DE69320176T2 - Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin-1-g(b)-konvertierenden enzyms - Google Patents

Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin-1-g(b)-konvertierenden enzyms

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DE69320176T2
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Claims (42)

1. Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Y
ist,
X S oder O ist;
m 0 oder 1 ist;
R&sub1; ist
(a) substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy,
(5) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,
(6) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyloxy und
(7) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylthio,
(b) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin die Arylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(1) Phenyl,
(2) Naphthyl,
(3) Pyridyl,
(4) Furyl,
(5) Thienyl,
(6) Thiazolyl,
(7) Isothiazolyl,
(8) Imidazolyl,
(9) Benzimidazolyl,
(10) Pyrazinyl,
(11) Pyrimidyl,
(12) Chinolyl,
(13) Isochinolyl,
(14) Benzofuryl,
(15) Benzothienyl,
(16) Pyrazolyl,
(17) Indolyl,
(18) Purinyl,
(19) Isoxazolyl und
(20) Oxazolyl,
und mono- und disubstituiertem Aryl, das wie oben in den Punkten (1) bis (20) definiert ist, worin die Substituenten unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy,
(4) Cyano,
(5) Carboxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(7) Trifluormethyl,
(8) Trimethylamino,
(9) Benzyloxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 9-Anthracyl und 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und
die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl,
(16) Formamido,
(17) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylamino,
(18) Phenylcarbonylamino,
(19) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl,
(20) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonamidocarbonyl,
(21) Phenylsulfonamidocarbonyl,
(22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminosulfonyl,
(23) Phenylcarbonylaminosulfonyl,
(24) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl amino,
(25) Mono- Di- und Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino,
(26) Amino,
(27) Hydroxy und
(28) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy;
AA&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) einer Einfachbindung und
(b) einer Aminosäure der Formel AI
worin R&sub7; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(5) -SH,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(7) Carboxy,
(8)
(9) Aminocarbonylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, worin der Alkylrest durch Wasserstoff oder Hydroxy substituiert ist und das Amino durch Wasserstoff oder CBZ substituiert ist,
(11) Guanidino,
(12) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy,
(13) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy,
(14) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, und
(c) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
worin Aryl wie unmittelbar oben definiert ist, und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind;
AA&sub2; eine Aminosäure der Formel AII
ist,
AA&sub3; eine Aminosäure der Formel AIII
ist,
worin R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(5) -SH,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(7) Carboxy,
(8)
(9) Aminocarbonylamino,
(10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, worin der Alkylrest durch Wasserstoff oder Hydroxy substituiert ist und das Amino durch Wasserstoff oder CBZ substituiert ist,
(11) Guanidino, und
(c) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
worin Aryl wie unmittelbar oben definiert ist, und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin AA&sub1;, AA&sub2; und AA&sub3; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus L- und D-Formen der Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Hydroxylysin, Histidin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Cystein, Methionin, Ornithin, β-Alanin, Homoserin, Homotyrosin, Homophenylalanin und Citrullin.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin:
R&sub1; ist
(a) substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Chlor oder Fluor,
(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy und
(5) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyloxy,
(b) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin die Arylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Naphthyl,
(3) Pyridyl,
(4) Furyl,
(5) Thienyl;
(6) Thiazolyl,
(7) Isothiazolyl,
(8) Benzofuryl,
(9) Benzothienyl,
(10) Indolyl,
(11) Isoxazolyl und
(12) Oxazolyl,
und mono- und disubstituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, das wie oben in den Punkten (1) bis (12) definiert ist, worin die Substituenten unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen und Hydroxy sind;
AA&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) einer Einfachbindung und
(b) einer Aminosäure der Formel AI
worin R&sub7; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(5) -SH,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(7) Carboxy,
(8)
(9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, worin der Alkylrest durch ein Hydroxy substituiert ist, und
(10) Guanidino,
(11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy,
(12) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy,
(13) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, und
(c) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin die Arylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Naphthyl,
(3) Pyridyl,
(4) Furyl,
(5) Thienyl,
(6) Thiazolyl,
(7) Isothiazolyl,
(8) Benzofuryl,
(9) Benzothienyl,
(10) Indolyl,
(11) Isoxazolyl und
(12) Oxazolyl,
und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind;
AA&sub2; eine Aminosäure der Formel AII
ist,
worin R&sub8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(5) -SH,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(7) Carboxy,
(8)
(9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, worin der Alkylrest durch ein Hydroxy substituiert ist, und
(10) Guanidino, und
(c) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
worin Aryl wie unmittelbar oben definiert ist, und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin AA&sub3; eine Aminosäure der Formel AIII
ist,
R&sub9; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) Hydroxy,
(3) Halogen,
(4) -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(5) -SH,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl,
(7) Carboxy,
(8)
(9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl amino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, worin der Alkylrest durch ein Hydroxy substituiert ist, und
(10) Guanidino, und
(c) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
worin Aryl wie unmittelbar oben definiert ist, und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, worin AA&sub1; eine Einfachbindung oder eine Aminosäure der Formel AI
ist,
worin R&sub7; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus
(1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(4) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy und
(5) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio,
(b) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
worin Aryl definiert ist als
(1) Phenyl,
(2) Naphthyl,
(3) Pyridyl,
(4) Furyl,
(5) Thienyl,
(6) Thiazolyl,
(7) Isothiazolyl,
(8) Benzofuryl,
(9) Benzothienyl,
(10) Indolyl,
(11) Isoxazolyl und
(12) Oxazolyl,
und worin das Aryl mono- und disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl sind.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder substituiertes Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Benzothienyl ist und der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
R&sub8; und R&sub9; jeweils einzeln
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Mercapto-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(d) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(e) Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(g) Aminocarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(h) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(i) Guanidino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
(j) Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder N-substituiertes Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin der Substituent Carbobenzoxy ist, oder
(k) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin die Arylgruppe ausgewählt ist aus Phenyl und Indolyl und die Arylgruppe durch Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituiert ist,
sind.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin:
X S ist;
m 0 ist;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy,
(4) Cyano,
(5) Carboxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(7) Trimethylamino und
(8) Benzyloxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und
die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl,
(16) Formamido,
(17) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylamino,
(18) Phenylcarbonylamino,
(19) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl,
(20) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonamidocarbonyl,
(21) Phenylsulfonamidocarbonyl,
(22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminosulfonyl,
(23) Phenylcarbonylaminosulfonyl,
(24) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminö,
(25) Mono-, Di- und Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino,
(26) Amino,
(27) Hydroxy und
(28) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, worin:
X S ist;
m 0 ist; und
R&sub2; mono-, di- oder trisubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, und die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl und
(16) Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, worin:
X S ist;
m 0 ist; und
R&sub2; mono- oder disubstituiertes 2-Pyridyl ist, und
die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Carboxy,
(9) SO&sub3;H,
(10) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl und
(11) Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder eine Aminosäure der Formel AI
ist,
worin R,
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder
(c) Indolylmethyl ist;
R&sub8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl),
(e) Carbamylmethyl,
(f) Indol-2-ylmethyl oder
(g) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl) oder
(e) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff oder Hydroxy ist.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin
X S ist;
m 0 ist;
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
R&sub2; 2-Pyridyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, worin
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R&sub1; Phenylethyl oder Hydroxyphenylethyl ist.
14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, worin
R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl, Leucinyl oder Isoleucinyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, worin
R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl ist;
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin:
X O ist;
m 0 ist;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy,
(4) Cyano,
(5) Carboxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(7) Trimethylamino und
(8) Benzyloxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und
die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(e) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl,
(16) Formamido,
(17) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylamino,
(18) Phenylcarbonylamino,
(19) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl,
(20) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonamidocarbonyl,
(21) Phenylsulfonamidocarbonyl,
(22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminosulfonyl,
(23) Phenylcarbonylaminosulfonyl,
(24) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino,
(25) Mono-, Di- und Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino,
(26) Amino,
(27) Hydroxy und
(28) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy.
18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, worin:
X O ist;
m 0 ist; und
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Methoxy,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy,
(4) Cyano,
(5) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und
(6) Benzyloxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alcarbonyl,
(8) Carboxy,
(9) SO&sub3;H,
(10) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl und
(11) Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino.
19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 18, worin:
X O ist;
m O ist; und
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Methyl,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy und
(4) Cyano,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) Methyl,
(3) Nitro,
(4) Cyano,
(5) Acetyl,
(6) Methylsulfonyl und
(7) Trimethylamino;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder eine Aminosäure der Formel AI
ist,
worin R&sub7;
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder
(c) Indolylmethyl ist;
R&sub8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl),
(e) Carbamylmethyl,
(f) Indol-2-ylmethyl oder
(g) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, worin
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl) oder
(e) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff oder Hydroxy ist.
21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 20, worin R&sub7;
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
(b) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Substituent Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder
(c) Indolylmethyl ist.
22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 21, worin
X O ist;
m 0 ist;
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
R&sub2; Pentafluorphenyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 22, worin
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 23, worin R&sub1; Phenylethyl oder Hydroxyphenylethyl ist.
25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 22, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 25, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl, Leucinyl oder Isoleucinyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 26, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl ist;
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
28. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin:
X O ist;
m 1 ist;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(2) Halogen,
(3) Hydroxy,
(4) Cyano,
(5) Carboxy,
(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(7) Trimethylamino und
(8) Benzyloxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 1 Naphthyl und 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und
die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) Mono- und Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl,
(16) Formamido,
(17) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylamino,
(18) Phenylcarbonylamino,
(19) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl,
(20) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonamidocarbonyl,
(21) Phenylsulfonamidocarbonyl,
(22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminosulfonyl,
(23) Phenylcarbonylaminosulfonyl,
(24) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylamino,
(25) Mono-, Di- und Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino,
(26) Wasserstoff,
(27) Hydroxy und
(28) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy.
29. Eine Verbindung gemäß Anspruch 28, worin:
X O ist;
m 1 ist;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und
(3) Carboxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-, 3- oder 4 Pyridyl, wobei die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Perfluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Phenylcarbonyl,
(9) Carboxy,
(10) Aminocarbonyl,
(11) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaminocarbonyl,
(12) Formyl,
(13) SO&sub3;H,
(14) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl,
(15) Phenylsulfonyl,
(16) Formamido,
(17) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylamino,
(18) Phenylcarbonylamino,
(19) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl,
(20) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonamidocarbonyl,
(21) Phenylsulfonamidocarbonyl,
(22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminosulfonyl,
(23) Phenylcarbonylaminosulfonyl,
(24) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl amino,
(25) Mono-, Di- und Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino,
(26) Amino,
(27) Wasserstoff,
(28) Hydroxy und
(29) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy.
30. Eine Verbindung gemäß Anspruch 29, worin:
X O ist;
m 1 ist;
R&sub2; ist
(a) tetra- oder pentasubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und
(3) Carboxy,
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, worin das Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-, 3- oder 4-Pyridyl, wobei die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Carboxy,
(9) SO&sub3;H,
(10) Wasserstoff,
(11) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl und
(12) Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino.
31. Eine Verbindung gemäß Anspruch 30, worin:
X O ist;
m 1 ist;
R&sub2; ist
(a) Pentafluorphenyl oder 2,3,4,6-Tetramethyl-4-carboxyphenyl oder
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Phenyl,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) Trifluormethyl,
(5) Nitro,
(6) Cyano,
(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl,
(8) Carboxy,
(9) SO&sub3;H,
(10) Wasserstoff,
(11) C&sub1;&submin;3-Alkylsulfonyl und
(12) Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino.
32. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31, worin:
X O ist;
m 1 ist; und
R&sub2; ist
(a) Pentafluorphenyl oder 2,3,4,6-Tetramethyl-4-carboxyphenyl oder
(b) mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Cl oder F,
(2) Methyl,
(3) Trifluormethyl,
(4) Cyano,
(5) Acetyl,
(6) Wasserstoff,
(7) Methylsulfonyl und
(8) Trimethylamino;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder eine Aminosäure der Formel AI
ist,
worin R&sub7;
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder
(c) Indolylmethyl ist;
R&sub8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl),
(e) Carbamylmethyl,
(f) Indol-2-ylmethyl oder
(g) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
33. Eine Verbindung gemäß Anspruch 32, worin R&sub2; ist
(a) Pentafluorphenyl oder 2,3,4,6-Tetramethyl-4-carboxyphenyl oder 2,6-Dichlorphenyl oder
(b) 2,6-Dimethyl-4-substituiertes Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Methyl,
(3) Trifluormethyl,
(4) Cyano,
(5) Acetyl,
(6) Wasserstoff,
(7) Methylsulfonyl oder
(8) Trimethylamino;
R&sub9;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
(d) N-Carbobenzoxyamino-(n-butyl) oder
(e) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, worin der Substituent Wasserstoff oder Hydroxy ist.
34. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31, worin R&sub2; ist
(a) Pentafluorphenyl oder 2,3,4,6-Tetramethyl-4-carboxyphenyl oder 2,6-Dichlorphenyl oder
(b) 2,6-Dimethyl-4-cyanophenyl oder 2,6-Dimethyl-4-trimethylaminophenyl oder
(c) 2,4,6-Trimethyl- oder 2,6-Dimethylphenyl oder 2,6- Bistrifluormethyl- oder 2,4,6-Tristrifluormethylphenyl; worin R&sub7;
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Substituent Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder
(c) Indolylmethyl ist.
35. Eine Verbindung gemäß Anspruch 34, worin
X O ist;
m 1 ist; und
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung oder Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist,
worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
36. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin
R&sub1; Methyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
AA&sub1; eine Einfachbindung ist;
AA&sub2;
ist, worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 36, worin R&sub1; Phenylethyl oder Hydroxyphenylethyl ist.
38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl, Homotyrosinyl, Phenylalaninyl, Homophenylalaninyl oder Tryptophanyl ist;
AA&sub2;
ist, worin R&sub8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
39. Eine Verbindung gemäß Anspruch 38, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl, Leucinyl oder Isoleucinyl ist; und
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
40. Eine Verbindung gemäß Anspruch 39, worin R&sub1; Methyl ist;
AA&sub1; Tyrosinyl ist;
AA&sub2; Valinyl ist;
AA&sub3; Alaninyl, Lysinyl oder ε-CBZ-Lysinyl ist.
41. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) N-(N-Phenylpropionyl-valinyl-alaninyl)-3-amino-4-oxo-5-(2,6- bistrifluormethylbenzoyloxy)pentansäure,
(b) N-(N-Phenylpropionyl-valinyl-alaninyl)-3-amino-4-oxo-5-benzoyloxypentansäure und
(c) N-(N-Acetyltyrosinyl-valinyl-alaninyl)-3-amino-4-oxo-5- (pentafluorbenzoyloxy)pentansäure.
42. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Interleukin-1 vermittelten Störungen oder Erkrankungen eines Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche die Verabreichung eines Interleukin-1β-Inhibitors gemäß Anspruch 1 als den wirksamen Bestandteil umfaßt.
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