KR20010110667A - 치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도 - Google Patents

치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 2-아미노벤즈아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I을 가진 화합물이 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 강력한 저해제라는 발견에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태에서 세포 사멸을 지연시키거나 또는 차단할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서, R1-R3, X 및 A-D는 본 명세서에 정의되어 있다.

Description

치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도{SUBSTITUTED 2-AMINOBENZAMIDE CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF}
유기체들은 조절된 세포 사멸, 예정된 세포 사멸 또는 고사로서 알려진 여러 가지 과정에 의해 바람직하지 않은 세포를 제거한다. 그러한 세포 사멸은 동물 발달의 정상적인 양태로서 뿐만 아니라 조직 항상성 및 노화에서 일어난다 {Glucksmann, A.,Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc.26: 59-86(1951); Glucksmann, A.,Archives de Biologie76: 419-437(1965); Ellis 등,Dev.112: 591-603(1991); Vaux 등,Cell76:777-779(1994)}. 고사는 세포 수를 조절하고, 형태 형성을 촉진하며, 유해하거나 비정상적인 세포를 제거하고, 그 기능이 이미 실행된 세포를 제거한다. 또한, 고사는 저산소증 또는 허혈과 같은 다양한 생리학적 스트레스에 반응하여 일어난다(PCT 공개 공보 WO96/20721호).
혈장 및 핵막 수포, 세포 수축(핵질과 세포질의 축합), 세포 기관 재위치 및압축, 염색질 축합 및 고사체(세포내 물질을 함유하는, 막을 감싸는 입자)의 생성을 비롯한, 조절된 세포 사멸을 경험하는 세포에 의해 공유된 다수의 형태학적 변화가 존재한다{Orrenius, S.,J. Internal Medicine237: 529-536(1995)}.
고사는 세포 자멸의 내생 메카니즘을 통해 이루어진다{Wyllie, A. H.,Cell Death in Biology and Pathology,Bowen & Lockshin, eds., Chapman and Hall(1981), pp. 9-34}. 세포는 내부 또는 외부 시그널의 결과로서 그 내부 암호화 자멸 프로그램을 활성화시킨다. 자멸 프로그램은 신중하게 조절된 유전 프로그램의 활성화를 통해 실행된다{Wylie 등,Int. Rev. Cyt.68: 251(1980); Ellis 등,Ann. Rev. Cell Bio.7: 663(1991)}. 고사 세포 및 고사체는 통상적으로 용해 전에 인접 세포 또는 대식 세포에 의해 인식되어 제거된다. 이 제거 메카니즘 때문에, 다수의 세포의 제거에도 불구하고 염증이 유발되지 않는다{Orrenius, S.,J. Internal Medicine237: 529-536(1995)}.
포유류 인터루킨-1β(IL-1β)는 만성 및 급성 염증과 자가 면역 질환을 비롯한, 다양한 병리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다{Oppenheim, J. H. 등,Immunology Today, 7, 45-56(1986)}. IL-1β는 IL-1 리셉터를 결합할 수 없고 생물학적으로 불활성인 세포 관련 전구체 폴리펩티드(프로-IL-1β)로서 합성된다 {Mosley 등,J. Biol. Chem.262: 2941-2944(1987)}. 전구체 IL-1β의 성체 IL-1β로의 전환을 저해함으로써, 인터루킨-1의 활성을 저해할 수 있다. 인터루킨-1β전환 효소(ICE)는 인터루킨-1β(IL-1β)의 활성화를 초래하는 프로테아제이다 {Thornberry, N. A. 등,Nature356: 768(1992); Yuan, J. 등,Cell75:641(1993)}. ICE는 불활성 프로인터루킨-1을 분할하여 성체 IL-1을 생성하는 기질 특이적인 시스테인 프로테아제이다. ICE 및 CPP32에 대해 암호화하는 유전자는 현재까지 12 개 이상의 군, 즉 ICE, CPP32/Yama/Apopain, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 및 ICErelIII을 포함하는 유전자의 포유류 ICE/Ced-3 부류의 일원이다. 활성 부위(시스테인 잔기)가 ICE 매개 고사에 필수적인 시스테인 프로테아제의 이러한 부류의 단백질 분해 활성은 세포 사멸을 매개함에 있어서 중요한 것으로 보인다{Miura 등,Cell75:653-660(1993)}. 이 유전자 부류는 최근에 카스파제라고 명명되었으며{Alnernri, E. S. 등, Cell, 87, 171(1996), 및 Thornberry, N. A. 등,J. Biol. Chem.272, 17907-17911(1997)}, 알려진 기능에 따라서 세 개의 군으로 나뉘어졌다. 표 1에 이러한 공지된 카스파제를 요약한다.
효소 *
I 군: 염증의 매개 인자
카스파제-1(ICE)
카스파제-4(ICErel-II, TX, ICH-2)
카스파제-5(ICErel-III, TY)
II 군: 고사의 작동 인자
카스파제-2(ICH-1, mNEDD2)
카스파제-3(apopain, CPP-32, YAMA)
카스파제-7(Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1)
III 군: 고사의 활성 인자
카스파제-6(Mch2)
카스파제-8(MACH, FLICE, Mch5)
카스파제-9(ICE-LAP6, Mch6)
카스파제-10
또한, IL-1은 염증, 패혈증성 쇽, 상처 치유, 조혈 및 특정 백혈병의 진행을 비롯한 광범위한 생물학적 반응을 매개하는 데 수반되는 시토킨이다{Dinarello, C. A.Blood77: 1627-1652(1991); diGiovine 등,Immunology Today11: 13(1990)}.
다수의 강력한 카스파제 저해제가 카스파제의 펩티드 기질 구조를 바탕으로 제조되었다. 그러나, 이들의 시험관내 효능과는 대조적으로, 고사의 전체 세포 모델에서 양호한 효능(IC50< 1 μM)을 가진 저해제는 보고되지 않았다{Thornberry, N. A.Chem. Biol.5: R97-103(1998)}. 그러므로, 고사의 전체 세포 모델에서 효능이 있으며, 고사의 동물 모델에서 활성인 세포 사멸 저해제에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 이러한 저해제를, 조절된 세포 사멸 및 IL-1의 시토킨 활성이 역할을 담당하는 질환 상태를 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다.
WO93/05071호는 하기 화학식을 가진 펩티드 ICE 저해제를 개시한다:
Z-Q2-Asp-Q1
상기 식에서, Z는 N-말단 보호기이고; Q2는 서열 Q2-Asp가 서열 Ala-Tyr-Val-His-Asp의 적어도 일부에 해당하도록 하는 0 내지 4 개의 아미노산이며; Q1은 음전성 이탈기를 포함한다.
WO96/03982호는 하기 화학식을 가진 ICE 개시제로서의 아스파르트산 유사체를 개시한다:
상기 식에서, R2는 H 또는 알킬이고; R3는 할로겐과 같은 이탈기이며; R1은 헤테로아릴-CO 또는 아미노산 잔기이다.
미국 특허 제5,585,357호는 하기 화학식을 가진 ICE 저해제로서의 펩티드계 케톤을 개시한다:
상기 식에서, n은 0 내지 2이고; 각각의 AA는 독립적으로 L-발린 또는 L-알라닌이며; R1은 N-벤질옥시카르보닐 및 기타 기로 구성된 군 중에서 선택되고; R8, R9및 R10은 각기 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 기타 기이다.
문헌(Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 2689-2692, 1993)은 다음과 같은 ICE의 가역성 저해제로서의 펩티드 페닐알킬 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌(Thornberry 등,Biochemistry, 33, 3934-3940, 1994)은 하기 펩티드 아실옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 비가역적 불활성화를 보고하였다:
상기 식에서, Ar은 COPh-2,6-(CF3)2, COPh-2,6-(CH3)2, Ph-F5및 기타 기이다.
문헌(Dolle 등,J. Med. Chem.37, 563-564, 1994)은 다음과 같은 ICE의 강력한 시간 의존성 저해제로서의 P1아스파르테이트계 펩티드 α-((2,6-디클로로벤조일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌(Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1965-1968, 1994)은 ICE의 강력한 가역성 저해제로서의 활성화 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
상기 식에서, X는 NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3및 기타 기이다.
문헌(Dolle 등,J. Med. Chem.37, 3863-3866, 1994)은 다음과 같은 ICE의 비가역성 저해제로서의 α-((1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌(Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1405-1408, 1995)은 N-아실-아스파르트산 케톤에 의한 ICE의 저해를 보고하였다:
상기 식에서, XR2는 NH(CH2)2Ph, OCO(CH2)2시클로헥실 및 기타 기이다.
문헌(Mjalli 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1409-1414, 1995)은 다음과 같은 N-아실-아스파르틸 아릴옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 저해를 보고하였다:
문헌(Dolle 등,J. Med. Chem.38, 220-222, 1995)은 다음과 같은 ICE의 비가역성 저해제로서의 아스파르틸 α-((디페닐포스핀일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌(Graybill 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 41-46, 1997)은 다음과 같은 ICE의 저해제로서의 α-((테트로노일)옥시)메틸 케톤 및 α-((테트라모일)옥시)메틸 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
문헌(Semple 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 959-964, 1998)은 다음과 같은 ICE의 저해제로서의 펩티드 유사 아미노메틸렌 케톤의 제조 방법을 보고하였다:
본 발명은 의화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 카스파제의 저해제인 치환 2-아미노벤즈아미드 및 유사체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사성 세포 사멸을 감소시키거나 치료하고, 및/또는 인터루킨 1-β생성을 감소시키는 데 있어서 이러한 2-아미노벤즈아미드의 용도에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R3는 N-보호기이며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
A는 CR6또는 질소이며;
B는 CR7또는 질소이고;
C는 CR8또는 질소이며;
D는 CR9또는 질소이고;
단, A, B, C 또는 D 중 두 개 이하는 질소이며; R6-R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
R6및 R7, 또는 R7및 R8, 또는 R8및 R9중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
E는 CR14, 질소, 산소 또는 황이고;
F는 CR15, 질소, 산소 또는 황이며;
G는 CR16, 질소, 산소 또는 황이고;
단, E, F, G 중 하나만이 질소, 산소 또는 황이며; 여기서, R14-R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
R14및 R15, 또는 R15및 R16중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
Q는 임의로 치환된 포화 또는 부분 포화 탄소환 또는 복소환을 나타내고;
X는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이고;
Y는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III으로 표시되는 화합물이 카스파제의 저해제라는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고사성 세포 사멸이 원인이 되는 인자 또는 결과인 질환의 경감, 예방 또는 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도의 예로는 국소 허혈 및 전신 허혈 후 신경계의 보호; 신경 변성 장애, 예컨대 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 프리온 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 운동 실조, 모세혈관 확장증 및 척수 연수 위축의 치료; 심장병, 예컨대 심근 경색, 울혈성 심부전 및 심근증의 치료; 망막 질환의 치료; 자가 면역 질환, 예컨대 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염, I 형 당뇨병, 쇠그렌 증후군 및 사구체신염의 치료; 다낭성 신장병 및 빈혈/홍반의 치료; 면역계 장애, 예컨대 AIDS 및 SCIDS 치료; 동물의 패혈증 또는 다기관 부전의 치료 또는 경감; 이식 중 세포, 조직 및 기관 손상의 감소 및 예방; 공업적 생물 공학에서 세포주 사멸의 감소 또는 예방; 탈모증(모발 손실)의 감소 또는 예방; 피부 세포의 조기 사멸의 감소; 급성 췌장염에서 고사성 세포 사멸의 치료 또는 경감; 건선 또는 장 질환에서 염증 반응의 치료 또는 예방; 및 화상 후 기관 고사의 치료 또는 경감 등이 있다.
본 발명은 동물에게서 고사성 세포 사멸을 경감시키기에 효과적인 양으로 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류 기관 또는 조직용 보존 용액 또는 저장 용액, 또는 포유류 또는 효모 세포용 성장 배지를 제공하며, 상기 기관, 조직 또는 세포에게서 고사성 세포 사멸을 감소시키기 위하여 상기 용액 또는 배지에 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 유효량이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학 요법 및 방사선 요법 중에 비암세포 사멸을 치료, 경감 및 예방하고, 암의 화학 요법 및 방사선 요법의 부작용을 치료, 경감 및 예방하기 위한 카스파제 저해제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 및 탈모의 치료, 경감 또는 예방을 요하는 동물에게 카스파제 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기의 치료, 경감 또는 예방 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 카스파제 및 고사성 세포 사멸의 저해제는 하기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그이다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R3는 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐을 비롯한 N-보호기이며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
A는 CR6또는 질소이며;
B는 CR7또는 질소이고;
C는 CR8또는 질소이며;
D는 CR9또는 질소이고;
단, A, B, C 또는 D 중 두 개 이하는 질소이며; R6-R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
R6및 R7, 또는 R7및 R8, 또는 R8및 R9중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
E는 CR14, 질소, 산소 또는 황이고;
F는 CR15, 질소, 산소 또는 황이며;
G는 CR16, 질소, 산소 또는 황이고; 단, E, F, G 중 단지 하나는 질소, 산소 또는 황이며; 여기서, R14-R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
R14및 R15, 또는 R15및 R16중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
Q는 임의로 치환된 포화 또는 부분 포화 탄소환 또는 복소환을 나타내고;
X는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이고;
Y는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이다. X 또는 Y가 한 개의 아미노산인 경우, 이것은 통상의 20 개의 아미노산, 예컨대 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Trp, Met, Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asp, Asn, Glu, Asn, Lys, Arg 및 His 중 어느 하나일 수 있다. X가 펩티드인 경우, 이것은 Asp-Glu, Asp-Ala, Asp-Phe, Val-Glu, Leu-Glu, Thr-Glu, Ile-Glu, Tyr-Glu, Trp-Glu일 수 있다. Y가 펩티드인 경우, 이것은 Glu-His, Glu-Ile, Glu-Thr, Glu-Val, Glu-Phe, Thr-His, Val-His, Ala-His 및 Glu-Pro일 수 있다.
R1에 관하여, 바람직한 알킬기는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기; 및 치환 C1-6알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM)이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III으로 표시되는 화합물이 카스파제의 저해제라는 발견에 관한 것이다. 이러한 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태 및 공업적 응용에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단한다. 그러므로, 또한 본 발명은 고사가 역할을 하는 상태의 치료, 예방 또는 감소 방법에 관한 것이다. 이러한 상태는 이하에 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 방법은 고사성 세포 사멸을 저해하는 데 효과적인 양으로 본 발명의 저해제 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 그러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것으로 이루어진다.
카스파제의 저해제로서 사용될 수 있는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 바람직한 구체예는 하기 화학식 IV로 표시된다:
상기 식에서, R1, R2, R6-R9및 X는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9가 함께 형성된 다리 결합의 예로는 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-가 있으며; 여기서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
R10은 수소, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시, 치환 벤질옥시, 또는 NR11R12이고, 여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C6-C10아릴(C1-C6)알킬이거나, 또는 R11및 R12가 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 비롯한 복소환 고리계를 형성한다.
바람직한 R1은 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R2는 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸 및 아미노메틸이다. 바람직한 R10은 벤질옥시 및 치환 벤질옥시이다. 바람직한 X는 1 내지 2 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이다.
화학식 I-IV를 가진 카스파제의 바람직한 저해제의 예로는:
2-(Z-아미노)벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-3-메틸벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-3,5-디메틸벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-4-클로로벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-5-클로로벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-5-플루오로벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-6-플루오로벤조일-Asp-fmk,
시스-2-(Z-아미노)-시클로헥산카르복실-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-5-메틸벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-6-메틸벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-6-클로로벤조일-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)-3-메톡시벤조일-Asp-fmk,
3-(Z-아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk,
3-(메톡시카르보닐아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk,
시스-2-(Z-아미노)시클로펜탄카르복실-Asp-fmk,
트랜스-2-(Z-아미노)시클로펜탄카르복실-Asp-fmk,
2-(Z-아미노)벤조일-Asp-DCB-메틸케톤,
메톡시카르보닐-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk,
Z-Glu-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk, 및
Z-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk
가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 여기서, Z는 벤질옥시카르보닐이고, fmk는 플루오로메틸케톤이며, DCB는 2,6-디클로로벤조일옥시이다.
유용한 아릴기는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이다. 통상적인 C6-14아릴기로는 페닐, 나프틸, 페난트렌일, 안트라센일, 인덴일, 아줄렌일, 비페닐, 비페닐렌일 및 플루오렌일기 등이 있다.
유용한 시클로알킬기는 C3-8시클로알킬이다. 통상적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 탄소환기는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기, 뿐만 아니라 시클로알켄일기, 예컨대 시클로펜텐일, 시클로헵텐일 및 시클로옥텐일이다.
유용한 할로 또는 할로겐기로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
유용한 알킬기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-10알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6알킬기가 있다. 통상적인 C1-10알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기가 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 벤젠 고리 상의 두 개의 인접 위치 상에서 치환된 트리메틸렌기도 고려된다.
유용한 아릴알킬기로는 전술한 C6-14아릴기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C1-10알킬기 중 어느 것일 수도 있다. 유용한 기로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸이 있다.
유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자로 치환된 C1-10알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기가 있다.
유용한 알콕시기로는 전술한 C1-10알킬기 중 어느 하나로 치환된 산소가 있다.
유용한 알킬티오기로는 전술한 C1-10알킬기 중 어느 하나로 치환된 황이 있다. 또한, 그러한 알킬티오기의 술폭시드 및 술폰도 포함된다.
유용한 아실아미노기는 아미노 질소, 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부탄오일아미도, 펜탄오일아미도, 헥산오일아미도에 결합된 임의의 C1-6아실(알칸오일), 뿐만 아니라 아릴 치환 C2-6치환 아실기이다.
유용한 아실옥시기는 옥시(-O-)기, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피온오일옥시, 부탄오일옥시, 펜탄오일옥시, 헥산오일옥시 등에 결합된 임의의 C1-6아실(알칸오일)이다.
유용한 아릴아실옥시기로는 전술한 아실옥시기, 예컨대 2,6-디클로로벤조일옥시, 2,6-디플루오로벤조일옥시 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)벤조일옥시기 상에서 치환된 전술한 아릴기 중 어느 것도 포함된다.
유용한 아미노기로는 -NH2, -NHR11및 -NR11R12이 있으며, 여기서, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같은 C1-10알킬 또는 시클로알킬기가 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 복소환기로는 테트라히드로푸란일, 피란일, 피페리딘일, 피페리진일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 인돌린일, 이소인돌린일, 퀴누클리딘일, 모르폴린일, 이소크로만일, 크로만일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트로노일 및 테트라모일기가 있다.
유용한 헤테로아릴기로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트렌일, 푸릴, 피란일, 이소벤조푸란일, 크로멘일, 크산텐일, 페녹산티인일, 2H-피롤일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피라미딘일, 피리다진일, 인돌리진일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈진일, 나프티리딘일, 퀴노잘린일, 시놀린일, 프테리딘일, 카르바졸일, β-카르볼린일, 페난트리딘일, 아크린딘일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 이소티아졸일, 페노티아진일, 이소옥사졸일, 푸라잔일, 페녹사진일, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이소옥사졸-3-일, 벤즈이미다졸일, 2-옥시인돌일 및 2-옥소벤즈이미다졸일 중 어느 하나가 있다. 헤테로아릴기가 고리 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 그러한 질소 원자는 N-옥시드, 예를 들면 피리딜 N-옥시드, 피라진일 N-옥시드, 피리미딘일 N-옥시드 등의 형태일 수 있다.
임의의 치환체로는 1 이상의 알킬; 할로; 할로알킬; 시클로알킬; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴옥시; 아랄킬; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알킬티오;아릴티오; 아미노; 아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 아릴아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로 및 할로알킬기로 임의로 치환된 디페닐포스핀일옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로시클로; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 불포화 헤테로시클로알킬; 또는 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 불포화 헤테로시클로알킬옥시가 있다. R2에 존재할 수 있는 그러한 임의의 치환체의 특정예로는 저급 알킬로 2 번 위치, 4 번 위치 및 5 번 위치에서 임의로 치환된 3-피라졸일옥시; 3-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸일옥시; 2,6-디(트리플루오로메틸)벤조일옥시; 2,6-디메틸벤조일옥시, 펜타플루오로페녹시; 2,6-디클로로벤조일옥시; 2-(3-(2-이미다졸일)나프틸)옥시; 디페닐포스핀일옥시; 테트론일옥시; 및 테트라모일옥시가 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 화합물은 광학 이성질체를 비롯한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체 이성질체와 그러한 입체 이성질체의 라세미 화합물 모두를 포함할 뿐만 아니라 당업계의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 따라서 분리될 수 있는 개개의 거울상 입체 이성질체도 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예로는 무기산 부가염 및 유기산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염 및 옥살산염; 및 수산화나트륨염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메탄)과 같은 염기와의 무기 염기 부가염 및 유기염기 부가염이 있다.
프로드러그의 예로는 R1이 알킬기 또는 치환 알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM 에스테르)와 같은 화학식 I-IV의 화합물이 있다.
또한, 본 발명은 카스파제의 저해에 반응하는 장애를 가진 동물에게서 그러한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 특히 바람직한 화합물의 구체예는 상기 정의된 화학식 I-IV로 표시된다.
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상세하게 설명하면, 화학식 I-IV를 가진 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 설명되는 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 1은 문헌(Revesz 등,Tetrahedron Lett.35, 9693-9696, 1994)에 따라 제조하였다. 시중 구입하거나, 또는 시판되는 2-아미노벤조산, 예컨대 2-Z-아미노벤조산으로부터 제조할 수 있는 N-보호 2-아미노벤조산과 중간체 1을 커플링하여 아미드 2를 얻었다. 문헌(Revesz 등,Tetrahedron Lett.35, 9693-9696, 1994)에 따라서 데스-마틴 시약에 의해 아미드 2를 산화시켜 화합물 3을 얻었다. 에스테르를 산 촉매 분해하여 유리산 4를 얻었다.
본 발명의 중요한 양태는 화학식 I-IV를 가진 화합물이 카스파제의 저해제인 발견이다. 그러므로, 이러한 저해제는 세포, 조직 또는 전체 기관의 손실이 일어나는 여러 가지 임상 상태에서 세포 사멸을 둔화시키거나 차단하는 것으로 예상된다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 한정하는 것은 아니지만, 척수 상해 뿐만 아니라 심박동 정지에 기인하는 전신 허혈 및 졸중에 기인하는 국소 허혈을 비롯한 허혈 및 독성 자극의 여러 가지 상태 하에 신경계(뇌, 척수 및 말초 신경계)에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Emery 등,J. Neurosurgery, 89: 911-920(1998)}. 한 가지 특정 용도는 고위험성 분만시 영아의 출산 또는 익사 중에 일어날 수 있는 산소 결손의 효과를 치료하는 것이다. 또한, 세포 사멸 저해제는 외상성 상해(예컨대, 두부 외상), 바이러스 감염 또는 방사선 유발 신경 세포 사멸(예를 들면, 암 방사선 요법의 부작용으로서)에 기인한 신경계의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 세포 사멸 저해제는, 한정하는 것은 아니지만 알츠하이머 병{Mattson 등,Brain Res.807: 167-176(1998)}, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 연수 위축을 비롯한 여러 가지 신경 변성 장애에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 저해제의 생체내 신경 보호 성질은 래트의 일시적 국소 뇌 허혈 모델에서 테스트할 수 있다{Xue 등,Stroke21:166(1990)}. 또한, 세포 사멸 저해제는 급성 박테리아 수막염에서 세포 사멸을 치료하거나 경감시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 잠재적으로 심근의 사멸을 초래하는 임의의 상태에서 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다{Black 등,J. Mol. Cel. Card.30: 733-742(1998) 및 Maulik 등,Free Radic. Biol. Med.24: 869-875(1998)}. 이는 심근 허혈 및 재관류로 인한 심근 경색, 울혈성 심부전 및 심근증을 포함한다. 한 가지 특정 분야로는 심장의 특정 바이러스 감염에서 발생되는 바와 같은 심근 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 것이다.
본 발명의 세포 사멸 저해제의 생체내 활성은 문헌{Rodriguez 등,J. Exp. Med., 184: 2067-2072(1996)}에 기재된 "마우스 간 고사" 모델을 사용하여 테스트할 수 있다. 이 모델에서, 간 및 기타 기관에서 괴상 고사를 유발하여 일반화 기관 부전 및 사멸을 초래하는 항Fas 항체로 정맥내(IV) 처치한다. 이 모델은 본 발명의 세포 사멸 저해제의 전신 생체 이용 가능성 뿐만 아니라 그것의 생체내 항고사 성질을 간접적으로 테스트하는 데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 간 세포의 고사{Jones 등,Hepatology27: 1632-42(1998)}, 예컨대 패혈증{Jaeschke 등,J. Immunol.160: 3480-3486(1998)} 및 유전성 티로신혈증 1 형(HT1){Kubo 등,Prov. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 9552-9557(1998)}을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 간염 치료{Suzuki,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.217: 450-454(1998)}; 급성 췌장염에서의 고사성 세포 사멸의 치료 또는 경감; 및 화상 후 기관 고사의 치료 또는 경감에 사용할 수 있다.
본 발명의 세포 사멸 저해제는 안압을 증가시키는 장애(예컨대, 녹내장) 또는 노화 과정과 관련된 망막 장애(예컨대, 노화 관련 황반 퇴화)에서 일어날 수 있는 바와 같은 망막 뉴런의 세포 사멸{Kermer 등,J. Neurosci.18: 4656-4662(1998) 및 Miller 등,Am. J. Vet. Res.59: 149-152(1998)}을 감소 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 저해제는 색소성 망막염과 같은 망막의 유전성 퇴화 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 신장의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 이것은 신장 아밀로이드증{Hiraoka 등,Nippon Jinzo Gakkai Shi, 40: 276-83(1998)}, 급성 신부전{Lieberthal 등,Semin Nephrol.18: 505-518(1998)}, 시클로스포린 A에 의해 유발되는 쥐 관상 상피 세포 사멸{Ortiz 등,Kidney International Supp.68: S25-S29(1998)} 및 HIV 유발 신장병증 {Conaldi 등,J. Clin. Invest.102: 2041-2049(1998)}을 포함한다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 만성 알콜 섭취로 인한 협측 점막의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Slomiany 등,Biochem. Mol.Biol. Int.45: 1199-1209(1998)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 식물의 세포 사멸{Richberg 등,Curr. Opin. Plant Biol.1: 480-485(1998)}, 예컨대 병원체로 인한 식물 세포 사멸{Pozo 등,Curr. Biol.8: 1129-1132(1998) 및 Greenberg 등,Cell, 77: 551-563(1994)}을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 방사선 및 자외선 조사에 기인한 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Sheikh 등,Oncogene, 17: 2555-2563(1998)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다{Mundle 등,Am. J. Hematol.60: 36-47(1999)}.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 면역계의 세포의 조기 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있으며, 특히, 면역 결핍 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 중도 복합 면역 결핍 증후증(SCIDS) 및 관련 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 세포 사멸 저해제는 방사선 유발 면역 억제를 치료하는 데 사용할 수 있다.
사람 기관 및 조직의 이식은 기관 부전에 대한 통상의 치료이다. 그러나, 이식 과정 중에, 공여 기관 또는 조직은 숙주에 이식되기 전에 정상적인 혈액 공급이 중단되기 때문에 세포 사멸의 위험에 처한다. 이 허혈 상태는 공여 기관 또는 조직으로 흡입하거나, 또는 세포 사멸 저해제를 기관/조직 저장 배지에 직접 첨가함으로써 세포 사멸 저해제로 치료할 수 있다. 또한, 세포 사멸 저해제는 공여 기관/조직을 이식한 후에 재관류 상해의 효과 및/또는 고사를 유발함으로써 그 표적을 사멸시키는 숙주 면역 세포의 효과로부터 보호하기 위하여 공여 기관/조직의 세포 사멸을 감소시키거나 예방하는 데 사용할 수 있다. 또한, 세포 사멸 저해제의 세포 보호 효과는 체외 수정 과정에서 사용되는 사람 또는 동물 정자 및 난자의 사멸을 방지하는 데 사용할 수 있다. 이러한 저해제는 수확 과정 중에 사용할 수 있으며, 또한, 저장 배지에 포함시킬 수 있다.
포유류 세포주, 곤충 세포 및 효모 세포는 공업용 또는 의학용 재조합 단백질(예컨대, 항체, 효소 또는 호르몬)을 대량 생산하는 데 사용된다. 이러한 일부 세포주의 수명은 성장 조건, 발혈될 재조합 분자의 성질(일부는 독성을 지님) 및 기타의 미지의 요인으로 인해 제한된다. 공업용 세포주의 수명은 성장 배지 내에 이들 세포 사멸 저해제를 1 내지 100 μM의 농도 범위로 포함시킴으로써 연장될 수 있다.
모발 성장 및 손실을 주관하는 인자는 잘 알려져 있지 않다. 그러나, 모낭 퇴행(카타젠이라고 함)이 적어도 부분적으로 고사에 기인할 수도 있다는 약간의 증거가 있다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는, 한정하는 것은 아니지만 남성형 독두, 방사선 유발 탈모 또는 화학 요법 유발 탈모 및 감정적 스트레스로 인한 탈모를 비롯한, 여러 가지 상태에 기인하여 발생하는 탈모를 치료하는 데 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 고사가 모발 탈색에 역할을 담당할 수도 있다는 증거가 있다. 그러므로, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 모발의 조기 백발화 경우를 치료하거나 예방하는 데에도 사용할 수 있는 것으로 고려된다.
피부 상피 세포의 사멸은 고 레벨의 방사선, 열 또는 화학 물질에 노출된 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 세포 사멸 저해제는 이 유형의 피부 손상을 치료, 감소 또는 예방하는 데 사용할 수 있는 것으로 고려된다. 한 가지 특정 적용에서, 세포 사멸 저해제는 일광에 대한 급성 과노출을 치료하고 피부의 수포 또는 박리를 예방하기 위해 국소 제제, 예컨대 연고의 일부로서 도포할 수 있다.
최근에, 문헌{Goldberg 등, Nature Genetics 13: 442-449(1996)}은 헌팅턴 병(HD) 유전자의 단백질 생성물인 헌팅틴을 ICE가 이닌 CPP32로 분할할 수 있다고 보고하였다. HD의 원인이 되는 돌연변이는 HD 유전자의 5' 단부에서의 CAG 트리뉴클레오티드의 연장이다. 36 반복부를 초과하는 트리뉴클레오티드 연장은 HD의 임상 상태와 관련이 있다. CAG 연장은 CPP32에 의한 헌팅틴의 분열을 촉진하며, 따라서 CPP32의 역할을 HD의 고사성 세포 사멸에 연계시킨다. CPP32 저해 활성을 가진 본 발명의 화합물은 CPP32 유발 고사성 세포 사멸을 차단함으로써 트리뉴클레오티드 반복부의 연장을 특징으로 하는 HD 및 기타 장애, 예컨대 근긴장성 이영양증, 취약성 X 정신 박약, 척수 연수 근위축, 유극세포 아톡시아 I 형 및 덴타토-루브로 담창구 루이소체 위축을 예방하고 치료하는 데 유용할 것이다.
본 발명은 카스파제 저해제의 유효량을 그것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 및 탈모를 치료, 경감 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암 세포를 사멸시키기 위해 동물을 화학 요법제 및/또는 방사선으로 치료하는 경우, 바람직하지 않은 부작용은 비암세포를 급속히 분할하는 고사성 사멸이다. 그러한 비암세포로는 위장관 세포, 피부, 모발 및 골수 세포가 포함된다. 본 발명에 따르면, 카스파제 저해제를 그러한 비암세포에 투여하여 그 세포의 고사를 예방한다. 바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는, 예를 들면 위장관, 구강, 피부 또는 두피에 국소 투여하여 암세포의 사멸을 허용하지만 위장관, 구강, 피부 또는 모발 세포의 고사를 예방한다. 따라서, 일례로서, 화학 요법 또는 방사선 요법으로 뇌암을 치료하고, 카스파제 저해제의 국소 투여에 의해 외피, 모발 세포, 위장관 및 골수를 보호하는 것이 가능하다. 구강 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 예를 들면 구강 세척제 또는 구강 세정제 형태, 겔, 경구 서방형 로젠지 형태로 적용하여 화학 요법제 또는 방사선에 의해 유발되는 카스파제의 활성 및 고사성 세포 사멸을 예방할 수 있다. 위장 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 전신에 흡수되지 않도록 하는 형태, 또는 위장관 표면을 피복하는 형태, 또는 위장 점막염의 치료를 위한 좌약 제제로 적용할 수 있다. 직장염의 경우, 카스파제 저해제는 관장제 또는 좌약의 일부로서 적용할 수 있다. 방광 점막염의 경우, 카스파제 저해제는 방광 카테터를 통해 적용할 수 있다. 방사선 또는 화학 요법 유발 탈모를 예방하기 위하여, 카스파제 저해제는, 예를 들면 헤어 린스, 헤어 젤, 샴푸 또는 헤어 컨디셔너 형태로 두피에 적용할 수 있다. 중요하게는, 카스파제 저해제는 화학 요법제 또는 방사선의 투여 전에 적용함으로써 정상 세포에 대한 화학 요법제 또는 방사선의 손상 효과의 개시를 예방할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포 사멸 저해제는 건선 또는 염증성 장 질환의 염증성 반응을 치료하거나 예방하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 범주 내의 조성물은 본 발명의 화합물이 소정 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 필요량은 다르겠지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 고사 매개 장애, 예를 들면 뉴런 세포 사멸, 심장 장애, 망막 장애, 다낭성 신장병, 면역계 장애 및 패혈증에 대해 치료하고자 하는 포유류의 체중 1 kg당 1일 0.0025 내지 50 mg의 투여량, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 동량으로 포유류, 예컨대 사람에게 경구 투여할 수 있다. 그러한 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 약 0.01 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 근육내 주사의 경우, 그 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 절반이다. 예를 들면, 뉴런 세포 사멸의 치료 또는 예방을 위하여 적절한 근육내 투여량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이 될 것이다.
단위 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 각기 약 0.1 내지 약 10 mg, 용이하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 그것의 용매화물을 함유하는 1정 이상의 정제로서 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
국소 제제에서, 화합물은 담체 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 약 0.07 내지 1.0 mg/㎖, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5 mg/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.4 mg/㎖의 농도로 존재한다.
원료 화학 물질로서 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제와 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 제제의 일부로서 투여할 수 있다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여할 수 있으며, 바람직한 유형의 투여, 예컨대 정제, 당제, 서방형 로젠지 및 캡슐, 구강 세정제 및 구강 세척제, 겔, 액상 현탁제, 헤어 린스, 헤어 젤, 샴푸에 사용할 수 있는 그러한 제제, 그리고 좌약과 같은 장내 투여할 수 있는 제제 뿐만 아니라 주사, 국소 또는 경구 투여용의 적절한 용액은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 산 부가염은 본 발명의 특정 세포 사멸 저해제 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 산의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기성 염은 본 발명의 특정 세포 사멸 저해제 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 트리스 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 그러한 동물 중에서도 가중 중요한 것은 포유류, 예를 들면 사람이지만, 본 발명을 이것으로 한정하려는 것은 아니다.
카스파제 저해제 및 그것의 약학적 조성물은 그 소정의 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측내, 포막내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여량은 피험체의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 필요에 따라서 치료 빈도 및 소정 효과의 성질에 따른다. 일반적으로, 카스파제 저해제는 고사로부터, 그리고 별도로 화학 요법제로부터 보호하고자 하는 조직에 국소 투여한다. 예를 들면, 뇌암, 폐암, 유방암, 간암, 신장암, 췌장암, 난소암, 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 시스플라틴을 정맥내 주사에 의해 투여하고, 구강 또는 위장관의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여, 예를 들면 구강 점막염의 치료의 경우, 구강 세척제; 골수 세포 사멸의 치료의 경우, 정맥내 주사용 수용액; 및 위장관 표면을 코팅하기에 적절한 경구 제제 또는 직장암을 비롯한 위장 점막염의 치료의 경우 관장제 또는 좌약으로서 카스파제 저해제를 국소 투여할 수 있다. 또한, 카스파제 저해제는 방광 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위해 방광 카테터를 통해 적용할 수도 있다. 대안으로, 또는 동시에, 카스파제 저해제는 모발 및 피부 세포의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여 피부 및/또는 두피에 국소 적용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 뇌암, 폐암, 유방암, 간암, 신장암, 췌장암, 난소암, 전립선암과 같은 국소 암을 치료하기 위해 화학 요법제 또는 방사선을 국소 적용하고, 위장관 세포, 구강 상피 세포, 골수 세포, 피부 세포 및 모발 세포의 고사성 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위하여, 예를 들면 정맥내 주사에 의해 카스파제 저해제를 전신 투여할 수 있다. 예를 들면, 뇌암 치료에서 구강 점막염의 경우, 혈-뇌 배리어를 침투하지 않는 카스파제 저해제를 뇌 종양의 조사 전에, 예를 들면 정맥내 주사에 의해 전신적으로 적용할 수 있다. 이것은 방사선의 유해한 효과로부터 구강 점막을 보호하지만, 카스파제 저해제는 방사선의 치료 효과로부터 뇌 종양을 보호하지는 않는다. 중요하게는, 카스파제 저해제를 방사선 투여 전에 적용하여 방사선의 정상 세포에 대한 손상 효과 개시를 예방할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는, 예를 들면 통상의 혼합 공정, 분쇄 공정, 당제 제조 공정, 용해 공정 또는 동결 건조 공정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조한다. 따라서, 경구용 약학적 제제는 정제 또는 당제 코어를 얻기 위하여 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하며, 필요에 따라서 적절한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.
적절한 부형제는, 특히 당류, 예를 들면 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼륨, 에를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제, 뿐만 아니라, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 이용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 필요에 따라서, 전술한 전분 및 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕괴제를 첨가할 수도 있다. 보조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탤크, 스테아르산 또는 그것의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당제 코어는 필요에 따라서, 위액에 내성인 적절한 코팅으로 제공된다. 이 목적을 위하여, 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 코팅을 생성하기 위하여, 적절한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 예를 들면, 식별을 위하거나, 또는 활성 화합물 투약의 배합을 특성화하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 당제 코팅에 첨가할 수도 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 다른 약학적 제제로는 젤라틴으로 이루어진 누름식(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 이루어진 연질의 밀봉 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨이 있다. 누름식 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 유동 파라핀에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
장내로 사용할 수 있는 가능한 약학적 제제는, 예를 들면 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 베이스의 배합물로 구성된 좌약이 있다. 적절한 좌약 베이스로는 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 배합물로 구성된 젤라틴 장용 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 재료의 예로는 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 및 알칼리 용액으로의 활성 화합물 수용액이 있다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁제로서 활성 화합물의 현탁제를 투여할 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들면 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(화합물은 PEG-400에 가용성이다)이 있다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란이 있다. 임의로, 현탁제는 안정화제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 국소 및 비경구 제제에 사용되며, 예컨대 자외선 방사선, 열 또는 화학 물질을 비롯한 고 레벨의 방사선에 노출됨으로써 야기되는 피부 손상의 치료에 사용된다.
피부에 대한 치료 효과를 가진 하나 이상의 추가 물질이 조성물에 포함될 수도 있다. 따라서, 조성물은 피부 내에 고리-AMP 레벨을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 함유할 수도 있다. 적절한 화합물은 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 내지 1 중량%의 양의 아데노신 또는 핵산 가수분해물 및 약 0.5 내지 5 중량%의 양의 파파베린을 포함한다. 또한, 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 내지 2 중량%의 양의 β-아드레날린성 작동제, 예컨대 이소프로테렌올, 또는 약 0.1 내지 1 중량%의 양의 고리-AMP가 적절하다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 추가의 활성 성분의 다른 적절한 유형으로는 피부에 이로운 효과를 가진 것으로 알려진 화합물의 어느 것도 포함된다. 그러한 화합물로는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.003 내지 0.3 중량%의 양의 레티노이드, 예컨대 비타민 A 및 약 0.1 내지 10 중량%의 양의 크로마놀, 예컨대 비타민 E 또는 그것의 유도체가 있다. 또한, 항염증제 및 각막성형제도 화장품 조성물에 포함될 수 있다. 통상의 항염증제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 5 중량%의 양의 히드로코르티손 또는 그것의 아세트산염과 같은 부신피질 스테로이드, 또는 약 0.025 내지 0.5 중량%의 양의 덱사메타손과 같은 부신피질 스테로이드이다. 통상의 각막성형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 20 중량%의 양의 콜타르 또는 약 0.05 내지 2 중량%의 양의 안트랄린이다.
본 발명의 국소 조성물은 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 조제하는 것이 바람직하다. 적절한 담체로는 식물유 또는 광물유, 백광유(백색 연질 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(C12이상)이 있다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 산화방지제, 뿐만 아니라 필요에 따라서, 색 또는 향을 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 증강제를 국소 제제에 사용할 수 있다. 그러한 증강제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 동제4,444,762호에서 찾아볼 수 있다.
크림은 광물유, 자가 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 조제하는 것이 바람직하며, 아몬드유와 같은 소량의 오일에 용해시킨 활성 성분을 혼합물 내에서 혼합한다. 그러한 크림의 통상의 예로는 약 40 부의 물, 약 20 부의 밀랍, 약 40 부의 광물유 및 약 1 부의 아몬드유를 포함하는 것이다.
연고는 아몬드유와 같은 식물유 중의 활성 성분의 용액을 가온한 연질 파라핀과 혼합하고, 그 혼합물을 냉각시킴으로써 조제할 수 있다. 그러한 연고의 통상의 예는 약 30 중량%의 아몬드유 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
로션은 적절한 고분자량 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 내에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조하는 것이 용이할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지되거나 명백한 기타 약제, 성장 인자, 상처 밀봉제, 담체 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 숙주가 치료되지 않은 경우보다 더 빠르게 치유 과정이 진행하도록 하기에 충분한 양으로 이미 화상과 같은 피부 손상을 가진 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여한다. 이 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 환자의 피부 손상의 중증도와 일반적인 건강 상태에 따른다. 장기간에 걸친 유지 투약은 필요에 따라서 조절할 수 있다. 수의용의 경우, 더 많은 양을 필요에 따라 투여할 수 있다.
모발 성장이 감소된 동물의 경우, 모발 성장 속도를 증가시키기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물을 투여한다. 이 용도에 효과적인 양은 치료하고자 하는 환자의 모발 성장 감소 정도 및 일반적인 건강 상태에 따른다. 장기간에 걸친 유지 투약은 필요에 따라서 조절할 수 있다. 수의용의 경우, 더 많은 양을 필요에 따라 투여할 수 있다.
화합물을 식물에 투여하고자 하는 경우, 예를 들면 분무에 의해 식물의 잎 및/또는 줄기 및/또는 꽃에 적용할 수 있다. 화합물은 미립자 형태로 분무하거나, 또는 적절한 담체, 예를 들면, 물 또는 오일-물 에멀션에 용해시키거나 현탁시킬수 있다. 또한, 화합물을 식물의 토양과 배합할 수도 있다. 이 구체예에서, 화합물은 식물의 뿌리에 의해 흡수된다.
바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는 구강 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위한 구강 세척제의 일부로서 조제된다. 그러한 구강 세척제는 또한 알콜, 글리세린, 합성 감미제 및 표면 활성제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있는 카스파제 저해제의 수용액이다. 또한, 이들은 항감염제, 예컨대 헥세티딘 및 염화세틸피리디늄을 함유할 수 있다. 구강 세척제는, 예를 들면 방사선 또는 화학 요법 유발 통증의 고통을 완화시키기 위하여 국소 마취제(예컨대, 벤조카인, 코카인, 디클로닌 염산염, 리도카인, 프로파라카인 염산염 또는 테라카인 염산염)를 함유할 수도 있다. 구강 세척제는 산성 또는 염기성 pH를 가질 수 있다{Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro(ed.), Mark Publishing Company, pp. 1045, 1046, 1526 및 1965(1990) 참조}.
다른 바람직한 구체예에서, 카스파제 저해제는 위장 점막염의 치료, 경감 또는 예방을 위해 위장관 표면을 코팅할 수 있는 경구 제제로서 조제한다. 위장 점막염의 예로는 식도 점막염, 위 점막염 및 장 점막염이 있다. 그러한 제제는 위장 제산제, 예컨대 탄산알루미늄, 수산화알루미늄 겔, 아질산비스무트, 아살리실산비스무트, 탄산칼슘, 탄산나트륨디히드록시알루미늄, 마갈드레이트, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 중탄산나트륨, 비스무트 밀크, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 인산마그네슘, 삼규산마그네슘 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 첨가제로는 H2-리셉터 길항제, 소화제, 항토제, 흡착제 및 기타 제제가있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다{Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro(ed.), Mark Publishing Company, pp. 774-778(1990) 참조}.
시스플라틴과 같은 화학 요법제 및 방사선 요법은 종종 환자에게 초기 또는 말기의 징후 구토를 포함한다. 따라서, 한 가지 구체예에서, 항토제를 카스파제 저해제와 함께 투여하여 구토를 피하고, 카스파제 저해제와 위장관의 접촉을 유지시킨다. 그러한 진토제의 예로는 도파민 작용성 최토성 리셉터를 차단하는 화합물, 예컨대 메토클로프라미드 및 트리메토벤즈아미드, 그리고 카나비노이드가 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 메토클로프라미드는 화학 요법/방사선 요법/카스파제 저해제 요법 전 및/또는 도중에 경구 투여하여 초기 구토 반응을 예방한 후, 미국 특허 제5,760,086호 및 제4,536,386호에 따라 비강내 투여하여 지연된 징후 구토를 예방할 수 있다. 화학 요법/방사선 요법 후의 기간 중에, 카스파제 저해제와 항토제를 공투여하여 위장 점막염을 치료, 경감 또는 예방할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 카스파제 저해제는 골수 세포 사멸의 치료, 경감 또는 예방을 위해 정맥내 주사용 용액으로서 조제할 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학 요법 또는 방사선 요법 유발 비암세포 사멸을 이미 갖거나, 보다 바람직하게는 화학 요법 또는 방사선으로의 치료 전 또는 도중에 온혈 동물, 예컨대 사람에게 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 방법과 조성물을 예시하고자 하는 것이며, 한정하는 것은 아니다. 임상 치료에서 통상 대면하며, 당업계의 숙련자에게 명백한 여러가지 상태 및 매개변수의 다른 적절한 변형 및 채택은 본 발명의 사상과 범주 내에 있다.
실시예 1
2-(Z-아미노)벤조일-Asp-fmk
단계 A. 2-Z-아미노벤조산. 피리딘(2 ㎖) 중의 2-아미노벤조산(0.30 g, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(0.6 ㎖, 4.2 mmol)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc(50 ㎖)로 희석시켰으며, 2 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 미정제 고형물을 4:1 헥산/EtOAc로 2회 세척하고, 진공 건조시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(270 mg, 1.0 mmol, 45%).1H NMR(DMSO-d3): δ11.49(br s, 1H), 8.22(d, J = 7.5, 1H), 7.95(d, J = 7.5, 1H), 7.51(t, J = 7.5, 1H), 7.39-7.32(m, 5H), 7.05(d, J = 7.5, 1H), 5.15(s, 2H).
단계 B. t-부틸 5-플루오로-3-[2-Z-아미노벤조일아미도]-4-히드록시펜탄오에이트.THF(10 ㎖) 중의 2-Z-아미노벤조산(90 mg, 0.33 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI, 61 mg, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 73 mg, 0.38 mmol), 디메틸아미노피리딘(DMAP, 22 mg, 0.18 mmol) 및 t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜탄오에이트(79 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 1:1 헥산/EtOAc(75 ㎖)로 희석하였으며, 물, 2 N HCl, 물, 2 N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 황색의 함수 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(52 mg, 0.11 mmol, 33%).
단계 C. 2-(Z-아미노)벤조일-Asp(OBu-t)-fmk.디클로로메탄(15 ㎖) 중의 퍼요오디난(0.41 g, 0.97 mmol) 및 t-부틸 5-플루오로-3-[2-Z-아미노벤조일아미도]-4-히드록시펜탄오에이트(52 mg, 0.11 mmol)를 20 분 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰으며, 1.0 g의 Na2S2O3를 함유하는 포화 중탄산 나트륨 수용액 25 ㎖를 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 1:1 헥산/EtOAc(75 ㎖)로 희석하였으며, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(3:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 황색의 함수 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(45 mg, 0.10 mmol, 91%).1H NMR(CDCl3): δ10.48(s, 1H), 8.42(d, J = 8.7, 1H), 7.51-7.33(m, 7H), 7.07(m, 1H), 5.30-4.98(m, 1H), 5.21(s, 2H), 3.11-2.83(m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 D. 2-(Z-아미노)벤조일-Asp-fmk.5 ㎖의 CH2Cl2중의 2-(Z-아미노)벤조일-Asp(OBu-t)-fmk(45 mg, 0.10 mmol)의 용액에 1 ㎖의 TFA를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc(75 ㎖)로 희석하였으며, 물로 세척하고, Na2HPO4로 pH 5로 조정한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(15 mg, 0.037 mmol, 38%).1H NMR(DMSO-d6): δ10.63(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.14(d, J = 7.8, 1H), 7.76(d, J= 7.8, 1H), 7.54(t, J = 7.8, 1H), 7.41-7.35(m, 5H), 7.15(t, J = 7.8, 1H), 5.16(s, 2H), 5.26-4.95(m, 2H), 4.83(m, 1H), 3.00-2.64(m, 2H).
실시예 2
2-(Z-아미노)-6-메틸벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-6-메틸벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.85(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.49-7.01(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.82(m, 1H), 5.26-4.95(m, 2H), 3.00-2.64(m, 2H), 2.26(s, 3H).
실시예 3
2-(Z-아미노)-5-메틸벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-5-메틸벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.48(s, 1H), 9.10(d, J = 9, 1H), 8.00(d, J = 8.7, 1H), 7.89(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41-7.34(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.83(m, 1H), 5.39-4.41(m, 2H), 2.94-2.80(m, 2H), 2.30(s, 3H).
실시예 4
2-(Z-아미노)-3-메틸벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-3-메틸벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ9.05(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.38-7.20(m,8H), 5.08(s, 2H), 4.72(m, 1H), 5.32(bs, 2H), 2.81-2.66(m, 2H), 2.21(s, 3H).
실시예 5
2-(Z-아미노)-3-메톡시벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-3-메톡시벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.73(bs, 1H), 8.64(bs, 1H), 7.57-7.06(m, 9H), 5.06(s, 2H), 4.72(bs, 1H), 5.26-4.97(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.78-2.66(m, 2H).
실시예 6
2-(Z-아미노)-5-플루오로벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-5-플루오로벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.40(bs, 1H), 9.13(bs, 1H), 8.07(q, J = 5.1, 1H), 7.61(d, J = 6.6, 1H), 7.46-7.33(m, 6H), 5.15(s, 2H), 4.81(bs, 1H), 2.84-2.72(m, 2H).
실시예 7
시스-2-(Z-아미노)시클로헥산카르복실-Asp-fmk
표제 화합물을 시스-2-아미노시클로헥산카르복실산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.28(bs, 1H), 7.39-7.09(m, 5H), 4.98(s, 2H), 4.52-4.45(m, 1H), 3.99(bs, 1H), 2.62-2.53(m, 4H),1.77-1.23(m, 8H).
실시예 8
2-(Z-아미노)-3,5-디메틸벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-3,5-디메틸벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.05(s, 1H), 7.42-7.17(m, 8H), 5.15(s, 2H), 5.19-5.03(m, 2H), 4.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 3H).
실시예 9
2-(Z-아미노)-5-클로로벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-5-클로로벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.56(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.15(d, J = 9.0, 1H), 7.84(s, 1H), 7.61(d, J = 9.0, 1H), 7.41-7.37(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.81(m, 1H), 5.41-4.80(m, 2H), 2.84-2.73(m, 2H).
실시예 10
2-(Z-아미노)-6-클로로벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-6-클로로벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ9.17(d, J = 4.2, 1H), 8.95(s, 1H), 7.74-7.24(m, 8H), 5.50-5.21(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.85-4.78(m, 1H), 2.98-2.65(m, 2H).
실시예 11
2-(Z-아미노)-4-클로로벤조일-Asp-fmk
표제 화합물을 2-아미노-3,5-디메틸벤조산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.84(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.81(d, J = 8.4, 1H), 7.42-7.24(m, 6H), 5.18(s, 2H), 5.25-5.20(m, 2H), 4.82(m, 1H), 2.94-2.63(m, 2H).
실시예 12
3-(Z-아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk
단계 A. 3-(Z-아미노)티오펜-2-카르복실산.2 N NaOH(10 ㎖) 중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(0.2 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 90℃로 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 벤질 클로로포르메이트(1.5 ㎖, 10.5 mmol) 및 THF(10 ㎖)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 3:1 헥산:에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 수상을 2 N HCl로 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였으며, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(70 mg).
그 다음, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 3 단계(B-D)로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.43(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.81(d, J = 5.4, 1H),7.73(d, J = 5.4, 1H), 7.44-7.35(m, 5H), 5.18(s, 2H), 5.32-5.04(m, 2H), 4.79(m, 1H), 2.88-2.67(m, 2H).
실시예 13
3-(메톡시카르보닐아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk
표제 화합물을 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸 클로로포르메이트로부터 실시예 12에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ10.34(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.79(d, J = 5.7, 1H), 7.72(d, J = 5.7, 1H), 5.31-4.80(m, 3H), 3.70(s, 3H), 2.96-2.73(m, 2H).
실시예 14
시스-2-(Z-아미노)시클로펜탄카르복실-Asp-fmk
표제 화합물을 시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.35(s, 1H), 7.34-7.28(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.13-4.50(m, 5H), 4.11(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.73-2.51(m, 2H), 1.91-1.40(m, 6H).
실시예 15
트랜스-2-(Z-아미노)시클로헥산카르복실-Asp-fmk
표제 화합물을 트랜스-2-아미노시클로헥산카르복실산으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 4 단계로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ12.48(s, 1H), 8.26-8.15(m, 1H), 7.38-7.17(m, 5H), 5.18-4.47(m, 5H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.83-1.06(m, 10H).
실시예 16
Z-Glu-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk
단계 A. Z-Glu-(OBu-t)-2-아미노벤조산. THF(5 ㎖) 중의 Z-Glu(OBu-t)OH(272 mg, 0.81 mmol)의 용액에 -45℃에서 N-메틸모르폴린(110 ㎕, 1.1 mmol)을 가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트(105 ㎕, 0.81 mmol)를 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 30 분 동안 교반하고, THF(5 ㎖) 중의 안트라닐산(127 mg, 0.93 mmol) 용액을 가한 후, N-메틸모르폴린(200 ㎕, 1.82 mmol)을 더 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하고, 냉각욕을 서서히 실온으로 가온하였다. EtOAc(100 ㎖)로 희석시킨 후, 2 N HCl, 물, 포화 NaHCO3, 물, 2 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켜서 고함수 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(330 mg, 0.72 mmol, 89%).1H NMR(DMSO-d6): δ11.79(s, 1H), 8.59(d, J = 8.6, 1H), 8.00(t, J = 6.0, 1H), 7.60(t, J = 8.6, 1H), 7.39-7.31(m, 5H), 7.17(t, J = 7.8, 1H), 5.16-4.99(m, 2H), 4.08(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.08-1.75(m, 2H), 1.38(s, 9H).
단계 B. t-부틸 5-플루오로-3-[Z-Glu(OBu-t)-(2-아미노벤조일)아미도]-4-히드록시펜탄오에이트.THF(6 ㎖) 중의 Z-Glu(OBu-t)-2-아미노벤조산(330 mg, 0.72 mmol), EDCI(129 mg, 0.38 mmol), HOBT(104 mg, 0.68 mmol), DMAP(46 mg, 0.38mmol) 및 t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜탄오에이트(136 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 1:1 헥산/EtOAc(75 ㎖)로 희석하였으며, 물, 2 N HCl , 물, 2 N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(3:1, 이어서 3:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(45 mg, 0.068 mmol, 10%).
단계 C. Z-Glu(OBu-t)-[2-아미노벤조일]-Asp(OBu-t)-fmk.표제 화합물을 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수율 58%로 합성하였다.
단계 D. Z-Glu-[2-아미노벤조일]-Asp-fmk.표제 화합물을 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수율 14%로 합성하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ11.46(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.57-7.20(m, 6H), 5.36-4.84(m, 5H), 4.04(br s, 1H), 2.95-1.81(m, 6H).
실시예 17
Z-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk
표제 화합물을 Z-Val로부터 실시예 16에 기재된 바와 같이 합성하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ11.34-11.25(m, 1H), 9.17-7.17(m, 11H), 5.42-4.30(m, 5H), 3.95-3.57(m, 2H), 1.92(m, 1H), 0.91-0.84(m, 6H).
실시예 18
2-(Z-아미노)벤조일-Asp-DCB-메틸케톤
단계 A. Z-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤. DMF(10 ㎖) 중의 Z-Asp(OBu-t)-브로모메틸케톤(500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 불화칼륨(320 mg, 5.50 mmol) 및 2,6-디클로로벤조산(348 mg, 1.82 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 25 ㎖로 희석시키고, NH4Cl 및 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.78 g, 2.62 mmol, 69%).1H NMR(CDCl3): 7.34(m, 8H), 5.96(d, J = 8.7, 1H), 5.21(d, J = 6.6, 2H), 5.16(s, 2H), 4.70(m, 1H), 2.88(m, 2H), 1.27(s, 9H).
단계 B. Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤-HCl.에탄올(15 ㎖) 중의 Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤(572 mg, 1.14 mmol) 용액에 Pd/C(50 mg) 및 6 N HCl(0.2 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 H2대기(1 atm) 하에 12 시간 동안 교반한 다음, 여과 농축시켰다. 담백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(416 mg, 1.04 mmol, 90%).1H NMR(CDCl3): 7.27(m, 3H), 5.28(m, 2H), 4.94(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.42(s, 9H).
단계 C. 2-(Z-아미노)벤조일-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤.THF(5 ㎖) 중의 2-(Z-아미노)벤조산(140 mg, 0.52 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(65 ㎕, 0.59 mmol), 이어서 2-메틸프로필 클로로포르메이트(70 ㎕, 0.54 mmol)를 -45℃에서 가하였다. 30 분 후, THF(5 ㎖) 중의 Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤-HCl(121 mg, 0.27 mmol)의 용액을 상기 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하고, 냉각욕을 실온으로 서서히 가온하였다. 그 다음, 1:1 헥산/EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물, 2 N NaOH 및 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(365 mg, 0.05 mmol, 19%).1H NMR(CDCl3): δ10.90(s, 1H), 8.49(d, J = 7.5, 1H), 7.87(dd, J = 8.1, 1.8, 1H), 7.56-7.32(m, 9H), 7.08(t, J = 6.9, 1H), 5.23(s, 2H), 5.28(m, 1H), 4.90(d, J = 1.8, 2H), 3.16-2.91(m, 1H), 1.43(m, 9H).
단계 D. 2-(Z-아미노)벤조일-Asp-DCB-메틸케톤.염화메틸렌(3 ㎖) 중의 2-(Z-아미노)벤조일-Asp(OBu-t)-DCB-메틸케톤(35 mg) 및 TFA(1 ㎖)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(70 ㎖)로 희석하고, 포화 Na2HPO4로 pH ~5가 되게 세척하였으며, 물과 염수로 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(10 mg, 0.016 mmol, 33%).1H NMR(CDCl3): δ10.94(s, 1H), 8.49(d, J = 8.4, 1H), 7.87(dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.53(m, 1H), 7.45-7.33(m, 8H), 7.07(m, 1H), 5.22(s, 2H), 5.10-5.07(m, 1H), 4.90(m, 2H), 3.11(dd, J = 8.4, 19.0, 1H), 2.95(dd, J = 1.8, 19.0, 1H).
실시예 19
메톡시카르보닐-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk
단계 A. t-부틸 5-플루오로-3-(2-아미노벤조일아미도)-4-히드록시펜탄오에이트 HCl.에탄올(5 ㎖) 중의 t-부틸 5-플루오로-3-(2-Z-아미노벤조일아미도)-4-히드록시펜탄오에이트(80 mg, 0.174 mmol), Pd-C(23 mg) 및 6 N HCl(0.087 ㎖)을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하고, 용매를 증발시켜서 표제 생성물을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. t-부틸 5-플루오로-3-(메톡시카르보닐-Val-2-아미노벤조일아미도)-4-히드록시펜탄오에이트.THF(5 ㎖) 중의 메톡시카르보닐-Val-OH(31 mg, 0.17 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(38 ㎕, 0.34 mmol)을 -45℃에서 가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트(45 ㎕, 0.034 mmol)를 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 30 분 동안 교반하고, THF(5 ㎖) 중의 t-부틸 5-플루오로-3-(2-아미노벤조일아미도)-4-히드록시펜탄오에이트 HCl 용액을 가한 후, N-메틸모르폴린(50 ㎕, 0.45 mmol)을 더 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하고, 냉각욕을 서서히 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시킨 후, 혼합물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(3:2 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색의 함수 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 0.041 mmol, 24%).1H NMR(CDCl6): δ11.36-11.24(m, 1H), 8.54(d, J = 8.7, 1H), 7.55-7.05(m, 4H), 5.40(m, 1H), 4.89-3.85(m, 6H), 3.71(d, J = 1.8, 3H), 2.84-2.61(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.46-1.44(m, 9H), 1.05-0.98(m, 6H).
단계 C, D. 메톡시카르보닐-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk.표제 화합물을 실시예 1의 단계 C 및 단계 D에 기재된 방법과 유사한 과정으로 합성하였다.1HNMR(DMSO-d6): δ12.52(s, 1H), 11.27(d, J = 6.0, 1H), 9.18(m, 1H), 7.88-7.54(m, 4H), 7.20(t, J = 7.5, 1H), 5.39-4.44(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.57(d, J = 2.4, 3H), 2.96-2.65(m, 2H), 2.18(m, 1H), 0.92(t, J = 6.3, 6H).
실시예 20
효소 활성
카스파제-3의 저해제로서 2-(Z-아미노)벤조일-Asp-fmk의 활성을 형광계 효소 분석으로 측정하였다. 형광원 이탈기에 결합된 합성 펩티드 기질을 사용하여 효소 활성을 측정하였다. 효소에 의한 합성 기질의 분열은 형광 시그널을 생성하며, 이는 분광 형광계 또는 형광계 마이크로타이터 플레이트 판독기에서 판독된다.
30 pM 내지 10 μM 범위의 테스트 화합물의 12 가지 농도를 효소 분석에서 테스트하였다. 효소 반응은 100 ㎕의 총 부피로 2 ng r카스파제 3(미국 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 파밍겐, 벡톤 디비전 컴파니에서 구입함), 다양한 농도의 테스트 화합물, 10 μM 카스파제 3 기질 Ac-DEVD-AMC(미국 매사추세츠주 홉킨톤에 소재하는 퀄리티 콘트롤드 바이오케미컬스 인코포레이티드에서 구입함) 및 카스파제 완충제(20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 100 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.1% CHAPS 및 10% 수크로스, pH 7.2)의 존재 하에 수행하였다. 효소 반응을 96 웰 플레이트에서 수행하고, 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 그 후, 355 nm의 여기 필터/460 nm의 발광 필터를 사용하여 형광 플레이트 판독기(EG&G WALLAG 1420-002)로 플레이트를 판독하였다. 그래프프리즘(GraphPrism) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석함으로써0.2 μM의 IC50값을 얻었다.
이제, 본 발명을 완전히 기술하였지만, 당업계에 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명의 범주 또는 본 발명의 어떠한 구체예에 악영향을 주지않으면서 조건, 제제 및 기타 매개변수의 넓고 균등한 범위 내에서 본 발명을 수행할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보들은 본 명세서에서 그 전체가 참고로 포함된다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III을 가진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
    R3는 N-보호기이며;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    Q는 임의로 치환된 포화 또는 부분 포화 탄소환 또는 복소환을 나타내며;
    X는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이고;
    Y는 1 내지 4 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합이며;
    A는 CR6또는 질소이고;
    B는 CR7또는 질소이며;
    C는 CR8또는 질소이고;
    D는 CR9또는 질소이며;
    단, A, B, C 또는 D 중 두 개 이하는 질소이고; R6-R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R7및 R8, 또는 R8및 R9중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하며;
    E는 CR14, 질소, 산소 또는 황이고;
    F는 CR15, 질소, 산소 또는 황이며;
    G는 CR16, 질소, 산소 또는 황이고;
    단, E, F, G 중 하나만이 질소, 산소 또는 황이며; 여기서, R14-R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
    R14및 R15, 또는 R15및 R16중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R3는 t-부틸옥시카르보닐, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 H, Me, Et 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 결합인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A, B, C 및 D는 CH인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A는 질소이고, B, C 및 D는 CH인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G는 황이고, E 및 F는 CH인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q는 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는 것인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; 여기서 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아실옥시 또는 아릴아실옥시이며;
    R6-R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알켄일, C6-C10아릴(C2-C6)알킨일, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 시아노,C1-C6아실아미노, 히드록시, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이거나; 또는
    R6및 R7, 또는 R7및 R8, 또는 R8및 R9중 하나는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하는 것으로서, -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R13)CH2-, -CH2CH2N(R13)CH2-, -CH2N(R13)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH- 중에서 선택되며; 여기서, R13은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R10은 수소, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, 벤질옥시, 치환 벤질옥시, 또는 NR11R12이고; 여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C6-C10아릴(C1-C6)알킬이거나, 또는 R11및 R12가 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로 구성된 군 중에서 선택되는 복소환 고리계를 형성한다.
  11. 제10항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R10은 벤질옥시인 것인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R1은 H, Me 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, X는 1 내지 2 개의 아미노산의 펩티드 또는 결합인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-(Z-아미노)벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-3-메틸벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-3,5-디메틸벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-4-클로로벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-5-클로로벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-5-플루오로벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-6-플루오로벤조일-Asp-fmk,
    시스-2-(Z-아미노)-시클로헥산카르복시-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-5-메틸벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-6-메틸벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-6-클로로벤조일-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)-3-메톡시벤조일-Asp-fmk,
    3-(Z-아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk,
    3-(메톡시카르보닐아미노)티오펜-2-카르복실-Asp-fmk,
    시스-2-(Z-아미노)시클로펜탄카르복실-Asp-fmk,
    트랜스-2-(Z-아미노)시클로펜탄카르복실-Asp-fmk,
    2-(Z-아미노)벤조일-Asp-DCB-메틸케톤,
    메톡시카르보닐-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk,
    Z-Glu-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk, 및
    Z-Val-(2-아미노벤조일)-Asp-fmk
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 세포 또는 조직을 제1항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 또는 조직의 세포 사멸의 저해 방법.
  18. 동물의 중추 신경계, 말초 신경계, 망막 뉴런, 심근 또는 면역계 세포의 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 일어나며,
    (a) 졸중에 기인하는 국소 허혈 및 심박동 정지에 기인하는 전신 허혈로 구성된 군 중에서 선택되는 허혈 및 독성 자극의 상태;
    (b) 외상성 상해;
    (c) 바이러스 감염;
    (d) 방사선 유발 신경 세포 사멸;
    (e) 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 프리온 병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수 연수 위축으로 구성된 군 중에서 선택되는 신경변성 장애;
    (f) 척수 상해; 또는
    (g) 급성 박테리아 수막염
    중 하나에 기인하는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 일어나며, 특이적인 유전자의 트리뉴클레오티드 반복부의 연장에 기인하는 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 헌팅턴 병에 기인하는 것인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 심근 조직에서 일어나며, 심근 경색, 울혈성 심부전, 심근증 또는 심장의 바이러스 감염에 기인하는 것인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 망막 뉴런에서 일어나며, 안압 증가, 노화 관련 황반 퇴화 또는 색소성 망막염에 기인하는 것인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 면역계에서 일어나며, 후천성 면역 결핍 증후군, 중도 복합 면역 결핍 증후군 및 방사선 유발 면역 억제로 구성된 군 중에서 선택되는 면역 결핍 장애에 기인하는 것인 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염, I 형 당뇨병으로 구성된 군 중에서 선택되는 자가 면역 장애에 기인하는 것인 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 세포 사멸은 I 형 당뇨병에 기인하는 것인 방법.
  27. 다낭성 신장병, 신장 아밀로이드증, 급성 신부전, 시클로스포린 A 유발 관상 상피 세포 사멸, 신장 말초 세관의 저산소증 유발 괴사, HIV 유발 신장병증 또는 빈혈/홍반의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  28. 기관 또는 조직을 제1항에 따른 화합물의 유효량으로 접촉시키는 것을 포함하는, 정상적인 혈액 공급의 중단으로 인한 세포 사멸로부터 포유류 기관 또는 조직을 보호하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 기관 또는 조직은 포유류에 이식하기 전에 저장 배지 내에서 존재하는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 접촉은 상기 화합물을 기관 또는 조직에 주입하거나, 또는 상기 기관 또는 조직을 상기 화합물을 포함하는 저장 배지에 함침(bath)시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  31. 숙주에게 이식된 후 재관류 상해의 효과에 기인하거나 또는 숙주 면역 세포에 기인하는 공여 기관 또는 조직의 세포 사멸의 감소 또는 예방을 요하는 숙주에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포 사멸을 감소시키거나 또는 예방하는 방법.
  32. 제1항에 따른 화합물의 유효량을 체외 수정 과정에서 사용되는 포유류 정자 또는 난자와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 정자 또는 난자의 사멸을 감소시키거나 예방하는 방법.
  33. 제1항에 따른 화합물을 포유류 또는 효모 세포주와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 또는 효모 세포주의 수명을 연장시키는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 접촉은 상기 화합물을 세포 성장 배지에 포함시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제1항에 따른 화합물을 포유류의 탈모 또는 모발의 조기 백발화의 치료 또는 경감을 요하는 포유류의 모발 또는 모낭과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류의 탈모 또는 모발의 조기 백발화를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 탈모를 치료하는 방법으로서, 상기 탈모는 남성형 독두, 방사선, 화학 요법 또는 감정적 스트레스로 인한 것인 방법.
  37. 고 레벨의 방사선, 열 또는 화학 물질에 대한 노출에 기인하는 포유류의 피부 손상의 치료 또는 경감을 요하는 포유류의 피부에 제1항에 따른 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 상기 피부 손상을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 연고의 일부로서 적용하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 피부 손상은 일광에 대한 급성 과노출에 기인하며, 상기 치료는 피부의 수포 및 박리를 감소시키는 것인 방법.
  40. 패혈증 또는 다기관 부전의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 패혈증 또는 다기관 부전을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  41. 간염의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 간염을 치료하거나 경감하는 방법.
  42. 유전성 티로신혈증 1 형의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 유전성 티로신혈증 1 형을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  43. 만성 알콜 섭취 유발 협측 점막 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 만성 알콜 섭취 유발 협측 점막 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  44. 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 식물 또는 꽃에 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 식물 또는 꽃의 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  45. 방사선 또는 자외선 조사 유발 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 방사선 또는자외선 조사 유발 세포 사멸을 치료하거나 경감하는 방법.
  46. 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군(MDS)에서 골수 세포의 고사성 사멸을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  47. 급성 췌장염에서 세포 사멸의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 급성 췌장염에서 세포 사멸을 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  48. 건선 또는 염증성 장 질환에서 염증성 반응의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선 또는 염증성 장 질환에서 염증성 반응을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  49. 화상 후 기관 고사의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 화상 후 기관 고사를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  50. 장 허혈-재관류 후 소장 조직 상해의 치료 또는 경감을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 장 허혈-재관류 후 소장 조직 상해를 치료하거나 또는 경감하는 방법.
  51. 암의 화학 요법 또는 방사선 요법으로 기인한 구강 점막염, 위장 점막염, 방광 점막염, 직장염, 골수 세포 사멸, 피부 세포 사멸 또는 탈모의 치료, 경감 또는 예방을 요하는 동물에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기의 치료, 경감 또는 예방 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 국소 또는 경구 투여되는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 구강 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기 위한 구강 세척제의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 서방형 협측 로젠지의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 좌약의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 겔의 일부로서 조제되는 것인 방법.
  57. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 방광 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기위해 방광 카테터를 통하여 투여되는 것인 방법.
  58. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 직장염을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 관장제의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 위장 점막염을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 위장관 표면을 코팅할 수 있는 경구 제제로서 조제되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 위장 점막염은 식도 점막염, 위 점막염 또는 장 점막염인 것인 방법.
  61. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 골수 세포 사멸을 치료, 경감 또는 예방하기 위해 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  62. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  63. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 후에 투여되는 것인 방법.
  64. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 중에 투여되는 것인 방법.
  65. 제51항에 있어서, 상기 화합물은 상기 동물의 암의 화학 요법 또는 방사선 요법 전에 투여되는 것인 방법.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7569674B2 (en) * 1998-05-04 2009-08-04 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
US20040185039A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-23 Heinz Kohler Therapeutic applications of noncovalent dimerizing antibodies
US20050033033A1 (en) * 1998-05-04 2005-02-10 Heinz Kohler Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6319955B1 (en) * 1998-01-06 2001-11-20 The General Hospital Corporation Use of MEK1 inhibitors as protective agents against damage due to ischemia
US20090208418A1 (en) * 2005-04-29 2009-08-20 Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease
US6248904B1 (en) * 1998-07-21 2001-06-19 Cytovia, Inc. Fluorescence dyes and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for caspases, peptidases, proteases and other enzymes and the use thereof
CN1346344A (zh) * 1999-03-16 2002-04-24 西托维亚公司 取代的2－氨基苯甲酰胺天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用
JP2002541237A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
AU6894800A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6566338B1 (en) * 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
CA2397493A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2001249619B2 (en) 2000-03-29 2006-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
UA80676C2 (en) * 2001-01-29 2007-10-25 Applied Research Systems Use of il-18 inhibitors for the treatment and/or prevention of cardiomyopathy
US20050130941A1 (en) * 2001-06-08 2005-06-16 Heinrich Schostarez Methods of treating alzheimer's disease
WO2003068242A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
WO2003088917A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7504382B2 (en) * 2003-05-06 2009-03-17 Cytovia, Inc. Protease inhibitors for coronaviruses and SARS-CoV and the use thereof
KR20050034922A (ko) * 2003-10-10 2005-04-15 주식회사 엘지생명과학 2-알킬-4-옥소부타노일 그룹을 함유하는 케스페이즈저해제 및 그의 약제학적 조성물
JP4898658B2 (ja) 2004-03-12 2012-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラギン酸アセタールカスパーゼ阻害剤の製造のための方法および中間体
JPWO2005095335A1 (ja) * 2004-03-31 2008-02-21 株式会社クレハ イリド化合物、その製造方法、除草剤および医薬品中間体としての利用
CA2566362C (en) 2004-05-15 2013-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
CN1980658A (zh) 2004-05-27 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂
CN101687040A (zh) 2007-03-01 2010-03-31 马林克罗特公司 整合光活性的小分子及其用途
CN101919833B (zh) * 2010-07-16 2012-01-11 暨南大学 一种芳香类化合物作为制备Caspase 3抑制剂的用途
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
CN103228641A (zh) * 2010-11-22 2013-07-31 日立化成株式会社 稀土类金属络合物
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
CN106317161B (zh) * 2015-06-29 2020-05-15 深圳翰宇药业股份有限公司 一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法
EP3319959B1 (en) 2015-07-06 2021-09-01 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3038331A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018132531A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN107029221A (zh) * 2017-01-26 2017-08-11 上海交通大学 胱氨酸蛋白酶抑制剂在制备防治紫外光诱导的皮肤损伤药物、保健品及各种制剂中的应用
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2381023A1 (fr) 1977-02-18 1978-09-15 Delalande Sa Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4518528A (en) 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
US5221607A (en) * 1989-09-18 1993-06-22 Scios Nova Inc. Assays and reagents for amyloid deposition
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
US5252463A (en) * 1990-06-22 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Clipsin, a chymotrypsin-like protease and method of using same
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
HU220098B (hu) 1991-08-30 2001-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin-1 béta proteáz enzim, és interleukin-1 béta proteáz inhibitorok
DE69320176T2 (de) 1992-02-21 1999-04-08 Merck & Co Inc Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin-1-g(b)-konvertierenden enzyms
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US6087160A (en) 1993-06-24 2000-07-11 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
WO1995005192A1 (en) 1993-08-13 1995-02-23 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US5435271A (en) 1993-08-19 1995-07-25 Invisible Fence Company, Inc. Multi-channel animal control device with external data communication
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5798442A (en) * 1995-04-21 1998-08-25 Merck Frosst Canada, Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases
US5744451A (en) 1995-09-12 1998-04-28 Warner-Lambert Company N-substituted glutamic acid derivatives with interleukin-1 β converting enzyme inhibitory activity
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
CA2265853C (en) 1996-09-12 2010-08-03 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1.beta.-converting enzyme (ice)/ced-3 family inhibitors
US5869519A (en) 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
AU739496B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
BR9810409A (pt) 1997-03-18 2000-08-22 Basf Ag Métodos e composições para a modulação de responsividade a corticosteróides
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
KR100580333B1 (ko) 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
CA2323439A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
US6201118B1 (en) * 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
CN1346344A (zh) * 1999-03-16 2002-04-24 西托维亚公司 取代的2－氨基苯甲酰胺天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用
JP2002541237A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
AU6894800A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6495522B1 (en) * 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6566338B1 (en) * 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death

Also Published As

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DE60030097T2 (de) 2007-03-08
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US6620782B1 (en) 2003-09-16
EP1165490A1 (en) 2002-01-02

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