DE60030097T2 - Substituierte 2-aminobenzamin caspase inhibitoren und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der medizinischen Chemie. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf substituierte 2-Aminobenzamide und Analoga davon, die Inhibitoren von Caspasen darstellen. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung dieser 2-Aminobenzamide und Analoga davon zur Reduzierung oder Behandlung von apoptotischem Zelltod und/oder der Reduzierung der Interleukin-1β-Produktion.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Organismen eliminieren unerwünschte Zellen durch einen Prozeß, der in verschiedener Weise als regulierter Zelltod, als programmierter Zelltod oder als Apoptose bekannt ist. Ein solcher Zelltod tritt als normaler Aspekt der Entwicklung von Lebewesen sowohl bei der Homöostase von Gewebe als auch der Alterung auf (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59–86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419–437 (1965); Ellis et al., Dev. 112: 591–603 (1991); Vaux et al., Cell 76: 777–779 (1994)). Die Apoptose reguliert die Anzahl der Zellen, erleichtert die Morphogenese, entfernt gefährliche oder in sonstiger Weise abnormale Zellen und eliminiert Zellen, die bereits ihre Aufgabe erfüllt haben. Zusätzlich tritt Apoptose als Antwort auf verschiedene physiologische Stressformen, wie bspw. Hypoxie oder Ischämie, auf (veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/20721).
  • Es gibt eine Anzahl morphologischer Änderungen, die Zellen gemeinsam sind, die reguliertem Zelltod ausgesetzt sind, einschließlich Bläschenbildung von Plasma und Kernmembran, Zellschrumpfung (Kondensation von Nukleoplasma und Cytoplasma), Relokalisierung und Verdichtung von Organellen, Chromatin-Kondensation und Erzeugung apoptotischer Einschlußkörper (von Membran umschlossene Partikel, die intrazelluläres Material enthalten) (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529–536 (1995)).
  • Apoptose wird durch einen endogenen Mechanismus für den zellulären Selbstmord erreicht (Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen und Lockshin, Hrsg., Chapman und Hall (1981), S. 9–34). Eine Zelle aktiviert ihr intern kodiertes Selbstmord-Programm als Antwort auf entweder interne oder externe Signale. Das Selbstmord-Programm wird über die Aktivierung eines sorgfältig regulierten genetischen Programms ausgeführt (Wylie et al., Int. Rev. Cyt. 68: 251 (1980); Ellis et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)). Apoptotische Zellen und Einschlußkörper werden typischerweise vor der Lyse durch benachbarte Zellen oder Makrophagen erkannt und beseitigt. Aufgrund dieses Mechanismus zur Beseitigung wird trotz der Beseitigung großer Zahlen von Zellen keine Entzündung hervorgerufen (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529–536 (1995)).
  • Interleukin-1β (IL-1β) aus Säugetieren spielt bei verschiedenen pathologischen Prozessen eine wichtige Rolle, einschließlich chronischer und akuter Entzündung und Autoimmunerkrankungen (Oppenheim, J. H. et. al. Immunology Today, 7, 45–56 (1986)). IL-1β wird als Zell-assoziiertes Vorläufer-Polypeptid (pro-IL-1β) synthetisiert, das nicht in der Lage ist, an IL-1-Rezeptoren zu binden und biologisch inaktiv ist (Mosley et al., J. Biol. Chem. 262: 2941–2944 (1987)). Durch Inhibition der Konvertierung des Vorläufers von IL-1β in reifes IL-1β kann die Aktivität von Interleukin-1 inhibiert werden. Das Interleukin-1β-Konvertierungsenzym (ICE) ist eine Protease, die für die Aktivierung von Interleukin-1β (IL-1β) zuständig ist (Thornberry, N. A., et al., Nature 356:768 (1992); Yuan, J., et al., Cell 75:641 (1993)). ICE ist eine Substrat-spezifische Cystein-Protease, die das inaktive Pro-Interleukin-1 spaltet, um das reife IL-1 zu erzeugen. Die Gene, die ICE und CPP32 kodieren, sind Mitglieder der ICE/Ced-3-Genfamilie bei Säugetieren, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt mindestens zwölf Mitglieder einschließt: ICE, CPP32/Yama/Apopain, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 und ICErelIII. Die proteolytische Aktivität dieser Familie der Cystein-Proteasen, deren aktive Stelle (ein Cystein-Rest) essentiell für die ICE-vermittelte Apoptose ist, erscheint für die Vermittlung des Zelltodes (Miura et al., Cell 75: 653–660 (1993)) entscheidend. Diese Genfamilie wurde kürzlich als Caspasen benannt (Alnernri, E. S. et. al. Cell, 87, 171 (1996), und Thornberry, N. A. et. al. J. Biol. Chem. 272, 17907–17911 (1997)) und wurde in drei Gruppen entsprechend ihren bekannten Funktionen aufgeteilt. Die Tabelle 1 fasst diese bekannten Caspasen zusammen.
  • Tabelle 1
    Figure 00030001
  • IL-1 ist ebenfalls ein Zytokin, das in die Vermittlung einer großen Breite an biologischen Antworten einschließlich Entzündung, septischer Schock, Wundheilung, Hämatopioese, und Wachstum bestimmter Leukämie-Arten involviert ist (Dinarello, C. A., Blood 77: 1627–1652 (1991); diGiovine et al., Immunology Today 11: 13 (1990)).
  • Es wurden viele potente Caspase-Inhibitoren auf der Basis von Peptidsubstrat-Strukturen von Caspasen hergestellt. Gleichwohl wurde, im Gegensatz zu ihrer Potenz in vitro, in Ganz-Zell-Modellen der Apoptose nicht von Inhibitoren mit guter Effizienz (IC50 < 1 μM) berichtet (Thornberry, N. A. Chem. Biol. 5: R97–103 (1998)). Es gibt daher einen Bedarf für Zelltod-Inhibitoren, die in Ganz-Zell-Modellen der Apoptose und in Tier-Modellen der Apoptose effektiv sind. Diese Inhibitoren können daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungszuständen eingesetzt werden, in denen regulierter Zelltod und die Cytokin-Aktivität von IL-1 eine Rolle spielen.
  • WO 93/05071 offenbart Peptid-ICE-Inhibitoren der Formel: Z-Q2-Asp-Q1 wobei Z eine N-terminale Schutzgruppe ist; Q2 0 bis 4 Aminosäuren ist, so dass die Sequenz Q2-Asp zumindest teilweise der Sequenz Ala-Tyr-Val-His-Asp entspricht; Q1 umfasst eine elektronegative Abgangsgruppe.
  • WO 96/03982 offenbart Analoga von Asparaginsäure, wie bspw. ICE-Inhibitoren, mit der Formel:
    Figure 00040001
    wobei R2 H oder Alkyl ist, R3 eine Abgangsgruppe ist, wie bspw. Halogen; R1 ein Heteroaryl-CO oder ein Aminosäurerest ist.
  • Das US Patent 5,585,357 offenbart peptidische Ketone als ICE-Inhibitoren gemäß der Formel:
    Figure 00040002
    wobei n 0–2 ist; jedes AA unabhängig voneinander L-Valin oder L-Alanin ist; R1 ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus N-Benzyloxycarbonyl und anderen Gruppen; R8, R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl (niederes Alkyl) und andere Gruppen sind.
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 2689–2692, 1993) berichten von der Herstellung von Peptid-Phenylalkylketonen als reversible Inhibitoren von ICE, wie bspw.:
  • Figure 00050001
  • Thornberry et al. (Biochemistry, 33, 3934–3940, 1994) berichten von der irreversible Inaktivierung von ICE durch Peptid-Acyloxymethylketone:
    Figure 00050002
    wobei Ar COPh-2,6-(CF3)2, COPh-2,6-(CH3)2, Ph-F5 und andere Gruppen ist.
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 37, 563–564, 1994) berichten von der Herstellung von P1-Aspartat-basierten Peptid-α-((2,6-Dichlorbenzoyl)oxy)methylketonen als potente Zeitabhängige Inhibitoren von ICE, wie bspw.:
  • Figure 00050003
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1965–1968, 1994) berichten von der Herstellung aktivierter Ketone als potente reversible Inhibitoren von ICE:
    Figure 00050004
    wobei X NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3, und andere Gruppen ist.
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 37, 3863–3866, 1994) berichten von der Herstellung von α-((1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-5-yl)oxy)methylketonen als irreversibler Inhibitor von ICE, wie bspw:
  • Figure 00060001
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1405–1408, 1995) berichten von der Inhibition von ICE durch N-Acyl-Asparaginsäureketonen
    Figure 00060002
    wobei XR2 NH(CH2)2Ph, OCO(CH2)2cyclohexyl und andere Gruppen ist.
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1409–1414, 1995) berichten von der Inhibition von ICE durch N-Acylaspartylaryloxymethylketonen, wie bspw.:
  • Figure 00060003
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 38, 220–222, 1995) berichten von der Herstellung von Aspartyl-α-((Diphenylphosphinyl)oxy)methylketonen als irreversible Inhibitoren von ICE, wie bspw.:
  • Figure 00070001
  • Graybill et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 41–46, 1997) berichten von der Herstellung von α-((Tetronoyl)oxy)- und α-((Tetramoyl)oxy)methylketonen als Inhibitoren von ICE, wie bspw.:
  • Figure 00070002
  • Semple et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 959–964, 1998) berichten von der Herstellung von peptidomimetischen Aminomethylenketonen als Inhibitoren von ICE, wie bspw.:
  • Figure 00070003
  • WO 96/33209 offenbart N-(N-(N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)anthranilyl)aspartyl-glutamyl-valinyl)-3-amino-3-formyl-propionsäure als Inhibitor von pro-apoptotischen Cystein-Proteinasen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln I, II und III:
    Figure 00080001
    wobei:
    R1 ein optional substituiertes Alkyl oder Wasserstoff ist;
    R3 eine N-Schutzgruppe ist;
    A CR6 oder Stickstoff ist;
    B CR7 oder Stickstoff ist;
    C CR8 oder Stickstoff ist;
    D CR9 oder Stickstoff ist;
    unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D Stickstoff ist; und R6–R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10- Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder
    eines von R6 und R7, oder R7 und R8, oder R8 und R9 zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind;
    E CR14, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    F CR15, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    G CR16, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    unter der Voraussetzung, dass nur eines von E, F, G Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    wobei R14–R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder
    eines von R14 und R15, oder R15 und R16, zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind;
    Q einen optional substituierten gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenstoffring oder Heterozyklus repräsentiert;
    X ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; und
    Y ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auf die Entdeckung, dass die durch die Formeln I, II und III repräsentierten Verbindungen Caspase-Inhibitoren darstellen. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Reduzierung, Vorbeugung von/vor oder Behandlung von Krankheiten, in welchen der apoptotische Zelltod entweder ein verursachender Faktor oder ein Ergebnis ist. Beispiele von Verwendungen der vorliegenden Erfindung schließen den Schutz des Nervensystems nach fokaler und globaler Ischämie ein; die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise die Alzheimer'sche Erkrankung, die Huntington'sche Erkrankung, Prionen-Erkrankungen, die Parkinson'sche Erkrankung, Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose, Ataxie, Telangiektasie, und spinobulbäre Atrophie; die Behandlung einer Herzerkrankung, einschließlich Myokard-Infarkt, kongestive Herzinsuffizienz, und Kardiomypathie; die Behandlung von retinalen Erkrankungen; die Behandlung von Autoimmunkrankheiten einschließlich Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, Typ-1-Diabetes, Sjögren'sches Syndrom und Glomerulonephritis; die Behandlung von polycystischer Nieren-Erkrankung und Anämie/Erythropoiese; die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, einschließlich AIDS und SCIDS; die Behandlung oder Verminderung von Sepsis oder Multiorganversagen in einem Lebewesen; die Reduzierung von oder Vorbeugung vor einem Zell-, Gewebe- oder Organversagen während einer Operation; die Reduzierung oder Vorbeugung des Todes einer Zelllinie in der industriellen Biotechnologie; die Reduzierung oder Vorbeugung von Alopezie (Haarverlust); die Reduzierung des vorzeitigen Absterbens von Hautzellen; die Behandlung oder Verminderung von apoptotischem Zelltod bei akuter Pankreatitis; die Behandlung von oder Vorbeugung vor der entzündlichen Antwort bei Psoriasis oder entzündlicher Darmerkrankung; und die Behandlung oder Verminderung von Organ-Apoptose nach einer Verbrennungsverletzung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formeln I, II oder III in einer effektiven Menge, um apoptotischen Zelltod in einem Lebewesen zu reduzieren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Konservierungs- oder Aufbewahrungslösungen für Organe oder Gewebe von Säugetieren bereit, oder Wachstumsmedien für Säugetier- oder Hefe-Zellen, wobei eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I, II und III in diesen Lösungen oder Medien enthalten ist, um apoptotischen Zelltod in diesen Organen, Geweben oder Zellen zu reduzieren.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung von Caspase-Inhibitoren zur Behandlung, Verminderung von und Vorbeugung vor nicht-krebsartigem Zelltod während der Chemotherapie und Strahlentherapie und zur Behandlung und Verminderung der Nebeneffekte der Chemotherapie und Strahlentherapie von Krebs.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung, Verminderung von oder Vorbeugung vor oraler Mucositis, gastrointestinaler Mucositis, Blasen-Mucositis, Proktitis (Mastdarmentzündung), Zelltod des Knochenmarks, Hautzelltod oder Haarverlust, verursacht durch Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs in einem Lebewesen, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge eines Caspase-Inhibitors an ein behandlungsbedürftiges Lebewesen.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die Inhibitoren von Caspasen und apoptotischem Zelltod der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die die allgemeinen Formeln I, II und III aufweisen:
    Figure 00110001
    oder pharmazeutisch geeignete Salze oder Pro-Pharmaka davon, wobei:
    R1 ein optional substituiertes Alkyl oder Wasserstoff ist;
    R3 eine N-Schutzgruppe ist, einschließlich t-Butyloxycarbonyl, Acetyl und Benzyloxycarbonyl;
    A CR6 oder Stickstoff ist;
    B CR7 oder Stickstoff ist;
    C CR8 oder Stickstoff ist;
    D CR9 oder Stickstoff ist; unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D Stickstoff ist; und R6–R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder
    eines von R6 und R7, oder R7 und R8, oder R8 und R9 zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind;
    E CR14, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    F CR15, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    G CR16, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist; unter der Voraussetzung, dass nur eines von E, F, G Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei R14–R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder
    eines von R14 und R15, oder R15 und R16, zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind;
    Q einen optional substituierten gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenstoffring oder Heterozyklus repräsentiert;
    X ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; und
    Y ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist. Falls X oder Y eine Aminosäure ist, kann es irgendeine der üblichen 20 Aminosäuren sein, z.B. Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Trp, Met, Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asp, Asn, Glu, Asn, Lys, Arg und His. Falls X ein Peptid ist, kann es Asp-Glu, Asp-Ala, Asp-Phe, Val-Glu, Leu-Glu, Thr-Glu, Ile-Glu, Tyr-Glu, Trp-Glu sein. Falls Y ein Peptid ist, kann es Glu-His, Glu-Ile, Glu-Thr, Glu-Val, Glu-Phe, Thr-His, Val-His, Ala-His und Glu-Pro sein.
  • In Bezug auf R1 sind bevorzugte Alkylgruppen C1-6-Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylgruppen; und substituierte C1-6-Alkylgruppen, z.B. CH2OCH3 und CH2OCOCH3 (AM).
  • Die Erfindung bezieht sich auf die Entdeckung, dass die durch die Formeln I, II und III repräsentierten Verbindungen Caspase-Inhibitoren sind. Diese Inhibitoren verlangsamen oder blockieren den Zelltod bei einer Vielzahl von klinischen Zuständen und industriellen Anwendungen, in denen der Verlust von Zellen, Geweben oder ganzen Organen auftritt. Die Erfindung bezieht sich daher ebenfalls auf Verfahren zur Behandlung, Vorbeugung und Reduzierung von Zuständen, bei denen Apoptose eine Rolle spielt. Diese Zustände werden im Folgenden genauer beschrieben.
  • Die Verfahren umfassen die Verabreichung eines Inhibitors der vorliegenden Erfindung, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Propharmakons davon, an ein behandlungsbedürftiges Lebewesen in einer Menge, die effektiv ist, um apoptotischen Zelltod zu inhibieren.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln I, II und III, die als Inhibitoren von Caspasen eingesetzt werden können, werden durch Formel IV repräsentiert:
    Figure 00130001
    oder pharmazeutisch geeignete Salze oder Propharmaka davon, wobei R1 R2-, R6–R9 und X sind, wie zuvor in Bezug auf Formel I definiert.
  • Beispiele von Brücken, die durch R6 und R7, oder R7 und R8, oder R8 und R9 gemeinsam gebildet werden, sind -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2- und -CH=CH-CH=CH-; wobei R13 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
    R10 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, oder NR11R12; wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cykloalkyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl sind, oder R11 und R12 werden zur Bildung eines heterozyklischen Systems miteinander kombiniert, einschließlich Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin.
  • Bevorzugt ist R1 H, Me, Et, t-Bu oder AM. Bevorzugt ist R2 Fluormethyl, Acyloxymethyl, Arylacyloxymethyl und Aminomethyl. Bevorzugt ist R10 Benzyloxy und substituiertes Benzyloxy. Bevorzugt ist X ein Peptid mit 1–2 Aminosäuren oder eine Bindung.
  • Beispielhafte bevorzugte Caspase-Inhibitoren mit den Formeln I–IV schließen ein, ohne hierauf beschränkt zu sein:
    2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-3-methylbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-3,5-dimethylbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-4-chlorbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-5-chlorbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-5-fluorbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-6-fluorbenzoyl-Asp-fmk,
    cis-2-(Z-Amino)-cyclohexancarboxyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-5-methylbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-6-methylbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-6-chlorbenzoyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)-3-methoxybenzoyl-Asp-fmk,
    3-(Z-Amino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk,
    3-(Methoxycarbonylamino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk,
    cis-2-(Z-Amino)cyclopentancarboxyl-Asp-fmk,
    trans-2-(Z-Amino)cyclopentancarboxyl-Asp-fmk,
    2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-DCB-methylketon,
    Methoxycarbonyl-Val-(2-aminobenzoyl)-Asp-fmk,
    Z-Glu-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk, und
    Z-Val-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk.
    wobei Z Benzyloxycarbonyl, fmk Fluormethylketon und DCB 2,6-Dichlorbenzoyloxy ist.
  • Verwendbare Arylgruppen sind C6-14-Aryl, insbesondere C6-10-Aryl. Üblicherweise schließen C6-14-Aryl-Gruppen Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl-, Anthracenyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Biphenyl-, Biphenylenyl- und Fluorenylgruppen ein.
  • Verwendbare Cycloalkylgruppen sind C3-8-Cycloalkyl. Üblicherweise schließen Cycloalkylgruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
  • Verwendbare gesättigte oder teilweise gesättigte carbocyclische Gruppen sind sowohl Cycloalkylgruppen, wie oben definiert, als auch Cycloalkenylgruppen, bspw. Cyclopentenyl, Cycloheptenyl und cyclooctenyl.
  • Verwendbare Halo- oder Halogengruppen schießen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Verwendbare Alkylgruppen schließen geradkettige und verzweigte C1-10-Alkylgruppen ein, stärker bevorzugt C1-6-Alkylgruppen. Typische C1-10-Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 3-Pentyl-, Hexyl- und Octylgruppen ein. Ebenfalls umfasst ist eine Trimethylengruppe, die an zwei benachbarten Positionen des Benzolringes der Verbindungen der Erfindung substituiert ist.
  • Verwendbare Arylalkylgruppen schließen jede der oben genannten C1-10-Alkylgruppen ein, die durch irgendeine der oben beschriebenen C6-14-Arylgruppen substituiert ist. Verwendbare Größen schließen Benzyl, Phenethyl und Naphthylmethyl ein.
  • Verwendbare Halogenalkylgruppen schließen C1-10-Alkylgruppen ein, die durch ein oder mehr Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atome substituiert sind, z.B. Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1,1-Difluorethyl-, Chlormethyl-, Chlorfluormethyl- und Trichlormethylgruppen.
  • Verwendbare Alkoxygruppen schließen Sauerstoff ein, substituiert durch eine der oben beschriebenen C1-10-Alkylgruppen.
  • Verwendbare Alkylthiogruppen schließen Schwefel ein, substituiert durch eine der oben beschriebenen C1-10-Alkylgruppen. Ebenfalls eingeschlossen sind die Sulfoxide und Sulfone solcher Alkylthiogruppen.
  • Verwendbare Acylaminogruppen sind jedes C1-6-Acyl (Alkanoyl), das an einen Amino-Stickstoff angelagert ist, z.B. sowohl Acetamido-, Propionamido-, Butanoylamido-, Pentanoylamido-, Hexanoylamido- als auch Aryl-substituierte-C2-6-substituierte Acylgruppen.
  • Verwendbare Acyloxygruppen sind jedes C1-6-Acyl (Alkanoyl), das an eine Oxy(-O-)-Gruppe angelagert ist, z.B. Formyloxy-, Acetoxy-, Propionoyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy- und ähnliche.
  • Verwendbare Arylacyloxygruppen schließen jede der oben beschriebenen Arylgruppen ein, die an einer der oben beschriebenen Acyloxygruppen substituiert sind, z.B. 2,6-Dichlorobenzoyloxy-, 2,6-Difluorbenzoyloxy- und 2,6-Di-(trifluormethyl)benzoyloxygruppen.
  • Verwendbare Aminogruppen schließen ein -NH2, -NHR11 und -N11R12, wobei R11 und R12 wie oben definierte C1-10-Alkyl- oder Cycloalkylgruppen sind.
  • Verwendbare gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen schließen ein Tetrahydrofuranyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Piperizinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Imidazolinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Benzilsäureester-(Quinuclidinyl-), Morpholinyl-, Isochromanyl-, Chromanyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Tetronoyl- und Tetramoylgruppen.
  • Verwendbare Heteroarylgruppen schießen jede der im Folgenden genannten ein: Thienyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Thianthrenyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxanthiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalzinyl, Naphthyridinyl, Chinozalinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, p-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acrindinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, 1,4-Dihydrochinoxalin-2,3-dion, 7-Aminoisocumarin, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 1,2-Benzoisoxazol-3-yl, Benzimidazolyl, 2-Oxindolyl und 2-Oxobenzimidazolyl. Falls die Heteroarylgruppe ein Stickstoffatom in einem Ring enthält, kann ein solches Stickstoffatom in der Form eines N-oxids vorliegen, z.B. Pyridyl-N-oxid, Pyrazinyl-N-oxid, Pyrimidinyl-N-oxid und ähnliche.
  • Optionale Substituenten schließen ein oder mehr Alkyl; Halogen; Halogenalkyl; Cycloalkyl; Aryl, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogen-, Halogenalkyl- oder Heteroarylgruppen; Aryloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogen-, Halogenalkyl- oder Heteroarylgruppen; Aralkyl; Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Arylgruppen; Heteroaryloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- und Arylgruppen; Alkoxy; Alkylthio; Arylthio; Amino; Acyloxy; Arylacyloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- und Arylgruppen; Diphenylphosphinyloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogen- oder Halogenalkylgruppen; Heterocyclo, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Arylgruppen; Heterocycloalkyloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- und Arylgruppen; teilweise ungesättigten Heterocycloalkyl, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- und Arylgruppen; oder teilweise ungesättigte Heterocycloalkyloxy, optional substituiert mit einem oder mehr niederen Alkyl-, Halogenalkyl- und Arylgruppen. Besondere Beispiele solcher optionaler Substituenten, die an R2 auftreten können, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, 3-Pyrazolyloxy, optional substituiert an den 2-, 4- und 5-Positionen mit niederem Alkyl; 3-(1-Phenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyloxy; 2,6-Di-(trifluormethyl)benzoyloxy; 2,6-Dimethylbenzoyloxy, Pentafluorphenoxy; 2,6- Dichlorbenzoyloxy; 2-(3-(2-Imidazolyl)naphthyl)oxy; Diphenylphosphinyloxy; Tetronyloxy; und Tetramoyloxy.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere, einschließlich optischen Isomeren, vorliegen. Die Erfindung schließt alle Stereoisomere und sowohl die racemischen Mischungen solcher Stereoisomere als auch die individuellen Enantiomere ein, die gemäß Verfahren aufgetrennt werden können, die Fachleuten gut bekannt sind.
  • Beispiele von pharmazeutisch geeigneten Additionssalzen schließen anorganische und organische Säureadditionssalze ein, wie bspw. Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat und Oxalat; und anorganische und organische Basenadditionssalze mit Basen, wie bspw. Natriumhydroxid und Tris (hydroxymethyl)aminomethan (TRIS, Tromethan).
  • Beispiele von Propharmaka schließen Verbindungen der Formeln I–IV ein, wobei R1 eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe ist, wie bspw. CH2OCH3 und CH2OCOCH3 (AM-Ester).
  • Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen behandlungsbedürftige Lebewesen auf die Inhibition von Caspasen ansprechen. Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen zur Verwendung in dem Verfahren dieser Erfindung werden durch die zuvor definierten Formeln I–IV repräsentiert.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind. Besonders können Verbindungen der Formeln I–IV hergestellt werden, wie durch die beispielhaften Reaktionen in Schema 1 illustriert. Das Zwischenprodukt 1 wurde gemäß Revesz et al. (Tetrahedron Lett. 35, 9693–9696, 1994) hergestellt. Die Kopplung von 1 mit einer N-geschützten 2-Aminobenzoesäure, die entweder kommerziell erhältlich ist oder aus einer kommerziell erhältlichen 2-Aminobenzoesäure, wie bspw. 2-Z-Aminobenzoesäure, hergestellt werden kann, ergab Amid 2. Die Oxidation von 2 durch ein Dess-Martin-Reagenz gemäß Revesz et al. (Tetrahedron Lett. 35, 9693–9696, 1994) ergab 3. Eine Säure-katalysierte Spaltung des Esters ergab die freie Säure 4.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass Verbindungen mit den Formeln I–IV Caspase-Inhibitoren sind Es wird daher erwartet, dass diese Inhibitoren den Zelltod bei einer Vielzahl von klinischen Zuständen, in denen der Verlust von Zellen, Geweben oder ganzen Organen auftritt, verlangsamen oder blockieren.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Zelltod im Nervensystem (Hirn, Rückenmark und peripheres Nervensystem) bei verschiedenen Zuständen von Ischämie und Excitotoxizität zu reduzieren oder zu verhindern, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, sowohl fokale Ischämie aufgrund von Schlaganfall und globale Ischämie aufgrund von Herzstillstand, als auch Rückenmarksverletzungen (Emery et al. J. Neurosurgery, 89: 911–920 (1998)). Eine besondere Verwendung betrifft die Behandlung der Effekte von Sauerstoffunterversorgung, die während der Geburt von Säuglingen bei stark-risikobehafteten Anstrengungen oder beim Ertrinken auftreten können. Die Zelltodinhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod im Nervensystem aufgrund von traumatischen Verletzungen (wie bspw. Schädel-Trauma), viralem Infekt oder Strahlungs-induziertem Nervenzelltod (bspw. als ein Nebeneffekt einer Krebs-Strahlentherapie) zu reduzieren oder zu verhindern. Die Zelltod-Inhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod bei einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen zu reduzieren oder diesem vorzubeugen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Alzheimer'sche Erkrankung (Mattson et al. Brain Res. 807: 167–176 (1998)), Huntington'sche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose und spinobulbäre Atrophie. Die neuroprotektiven Eigenschaften in vivo von Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können in Rattenhirn-Modellen der transienten fokalen Ischämie getestet werden (Xue et al., Stroke 21: 166 (1990)). Die Zelltod-Inhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod bei akuter bakterieller Meningitis zu behandeln oder zu vermindern.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können verwendet werden, um Zelltod bei jedem Zustand zu reduzieren oder zu verhindern, der möglicherweise zum Tod eines Herzmuskels führt (Black et al., J. Mol. Cel. Card. 30: 733–742 (1998) und Maulik et al. Free Radic. Biol. Med. 24: 869–875 (1998)). Dies schließt Myokardinfarkt aufgrund von myokardialer Ischämie und Reperfusion, kongestives Herzversagen und Kardiomyopathie ein. Eine besondere Anwendung liegt in der Reduzierung oder Vorbeugung von/vor myokardialem Zelltod, wie er bei bestimmten viralen Infektionen des Herzens auftritt.
  • Die in vivo-Aktivität der Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können unter Verwendung des „Maus-Leber-Apoptose"-Modells getestet werden, das von Rodriguez et al. (Rodriguez et al., J. Exp. Med., 184: 2067–2072 (1996)) beschrieben wurde. In diesem Modell werden Mäuse intravenös (IV) mit einem antiFas-Antikörper behandelt, der massive Apoptose in der Leber und anderen Organen auslöst, was zu einem allgemeinen Organversagen und Tod führt. Dieses Modell ist sowohl zum indirekten Testen der systemischen Bioverfügbarkeit der Zelltod-Inhibitoren der Erfindung als auch von deren anti-apoptotischen Eigenschaften in vivo geeignet. Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können daher sowohl zur Reduzierung oder Vorbeugung von/vor Apoptose von Leberzellen verwendet werden (Jones et al. Hepatology 27: 1632–42 (1998)), als auch bei Sepsis (Jaeschke et al. J. Immunol. 160: 3480– 3486 (1998)) und hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT1) (Kubo et al. Prov. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 9552–9557 (1998)). Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um Hepatitis zu behandeln (Suzuki, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217: 450–454 (1998)); apoptotischen Zelltod bei akuter Pankreatitis zu behandeln oder zu vermindern; und Apoptose von Organen nach Verbrennungsverletzungen zu behandeln oder zu vermindern.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können verwendet werden, um Zelltod von retinalen Neuronen zu reduzieren oder diesem vorzubeugen (Kermer et al. J. Neurosci. 18: 4656–4662 (1998) und Miller et al. Am. J. Vet. Res. 59: 149–152 (1998)), wie er bei Erkrankungen auftreten kann, welche den intraokularen Druck verstärken (wie bspw. Glaukoma), oder bei retinalen Erkrankungen, die mit dem Alterungsprozess zusammenhängen (wie bspw. altersbedingter Makula-Degeneration). Die Inhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um vererbliche degenerative Erkrankungen der Retina, wie bspw. Retinitis pigmentosa, zu behandeln.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod in den Nieren zu reduzieren oder vorzubeugen. Dies schließt renale Amyloidose (Hiraoka et al. Nippon Jinzo Gakkai Shi, 40: 276–83 (1998)), akutes renales Versagen (Lieberthal et al. Semin Nephrol. 18: 505–518 (1998)), murinen tubulären Epithelzelltod, der durch Cyclosporin A verursacht wird (Ortiz et al. Kidney International Supp. 68: S25–S29 (1998)) und HIV-induzierte Nephropathie (Conaldi et al. J Clin. Invest. 102: 2041–2049 (1998)) ein.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod bei Backenschleimhaut aufgrund chronischen Alkoholkonsums zu reduzieren oder diesem vorzubeugen (Slomiany et al. Biochem. Mol. Biol. Int. 45: 1199–1209 (1998)).
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod bei Pflanzen (Richberg et al. Curr. Opin. Plant Biol. 1: 480–485 (1998)), wie bspw. Zelltod bei Pflanzen aufgrund von Pathogenen (Pozo et al. Curr. Biol. 8: 1129–1132 (1998) und Greenberg et al. Cell, 77: 551–563 (1994)) zu reduzieren oder diesem vorzubeugen.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod aufgrund von Strahlung und Ultraviolett-Strahlung (Sheikh et al. Oncogene, 17: 2555–2563 (1998)) zu reduzieren oder diesem vorzubeugen.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um apoptotischem Tod von Knochenmarkszellen bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) (Mundle et al., Am. J. Hematol. 60: 36–47 (1999)) zu reduzieren oder diesem vorzubeugen.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um vorzeitigen Tod von Zellen des Immunsystems zu reduzieren oder diesem vorzubeugen, und sie sind besonders bei der Behandlung von Immunschwäche-Erkrankungen, wie bspw. erworbenem Immunabwehrschwäche-Syndrom (AIDS) und schwerem kombiniertem Immunabwehrschwäche-Syndrom (SCIDS) und verwandten Erkrankungen verwendbar. Die Zelltod-Inhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um Strahlungs-induzierte Immunsuppression zu behandeln.
  • Die Transplantation von humanen Organen und Geweben ist eine übliche Behandlung bei Organversagen. Gleichwohl ist das Spenderorgan während des Transplantationsprozesses dem Risiko des Zelltodes ausgesetzt, da es vor der Implantation in den Empfänger von seiner normalen Blutversorgung abgeschnitten ist. Dieser ischämische Zustand kann mit Zelltod-Inhibitoren durch Infusion in das Spenderorgan oder -gewebe oder durch direkte Zugabe der Zelltod-Inhibitoren zu dem Organ-/Gewebe-Aufbewahrungsmedium behandelt werden. Zelltod-Inhibitoren können ebenfalls verwendet werden, um Zelltod im Spenderorgan/-Gewebe zu reduzieren oder diesem vorzubeugen, nachdem dieses transplantiert wurde, um dieses vor den Effekten der Reperfusions-Schaden und/oder den Effekten von Immunzellen des Empfängers zu schützen, die ihre Ziele durch Auslösung von Apoptose töten. Der cytoprotektive Effekt der Zelltod-Inhibitoren kann ebenfalls verwendet werden, um den Tod von humanem oder tierischen Sperma und Eiern vorzubeugen, die bei in vitro-Fertilisations-Verfahren verwendet werden. Diese Inhibitoren können während des Ernteprozesses verwendet werden und können ebenfalls im Aufbewahrungsmedium enthalten sein.
  • Üblicherweise werden Zelllinien von Säugetieren, Insektenzellen und Hefezellen verwendet, um große Mengen an rekombinanten Proteinen (wie bspw. Antikörper, Enzyme oder Hormone) für industrielle oder medizinische Anwendungen herzustellen. Die Lebensspanne einiger dieser Zellinien ist aufgrund der Wachstumsbedingungen, der Natur der exprimierten rekombinanten Moleküle (einige sind toxisch) und anderen unbekannten Faktoren beschränkt. Die Lebensspannen von industriellen Zellinien können durch Aufnahme dieser Zelltod-Inhibitoren in das Wachtumsmedium in einem Konzentrationsbereich von 1–100 μM verlängert werden.
  • Die Faktoren, die Haarwachstum und -verlust bestimmen, sind im wesentlichen unbekannt. Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Haarfollikelregression (als Katagenese bezeichnet) zumindest teilweise auf Apoptose zurückzuführen ist. Daher wird überlegt, dass die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um Haarverlust zu behandeln, der aufgrund verschiedener Zustände eintritt, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, bei Männern auftretende Kahlköpfigkeit/Glatzenbildung, durch Strahlung oder Chemotherapie verursachten Haarverlust oder durch emotionalen Stress verursachten Haarverlust. Es gibt ebenfalls Hinweise darauf, dass Apoptose eine Rolle bei dem Verlust der Haarfarbe spielen könnte. Daher wird überlegt, dass die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet werden können, um vorzeitiges Ergrauen des Haars zu behandeln oder diesem vorzubeugen.
  • Der Tod von Epithelzellen der Haut kann nach Einwirkung hoher Niveaus an Strahlung, Hitze oder Chemikalien auftreten. Daher wird überlegt, dass die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um diese Art des Hautschadens zu behandeln, zu reduzieren oder diesem vorzubeugen. Gemäß einer besonderen Anwendung können die Zelltod-Inhibitoren als Bestandteil einer topischen Formulierung eingesetzt werden, z.B. als eine Salbe zur Behandlung akuter übermäßiger Einwirkung der Sonne und zur Vorbeugung vor Bläschenbildung und vor dem Abschälen der Haut.
  • Goldberg et al. (Nature Genetics 13: 442–449 (1996)) berichteten kürzlich, dass Huntingtin, ein Proteinprodukt des Gens der Huntington'schen Erkrankung (HD), durch CPP32, jedoch nicht durch ICE gespalten werden kann. Die Mutation, die HD zugrunde liegt, ist eine Erweiterung eines CAG-Trinucleotids am 5'-Ende des HD-Gens. Die Trinukleotid- Verlängerung, die sich über mehr als 36 Wiederholungen erstreckt, ist mit dem klinischen Auftreten von HD verknüpft. Die CAG-Verlängerung fördert die Spaltung von Huntingtin durch CPP32, und verknüpft damit die Rolle von CPP32 beim apoptotischen Zelltod bei HD. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer CPP32-inhibierenden Aktivität werden daher beim Blockieren von CPP32-induziertem apoptotischem Zelltod verwendbar sein, und damit HD und anderen Erkrankungen, die durch eine Verlängerung von Trinucleotid-Repeats gekennzeichet sind, vorbeugen und diese behandeln, wie bspw. myotonische Dystrophie, fragiles-X-Mentalretardation, spinobulbäre muskuläre Atrophie, spinocerebrale Atoxie Typ I und Dentato-Rubro-pallidoluysiane Atrophie.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor oraler Mucositis, gastrointestinaler Mucositis, Blasen-Mucositis, Proktitis, Tod von Knochenmarkszellen, Tod von Hautzellen und Haarverlust aufgrund einer Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs in einem Lebewesen, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge eines Caspase-Inhibitors an ein behandlungsbedürftiges Lebewesen.
  • Falls Lebewesen mit chemotherapeutischen Mitteln und/oder Strahlung zur Tötung von Krebszellen behandelt werden ist der apoptotische Tod von sich schnell teilenden Nicht-Krebszellen ein unerwünschter Nebeneffekt. Solche Nicht-Krebszellen schließen Zellen des gastrointestinalen Trakts, der Haut, des Haars und Knochenmarkszellen ein. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden solchen Nicht-Krebszellen Caspase-Inhibitoren verabreicht, um die Apoptose solcher Zellen zu vermeiden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Caspase-Inhibitoren lokal verabreicht, z.B. in den gastrointestinalen Trakt, den Mund, die Haut oder die Kopfhaut, um einer Apoptose von gastrointestinalen Zellen, Mund-, Haut- oder Haarzellen vorzubeugen, aber den Tod von Krebszellen zu ermöglichen. Gemäß einem Beispiel ist es daher möglich, Hirnkrebs mit Chemotherapie oder Strahlentherapie zu behandeln und die äußeren Haut-, Haarzellen, (Zellen) des gastrointestinalen Trakts und des Knochenmarks durch lokale Verabreichung eines Caspase-Inhibitors zu schützen. Im Falle der oralen Mucositis kann der Caspase-Inhibitor bspw. in Form einer Mundwäsche oder Mundspülung, in Form eines Gels oder in Form einer oralen Pastille mit langsamer Freisetzung verabreicht werden, um die Aktivierung von Caspasen und einen durch das chemotherapeutische Mittel oder durch Strahlung verursachten Zelltod zu vermeiden. Im Falle der gastrointestinalen Mucositis kann der Caspase-Inhibitor in einer solchen Form verabreicht werden, dass dieser nicht systemisch absorbiert wird, oder in einer Form, die die Oberfläche des gastrointestinalen Trakts beschichtet, oder in einer Formulierung als Suppositorium zur Behandlung von gastrointestinaler Mucositis. Im Falle der Proktitis kann der Caspase-Inhibitor als Teil einer Darmspülung oder als Suppositorium angewendet werden. Im Falle der Blasen-Mucositis kann der Caspase-Inhibitor durch einen Blasen-Katheter angewendet werden. Zur Vorbeugung von durch Strahlung oder Chemotherapie verursachtem Haarverlust kann der Caspase-Inhibitor bspw. auf die Kopfhaut bspw. in Form einer Haarspülung, eines Haargels, eines Shampoos oder eines Haarkonditionierers aufgebracht werden. Wesentlich ist, dass der Caspase-Inhibitor vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels oder der Strahlung aufgebracht werden kann und damit dem Beginn der schädigenden Effekte des chemotherapeutischen Mittels oder der Strahlung auf die normalen Zellen vorbeugt.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um die entzündliche Antwort bei Psoriasis oder entzündlicher Darmerkrankung zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  • Zusammensetzungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung schließen alle Zusammensetzungen ein, in denen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge enthalten sind, die zur Erreichung des angestrebten Zweckes effektiv ist. Obwohl individuelle Bedürfnisse variieren können, liegt die Bestimmung optimaler Bereiche effektiver Mengen jeder Komponente innerhalb des Könnens des Fachmanns. Üblicherweise können die Verbindungen einem Säugetier, z.B. Menschen, oral in einer Dosis von 0,0025 bis 50 mg/kg des Körpergewichts des Säugetiers pro Tag, oder eine äquivalente Menge des pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, verabreicht werden, wobei das Säugetier wegen Apoptose-vermittelten Erkrankungen, wie z.B. neuronalem Zelltod, Herzerkrankung, retinalen Erkrankungen, polycystischer Nierenerkrankung, Erkrankungen des Immunsystems und Sepsis behandelt wird. Bevorzugt werden etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg oral verabreicht, um solche Erkrankungen zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Zur intramuskulären Injektion beträgt die Dosis im Allgemeinen etwa die Hälfte der oralen Dosis. Beispielsweise liegt eine geeignete intramuskuläre Dosis zur Behandlung oder Vorbeugung des Todes von neuronalen Zellen bei etwa 0,0025 bis etwa 25 mg/kg, und am stärksten bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg.
  • Die orale Dosiseinheit kann von etwa 0,01 bis etwa 50 mg, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, der Verbindung umfassen. Die Dosiseinheit kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden als eine oder mehr Tabletten, die jeweils etwa 0,1 bis etwa 10, vorteilhaft etwa 0,25 bis 50 mg der Verbindung oder deren Solvate umfassen.
  • In einer topischen Formulierung kann die Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro Gramm des Trägers vorhanden sein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,07–1,0 mg/ml, stärker bevorzugt etwa 0,1–0,5 mg/ml, am stärksten bevorzugt etwa 0,4 mg/ml, vorhanden.
  • Zusätzlich zur Verabreichung der Verbindung als Roh-Chemikalie können die Verbindungen der Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Präparation verabreicht werden, die geeignete pharmazeutisch geeignete Träger enthalten, umfassend Exzipienten und Hilfsstoffe, die die Prozessierung der Verbindungen in Präparationen erleichtern, die pharmazeutisch genutzt werden können. Die Präparationen, besonders solche Präparationen, die oral oder topisch verabreicht werden können und die für die bevorzugte Art der Verabreichung verwendet werden können, wie bspw. Tabletten, Dragees, Pastillen und Kapseln mit langsamer Freisetzung, Mundspülungen oder Mundwäschen, Gele, flüssige Suspensionen, Haarspülungen, Haargele, Shampoos und ebenfalls Präparationen, die rektal verabreicht werden können, wie bspw. Suppositorien, als auch geeignete Lösungen zur Verabreichung mittels Injektion, topisch oder oral, enthalten bevorzugt etwa 0,01 bis 99 Prozent, bevorzugt von etwa 0,25 bis 75 Prozent der aktiven Verbindung(en), zusammen mit dem Exzipienten.
  • Ebenfalls umfasst vom Umfang der vorliegenden Erfindung sind die nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Säure-Additionssalze werden durch Mischen einer Lösung der jeweiligen Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch geeigneten nicht-toxischen Säure gebildet, wie bspw. Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und Ähnlichen.
  • Basische Salze werden durch Mischen einer Lösung der jeweiligen Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung einer geeigneten pharmazeutisch nicht-toxischen Base gebildet, wie bspw. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cholinhydroxid, Natriumcarbonat, Tris und Ähnlichen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können jedem Lebewesen verabreicht werden, das an den vorteilhaften Effekten der Verbindungen der Erfindung teilhaben kann. Zuallererst sind unter solchen Lebewesen Säugetiere, z.B. Menschen, obwohl es nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung hierauf beschränkt ist.
  • Die Caspase-Inhibitoren und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon können durch alle Mittel verabreicht werden, die deren beabsichtigte Zweck erreichen. Bspw. kann die Verabreichung durch parenterale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, transdermale, buccale, intrathecale, intracraniale, intranasale oder topische Routen erfolgen. Alternativ oder begleitend kann die Verabreichung über die orale Route erfolgen. Die verabreichte Dosis wird vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers abhängen, der Art der begleitenden Behandlung, falls überhaupt, der Häufigkeit der Behandlung und der Art des gewünschten Effekts abhängig sein. Im Allgemeinen werden die Caspase-Inhibitoren lokal den Geweben, die vor Apoptose zu schützen sind, und getrennt von einem chemotherapeutischen Mittel verabreicht. Bspw. kann Cisplatin durch i.v. Injektion zur Behandlung von Krebs verabreicht werden, wie bspw. Hirn-, der Lungen-, Brust-, Leber, Nieren-, Pankreas-, Eierstock-, Prostatakrebs, und der Caspase-Inhibitor kann lokal verabreicht werden, um apoptotischen Zelltod im Mund oder gastrointestinalen Trakt, zu behandeln, zu vermindern oder diesem vorzubeugen, wie bspw. eine Mundwäsche zur Behandlung oraler Mucositis; und i.v. injizierbare wässrige Lösung zur Behandlung von Zelltod des Knochenmarks; und eine orale Formulierung, die geeignet ist zur Beschichtung der gastrointestinalen Oberflächen, oder eine Darmspülung oder eine Formulierung als Suppositorium zur Behandlung von gastrointestinaler Mucositis, einschließlich Proktitis. Die Caspase-Inhibitoren können ebenfalls über einen Blasen-Katheter zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von Blasen-Mucositis verwendet werden. Alternativ oder begleitend können die Caspase-Inhibitoren topisch auf die Haut und/oder die Kopfhaut angewendet werden, um apoptotischen Zelltod von Haar- und Hautzellen zu behandeln, zu vermindern oder diesem vorzubeugen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das chemotherapeutische Mittel oder die Strahlung lokal angewendet werden, um einen lokal begrenzten Krebs wie bspw. Hirn-, Lungen-, Brust-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Eierstock-, Prostatakrebs zu behandeln und der Caspase-Inhibitor kann systemisch verabreicht werden, z.B. durch i.v. Injektion, um apoptotischen Zelltod von Zellen des gastrointestinalen Trakts, Mundepithelzellen, Knochenmarkszellen, Hautzellen und Haarzellen zu behandeln, zu vermindern oder diesem vorzubeugen. Im Falle oraler Mucositis bei der Behandlung von Hirnkrebs kann bspw. ein Caspase-Inhibitor systemisch durch i.v. Injektion eingesetzt werden, der die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt, gefolgt von einer Bestrahlung des Hirntumors. Dies schützt die orale Schleimhaut (Mucosa) vor den schädlichen Effekten der Strahlung, aber der Caspase-Inhibitor schützt nicht den Hirntumor von den therapeutischen Effekten der Strahlung. Es ist wichtig, dass der Caspase-Inhibitor vor der Verabreichung der Strahlung verwendet werden kann und damit dem Beginn der schädlichen Effekte der Strahlung auf die normalen Schleimhautzellen vorbeugt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in einer Weise hergestellt, die an sich bekannt ist, bspw. durch konventionelle Prozesse zum Mischen, Granulieren, Herstellen von Dragees, Lösen oder Lyophilisieren. Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung können daher durch Kombinieren der aktiven Verbindungen mit festen Exzipienten erhalten werden, optional durch Mahlen der erhaltenen Mischung und Prozessierung der Mischung aus Körnchen nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, falls erwünscht oder notwendig, um Tabletten oder Dragee-Kerne zu erhalten.
  • Geeignete Exzipienten sind insbesondere Füllstoffe, wie bspw. Saccharide, z.B. Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulose-Präparationen und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, als auch Bindemittel wie bspw. Stärke-Paste, unter Verwendung von z.B. Mais-Stärke, Weizen-Stärke, Reis-Stärke, Kartoffel-Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Falls erwünscht, können die Zersetzung bewirkende Mittel wie bspw. die zuvor beschriebenen Stärken und ebenfalls Carboxymethyl-Stärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Aga, oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie bspw. Natriumalginat, zugegeben werden. Hilfsstoffe sind darüber hinaus das Fließverhalten regulierende Mittel und Gleitmittel, bspw. Silica, Talg, Stearinsäure oder Salze davon, wie bspw. Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, die, falls erforderlich, gegen Magensäfte resistent ist. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharid-Lösungen verwendet werden, die optional Gummi-Arabicum, Talg, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Mischungen enthalten können. Um gegen Magensäfte resistente Beschichtungen herzustellen, werden Lösungen geeigneter Zellulose-Präparationen wie bspw. Acetylzellulosephtalat oder Hydroxypropylmethylzellulosephtalat verwendet. Färbemittel oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, z.B. zur Identifizierung oder zur Charakterisierung der Kombinationen von Dosen aktiver Verbindungen.
  • Andere pharmazeutische Präparationen, die oral verwendet werden können, schließen sowohl Steckkapseln („push-fit"-Kapseln) aus Gelatine als auch weiche versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie bspw. Glycerin oder Sorbitol, ein. Die Steckkapseln können die aktiven Verbindungen in Form von Körnchen enthalten, die mit Füllstoffen wie bspw. Lactose, Bindemitteln, wie bspw. Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie bspw. Talg oder Magnesiumstearat, und, optional, Stabilisierungsmitteln gemischt werden können. In Softkapseln liegen die aktiven Verbindungen bevorzugt gelöst oder suspendiert in geeigneten Flüssigkeiten vor, wie bspw. Fettölen oder flüssigem Paraffin. Zusätzlich können Stabilisierungsmittel zugegeben werden.
  • Mögliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die rektal eingesetzt werden können, schließen bspw. Suppositorien ein, die aus einer Kombination von einer oder mehr der aktiven Verbindungen bestehen zusammen mit einer Base für Suppositorien. Geeignete Basen für Suppositorien schließen z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe ein. Zusätzlich ist es ebenfalls möglich, rektale Gelatine-Kapseln zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Base bestehen. Mögliche Basenmaterialien schließen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe ein.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein, z.B. wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Suspensionen zur Injektion verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel schließen Fettöle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride oder Polyethylenglykol-400 (die Verbindungen sind löslich in Polyethylenglykol-400) ein. Wässrige Suspensionen zur Injektion können Verbindungen enthalten, die die Viskosität der Suspension steigern, einschließlich z.B. Natriumcarboxymethylzellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Optional kann die Suspension auch Stabilisierungsmittel enthalten.
  • In Übereinstimmung mit einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Erfindung in topischen und parenteralen Formulierungen eingesetzt und zur Behandlung von Hautschäden verwendet, wie bspw. solche, die durch Einwirkung hoher Strahlungsniveaus, einschließlich ultravioletter Strahlung, Hitze oder Chemikalien, verursacht werden.
  • Es können eine oder mehr zusätzliche Verbindungen in die Zusammensetzungen aufgenommen werden, die einen therapeutischen Effekt auf die Haut aufweisen. Die Zusammensetzung kann daher ebenfalls eine oder mehr Verbindungen enthalten, die in der Lage sind, die Niveaus von zyklischem AMP in der Haut zu steigern. Geeignete Verbindungen schließen Adenosin oder ein Nukleinsäurehydrolysat in einer Menge von etwa 0,1–1% und Papaverin in einer Menge von etwa 0,5–5% ein, beide in Gewichtsprozenten bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ebenfalls geeignet sind β-adrenerge Agonisten, wie bspw. Isoproterenol, in einer Menge von etwa 0,1–2% oder zyklisches AMP in einer Menge von etwa 0,1–1%, in Gewichtsprozenten bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Andere geeignete Arten zusätzlicher aktiver Inhaltsstoffe, die in die Zusammensetzungen dieser Erfindung aufgenommen werden können, schließen alle Verbindungen ein, die einen vorteilhaften Effekt auf die Haut aufweisen. Solche Verbindungen schließen Retinoide wie bspw. Vitamin A in einer Menge von etwa 0,003–0,3 Gew.-% ein und Chromanole wie bspw. Vitamin E oder ein Derivat davon in einer Menge von etwa 0,1–10 Gew.-%, beide bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Zusätzlich können entzündungshemmende Mittel und keratoplastische Mittel in die kosmetische Zusammensetzung aufgenommen werden. Ein übliches entzündungshemmendes Mittel ist ein Corticosteroid, wie bspw. Hydrocortison oder dessen Acetat, in einer Menge von etwa 0,25–5 Gew.-%, oder ein Corticosteroid, wie bspw. Dexamethason, in einer Menge von etwa 0,025–0,5 Gew.-%, beide bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ein übliches keratoplastisches Mitel ist bspw. Kohlenteer in einer Menge von etwa 0,1–20% oder Anthralin in einer Menge von etwa 0,05–2 Gew.-%, beide bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Die topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden bevorzugt als Öle, Cremes, Lotionen, Salben und Ähnliches durch die Auswahl von geeigneten Trägern formuliert. Geeignete Träger schließen Pflanzen- und Mineralöle, weißes Petrolatum (weißes weiches Paraffin), Fette oder Öle mit verzweigten Ketten, tierische Fette und höhermolekulare Alkohole (größer als C12) ein. Die bevorzugten Träger sind solche, in denen der aktive Inhaltsstoff löslich ist. Es können ebenfalls sowohl Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungsmittel und Antioxidantien enthalten sein als auch Mittel, die eine Farbe oder einen Geruch verleihen, falls erwünscht. Zusätzlich können in diesen topischen Formulierungen Verstärker der transdermalen Penetration verwendet werden. Beispiele für solche Verstärker können in den U.S.-Patenten Nr. 3,989,816 und 4,444,762 gefunden werden.
  • Cremes werden vorzugsweise aus einer Mischung aus Mineralölen, selbstemulgierendem Bienenwachs und Wasser formuliert, wobei dieser Mischung der aktive Inhaltsstoff, gelöst in einer kleinen Menge eines Öls, wie bspw. Mandelöl, zugemischt wird. Ein übliches Beispiel für eine solche Creme stellt eine solche dar, die etwa 40 Teile Wasser, etwa 20 Teile Bienenwachs, etwa 40 Teile Mineralöl und etwa 1 Teil Mandelöl enthält.
  • Salben können durch Mischen einer Lösung des aktiven Inhaltsstoffes in ein Pflanzenöl, wie bspw. Mandelöl, mit einem warmen weichen Paraffin und durch Erkaltenlassen der Mischung erhalten werden. Ein übliches Beispiel einer solchen Salbe ist eine solche, die etwa 30 Gew.-% Mandelöl und etwa 70 Gew.-% weißes weiches Paraffin enthält.
  • Lotionen können bequem durch Lösen des aktiven Inhaltsstoffes in einem geeigneten hochmolekularen Alkohol, wie bspw. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.
  • Zusätzlich können diese Zusammensetzungen andere medizinische Mittel, Wachstumsfaktoren, Wund-Dichtmittel, Träger, etc. enthalten, die Fachleuten bekannt oder offensichtlich sind. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden einem warmblütigen Lebewesen, wie bspw. einem Menschen, das bereits an einem Hautschaden leidet, wie bspw. einer Verbrennung, in einer Menge verabreicht, die ausreicht, dass der Heilungsprozess schneller voranschreitet, als wenn der Empfänger nicht behandelt worden wäre. Für diese Verwendung effektive Mengen werden von der Schwere der Hautschäden und dem allgemeinen Gesundheitszustand des behandelten Patienten abhängen. Erhaltungsdosen für einen verlängerten Zeitraum als erforderlich können eingestellt werden. Für veterinärmedizinische Zwecke können höhere Niveaus als erforderlich verabreicht werden.
  • Im Falle eines Lebewesens, das an vermindertem Haarwuchs leidet, können die Zusammensetzungen der Erfindung in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um die Rate des Haarwuchses zu steigern. Effektive Mengen für diese Verwendung werden von dem Maß des verminderten Haarwuchses und dem allgemeinen Gesundheitszustand des behandelten Patienten abhängen. Erhaltungsdosen für einen verlängerten Zeitraum als erforderlich können eingestellt werden. Für veterinärmedizinische Zwecke können höhere Niveaus als erforderlich verabreicht werden.
  • Falls die Verbindungen an Pflanzen verabreicht werden sollen, können diese auf die Blätter und/oder die Stämme (Stiele) und/oder die Blüten der Pflanze verabreicht werden, z.B. durch Sprühen. Die Verbindungen können in Partikelform oder in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert versprüht werden, z.B. in Wasser oder in einer Öl-Wasser-Emulsion. Die Verbindungen können ebenfalls mit der Pflanzenerde kombiniert werden. In dieser Ausführungsform werden die Verbindungen durch die Wurzeln der Pflanze aufgenommen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Caspase-Inhibitor als Teil einer Mundwäsche zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor oraler Mucositis formuliert. Solche Mundwäschen sind wässrige Lösungen des Caspase-Inhibitors, die ebenfalls Alkohol, Glycerin, synthetische Süßstoffe und oberflächenaktive, geschmacksgebende und färbende Mittel enthalten. Sie können ebenfalls infektionshemmende Mittel wie bspw. Hexetidin und Cetylpyridiniumchlorid enthalten.
  • Die Mundwäschen können ebenfalls topische Anästhetika enthalten (z.B. Benzocain, Kokain, Dycloninhydrochlorid, Lidocain, Proparacainhydrochlorid oder Teracainhydrochlorid), z.B. zum Schmerzabbau von durch Strahlung oder Chemotherpie induzierten Schmerzen. Die Mundwäschen können entweder einen sauren oder einen basischen pH aufweisen. Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (Hrsg.), Mack Publishing Company, S. 1045, 1046, 1526 und 1965 (1990).
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Caspase-Inhibitor zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor gastrointestinaler Mucositis als eine orale Formulierung formuliert, die in der Lage ist, die gastrointestinalen Oberflächen zu beschichten. Beispiele gastrointestinaler Mucositis schließen esophageale Mucositis, gastritische Mucositis und intestinale Mucositis ein. Solche Formulierungen können gastrische Säurebinder (Antacide) wie bspw. Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxid-Gel, Bismutsubnitrat, Bismutsubsalicylat, Calciumcarbonat, Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat, Magaldrat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Natriumbicarbonat, Bismutmilch, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Magnesiumphosphat, Magnesiumtrisilikat und Mischungen davon. Andere Additive schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, H2-Rezeptor-Antagonisten, Verdauungsmittel („digestants"), Anti-Emetika (Anti-Brechmittel), Adsorbanzien und sonstige Mittel ein. Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (Hrsg.), Mack Publishing Company, S. 774–778 (1990).
  • Chemotherapeutische Mittel, wie bspw. Cisplatin und Strahlungstherapie, induzieren oftmals den Beginn des frühen und späten Erbrechens beim Patienten. Gemäß einer Ausführungsform wird daher ein Anti-Emetikum zusammen mit dem Caspase-Inhibitor mitverabreicht, um Erbrechen zu vermeiden und den Kontakt des Caspase-Inhibitors mit dem gastrointestinalen Trakt aufrechtzuerhalten. Beispiele solcher Anti-Emetika schließen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Verbindungen ein, die die dopaminergen emetischen Rezeptoren blockieren, wie bspw. Metoclopramid und Trimethobenzamid und Cannabinoide. Metoclopramid kann oral vor und/oder während der Chemotherapie/Strahlungstherapie/Caspase-Inhibitor-Therapie verabreicht werden, um dem frühen Erbrechen als Antwort vorzubeugen und anschließend mittels intranasaler Verabreichung gemäß den US-Patenten Nr. 5,760,086 und 4,536,386 einem späteren Erbrechen vorzubeugen. Während der Phase nach der Chemotherapie/Strahlungstherapie können sowohl der Caspase-Inhibitor als auch das Anti-Emetikum parallel verabreicht werden, um gastrointestinale Mucositis zu behandeln, zu vermindern oder dieser vorzubeugen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Caspase-Inhibitor als eine IV injizierbare Lösung zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor dem Tod von Knochenmarkszellen.
  • Die Zusammensetzungen können einem warmblütigen Lebewesen, wie bspw. einem Menschen, das bereits an einem durch Chemotherapie oder Strahlungstherapie verursachten Tod von Nicht-Krebszellen leidet, verabreicht werden, oder, stärker bevorzugt, vor oder während der Therapie mit Chemotherapie oder Strahlung.
  • Die folgenden Beispiele sind für die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulichend, jedoch nicht beschränkend. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der Vielzahl von Bedingungen und Parametern, die üblicherweise bei der klinischen Therapie festgestellt werden und die Fachleuten offensichtlich sind, liegen ebenfalls innerhalb der Idee und des Umfangs der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-fmk
  • Schritt A. 2-Z-Aminobenzoesäure. Zu einer Lösung aus 2-Aminobenzoesäure (0,30 g, 2,2 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde Benzylchlorformat (0,6 ml, 4,2 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit 2 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die rohe Mischung wurde mit 4:1 Hexan/EtOAc zweimal gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (270 mg, 1,0 mmol, 45%). 1H-NMR (DMSO-d3): δ 11,49 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 7,5, 1H), 7,95 (d, J = 7,5, 1H), 7,51 (t, J = 7,5, 1H), 7,39–7,32 (m, 5H), 7,05 (d, J = 7,5, 1H), 5,15 (s, 2H).
  • Schritt B. tert-Butyl-5-fluor-3-[2-Z-aminobenzoylamido]-4-hydroxypentanoat. Eine Mischung aus 2-Z-Aminobenzoesäure (90 mg, 0,33 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCl, 61 mg, 0,40 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 73 mg, 0,38 mmol), Dimethylaminopyridin (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol) und tert-Butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroxypentanoat (79 mg, 0,38 mmol) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 20 Std. gerührt, mit 1:1 Hexan/EtOAc (75 ml) verdünnt, mit Wasser, 2 N HCl, Wasser, 2 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie aufgereinigt (3:2 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung als einen gelben hygroskopischen Feststoff zu erhalten (52 mg, 0,11 mmol, 33%).
  • Schritt C. 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp(OBu-t)-fmk. Eine Mischung aus Periodinane (0,41 g, 0,97 mmol) und tert-Butyl-5-fluor-3-[2-Z-aminobenzoylamido]-4-hydroxypentanoat (52 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Rückfluss für 20 Std. gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, enthaltend 1,0 g Na2S2O3, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 2 Std. gerührt, mit 1:1 Hexan/EtOAc (75 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie aufgereinigt (3:2 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung als einen hygroskopischen gelben Feststoff zu erhalten (45 mg, 0,10 mmol, 91%). 1H-NMR (CDCl3): δ 10,48 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,7, 1H), 7,51–7,33 (m, 7H), 7,07 (m, 1H), 5,30–4,98 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,11–2,83 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • Schritt D. 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-fmk. Zu einer Lösung aus 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp(OBu-t)-fmk (45 mg, 0,10 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde 1 ml TFA zugegeben. Die erhaltene Lösung ließ man bei Raumtemperatur für 1 Std. rühren, sie wurde mit EtOAc (75 ml) verdünnt, mit Wasser, wässriger Na2HPO4 bis auf pH 5 und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (15 mg, 0,037 mmol, 38%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,63 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (t, = 7,8, 1H), 7,41–7,35 (m, 5H), 7,15 (t, J = 7,8, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,26–4,95 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,00–2,64 (m, 2H).
  • Beispiel 2
  • 2-(Z-Amino)-6-methylbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-6-methylbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,49–7,01 (m, 8H), 5,12 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,26–4,95 (m, 2H), 3,00–2,64 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).
  • Beispiel 3
  • 2-(Z-Amino)-5-methylbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1H), 9,10 (d, J = 9, 1H), 8,00 (d, J = 8,7, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41–7,34 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 5,39–4,41 (m, 2H), 2,94–2,80 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
  • Beispiel 4
  • 2-(Z-Amino)-3-methylbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-3-methylbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 8H), 5,08 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,32 (bs, 2H), 2,81–2,66 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
  • Beispiel 5
  • 2-(Z-Amino)-3-methoxybenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-3-methoxybenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,73 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 7,57–7,06 (m, 9H), 5,06 (s, 2H), 4,72 (bs, 1H), 5,26–4,97 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,78–2,66 (m, 2H).
  • Beispiel 6
  • 2-(Z-Amino)-5-fluorbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-5-fluorbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (bs, 1H), 9,13 (bs, 1H), 8,07 (q, = 5.1, 1H), 7,61 (d, J = 6,6, 1H), 7,46–7,33 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,81 (bs, 1H), 2,84–2,72 (m, 2H).
  • Beispiel 7
  • cis-2-(Z-Amino)cyclohexancarboxyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,28 (bs, 1H), 7,39–7,09 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 4,52–4,45 (m, 1H), 3,99 (bs, 1H), 2,62–2,53 (m, 4H), 1,77–1,23 (m, 8H).
  • Beispiel 8
  • 2-(Z-Amino)-3,5-dimethylbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-3,5-dimethylbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (s, 1H), 7,42–7,17 (m, 8H), 5,15 (s, 2H), 5,19–5,03 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
  • Beispiel 9
  • 2-(Z-Amino)-5-chlorbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-5-chlorbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,56 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,0, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0, 1H), 7,41–7,37 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,41–4,80 (m, 2H), 2,84–2,73 (m, 2H).
  • Beispiel 10
  • 2-(Z-Amino)-6-chlorbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-6-chlorbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (d, J = 4,2, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,74–7,24 (m, 8H), 5,50–5,21 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,85–4,78 (m, 1H), 2,98–2,65 (m, 2H).
  • Beispiel 11
  • 2-(Z-Amino)-4-chlorbenzoyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 2-Amino-3,5-dimethylbenzoesäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,84 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4, 1H), 7,42–7,24 (m, 6H), 5,18 (s, 2H), 5,25–5,20 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 2,94–2,63 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • 3-(Z-Amino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk
  • Schritt A. 3-(Z-Amino)thiophen 2-carbonsäure. Die Mischung aus Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (0,2 g, 1,27 mmol) in 2 N NaOH (10 ml) wurde auf 90°C für 15 Minuten erhitzt, und anschließend für 15 Minuten auf 0°C abgekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden Benzylchlorformat (1,5 ml, 10,5 mmol) und THF (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und mit 3:1 Hexan:Ethylacetat (2 × 15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 N HCl auf pH ~1–2 angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 ml), mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (70 mg).
  • Die Titelverbindung wurde anschließend in drei Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. (B–D). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,4, 1H), 7,73 (d, J = 5,4, 1H), 7,44–7,35 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 5,32–5,04 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 2,88–2,67 (m, 2H).
  • Beispiel 13
  • 3-(Methoxycarbonylamino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 12 beschrieben, aus Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat und Methylchlorformat hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,7, 1H), 7,72 (d, J = 5,7, 1H), 5,31–4,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,96–2,73 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • Cis-2-(Z-Amino)cyclopentancarboxyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus cis-2-Aminocyclopentancarbonsäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), 7,34–7,28 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,13–4,50 (m, 5H), 4,11 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73–2,51 (m, 2H), 1,91–1,40 (m, 6H).
  • Beispiel 15
  • Trans-2-(Z-Amino)cyclohexancarboxyl-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde in vier Schritten, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus trans-2-Aminocyclohexancarbonsäure hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,48 (s, 1H), 8,26–8,15 (m, 1H), 7,38–7,17 (m, 5H), 5,18–4,47 (m, 5H), 2,67–2,50 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,83–1,06 (m, 10H).
  • Beispiel 16
  • Z-Glu-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk
  • Schritt A. Z-Glu(OBu-t)-2-Aminobenzoesäure. Zu einer Lösung aus Z-Glu(OBu-t)OH (272 mg, 0,81 mmol) in THF (5 ml) wurde N-Methylmorpholin (110 μl, 1,1 mmol) bei –45°C zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformat (105 μl, 0,81 mmol). Die Mischung wurde bei –45°C für 30 Minuten gerührt und es wurde eine Lösung von Anthranilsäure (127 mg, 0,93 mmol) in THF (5 ml) zugegeben, gefolgt von mehr N-Methylmorpholin (200 μl, 1,82 mmol). Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt und man ließ das Kühlbad langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Verdünnung mit EtOAc (100 ml), wurde die Mischung mit 2 N HCl, Wasser, gesättigter NaHCO3, Wasser, 2 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, um das Produkt als einen hoch hygroskopischen weißen Feststoff zu erhalten (330 mg, 0,72 mmol, 89%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,6, 1H), 8,00 (t, J = 6,0, 1H), 7,60 (t, J = 8,6, 1H), 7,39–7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,8, 1H), 5,16–4,99 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,08–1,75 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
  • Schritt B. tert-Butyl-5-Fluor-3-[Z-Glu(OBu-t)-(2-Aminobenzoyl)amido]-4-hydroxypentanoat. Eine Mischung aus Z-Glu(OBu-t)-2-Aminobenzoesäure (330 mg, 0,72 mmol), EDCl (129 mg, 0,67 mmol), HOBT (104 mg, 0,68 mmol), DMAP (46 mg, 0,38 mmol) und tert-Butyl-3-amino-5-fuor-4-hydroxypentanoat (136 mg, 0,66 mmol) in THF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur für 20 Std. gerührt. Nach Verdünnung mit 1:1 Hexan/EtOAc (75 ml) wurde die Mischung mit Wasser, 2 N HCl, Wasser, 2 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie aufgereinigt (3:1, anschließend 3:2 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (45 mg, 0,068 mmol, 10%).
  • Schritt C. Z-Glu(OBu-t)-[2-aminobenzoyl]-Asp(OBu-t)-fmk. Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie in Schritt C, Beispiel 1, beschrieben, mit 58% Ausbeute synthetisiert.
  • Schritt D. Z-Glu-(2-Aminobenzoyl]-Asp-fmk. Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie in Schritt D, Beispiel 1, beschrieben, mit 14% Ausbeute synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,46 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,57–7,20 (m, 6H), 5,36–4,84 (m, 5H), 4,04 (br s, 1H), 2,95–1,81 (m, 6H).
  • Beispiel 17
  • Z-Val-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk
  • Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 16 beschrieben, aus Z-Val synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,34–11,25 (m, 1H), 9,17–7,17 (m, 11H), 5,42–4,30 (m, 5H), 3,95–3,75 (m, 1H), 2,95–2,57 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,91–0,84 (m, 6H).
  • Beispiel 18
  • 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-DCB-methylketon
  • Schritt A. Z-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon. Zu einer Lösung aus Z-Asp(OBu-t)-brommethylketon (500 mg, 1,24 mmol) in DMF (10 ml) wurden Kaliumfluorid (320 mg, 5,50 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoesäure (348 mg, 1,82 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt und anschließend mit 25 ml Ethylacetat verdünnt, mit wässrigem NH4Cl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erhalten (0,78 g, 2,62 mmol, 69%). 1H-NMR (CDCl3): 7,34 (m, 8H), 5,96 (d, J = 8,7, 1H), 5,21 (d, J = 6,6, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
  • Schritt B. Asp(OBu-t)-DCB-methylketon-HCl. Zu einer Lösung aus Z-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon (572 mg, 1,14 mmol) in Ethanol (15 ml) wurden Pd/C (50 mg) und 6 N HCl (0,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphere (1 atm) für 12 Std. gerührt, anschließend wurde sie filtriert und aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde als ein bleich-weißer Feststoff erhalten (416 mg, 1,04 mmol, 90%). 1H-NMR (CDCl3): 7,27 (m, 3H), 5,28 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
  • Schritt C. Z-(Z-Amino)benzoyl-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon. Zu einer Lösung aus 2-(Z-amino)benzoesäure (140 mg, 0,52 mmol) in THF (5 ml) wurde N-Methylmorpholin (65 μl, 0,59 mmol), gefolgt von 2-Methylpropylchlorformat (70 μl, 0,54 mmol) bei –45°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von Asp(OBu-t)-DCB-Methylketon-HCl (121 mg, 0,27 mmol) in TNF (5 ml) zu der Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde weiter über Nacht gerührt und man ließ das Kühlbad langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wurde anschließend mit 1:1 Hexan/EtOAc (100 ml) verdünnt, mit Wasser, 2 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie aufgereinigt (3:1 Hexan/EtOAc), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (365 mg, 0,05 mmol, 19%). 1H-NMR (CDCl3): 10,90 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,5, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,56–7,32 (m, 9H), 7,08 (t, J = 6,9, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,28 (m, 1H), 4,90 (d, J = 1,8, 2H), 3,16–2,91 (m, 1H), 1,43 (m, 9H).
  • Schritt D. Z-(Z-Amino)benzoyl-Asp-DCB-methylketon. Eine Lösung aus 2-(Z-amino)benzoyl-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon (35 mg) und TFA (1 ml) in Methylenchlorid (3 ml) wurde bei Rautemperatur für 2 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (70 ml) verdünnt, mit gesättigter Na2HPO4 bis auf pH ~5 gewaschen und weiter mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (10 mg, 0,016 mmol, 33%). 1H-NMR (CDCl3): 10,94 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45–7,33 (m, 8H), 7,07 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,10–5,07 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 8,4, 19,0, 1H), 2,95 (dd, J = 1,8, 19,0, 1H)).
  • Beispiel 19
  • Methoxycarbonyl-Val-(2-aminobenzoyl)-Asp-fmk
  • Schritt A. tert-Butyl-5-fluor-3-(2-aminobenzoylamido)-4-hydroxypentanoat·HCl. Eine Mischung aus tert-Butyl-5-fluor-3-(2-Z-aminobenzoylamido)-4-hydroxypentanoat (80 mg, 0,174 mmol), Pd-C (23 mg) und 6 N HCl (0,087 ml) in Ethanol (5 ml) wurde unter Wasserstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten. Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Schritt B. tert-Butyl-5-fluor-3-(methoxycarbonyl-Val-2-aminobenzoylamido)-4-hydroxypentanoat. Zu einer Lösung von Methoxycarbonyl-Val-OH (31 mg, 0,17 mmol) in THF (5 ml) wurde N-Methylmorpholin (38 μl, 0,34 mmol) bei –45°C zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformat (45 μl, 0,034 mmol). Die Mischung wurde bei –45°C für 30 Minuten gerührt und es wurde eine Lösung aus tert-Butyl-5-fluor-3-(2-aminobenzoylamido)-4-hydroxypentanoat·HCl in THF (5 ml) zugegeben, gefolgt von mehr N-Methylmorpholin (50 μl, 0,45 mmol). Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt und man ließ das Kühlbad langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Verdünnung mit Ethylacetat (50 ml), wurde die Mischung mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Chromatographie aufgereinigt (3:2 Hexan:Ethylacetat), um die Titelverbindung als einen weißen hygroskopischen Feststoff zu erhalten (20 mg, 0,041 mmol, 24%). 1H-NMR (CDCl3): δ 11,36–11,24 (m, 1H), 8,54 (d, J = 8,7, 1H), 7,55–7,05 (m, 4H), 5,40 (m, 1H), 4,89–3,85 (m, 6H), 3,71 (d, J = 1,8, 3H), 2,84–2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,46–1,44 (m, 9H), 1,05–0,98 (m, 6H).
  • Schritt C, D. Methoxycarbonyl-Val-(2-aminobenzoyl)-Asp-fmk. Die Titelverbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren, wie in Schritt C und D von Beispiel 1 beschrieben, synthetisiert. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,52 (s, 1H), 11,27 (d, J = 6,0, 1H), 9,18 (m, 1H), 7,88–7,54 (m, 4H), 7,20 (t, J = 7,5, 1H), 5,39–4,44 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (d, J = 2,4, 3H), 2,96–2,65 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,3, 6H).
  • Beispiel 20
  • Enzymaktivität
  • Die Aktivität von 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-fmk als Inhibitor von Caspase-3 wurde in einem fluorimetrischen Enzym-Assay gemessen. Die Enzymaktivität wurde unter Verwendung synthetischer Peptidsubstrate gemessen, die an eine fluorogene Abgangsgruppe gebunden waren. Die Spaltung des synthetischen Substrates durch das Enzym führt zu einem Fluoreszenz-Signal, das in einem Spektrofluorimeter oder in einem fluorimetrischen Mikrotiterplatten-Lesegerät ausgelesen werden kann.
  • Es wurden 12 Konzentrationen der Testverbindung in einem (Konzentrations-)Bereich von 30 pM bis 10 μM im Enzym-Assay getestet. Die Enzymreaktion wurde in Anwesenheit von 2 ng rCaspase-3 (bezogen von PharMingen, einer Firma der Becton-Sparte, San Diego, CA), verschiedener Konzentrationen der Testverbindung, 10 μM Caspase-3-Substrat Ac-DEVD-AMC (bezogen von Quality Controlled Biochemicals, Inc. Hopkinton, MA) und Caspase-Puffer (20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 10 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,1% CHAPS und 10% Sucrose, pH 7,2) in einem Gesamtvolumen von 100 μl durchgeführt. Die Enzymreaktion wurde in einer 96-Kammer-Platte durchgeführt und bei 37°C für 30 Minuten inkubiert. Die Platte wurde anschließend mit einem Fluoreszenz-Plattenlesegerät (EG&G WALLAG 1420-002) unter Verwendung eines Anregungs-Filters bei 355 nm/Emissions-Filters bei 460 nm ausgelesen. Die Daten wurden unter Verwendung der Software GraphPrism analysiert, um einen IC50-Wert von 0,2 μM zu erhalten.

Claims (65)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Pro-Pharmakon davon, wobei: R1 ein optional substituiertes Alkyl oder Wasserstoff ist; R3 eine N-Schutzgruppe ist; R2 Fluormethyl, Acyloxymethyl, Arylacyloxymethyl oder Aminomethyl ist; X ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; Y ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; A CR6 oder Stickstoff ist; B CR7 oder Stickstoff ist; C CR8 oder Stickstoff ist; D CR9 oder Stickstoff ist; unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D Stickstoff ist; und R6–R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder eines von R6 und R7, oder R7 und R8, oder R8 und R9 zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind.
  2. Verbindung der Formel II oder III
    Figure 00460001
    oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein Pro-Pharmakon davon, wobei R1 ein optional substituiertes Alkyl oder Wasserstoff ist; R3 eine N-Schutzgruppe ist; R2 Wasserstoff oder ein optional substituiertes Alkyl ist; Q ein optional substituierter gesättigter oder teilweise gesättigter Kohlenstoffring oder Heterozyklus ist; X ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; Y ein Peptid mit 1–4-Aminosäuren oder eine Bindung ist; E CR14, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist; F CR15, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist; G CR16, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist; unter der Voraussetzung, dass nur eines von E, F, G Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und R14–R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy ist; oder eines von R14 und R15, oder R15 und R16, zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder eines Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche diese angelagert sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R3 t-Butyloxycarbonyl, Acetyl oder Benzyloxycarbonyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 H, Me, Et oder Acetoxymethyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R2 Wasserstoff, Fluormethyl, Acyloxymethyl, Arylacyloxymethyl oder Aminomethyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X eine Bindung ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A, B, C und D CH sind.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A Stickstoff ist und B, C und D CH sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei G Schwefel ist, und E und F CH sind.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Q Cyclohexyl oder Cyclopentyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel IV aufweist:
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Pro-Pharmakon davon, wobei R6–R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Halogen-Alkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkenyl, C6-C10-Aryl(C2-C6)alkinyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Nitro, Amino, Cyano, C1-C6-Acylamino, Hydroxy, C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxy, Alkylthio oder Carboxy sind; oder eines von R6 und R7, oder R7 und R8, oder R8 und R9 zur Bildung eines Kohlenstoffrings oder Heterozyklus gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen auftreten, an welche sie angelagert sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2- und -CH=CH-CH=CH-; wobei R13 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist; R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, oder NR11R12 ist; wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C6-C10-Aryl, C4-C7-Cykloalkyl, C6-C10-Aryl(C1-C6)alkyl sind, oder R11 und R12 zur Bildung eines heterozyklischen Systems miteinander kombiniert werden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R10 Benzyloxy ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R1 H, Me oder Acetoxymethyl ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei X ein Peptid mit 1–2 Aminosäuren oder eine Bindung ist.
  15. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-3-methylbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-3,5-dimethylbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-4-chlorbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-5-chlorbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-5-fluorbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-6-fluorbenzoyl-Asp-fmk, cis-2-(Z-Amino)-cyclohexancarboxyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-5-methylbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-6-methylbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-6-chlorbenzoyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)-3-methoxybenzoyl-Asp-fmk, 3-(Z-Amino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk, 3-(Methoxycarbonylamino)thiophen-2-carboxyl-Asp-fmk, cis-2-(Z-Amino)cyclopentancarboxyl-Asp-fmk, trans-2-(Z-Amino)cyclopentancarboxyl-Asp-fmk, 2-(Z-Amino)benzoyl-Asp-DCB-methylketon, Methoxycarbonyl-Val-(2-aminobenzoyl)-Asp-fmk, Z-Glu-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk, und Z-Val-(2-Aminobenzoyl)-Asp-fmk.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Zelltodes einer Zelle oder eines Gewebes.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung des Zelltodes im zentralen oder peripheren Nervensystem, in retinalen Neuronen, in Herzmuskel- oder Immunsystem-Zellen eines Lebewesens.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod im zentralen oder peripheren Nervensystem auftritt und verursacht wird durch eines der folgenden: (a) einen Erkrankungszustand von Ischämie und Excitotoxizität, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus fokaler Ischämie aufgrund von Schlaganfall und globaler Ischämie aufgrund von Herzstillstand; (b) einer traumatischen Verletzung; (c) einer viralen Infektion; (d) einen durch Strahlung induzierten Nervenzelltod; (e) einer neurodegenerativen Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, Prionen-Erkrankung, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose und spinobulbärer Atrophie; (f) einer Verletzung des Rückenmarks, oder (g) einer akuten bakteriellen Meningitis.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod im zentralen oder peripheren Nervensystem auftritt und durch Verlängerung von Trinukleotid-Wiederholungen spezifischer Gene verursacht wird.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod durch die Huntingtonsche Erkrankung verursacht wird.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod im Herzmuskelgewebe auftritt und durch einen Myokard-Infarkt, eine kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder eine virale Infektion des Herzens verursacht wird.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod in retinalen Neuronen auftritt und durch gesteigerten intraokularen Druck, altersbedingte Makula-Degeneration oder Retinitis pigmentosa verursacht wird.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod im Immunsystem auftritt, und durch eine Immunabwehrschwäche-Erkrankung verursacht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus erworbenem Immunabwehrschwäche-Syndrom, schwerem kombinierten Immunabwehrschwäche-Syndrom und durch Strahlungs-induzierte Immunsuppression.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod durch eine Autoimmun-Erkrankung verursacht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lupus erythematosus, rheumatoider Arthritis und Typ-1-Diabetes.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der Zelltod durch Typ-1-Diabetes verursacht wird.
  27. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von/vor polycystischer Nieren-Erkrankung, renaler Amyloidosis, akutem Nierenversagen, Cyclosporin-A-induziertem tubulären Epithelzelltod, Hypoxie-induzierter Nekrose von renalen proximalen Tubuli, HIV-induzierter Nephropathie oder Anämie/Erythropoiesis in einem Lebewesen.
  28. In-Vitro-Verfahren zum Schutz eines Säugetierorgans oder -gewebes vor Zelltod durch einen Mangel an normaler Blutversorgung, umfassend das Kontaktieren des Organs oder Gewebes mit einer effektiven Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das Organ oder Gewebe in einem Lagermedium vor der Transplantierung in ein Säugetier vorliegt.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das Kontaktieren die Infusion dieser Verbindung in das Organ oder Gewebe oder das Baden dieses Organs oder Gewebes in einem Lagermedium umfasst, welches die Verbindung umfasst.
  31. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung oder Vorbeugung von/vor Zelltod in einem Spenderorgan oder -gewebe, nachdem dieses in einen Empfänger transplantiert wurde, aufgrund der Wirkungen einer Reperfusions-Verletzung oder aufgrund der Wirkungen von Empfänger-Immunzellen.
  32. In-Vitro-Verfahren zur Reduzierung oder Vorbeugung des Todes von Säugetiersperma oder -eiern, die bei in-vitro-Fertilisations-Verfahren verwendet werden, umfassend das Kontaktieren des Spermas oder Eies mit einer effektiven Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2.
  33. In-Vitro-Verfahren zur Verlängerung der Lebensspanne einer Säugetier- oder Hefe-Zelllinie, umfassend das Kontaktieren der Zelllinie mit einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2.
  34. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei das Kontaktieren die Aufnahme der Verbindung in ein Zellwachstumsmedium umfasst.
  35. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von Haarverlust oder vorzeitigem Ergrauen des Haares bei einem Säugetier.
  36. Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei der Haarverlust behandelt wird und der Haarverlust durch bei Männern auftretende Kahlköpfigkeit/Glatzenbildung, Strahlung, Chemotherapie oder emotionalen Stress verursacht ist.
  37. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines topischen Medikaments zur Behandlung oder Verminderung eines Hautschadens eines Säugetiers durch die Einwirkung hoher Dosen an Strahlung, Hitze oder Chemikalien.
  38. Verwendung gemäß Anspruch 37, wobei die Verbindung als Teil einer Salbe verabreicht wird.
  39. Verwendung gemäß Anspruch 37, wobei der Hautschaden durch eine akute übermäßige Sonneneinwirkung verursacht ist, und wobei die Behandlung die Bläschenbildung und das Abschälen der Haut vermindert.
  40. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von Sepsis oder einem Multiorganversagen in einem Lebewesen.
  41. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von Hepatitis in einem Lebewesen.
  42. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von angeborener Tyrosinämie-Typ-1 in einem Lebewesen.
  43. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung des durch chronischen Alkoholkonsum induzierten Zelltodes von Backenschleimhaut in einem Lebewesen.
  44. Verfahren zur Behandlung oder Verminderung von Zelltod in Pflanzen oder Blumen, umfassend das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 an die behandlungsbedürftigen Pflanzen oder Blumen.
  45. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von Zelltod in einem Lebewesen verursacht durch Strahlung oder Ultraviolett-Einstrahlung.
  46. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung apoptotischen Zelltodes von Knochenmarkszellen bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) in einem Lebewesen.
  47. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung apoptotischen Zelltodes bei akuter Pankreatitis in einem Lebewesen.
  48. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung der entzündlichen Antwort bei Psoriasis oder entzündlicher Darmerkrankung in einem Lebewesen.
  49. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung von Organ-Apoptose nach einer Verbrennungsverletzung in einem Lebewesen.
  50. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verminderung einer Verletzung von Dünndarmgewebe nach intestinaler Ischämie-Reperfusion in einem Lebewesen.
  51. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor oraler Mucositis, gastrointestinaler Mucositis, Blasen-Mucositis, Proktitis (Mastdarmentzündung), Zelltod des Knochenmarks, Hautzelltod oder Haarverlust, verursacht durch Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in einem Lebewesen.
  52. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung topisch oder oral verabreicht wird.
  53. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als Teil einer Mundwäsche zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor oraler Mucositis formuliert ist.
  54. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als Teil einer Pastille mit langsamer Freisetzung für die Backen formuliert ist.
  55. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als Teil eines Suppositoriums formuliert ist.
  56. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als Teil eines Gels formuliert ist.
  57. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung über einen Blasenkatheter zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor Blasen-Mucositis verabreicht wird.
  58. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als Teil einer Darmspülung zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor Proktitis verabreicht wird.
  59. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die Verbindung als orale Formulierung formuliert ist, die die gastrointestinalen Oberflächen zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor gastrointestinaler Mucositis bedecken kann.
  60. Verwendung gemäß Anspruch 59, wobei die gastrointestinale Mucositis eine ösophageale Mucositis, eine gastrische Mucositis oder eine intestinale Mucositis ist.
  61. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung durch i.v. Injektion zur Behandlung, Verminderung oder Vorbeugung von/vor Zelltod des Knochenmarks verabreicht wird.
  62. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfasst.
  63. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in dem Lebewesen verabreicht wird.
  64. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung während einer Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in dem Lebewesen verabreicht wird.
  65. Verwendung gemäß Anspruch 51, wobei die Verbindung vor einer Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in dem Lebewesen verabreicht wird.
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