcionar Compuesto 15 (33 mg, 44 %) como un sólido blanco. EM 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 16
Figure imgf000025_0001
Síntesis de 1792-A.
A una solución de 1791-A (125 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DAST (201 mg, 1,25 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó a continuación con DCM (15 mL), se lavó con salmuera (10 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar 1792-A (110 mg, 81 %) como un sólido blanco. EM 271,2 [M H]+.
Síntesis de 1792-B.
Una solución de 1792-A (110 mg, 0,41 mmol) en DCM (4 mL) se enfrió a 0 °C y a continuación se añadió gota a gota TFA (2 mL). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a TA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1792-B como un producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM 171,4 [M H]+.
Síntesis de 1792-C.
A una mezcla de 1792-B (0,41 mmol, producto bruto de la última etapa) y 1622-B (186 mg, 0,41 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió Na2CO3 (217 mg, 2,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-30:1) para proporcionar 1792-C (110 mg, 67 %) como un sólido amarillo. EM 413,2 [M H]+.
Síntesis de Compuesto 16.
Una mezcla de 1792-C (110 mg, 0,27 mmol) y Pd/C (110 mg) en MeOH/EtOAc (5 mL/5 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 15:1) para proporcionar Compuesto 16 (50 mg, 48 %) como un sólido amarillo. EM 383,2 [M H]+.
Ejemplo 17
Figure imgf000026_0001
Síntesis de 1687-A.
Una solución de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 21,6 mmol) y DMF-DMA (7,6 g, 64,8 mmol en THF (40 mL) se agitó a 70 °C durante 16 h. La solución se concentró al vacío para proporcionar 1687-A como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. EM 241,3 [M+H]+.
Síntesis de 1687-B.
A una solución de 1687-A (8,2 mmol, producto bruto de la última etapa) en EtOH (10 mL) se añadió Et3N (4,1 g, 41,0 mmol) y clorhidrato de propionimidamida (3,55 g, 32,8 mmol). La solución resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:DCM = 10:1-1:2) para proporcionar 1687-B (1,0 g, 49 %) como un sólido marrón. EM 250,3 [M+H]+. Síntesis de 1687-C.
A una solución de 1687-B (1,0 g, 4,02 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (5 mL) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se concentró al vacío para proporcionar 1687­ C como un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. EM 150,3 [M+H]+.
Síntesis de 1687-D.
Una mezcla de SM-B (300 mg, 0,63 mmol) y 1687-C (0,82 mmol, producto bruto de la última etapa) en DMSO (8 mL) se trató con Na2CO3 (537 mg, 5,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1-50:1) para proporcionar 1687-D (150 mg, 58 %) como un sólido amarillo. EM 409,4 [M+H]+.
Síntesis de Compuesto 17.
Una mezcla de 1687-D (100 mg, 0,25 mmol) y Pd/C (100 mg) en MeOH (10 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El Pd/C se eliminó a continuación mediante filtración a través de celita, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante CCF preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar Compuesto 17 (25 mg, 27 %) como un sólido amarillo (EM 379,4 [M+H]+).
T l 1. D r m ri r l m
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Ensayo enzimático de HDAC2 y HDAC1
A continuación se describe un protocolo de ensayo para medir la desacetilación de un sustrato peptídico por las enzimas HDAC2 o HDAC1. La enzima, el sustrato y los cofactores se combinan en un pocillo de una placa de microtitulación y se incuban durante 3 horas a 25 °C. Al final de la incubación, la reacción se inactiva mediante la adición de un tampón que contiene SDS. El sustrato y el producto se separan y cuantifican mediante electroforesis usando el sistema de descubrimiento de fármacos LabChip 3000 a base de microfluidos de Caliper Life Sciences. El sustrato peptídico usado en este ensayo es FAM-TSRHK(AC)KL-CONH2 (FAM es carboxifluoresceína). El péptido debe ser de pureza >98 % por electroforesis capilar.
1. A un pocillo de una placa de 384 pocillos, añadir 5 pL de tampón enzimático 2X. Usando Labcyte Echo 550, añadir 100 nl de compuesto. La enzima y el compuesto se pueden preincubar en este momento si se desea. 2. Añadir 5 pL de tampón de sustrato 2X.
3. Incubar la placa a 25 °C durante 17 horas.
4. Terminar la reacción añadiendo 40 pL de tampón de detención 1,55X.
5. Crear un trabajo en un sistema de descubrimiento de fármacos LabChip® 3000 de Caliper.
6. Cargar la placa e iniciar la electroforesis usando láser azul (480 nm) para la excitación y CCD verde (520 nm) para la detección (CCD2).
Tiempo de reacción = 17 horas; Temperatura de reacción = 25 °C.
Mezcla de reacción final del ensayo
HEPES 100 mM, pH 7,50,1 % de BSA 0,01 % de Triton X-100 KCl 25 mM
1 % de DMSO (del compuesto) FAM-TSRHK(AC)KL-CONH21 pM Enzima HDAC 5 nM (la actividad específica puede variar de un lote a otro, y puede ser necesario ajustar la concentración de enzima para producir -10-20 % de conversión de sustrato a producto).
Los péptidos de sustrato y producto presentes en cada muestra se separan mediante electroforesis usando el instrumento de electroforesis capilar LabChip 3000. A medida que los péptidos de sustrato y producto se separan, se observan dos picos de fluorescencia. El cambio en la intensidad de fluorescencia relativa de los picos de sustrato y producto es el parámetro medido, que refleja la actividad enzimática. Los electroforegramas capilares (archivos de adquisición RDA) se analizan usando el software HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences). La actividad de cinasa en cada muestra se determina como la relación de producto a suma (RPS): P/(S+P), donde P es la altura de pico del péptido de producto y S es la altura del pico del péptido de sustrato. Para cada compuesto, se mide la actividad enzimática a diversas concentraciones (12 concentraciones de compuesto espaciadas por intervalos de dilución 3x). Las muestras de control negativo (0 % de inhibición en ausencia de inhibidor) y las muestras de control positivo (100 % de inhibición en presencia de EDTA 20 mM) se agrupan por cuadruplicado y se usan para calcular los valores de % de inhibición para cada compuesto a cada concentración. El porcentaje de inhibición (Pinh) se determina usando la ecuación siguiente: Pinh = (RPS0 % - RPSinh)/(RPS0 % - RPS100 %) x 100, donde RPSinh es la relación de producto a suma en presencia de inhibidor, RPS0 % es la relación de producto a suma promedio en ausencia de inhibidor y RPS100 % es la relación de producto a suma en las muestras de control de 100 % de inhibición.
Los valores de CI50 de los inhibidores se determinan ajustando las curvas de inhibición (Pinh frente a concentración de inhibidor) mediante un modelo de dosis-respuesta sigmoideo de 4 parámetros usando el software XLfit 4 (IBDS). Los resultados de este ensayo para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 2 a continuación. En la tabla, “A” indica un valor de Kd de entre 0,1 pM y 0,5 pM y “B” un valor de Kd mayor de 0,5 pM y menor o igual a 5,0 pM.
Tabla 2
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Ensayo de inhibición enzimática de HDAC2 en lisado de células SY5Y
Cultivo celular y tratamientos de inhibidor
Se cultivaron células SH-SY5Y (Sigma) en medio esencial modificado de Eagle suplementado con 10 % de suero fetal bovino y pen/estrep. Veinticuatro horas antes de la administración de compuesto, se sembraron en placas blancas de 384 pocillos 20 uL de células a una densidad de 1500 células/pocillo. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO puro y a continuación se diluyeron 1:100 v/v en medio sin FBS y se mezclaron. El medio se eliminó de las células sembradas en placa y los compuestos diluidos en medio exento de suero (1 % v/v de DMSO final) se añadieron e incubaron a 37 °C durante cinco horas. A continuación, se añadieron diez uL de reactivo HDAC-Glo 2 con 0,1 % de Triton X-100, se mezcló la placa y se permitió que se desarrollara a temperatura ambiente durante 100 minutos. Las placas se leyeron a continuación con un luminómetro Spectramax LMax empleando un tiempo de integración de 0,4 s. Las curvas de respuesta a la dosis se construyeron con datos normalizados donde CI-994 a 100 uM se definió como 100 % de inhibición y DMSO solo como 0 % inhibición.
Los resultados de este ensayo para ciertos compuestos se presentan en la Tabla 3 a continuación. En la tabla, “A” indica un valor de CI50 de entre 0,1 pM y 1 pM; “B” indica un valor de CI50 de entre 1,0 pM y 1,5 pM; y “C” indica un valor de CI50 superior a 1,5 pM.
Tabla 3
Figure imgf000031_0002
Ensayo de UFC eritroides y mieloides
Los compuestos se ensayaron para evaluar los posibles efectos sobre progenitores eritroides y mieloides humanos usando ensayos de células formadoras de colonias. Los progenitores clonogénicos de linajes eritroides (CFU-E, BFU-E), granulocitos-monocitos (CFU-GM) y multipotenciales (CFU-GEMM) humano se evaluaron en una formulación de medio a base de metilcelulosa semisólida que contenía rhIL-3 (10 ng/mL), rhGM-SCF (10 ng/mL), rhSCF (50 ng/mL) y Epo (3 U/mL).
Células
Las células de densidad ligera de médula ósea humana normal obtenidas de médula ósea normal (NorCal Biologics, California), se almacenaron en la fase gaseosa de nitrógeno líquido (-152 °C) hasta que se necesitaron para el ensayo. El día del experimento, las células se descongelaron rápidamente, el contenido de cada vial se diluyó en 10 mL de medio de Dulbecco modificado de Iscove que contenía 10 % de suero fetal bovino (IMDM 10 % de FBS) y se lavó mediante centrifugación (aproximadamente 1200 r.p.m. durante 10 minutos, temperatura ambiente). El sobrenadante se desechó y los sedimentos celulares se resuspendieron en un volumen conocido de IMDM 10 % de FBS. Se realizó un recuento celular (3 % de ácido acético glacial) y una evaluación de la viabilidad (ensayo de exclusión con azul de tripano) para la muestra de médula ósea.
Compuestos
El día del experimento, los compuestos se disolvieron en DMSO hasta una concentración de solución madre de 10 mM. Se prepararon diluciones en serie a partir de la concentración de solución madre para conseguir concentraciones de 2 y 0,4 mM. Cuando se añadieron al medio a base de metilcelulosa a 1:1000 (v/v), se alcanzaron concentraciones finales de ensayo de 10, 2 y 0,4 pM. Adicionalmente, se evaluó 5-FU a 1,0, 0,1 y 0,01 pg/mL.
Resumen del procedimiento
Los progenitores clonogénicos de los linajes eritroides (CFU-E y BFU-E) y mieloides (CFU-GM) humanos se colocaron en las formulaciones de medio a base de metilcelulosa descritas anteriormente. Todos los compuestos se añadieron al medio para proporcionar las concentraciones finales deseadas (10, 2 y 0,4 pM). Se usó 5-fluorouracilo (Sigma Aldrich) como control positivo para la proliferación de progenitores (inhibición del crecimiento de colonias) y se introdujo en los cultivos de médula ósea humana a 1,0, 0,1 y 0,01 pg/mL. También se iniciaron cultivos de control de disolvente (que no contenían compuesto, pero sí 0,1 % de DMSO), así como controles estándar (que no contenían compuesto ni DMSO).
Los ensayos de progenitores mieloides y eritroides humanos se iniciaron a 2,0 x 104 células por cultivo. Después de 14 días en cultivo, las colonias mieloides y eritroides fueron evaluadas microscópicamente y clasificadas por personal cualificado. Las colonias se dividieron en las categorías siguientes en base al tamaño y la morfología: CFU-E, BFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM.
Análisis estadístico de los números de CFC
Se calculó la media ± una desviación estándar de tres cultivos por triplicado para los progenitores de cada categoría (CFU-E, BFU-E, etc.). Se realizaron pruebas t de dos colas para evaluar si había una diferencia en el número de colonias generadas entre el control de disolvente y los cultivos tratados. Debido a la posible subjetividad del recuento de colonias, un valor de p inferior a 0,01 se considera significativo. Para calcular la concentración de 50 % de inhibición del crecimiento de colonias (CI50) para cada compuesto, se generó una curva de respuesta a la dosis representando gráficamente el logaritmo de la concentración de compuesto frente al porcentaje de crecimiento de colonias del control usando el software XLfit (IDBS). La concentración de 50 % de inhibición del crecimiento de colonias (CI50) se calculó en base al ajuste de la curva sigmoidea usando la fórmula de modelo de un sitio de dosis-respuesta: y = A [(B - A)/(1 ((C/x)AD))j, donde A = el valor inicial (respuesta basal), B = respuesta máxima, C = centro (concentración de fármaco que provoca una respuesta intermedia entre A y B) y D = pendiente de la curva en el punto medio. Además, se generaron gráficos y curvas de respuesta a la dosis adicionales usando GraphPad Prism 7.0.
Evaluación morfológica de las colonias
Se tomaron fotografías de colonias obtenidas de progenitores hematopoyéticos representativos de diversos linajes, que ilustran colonias en presencia del control de disolvente, así como colonias en presencia de los compuestos de ensayo.
El recuento de colonias eritroides (CFU-E y BFU-E), mieloides (CFU-GM) y multipotenciales (CFU-GEMM) fue realizado por personal cualificado. Se analizó la distribución de los tipos de colonias, así como la morfología general de las colonias y células. Para el análisis estadístico, los números de colonias en los cultivos tratados con compuesto se compararon con los cultivos de control de disolvente. Se usó 5-FU como control positivo para la toxicidad en estos ensayos y los efectos inhibidores obtenidos para este compuesto fueron exactamente como se esperaban. El experimento se usó para evaluar el posible efecto de los compuestos de ensayo sobre la proliferación de progenitores eritroides y mieloides humanos en un medio a base de metilcelulosa. Los valores de CI50 se calcularon a partir XLfit. Curvas de respuesta a la dosis para la toxicidad eritroide y mieloide generadas mediante XLfit. Por último, el ajuste de la curva de regresión no lineal y las CI50 ± 95 % de IC se calcularon mediante Prism 7.0.-GEMM. Los resultados se presentan en la Tabla 4.
Como se muestra a partir de los datos, se encontró que ciertas modificaciones estructurales tienen un efecto profundo sobre la seguridad. Por ejemplo, en ciertos casos, la sustitución de un grupo 4-fluorofenilo (tal como en el Comparador 2 y Comparador 3) con sistemas de anillo más polares tales como 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo (Compuesto 4) o piridilo (Compuestos 8, 11 y 12) proporcionó un % superior de control que permanecía tanto en el linaje eritroide como en el mieloide. Esta misma ventaja de seguridad se obtuvo sustituyendo el grupo 4-fluorofenilo en compuestos de pirrolopiridina (tales como el Comparador 3) con un grupo 3-piridilo (Compuesto 8 y Compuesto 12). La instalación de un sustituyente polar sobre el anillo de pirazol del pirrolopirazol del Comparador 2 también generó un perfil de seguridad mejorado junto con cuando un sustituyente de oxetan-3-ilo (Compuesto 1) fue sustituido por un metilo en el Comparador 2. Una mejora similar en el perfil de seguridad se consiguió intercambiando un grupo 4-fluorofenilo por un grupo 2,4-difluorofenilo en la serie de pirrolopirazol. Sustituyendo el 4-fluorofenilo del Comparador 6 con un grupo 2,4-difluorofenilo, el Compuesto 9 también logró un perfil de seguridad mejorado, particularmente en el linaje mieloide.
Tabla 4
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Evaluación de la exposición cerebral y plasmática para los compuestos de Rodin después de administración intravenosa (i.v.) y oral (p.o.) a ratones
Los compuestos se administraron a ratones a 10 mg/kg o 30 mg/kg p.o., y se administraron a 1 mg/kg i.v. Tres animales para la recogida de plasma mediante extracción de sangre en cada intervalo a 0,25, 0,5, 1, 4, 12 y 24 h. Extracción de sangre terminal para el plasma y muestreo para el cerebro a 0,25, 0,5, 1, 4, 12 y 24 h (también tres animales por grupo de intervalo de exposición cerebral). Total de seis intervalos para el plasma y seis intervalos para el cerebro. Recogida de muestras:
Plasma: el animal fue inmovilizado manualmente en los intervalos designados, se recogieron aproximadamente 150 pL de sangre/intervalo en un tubo de K2EDTA mediante punción retroorbital o punción cardíaca bajo anestesia con isoflurano. La muestra de sangre se centrifugó (2000 g, 4 °C, 5 min) para generar plasma en un plazo de 30 min después de la extracción de sangre.
Cerebro: en los intervalos designados, se hizo una incisión en la línea media del cuero cabelludo del animal y se retiró la piel. Usando fresas y pinzas pequeñas para hueso, se retiró el cráneo que recubría el cerebro. Se retiró el cerebro usando una espátula y se enjuagó con solución salina fría. Se colocó el cerebro en tubos con tapón de rosca y a continuación se almacenaron los tubos a -70 °C hasta el análisis.
Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Como se muestra a partir de los datos siguientes, la adición de grupos alquilo (etilo o metilo) a la posición de carbono entre los nitrógenos de pirimidina (p. ej., Compuestos 2, 3, 14 y 17) condujo a semivida aumentada (con administración tanto i.v. como p.o.) y depuración disminuida (i.v.), así como a exposición cerebral mejorada con respecto a los equivalentes no sustituidos (p. ej., Comparador 1 y Comparador 6).
Tabla 5
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Evaluación in vitro de los compuestos sobre la proliferación de CFC de progenitores de megacariocitos humanos en médula ósea normal
Los compuestos se ensayaron para evaluar los posibles efectos sobre la proliferación de progenitores de megacariocitos humanos en el ensayo CFU-Mk. Los progenitores clonogénicos del linaje de megacariocitos humanos (CFU-Mk) se evaluaron en una matriz a base de colágeno semisólida que contenía rhIL-3 (10 ng/mL), rhIL-6 (10 ng/mL) y rhTpo (50 ng/mL).
Células:
Las células de densidad ligera de médula ósea humana normal (lote n.° 0170525), obtenidas de médula ósea normal (NorCal Biologics, California), se almacenaron a -152 °C hasta que se necesitaron para el ensayo. El día del experimento, las células se descongelaron rápidamente, el contenido de cada vial se diluyó en 10 mL de medio de Dulbecco modificado de Iscove que contenía 10 % de suero fetal bovino (IMDM 10 % de FBS) y se lavó mediante centrifugación (aproximadamente 1200 r.p.m. durante 10 minutos, temperatura ambiente). El sobrenadante se desechó y los sedimentos celulares se resuspendieron en un volumen conocido de IMDM 10 % de FBS. Se realizó un recuento celular (3 % de ácido acético glacial) y una evaluación de la viabilidad (ensayo de exclusión con azul de tripano) para la muestra de médula ósea.
Compuestos:
Todos los compuestos se usaron como soluciones en DMSO a 10 mM. Se usaron dos paradigmas de administración diferentes en función del estudio, una respuesta a la dosis de seis puntos con concentración máxima de 20 pM o una respuesta a la dosis de tres puntos con concentración máxima de 10 pM. En los estudios de respuesta a la dosis de seis puntos, los compuestos se ensayaron a seis concentraciones distintas (20; 6,7; 2,2; 0,74; 0,25 y 0,082 pM), con diluciones en serie preparadas a partir de la concentración de solución madre 10 mM para conseguir concentraciones de 6,7; 2,2; 0,74; 0,25 y 0,082 mM. Cuando se añadieron al medio a base de colágeno a 1:1000 (v/v), se consiguieron las concentraciones finales de ensayo deseadas. Con el fin de generar la concentración final de 20 pM, se añadieron 8 pl de la solución madre 10 mM al tubo debidamente etiquetado. Para los estudios de respuesta a la dosis de tres puntos, se prepararon diluciones en serie a partir de la concentración de solución madre para conseguir concentraciones de 2 y 0,4 mM. Cuando se añadieron al medio a base de colágeno a 1:1000 (v/v), se consiguieron las concentraciones finales de ensayo de 10, 2 y 0,4 pM.
Resumen del procedimiento
Los progenitores clonogénicos de los linajes megacariocíticos humanos (CFU-Mk) se colocaron en la formulación de medio descrita anteriormente. Todos los compuestos se añadieron al medio para proporcionar las concentraciones finales deseadas (20; 6,67; 2,22; 0,74; 0,25 y 0,082 pM). También se iniciaron cultivos de control de disolvente (que no contenían compuesto, pero sí 0,2 % de DMSO), así como controles estándar (que no contenían compuesto ni DMSO).
Los ensayos de progenitores de megacariocitos humanos se iniciaron con 1,8 x 105 células por cultivo (lote n.° 0170525). Después de 14-16 días en cultivo, los cultivos se transfirieron de las placas de 35 mm a portaobjetos de vidrio etiquetados, se fijaron (metanol/acetona) y a continuación se tiñeron usando un anticuerpo anti-CD41 humano y un sistema de detección de fosfato alcalino según las instrucciones del fabricante. Las colonias fueron evaluadas microscópicamente y clasificadas por personal cualificado y divididas en las categorías siguientes en base al tamaño; CFU-Mk (3-20), CFU-Mk (21-49), CFU-Mk (>50).
Análisis estadístico de los números de CFC:
Se calculó la media ± 1 desviación estándar de tres cultivos por triplicado para los progenitores. Se realizaron pruebas t estándar de dos colas para evaluar si había una diferencia en el número de colonias generadas entre el control de disolvente y los cultivos tratados. Debido a la posible subjetividad del recuento de colonias, un valor de p inferior a 0,01 se considera significativo. Para calcular la concentración de 50 % de inhibición del crecimiento de colonias (CI50) para cada compuesto, se generó una curva de respuesta a la dosis representando gráficamente el logaritmo de la concentración de compuesto frente al porcentaje de crecimiento de colonias del control usando Graphpad Prism 7. Resultados:
El recuento de colonias de megacariocitos fue realizado por personal cualificado. Además, se analizó la distribución de los tipos de colonias, así como la morfología general de las colonias y células. La variación en el número de colonias detectada en cultivos repetidos fue representativa del coeficiente de variación histórico para el recuento de colonias usando estos tipos de ensayos. El número y la distribución de las colonias detectadas en el control de disolvente (0,2 % de DMSO) no fue significativamente diferente del control estándar (que no contenía compuesto ni DMSO). Para el análisis estadístico, se compararon los números de colonias en los cultivos tratados con compuesto con los cultivos de control de disolvente. El ensayo de progenitores de megacariocitos permite la evaluación de progenitores más primitivos, detectados por la presencia de colonias grandes (CFU-Mk > 50), los progenitores intermedios (CFU-Mk 21­ 49), detectados por la presencia de colonias de tamaño medio, así como los progenitores más maduros (CFU-Mk 3­ 20), detectados por la presencia de colonias pequeñas. El valor total de CFU-Mk es la suma del CFU-Mk (3-20), CFU-Mk (21-49) y CFU-Mk (>50). Los valores de CI50 se determinan en base al CFU-MK total.
Los resultados se presentan en la Tabla 6 (CI50 mostrada para la respuesta a la dosis de 6 puntos; % de control que permanece a dosis de 10 uM mostrado para la respuesta a la dosis de 3 puntos).
Tabla 6.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención tienen el significado conocido habitualmente por un experto en la materia.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000044_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000044_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000044_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000044_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000045_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000045_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000045_0003
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la Reivindicación 9 para uso en el tratamiento de una afección que se beneficia de la inhibición de la actividad de HDAC.
11. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la Reivindicación 9 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada de entre un trastorno neurológico, trastorno o deterioro de la memoria o función cognitiva, trastorno de extinción del aprendizaje, enfermedad inflamatoria, enfermedad hematológica, trastornos psiquiátricos y enfermedad neoplásica.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición para uso según la Reivindicación 11, donde la afección es:
a. un trastorno o deterioro de la función cognitiva asociado a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, pérdida de memoria inducida por crisis, esquizofrenia, síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Rett, depresión, X frágil, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, degeneración lobular frontotemporal (demencia frontotemporal, DFT, DFT-GRn , TDAH, dislexia, trastorno bipolar y trastornos sociales, cognitivos y de aprendizaje asociados a autismo, traumatismo craneoencefálico, trastorno de déficit de atención, trastorno de ansiedad, respuesta de miedo condicionado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (TEPT), fobia, trastorno de ansiedad social, recuperación de la dependencia de sustancias, deterioro de la memoria asociado a la edad (DMAE), deterioro cognitivo relacionado con la edad (DCRE), ataxia o enfermedad de Parkinson; demencia por enfermedad de Parkinson; o
b. una enfermedad hematológica seleccionada de entre leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, síndromes mielodisplásicos y anemia de células falciformes; o
c. una enfermedad neoplásica; o
d. un trastorno de aprendizaje por extinción seleccionado de entre extinción del miedo y trastorno por estrés postraumático.
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición para uso según la Reivindicación 11, donde la afección es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, ataxia de Freidreich, trastorno de estrés postraumático (TEPT), enfermedad de Parkinson o recuperación de la dependencia de sustancias.
ES18702014T 2017-01-11 2018-01-11 Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa Active ES2875562T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762445022P 2017-01-11 2017-01-11
US201762555298P 2017-09-07 2017-09-07
PCT/US2018/013262 WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-01-11 Bicyclic inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2875562T3 true ES2875562T3 (es) 2021-11-10

Family

ID=61074595

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18702839T Active ES2909086T3 (es) 2017-01-11 2018-01-11 Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
ES18702014T Active ES2875562T3 (es) 2017-01-11 2018-01-11 Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18702839T Active ES2909086T3 (es) 2017-01-11 2018-01-11 Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa

Country Status (26)

Country Link
US (7) US10793567B2 (es)
EP (2) EP3568135B1 (es)
JP (1) JP6756925B2 (es)
KR (1) KR102526032B1 (es)
CN (1) CN110290789B (es)
AU (1) AU2018207402B2 (es)
BR (1) BR112019014235A2 (es)
CA (1) CA3049443A1 (es)
CY (1) CY1125287T1 (es)
DK (1) DK3570834T3 (es)
ES (2) ES2909086T3 (es)
HR (1) HRP20220223T1 (es)
HU (1) HUE057849T2 (es)
IL (1) IL267953B2 (es)
LT (1) LT3570834T (es)
MA (1) MA47305A (es)
MD (1) MD3570834T2 (es)
MX (1) MX2019008302A (es)
PL (1) PL3570834T3 (es)
PT (1) PT3570834T (es)
RS (1) RS62959B1 (es)
SG (1) SG11201906164RA (es)
SI (1) SI3570834T1 (es)
TW (1) TWI770104B (es)
WO (2) WO2018132533A1 (es)
ZA (1) ZA201904459B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) * 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SI3664802T1 (sl) * 2017-08-07 2022-10-28 Alkermes, Inc. Biciklični zaviralci histon deacetilaze
EP3982968A4 (en) * 2019-06-13 2023-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. DEVELOPMENT OF CATALYTIC HDAC3 INHIBITORS AND THEIR USES
WO2021016413A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Alkermes, Inc. Synthesis of bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN110734924B (zh) * 2019-10-25 2020-10-23 山东大学第二医院 一种抑郁症检测、治疗和预后靶点及应用

Family Cites Families (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112824A (en) 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4212748A1 (de) 1992-04-16 1993-10-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996018617A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
GB9500580D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EA000304B1 (ru) 1995-02-02 1999-04-29 Смитклайн Бичам Плс Производные индола как антагонисты рецептора 5-ht
US5668148A (en) 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5886186A (en) 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
CA2249607A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2763944B1 (fr) 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
JPH1149676A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AR019190A1 (es) 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
DE60030097T2 (de) 1999-03-16 2007-03-08 Cytovia, Inc., San Diego Substituierte 2-aminobenzamin caspase inhibitoren und ihre verwendung
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP5049447B2 (ja) 2000-08-14 2012-10-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
CA2421493A1 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
WO2002026708A1 (fr) 2000-09-27 2002-04-04 Toray Industries, Inc. Composes conenant de l'azote et inhibiteurs de ccr3 contenant ces composes en tant que principe actif
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
CA2430951A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted 1, 3, 5-triazines and pyrimidines as abca-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
NZ527691A (en) 2001-02-21 2007-01-26 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2002305450A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
US7408067B2 (en) 2002-01-17 2008-08-05 Merck + Co., Inc. Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
JP4167848B2 (ja) 2002-04-10 2008-10-22 広栄化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造法
CN1181065C (zh) 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
PL375447A1 (en) 2002-08-14 2005-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CA2515544A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CN101935315A (zh) 2003-07-24 2011-01-05 欧洲凯尔蒂克公司 用于治疗或预防疼痛的杂芳基-四氢哌啶基化合物
TWI287567B (en) 2003-07-30 2007-10-01 Chi Mei Optoelectronics Corp Light-emitting element and iridium complex
CA2534905A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridyl piperazinyl ureas
JP2007528362A (ja) 2003-08-14 2007-10-11 旭化成ファーマ株式会社 置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
BRPI0508230A (pt) 2004-03-30 2007-07-17 Chiron Corp derivados de tiofeno substituìdo como agentes anti-cáncer
US7632857B2 (en) 2004-04-01 2009-12-15 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
FR2869904B1 (fr) 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
CN1989115B (zh) 2004-07-26 2012-03-21 伊莱利利公司 作为组胺h3受体药物的噁唑衍生物及其制备和制药用途
WO2006044975A2 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
CA2585490A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
CA2588607A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Ptc Therapeutics, Inc. Carbazole, carboline and indole derivatives useful in the inhibition of vegf production
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
ATE427946T1 (de) 2004-12-22 2009-04-15 Astrazeneca Ab Pyridincarbonsaureamidderivate zur verwendung als antikrebsmittel
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
JP5253815B2 (ja) 2005-01-14 2013-07-31 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２
EP1683796A1 (en) 2005-01-24 2006-07-26 Schering Aktiengesellschaft Pyrazolopyridines, their preparation and their medical use
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7682404B2 (en) 2005-05-13 2010-03-23 Ciba Specialty Chemicals Corporation Coloring keratin fibers with metal complexes
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
AU2006252768A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Cropscience Ag Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives
US20090233896A1 (en) 2005-06-09 2009-09-17 Arrington Kenneth L Inhibitors of checkpoint kinases
WO2006137772A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab New physical form of n,n´- disubstituted oxabispidines
ES2337831T3 (es) 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
FR2892412B1 (fr) 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
TW200804307A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
CA2626897A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Joshua Close Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
WO2007055374A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2630884A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
ES2397401T3 (es) 2005-12-23 2013-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-isoxazol-4-il-oxadiazol
US20090062297A1 (en) 2006-01-12 2009-03-05 Heidebrecht Richard W Hydroxyalkylarylamide Derivatives
AU2007208494A1 (en) 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Fluorinated arylamide derivatives
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
JP2007283748A (ja) 2006-03-23 2007-11-01 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
EP3412290B1 (en) 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2007234843B2 (en) 2006-04-07 2013-07-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101484452A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
EP2016068A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
US20080064871A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
JP2009538877A (ja) 2006-05-31 2009-11-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物
WO2007143557A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal parasitic infections
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
BRPI0714440A2 (pt) 2006-07-21 2013-04-24 Irm Llc composto inibidor de itpkb, uso do mesmo e composiÇço farmacÊutica
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2658887C (en) 2006-07-28 2016-08-23 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008024970A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
CA2663528A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of c-met and uses thereof
MX2009004233A (es) 2006-10-18 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos de biaril eter urea.
DE102006050515A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
US20080145816A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Hershey Adrienne A Yankauer suction device
ES2527696T3 (es) 2006-12-21 2015-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirazoloquinazolina sustituidos, procedimientos para su preparación y su uso como inhibidores de la quinasa
AR064660A1 (es) 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179067A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
JP2008179068A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
CA2702647C (en) 2007-01-31 2016-03-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101313804B1 (ko) 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100120839A1 (en) 2007-04-20 2010-05-13 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
WO2008139152A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Sentinel Oncology Limited N-oxide-containing pharmaceutical compounds
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
MX2009011615A (es) 2007-06-05 2009-11-10 Sanofi Aventis Acidos benzoilamino-indan-2-carboxilicos sustituidos y compuestos relacionados.
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009022171A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Astrazeneca Ab Pyridinyiioxy pyridines as alk5 inhibitors
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
US8354383B2 (en) 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
CA2700058A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 4Sc Ag Novel tetrahydrofusedpyridines
EP2197552B1 (en) * 2007-09-19 2012-11-21 4Sc Ag Novel tetrahydrofusedpyridines as histone deacetylase inhibitors
EP2203412A4 (en) 2007-10-16 2012-01-11 Univ Northeastern MONOACYLGLYCEROLLIPASE HEMMER FOR MODULATION OF CANNABINOIDACTIVITY
US20090156825A1 (en) 2007-11-26 2009-06-18 Heidebrecht Jr Richard W Fluorescent compounds that bind to histone deacetylase
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
JP2011524917A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
SG192439A1 (en) 2008-06-27 2013-08-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2730511C (en) 2008-07-11 2013-06-11 Robert Epple 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US8703761B2 (en) 2008-07-15 2014-04-22 Novartis Ag Organic compounds
EP2334636A2 (en) 2008-09-19 2011-06-22 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US8778929B2 (en) 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2552282T3 (es) 2009-03-27 2015-11-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1
JP2012522748A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ノバルティス アーゲー ステアロイル−ｃｏａデサチュラーゼ調節用スピロ誘導体
SI2427436T1 (sl) 2009-05-07 2013-04-30 Grunenthal Gmbh Substituirani aromatski karboksamidni in sečninski derivati kot ligandi vaniloidnega receptorja
JP2011006408A (ja) 2009-05-29 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
JP5586692B2 (ja) 2009-06-08 2014-09-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルカノイルアミノベンズアミドアニリンｈｄａｃインヒビター化合物
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
CA2781888C (en) 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
WO2011080102A2 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 analogues and derivatives
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
CA2794018C (en) 2010-03-24 2016-05-10 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
BR112012025242B1 (pt) 2010-04-06 2018-04-17 Nippon Soda Co., Ltd. Método para produção de um derivado de amino-6- metilpiridino-n-óxido substituído
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2590968A1 (en) 2010-07-06 2013-05-15 Novartis AG Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2606056A4 (en) 2010-08-20 2014-01-08 Harvard College HIGH QUALITY PALLADIUM FLUORIDE COMPLEXES AND ITS USES
JP2012107001A (ja) 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
NZ609955A (en) 2010-11-09 2015-05-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sgc stimulators
WO2012074050A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板、液晶表示装置、及び化合物
WO2012085789A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Koninklijke Philips Electronics N.V. Agents for clearing biomolecules from circulation
ES2570784T3 (es) 2010-12-22 2016-05-20 Purdue Pharma Lp Piridinas sustituidas como bloqueadores de los canales de sodio
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
EP2668162A1 (en) 2011-01-28 2013-12-04 Novartis AG Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
WO2012117097A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Universität des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9464063B2 (en) 2011-03-18 2016-10-11 Lupin Atlantis Holdings Sa Benzo [B] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
WO2012149540A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20160151505A1 (en) 2011-05-16 2016-06-02 Koninklijke Philips N.V. Bio-orthogonal drug activation
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
JP2013020223A (ja) 2011-06-17 2013-01-31 Fujifilm Corp 高分子フィルム、セルロースエステルフィルム、偏光板、及び液晶表示装置
KR20140049026A (ko) 2011-07-26 2014-04-24 그뤼넨탈 게엠베하 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸―함유 카복스아미드 및 우레아 유도체
US20130029961A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Substituted Heterocyclic Aza Compounds
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013024004A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
JP2014527973A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての４−置換１−フェニルピラゾール−３−カルボン酸誘導体の使用
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013059648A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Neurotherapeutics Pharma, Inc. 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6113828B2 (ja) 2012-04-04 2017-04-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
CN104245714B (zh) 2012-04-12 2017-09-26 港大科桥有限公司 供oled应用的铂(ii)络合物
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
EP2857396B1 (en) 2012-05-31 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co., Ltd Fused heterocyclic compounds for pest control
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
CN104718201A (zh) 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
CN104583206A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
US9682970B2 (en) 2012-06-29 2017-06-20 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
WO2014015167A2 (en) 2012-07-18 2014-01-23 University Of Notre Dame Du Lac 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
CN103570625A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US9738623B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 The General Hospital Corporation Curcumin analogs
EP2888256A4 (en) 2012-08-24 2016-02-17 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EA201590693A1 (ru) 2012-10-05 2015-08-31 Ригель Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы gdf-8
WO2014056620A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of tspo mediated diseases and/or disorders
JP2014101353A (ja) 2012-10-26 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
SG11201503475WA (en) 2012-11-09 2015-05-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Alternative uses for hbv assembly effectors
US10927139B2 (en) 2012-11-22 2021-02-23 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group
WO2014081301A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Bio-orthogonal drug activation
WO2014081299A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Activatable liposomes
WO2014081300A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Channel protein activatable liposomes
WO2014089112A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
CN103864754B (zh) 2012-12-10 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP2970145B1 (en) 2013-03-11 2020-05-06 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
WO2014153208A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
US9738651B2 (en) 2013-03-15 2017-08-22 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
AR095570A1 (es) 2013-03-20 2015-10-28 Hoffmann La Roche Derivados de urea
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN104163792B (zh) 2013-05-20 2017-04-12 湖南化工研究院 N‑吡啶酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN104163791B (zh) 2013-05-20 2017-05-03 湖南化工研究院 N‑吡啶（杂）芳酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN105473578A (zh) 2013-05-24 2016-04-06 加州生物医学研究所 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物
CN111423479A (zh) 2013-05-30 2020-07-17 华盛顿大学 用于治疗细菌性感染的化合物和方法
CN110003279A (zh) 2013-06-10 2019-07-12 代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会 具有改进的发射光谱的磷光四齿金属络合物
GB2515785A (en) 2013-07-03 2015-01-07 Redx Pharma Ltd Compounds
GB2516303A (en) 2013-07-18 2015-01-21 Redx Pharma Ltd Compounds
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031725A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 President And Fellows Of Harvard College Transition metal-catalyzed imidation of arenes
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
US9663508B2 (en) 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CA2926571C (en) 2013-10-08 2022-05-17 Qing-bin LU Non-platinum-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
AU2014340318B2 (en) 2013-10-21 2019-01-17 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
AU2014353150A1 (en) 2013-11-19 2016-07-07 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mGluR5
CN103601718A (zh) 2013-12-05 2014-02-26 江西天人生态股份有限公司 一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
CN103804312B (zh) 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
WO2015142903A2 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
GB201405002D0 (en) 2014-03-20 2014-05-07 Isis Innovation Fluorination method
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
EP3129350B1 (en) 2014-04-09 2021-10-27 Lumiphore, Inc. Macrocycles
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
EP3177622A1 (en) 2014-08-04 2017-06-14 Fundacion para la Investigacion Medica Aplicada Novel compounds for use in cognition improvement
WO2016028391A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
GB201416513D0 (en) 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
US20160137630A1 (en) 2014-10-08 2016-05-19 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Induction of gata2 by hdac1 and hdac2 inhibitors
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
NZ731034A (en) 2014-10-16 2024-02-23 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
WO2016100711A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Modulators of hepatic lipoprotein metabolism
CN105777632A (zh) 2015-01-09 2016-07-20 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 芳环并氮杂环衍生物及其应用
US9981944B2 (en) 2015-02-20 2018-05-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc GDF-8 inhibitors
CN106083823A (zh) 2015-04-30 2016-11-09 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
EP4212532A3 (en) 2015-04-30 2023-09-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
WO2017027984A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Simon Fraser University Compounds and methods for treatment of cancer by inhibiting atg4b and blocking autophagy
US10980755B2 (en) 2015-09-10 2021-04-20 The Regents Of The University Of California LRH-1 modulators
WO2017046133A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Universiteit Antwerpen Process for the catalytic directed cleavage of amide-containing compounds
US20180312493A1 (en) 2015-11-04 2018-11-01 Simon Fraser University Antibiotic Compounds, Pharmaceutical Formulations Thereof And Methods And Uses Therefor
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
PT3269370T (pt) 2016-02-23 2020-03-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina condensada ou sal do mesmo
CA3015817A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 President And Fellows Of Harvard College Direct palladium-catalyzed aromatic fluorination
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN106946890A (zh) 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
SI3664802T1 (sl) 2017-08-07 2022-10-28 Alkermes, Inc. Biciklični zaviralci histon deacetilaze

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018207402B2 (en) 2023-09-28
JP2020504156A (ja) 2020-02-06
EP3570834B1 (en) 2021-12-22
AU2018207402A1 (en) 2019-07-18
MD3570834T2 (ro) 2022-04-30
EP3568135B1 (en) 2021-04-07
CY1125287T1 (el) 2023-06-09
MA47305A (fr) 2019-11-27
JP6756925B2 (ja) 2020-09-16
SI3570834T1 (sl) 2022-05-31
US20200148678A1 (en) 2020-05-14
US11225479B2 (en) 2022-01-18
IL267953B (en) 2022-10-01
RS62959B1 (sr) 2022-03-31
SG11201906164RA (en) 2019-08-27
HUE057849T2 (hu) 2022-06-28
CN110290789A (zh) 2019-09-27
US10519149B2 (en) 2019-12-31
TWI770104B (zh) 2022-07-11
ZA201904459B (en) 2021-02-24
KR102526032B1 (ko) 2023-04-25
US20190337953A1 (en) 2019-11-07
WO2018132533A1 (en) 2018-07-19
US20210053964A1 (en) 2021-02-25
TW201831183A (zh) 2018-09-01
US10696673B2 (en) 2020-06-30
PL3570834T3 (pl) 2022-05-23
ES2909086T3 (es) 2022-05-05
EP3570834A1 (en) 2019-11-27
BR112019014235A2 (pt) 2020-03-17
EP3568135A1 (en) 2019-11-20
IL267953B2 (en) 2023-02-01
US10793567B2 (en) 2020-10-06
US9951069B1 (en) 2018-04-24
US20220340560A1 (en) 2022-10-27
CN110290789B (zh) 2022-10-18
US20180215759A1 (en) 2018-08-02
DK3570834T3 (en) 2022-02-28
LT3570834T (lt) 2022-03-10
PT3570834T (pt) 2022-03-01
MX2019008302A (es) 2019-12-02
CA3049443A1 (en) 2018-07-19
US20210122748A1 (en) 2021-04-29
WO2018132531A1 (en) 2018-07-19
IL267953A (en) 2019-09-26
HRP20220223T1 (hr) 2022-04-29
US11286256B2 (en) 2022-03-29
KR20190104389A (ko) 2019-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2875562T3 (es) Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
CA3064975A1 (en) Novel inhibitors of map4k1
ES2914355T3 (es) Inhibidores bicíclicos de la histona desacetilasa
NO343182B1 (no) Pyrrolopyrimidinforbindelser og deres anvendelser
CN112805275A (zh) 组蛋白脱乙酰酶双环抑制剂
TWI809146B (zh) 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑
EA043804B1 (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы