JP3386125B2

JP3386125B2 - インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチジル誘導体

Info

Publication number: JP3386125B2
Application number: JP51491293A
Authority: JP
Inventors: チヤプマン，ケビン・テイ; マツコス，マルカム; マジヤリ，アドナン
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-02-21
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 2003-03-17
Anticipated expiration: 2018-03-17
Also published as: US5430128A; EP0627926A1; AU3666893A; EP0627926B1; EP0627926A4; CA2129976C; DE69320176D1; WO1993016710A1; JPH07504194A; ATE169224T1; ES2118940T3; DE69320176T2; CA2129976A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、肺、中枢神経系、腎臓、関節、心内膜、心
膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌尿性器系における炎症
治療に有用な置換ペプチジル誘導体に係る。より具体的
には、本発明はインターロイキン−１β変換酵素（IC
E）阻害剤として有用な置換ペプチジルラクトン類及び
その開環形に係る。インターロイキン−１β変換酵素
（ICE）は、前駆体インターロイキン−１β（IL−１
β）を生理的に活性なIL−１βに変換する作用を持つ酵
素として特定されている。

哺乳類のインターロイキン−１（IL−１）は、炎症性
反応の一部として細胞体が分泌する、免疫調節蛋白であ
る。IL−１産生をなす主たる細胞種は、末梢血単球であ
る。これ以外の細胞種にも、IL−１ないしIL−１様分子
を放出ないし含むとされているものがある。これらに
は、上皮細胞〔Lugerら、J.Immunol.127:1493−1498（1
981）,Leら、同誌138:2520−2526（1987）及びLovett
＆ Larsen,J.Clin.Invest.82:115−122（1988）〕、結
合組織細胞〔Ollivierreら、Biochem.Biophys.Res.Com
m.141:904−911（1986）,Leら、前出〕、ニューロン由
来細胞〔Giulianら、J.Esp.Med.164:594−604（198
6）〕及び白血球〔Pistoiaら、J.Immunol.136:1688−16
92（1986）,Acresら、Mol.Immuno.24:479/485（1987）,
Acresら、J.Immunol.138:2132−2136（1987）及びLinde
nmannら、同誌140:837−839（1988）〕がある。

生理的に活性なIL−１は、二つの別個の形式、即ち等
電点約pI5.2のIL−１α及び等電点約7.0のIL−１βとし
て存在する。両者はいずれも分子量約17,500を有する
〔Bayneら、J.Esp.Med.163:1267−1280（1986）及びSch
midt,同誌,160:772（1984）〕。このポリペプチドは、
アミノ酸レベルで約27−33％の相同性を示しており、進
化的に保存されているようである〔Clarkら、Nucleic A
cids Res.14:7897−7914（1986）〕。

哺乳類のIL−１βは、分子量約31.4kDaの細胞関連前
駆体ポリペプチドとして合成される〔Limjucoら、Proc.
Natl.Acad.Sci.USA 83:3972−3976（1986）〕。前駆体I
L−１βは、IL−１受容体と結合することができず、生
理的に不活性である〔Mosleyら、J.Biol.Chem.262:2941
−2944（1987）〕。生理活性は、前駆体31.5kDa形を成
熟kDa形に変換する何らかの蛋白分解プロセッシングに
依存すると思われる。前駆体IL−１βから成熟IL−１β
への変換を阻止すれば、インターロイキン−１の活性を
有効に阻害できるという証拠は増大しつつある。

哺乳類細胞のうちでIL−１βを産生する能力のあるも
のを非限定的に示せば、ケラチノ細胞、内皮細胞、メサ
ンギウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚腺維芽細胞、軟骨細
胞、星状神経膠細胞、神経膠種、単核食細胞、顆粒球、
Ｔ淋巴球、Ｂ淋巴球及びNK細胞がある。

J.J.Oppenheimら〔Immunology Today,vol.7（２）:45
−56（1986）〕が述べたように、インターロイキン−１
の活性は多岐にわたる。軟骨基質の退化促進因子である
異化代謝産物もまた、IL−１のような胸腺細胞有糸分裂
促進の共活性を有し、軟骨細胞を刺激してコラゲナーゼ
中性プロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤を放出
することが認められた。加えて、蛋白分解誘導因子と名
付けられた血漿因子が筋肉細胞を刺激してプロスタグラ
ンジン類を産生し、これが蛋白分解をもたらしてアミノ
酸を放出し、長期のうちには筋肉消耗につながり、炎症
誘発性急性症状応答及び胸腺細胞有糸分裂促進の共活性
を表すIL−１の断片であると思われている。

IL−１は炎症及び創傷治癒に関与する細胞に対して種
々の効果を有する。IL−１を皮下注射すると、好中球が
辺縁化すると共に多形核球（PMN）血管外浸潤が多発す
る。生体外試験により、IL−１がPMNの化学走化性誘引
剤であり、PMNを活性化して葡萄糖をより早く代謝して
ニトロブルーテトラゾリウムを還元し、そのリソゾーム
酵素を放出することが判明した。内皮細胞がIL−１に刺
激されて増殖すると、トロンボキサンを産生してより粘
着性となり凝血促進性となる。IL−１はまた、表皮細胞
によるIV型コラーゲン産生を増進し、骨芽細胞増殖及び
アルカリホスファターゼ産生を誘発し、骨芽細胞を刺激
して骨を再吸収する。大食細胞さえもIL−１に化学走化
的に誘引され、IL−１に応答してプロスタグランジン類
を産生し、より長期間で且つより活性な腫瘍破壊状態を
示す旨が報告されている。

生物形態計測〔Sabatini,M.ら、PNAS 85:5235−5239,
1988〕により明らかなように、IL−１は強力な骨吸収剤
でもあり、マウスに注入すると高カルシウム血症を誘発
し、骨再吸収表面が増加する。

よって、式ＩのICE阻害剤が治療薬剤として有効であ
り得る病的状態としては、任意の身体部位に活性感染が
存在する感染症（例えば骨髄膜炎や卵管炎）；感染合併
症（敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群及び／
又は成人呼吸困難症候群を含む）；抗原、抗体及び／又
は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症；炎症状態（関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む）を非限定的に挙げることができる。式ＩのICE阻害
剤が効果を示す免疫由来症としては、Ｔ細胞及び／又は
マクロファージが関与する状態（例えば急性及び遅延性
過敏症、移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態）；
自己免疫疾患（Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症を含む）を
非限定的に挙げることができる。式ＩのICE阻害剤はま
た、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過度沈着につ
ながる病状の治療に有効である。この種の疾病には、歯
周病、間質性肺線維症、硬変、全身性硬化症及びケロイ
ド生成が含まれる。式ＩのICE阻害剤はさらに、IL−１
を自己分泌成長因子として産生する所定の腫瘍の治療、
並びに所定の腫瘍に関連する悪液質の予防にも有用であ
る。

発明の要約式Ｉの新規ペプチジル誘導体は、インターロイキン−
１β変換酵素（ICE）の強力な阻害剤であることが知見
された。式Ｉの化合物は、肺、中枢神経系、腎臓、関
節、心内膜、心膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌尿性器
系における炎症を含む疾病の治療に有用である。

発明の詳細な説明本発明は、式I: 〈式中、Ｙは、（式中、ＸはＳ又はＯであり、ｍは０又は１である）で
あり； R₁は、（ａ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）C_1-3アルキルオ
キシ、（５）C_1-3アルキルチオ、（６）フェニルC_1-3ア
ルキルオキシ及び（７）フェニルC_1-3アルキルチオから
選ばれる〕、又は（ｂ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）イミダゾリル、（９）ベ
ンズイミダゾリル、（10）ピラジニル、（11）ピリミジ
ル、（12）キノリル、（13）イソキノリル、（14）ベン
ゾフリル、（15）ベンゾチエニル、（16）ピラゾリル、
（17）インドリル、（18）プリニル、（19）イソオキサ
ゾリル及び（20）オキサゾリル、並びに前記アリール基
（１）〜（20）の一及び二置換体（ここで置換基は独立
してC_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C_1-6アルキルア
ミノ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ及びC_1-6アル
キルカルボニルである）から成る群から選ばれる〕であ
り； R₂は、（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）C_1-3アルコキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキ
シ、（４）シアノ、（５）カルボキシ、（６）C_1-3アル
キル、（７）トリフルオロメチル、（８）トリメチルア
ミノ、（９）ベンジルオキシから成る群から独立して選
ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル、１−ナフチル、９−アントラシル及び2,3
又は４−ピリジルから成る群から選ばれ、置換基は
（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキル、
（４）ペルフルオロC_1-3アルキル、（５）ニトロ、
（６）シアノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）
フェニルカルボニル、（９）カルボキシ、（10）アミノ
カルボニル、（11）モノ及びジC_1-3アルキルアミノカル
ボニル、（12）ホルミル、（13）SO₃H、（14）C_1-3アル
キルスルホニル、（15）フェニルスルホニル、（16）ホ
ルムアミド、（17）C_1-3アルキルカルボニルアミノ、
（18）フェニルカルボニルアミノ、（19）C_1-3アルコキ
シカルボニル、（20）C_1-3アルキルスルホンアミドカル
ボニル、（21）フェニルスルホンアミドカルボニル、
（22）C_1-3アルキルカルボニルアミノスルホニル、（2
3）フェニルカルボニルアミノスルホニル、（24）C_1-3
アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及びトリC_1-3アルキル
アミノ、（26）アミノ、（27）ヒドロキシ並びに（28）
C_1-3アルキルオキシから成る群から独立して選ばれる〕
であり； AA₁は、（ａ）単結合及び（ｂ）式A I: ［式中、R₇は（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）アミノカル
ボニルアミノ、（10）アルキル部分が水素又はヒドロキ
シで置換され且つアミノが水素又はCBZで置換されたC
_1-4アルキルアミノ、（11）グアニジノから選ばれる〕
及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は上記
と同義であり、該アリール基は一ないし二置換されてい
てもよく、置換基は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C
_1-6アルキルチオ及びC_1-6アルキルカルボニルである〕から成る群から選ばれる］のアミノ酸から成る群から選ばれ； AA₂は、式A II: のアミノ酸であり； AA₃は、式A III: のアミノ酸であり；上記式中、R₈及びR₉は、（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）アミノカル
ボニルアミノ、（10）アルキル部分が水素又はヒドロキ
シで置換され且つアミノが水素又はCBZで置換されたC
_1-4アルキルアミノ、（11）グアニジノから選ばれる〕
及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル（ここでアリール基は上記
と同義であり、該アリール基は一ないし二置換されてい
てもよく、置換基は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C
_1-6アルキルチオ及びC_1-6アルキルカルボニルである）から成る群から各々独立して選ばれる〉の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を包含する。

上記範疇の一類は、 R₁が、（ａ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）クロロ又はフルオロ、（４）
C_1-3アルキルオキシ及び（５）フェニルC_1-3アルキルオ
キシから選ばれる〕、又は（ｂ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
ンゾチエニル、（10）インドリル、（11）イソオキサゾ
リル及び（12）オキサゾリル、並びに前記C_6-10アリー
ル基（１）〜（12）の一ないし二置換体（ここで置換基
は独立してC_1-4アルキル、ハロ及びヒドロキシである）
から成る群から選ばれる〕であり； AA₁が、（ａ）単結合及び（ｂ）式A I: ［式中、R₇は（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）C_1-4アルキ
ルアミノ及びアルキル部分がヒドロキシで置換されたC
_1-4アルキルアミノ、（10）グアニジノ、（11）C_1-4ア
ルキルオキシ、（12）フェニルC_1-4アルキルオキシ、
（13）フェニルC_1-4アルキルチオから成る群から選ばれ
る〕及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
ンゾチエニル、（10）インドリル、（11）イソオキサゾ
リル及び（12）オキサゾリルから成る群から選ばれ、該
アリール基は一ないし二置換されていてもよく、置換基
は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C_1-6
アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ及
びC_1-6アルキルカルボニルである〕から成る群から選ばれる］のアミノ酸から成る群から独立して選ばれ； AA₂が式A II: のアミノ酸であり； AA₃が、式A III: のアミノ酸であり；上記式中、R₈及びR₉が、（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）C_1-4アルキ
ルアミノ及びアルキル部分がヒドロキシで置換されたC
_1-4アルキルアミノ並びに（10）グアニジノから選ばれ
る〕及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は上記
と同義であり、該アリール基は一ないし二置換されてい
てもよく、置換基は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C
_1-6アルキルチオ及びC_1-6アルキルカルボニルである〕から成る群から各々独立して選ばれる化合物である。

この類には、AA₁、AA₂及びAA₃が、グリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ
ニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、
グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、
アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、システイン、メチオニン、オルニチン、β−アラ
ニン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニ
ン及びシトルリン等のアミノ酸のＬ−及びＤ−型から成
る群から各々独立して選ばれる化合物が含まれる。

さらにこの類には、 R₁がC_1-3アルキルであり； R₈及びR₉が各々独立して（ａ）水素、（ｂ）C_1-6アルキ
ル、（ｃ）メルカプトC_1-6アルキル、（ｄ）ヒドロキシ
C_1-6アルキル、（ｅ）カルボキシC_1-6アルキル、（ｇ）
アミノカルボニルC_1-6アルキル、（ｈ）モノもしくはジ
C_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル、（ｉ）グアニジノC
_1-6アルキル、（ｊ）アミノC_1-6アルキル若しくは置換
基がカルボベンゾキシであるＮ−置換アミノC_1-6アルキ
ル、（ｋ）カルバミルC_1-6アルキル又は（１）アリール
C_1-6アルキル（ここでアリール基はフェニル及びインド
リルから選ばれ、該アリール基はヒドロキシ又はC_1-3ア
ルキルで置換されていてもよい）である亜類の化合物が
含まれる。

本発明を例示するものとしては、（ａ）Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−５−（2,6−ビ
ストリフルオロメチルベンゾイルオキシ）ペンタン酸；（ｂ）Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−ア
ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−５−ベンゾイル
オキシペンタン酸；及び（ｃ）Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−ア
ラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−５−（ペンタフ
ルオロベンゾイルオキシ）ペンタン酸を挙げることがで
きる。

本発明はまた、式Ｉのインターロイキン−１β阻害剤
を活性成分として投与することを含む、インターロイキ
ン−１及びインターロイキン−１βの媒介ないし関連す
る（上述のような）疾病の治療を要する患者（ヒト及び
／又は、酪農業、食肉業、毛皮産業もしくは愛玩用とし
て飼育されている哺乳動物）においてこのような疾病を
治療するための医薬組成物及び治療方法にも関連する。

これらの態様の１例として、本発明は式Ｉのインター
ロイキン−１β阻害剤を活性成分として投与することを
含む、敗血症性ショック、同種移植片拒絶反応、炎症性
腸炎及び慢性関節リウマチから選ばれる疾病の治療を要
する患者においてこのような疾病を治療するための、医
薬組成物及び方法に関する。

本発明の化合物は、以下に概説し、実施例の項に詳説
する手順を使用して製造すると便利である。

本発明の化合物は以下のように製造することができ
る。イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホ
リン、次いで過剰のジアゾメタンを使用してalloc（ア
リルオキシカルボニル）保護アスパラギン酸βエステル
を対応するジアゾメチルケトンに変換する。次にジアゾ
メチルケトンをエーテル中臭化水素酸で処理することに
よりブロモメチルケトンを形成する。ブロモメチルケト
ンはジメチルホルムアミド中弗化カリウムの存在下でカ
ルボン酸と反応し、対応するアシルオキシメチルケトン
を生成する。次にalloc基を除去し、まず水素化トリブ
チル錫及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジク
ロリドを使用し、次いでエチルジメチルアミノプロピル
カルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使
用して生成物をジ又はトリペプチドにカップリングす
る。次にカルボン酸保護基を除去し、所望の生成物を得
る。

以下の実施例に示されるように、式Ｉの本発明化合物
はインターロイキン−１βに対して生体外阻害活性を有
する。特に、これらの化合物はインターロイキン−１β
変換酵素が前駆体インターロイキン−１βを開裂し、活
性なインターロイキン−１βを形成するのを１μＭ未満
のKiで阻止することが判明した。

本発明はまた、式ＩのIL−1/ICE阻害剤を活性成分と
して投与することを含む、前記IL−1/ICEに由来する疾
病に罹患した患者（ヒト及び／又は酪農業、食肉業、毛
皮産業又は愛玩用として飼育されている哺乳動物）の治
療方法にも関連する。

よって、式ＩのICE阻害剤が治療薬剤として有効であ
り得る病的症状としては、任意の身体部位に活性感染が
存在する感染症（例えば骨髄膜炎や卵管炎）；感染合併
症（敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群及び／
又は成人呼吸困難症候群を含む）；抗原、抗体及び／又
は補体沈着に起因する急性又は慢性炎症；炎症状態（関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む）を非限定的に挙げることができる。式ＩのICE阻害
剤が効果を示す免疫由来症としては、Ｔ細胞及び／又は
マクロファージが関与する状態（例えば急性及び遅延性
過敏症、移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態）；
自己免疫疾患（Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症を含む）を
非限定的に挙げることができる。式ＩのICE阻害剤はま
た、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過度沈着につ
ながる病状（例えば間質性肺線維症、硬変、全身性硬化
症及びケロイド生成）の治療にも有効である。式ＩのIC
E阻害剤はさらに、IL−１を自己分泌成長因子として産
生する所定の腫瘍の治療、及び所定の腫瘍に関連する悪
液質の予防にも有用である。

上記疾病の治療に際して式Ｉの化合物は、慣用の医薬
的に許容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含む
単位剤型に製剤して、経口、局所、非経口、噴霧吸入又
は直腸から投与することができる。ここでいう非経口な
る用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、小脳延髄槽内注
射及び注入法を含む。マウス、ラット、馬、牛、羊、
犬、猫、等の温血動物の治療以外に、本発明の化合物は
ヒトの治療にも有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する
剤型、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは
油性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳剤、硬若しく
は軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であ
り得る。経口用組成物は、医薬組成物製造のために当業
界に公知の任意の手法を用いて製造することができ、こ
の種組成物は医薬として上品で口あたりのよいものとす
るために甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤から成る群
から選ばれる１種以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠
剤製造に適する非毒性で医薬的に許容可能な賦形剤と混
合した状態で活性成分を含有する。この種賦形剤の例
は、不活性稀釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウム）；顆
粒化剤及び崩壊剤（例えばトウモロコシ澱粉又はアルギ
ン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアカシ
ア）；及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸又はタルク）である。錠剤はコートしなく
てもよいが、常法によりコートして胃腸管における崩壊
及び吸収を遅延させ、より長期にわたった持続的作用を
なすようにしてもよい。例えばグリセリルモノステアレ
ート及びグリセリルジステアレートのような時間遅延剤
を使うことができる。徐放性浸透医薬錠剤を調製する目
的で、米国特許第4,256,108;4,166,452;及び4,265,874
号記載の手法でコートすることもできる。

経口用製剤は更に、活性成分を不活性固体稀釈剤（例
えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリン）と
混合して硬ゼラチンカプセルとしてもよいし、活性成分
を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又
はオリーブ油）と混合して軟ゼラチンカプセルとしても
よい。

水性懸濁液は、水性懸濁液調製に適した賦形剤と混合
した状態で活性成分を含有する。この種賦形剤として
は、懸濁剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム及びアカシアアゴム）；分散剤ないし湿
潤剤があり、該分散剤ないし湿潤剤は、レシチン等の天
然産ホスファチドでもよいし、酸化アルキレンと脂肪酸
との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレー
ト）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物
（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化
エチレンと脂肪酸及びヘキシトールから得られる部分エ
ステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレエート）、又は酸化エチレンと脂肪酸及び
ヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合
物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト）でもよい。水性懸濁液は、さらに１種以上の防腐剤
（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロ
キシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種
以上の風味剤、及び１種以上の甘味剤（例えば蔗糖又は
サッカリン）を含んでもよい。

油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば落花生油、
オリーブ油、ごま油又はココナツ油）、或いは鉱物油
（例えば液体パラフィン）に懸濁して製剤することがで
きる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬パラフィン又はセチルア
ルコール等の濃厚化剤を含んでもよい。上述のような甘
味剤及び風味剤を添加して、口あたりのよい経口製剤と
してもよい。これら組成物には、アスコルビン酸等の抗
酸化剤を加えて保存性を向上させてもよい。

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉
剤及び顆粒では、活性成分を分散ないし湿潤化剤、懸濁
化剤及び１種以上の防腐剤と混合する。適切な分散ない
し湿潤化剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示した。他に
甘味剤、風味剤及び着色剤等の賦形剤が存在していても
よい。

本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形
態でもよい。油相はオリーブ油、落花生油等の植物油、
又は液体パラフィン等の鉱物油、或いはそれらの混合物
であり得る。適切な乳化剤は、アカシアゴム又はトラガ
カントゴム等の天然産ゴム類でもよいし、大豆、レシチ
ン等の天然産ホスファチドでもよいし、或いは脂肪酸及
びヘキシトール無水物から得られるエステルないし部分
エステル（例えばソルビタンモノオレエート）や、前記
部分エステルと酸化エチレンとの縮合物（例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート）でもよい。こ
のエマルジョンには、甘味剤及び風味剤を含んでもよ
い。

シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤を用い
て製剤される。このような製剤は更に、緩和薬、防腐
剤、風味剤及び着色剤等を含有し得る。医薬組成物を無
菌注射用水性又は油性懸濁液の形としてもよい。この懸
濁液は、常法に基づき既に説明した適する分散ないし湿
潤化剤及び懸濁化剤を用いて調製することができる。無
菌注射用製剤はまた、非経口投与可能な無毒稀釈剤ない
し溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば1,3−ブ
タンジオール溶液）であり得る。使用可能なベヒクル及
び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さ
らに、無菌脂肪油が慣用的に溶媒ないし懸濁媒体として
用いられる。この目的には、合成モノ又はジグリセリド
を含む任意の無刺激性脂肪油を使用可能である。加え
て、オレイン酸等の脂肪酸を注射製剤に使うことも知ら
れている。

式Ｉの化合物はまた、薬剤直腸投与用の坐薬の形で投
与することができる。このような組成物は、常温では固
体であるが直腸温度では液体であるため、直腸で溶けて
薬剤を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬剤を混合する
ことにより製造することができる。このような物質は、
ココアバター及びポリエチレングリコールである。

局所投与用としては、式Ｉの化合物を含むクリーム、
軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この
使用目的では、局所投与は洗口剤及び嗽薬を含むものと
する）。

上記症状の治療に有用な用量レベルは約0.05mg〜約14
0mg/kg体重／日（患者あたり日量約2.5mg〜約7g）であ
る。例えば、約0.01mg〜約50mg/kg体重／日（患者あた
り日量約0.5mg〜約3.5g）を投与することにより、炎症
を効果的に治療することができる。

担体物質と併用して単位剤型とするための有効成分の
量は、被験患者及び特定の投与方法により異なる。例え
ば、ヒトへの経口投与用製剤では、0.5mg〜5gの活性剤
を適量（組成物全体の約５〜約95％まで）の適切な担体
と共に含み得る。単位剤型は、通常約1mg〜約500mgの活
性成分を含む。

しかしながら、特定の患者のための具体的な用量は、
使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状
態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄頻度、併用
薬剤及び対象者の特定疾患の重篤度を含む種々の因子に
依存することが理解されよう。

以下の実施例は、式Ｉの化合物製造法を説明するため
のものである。これをもって、請求の範囲に記載された
本件発明を限定するためのものであると解してはならな
い。

本発明の化合物の別の製造方法は参考資料として本明
細書の一部とするKrantzらの1991年10月８日付け米国特
許第5,055,451号のような文献から公知である。

実施例１Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ベンゾイルオキシ−４−オキシ
ペンタン酸：段階ＡＮ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−５−ジアゾ
−４−オキソペンタン酸β−ｔ−ブチルエステル： −10℃で新たに蒸留したジクロロメタン50mL中のallo
c−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（6.23g,22.
8mmol）及び４−メチルモルホリン（2.63mL,23.94mmo
l）の溶液に、新たに蒸留したクロロギ酸イソブチル
（3.04mL,23.48mmol）を加えた。15分後、溶液を濾過
し、過剰のエーテル性ジアゾメタンを加えた。混合物を
０℃で１時間撹拌し、濃縮した。混合物をシリカゲル上
でMPLCにより精製し（35×350mmカラム、溶離剤ヘキサ
ン中25％酢酸エチル）、標記化合物を薄黄色油状物とし
て得た。¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ5.91（m,1H）,5.62
（br s,1H）,5.31（d,1H）,5.24（d,1H）,4.61（br
d,2H）,4.50（m,1H）,2.92（dd,1H）,2.60（dd,1H）,1.
43（s,9H）。

段階ＢＮ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−５−ブロモ
−４−オキソペンタン酸β−ｔ−ブチルエステル：Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−５−ジア
ゾ−４−オキソペンタン酸β−ｔ−ブチルエステルのエ
ーテル溶液に酢酸中30％HBr約１当量を加えた。30分
後、溶液をエーテルで希釈し、３回水洗した。有機層を
あわせて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮し
た。ヘキサン中20％酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲ
ル上でMPLCにより生成物を精製し、標記化合物を無色固
体として得た。¹H NMR（400MHz,CD₃OD）δ5.93（m,1
H）,5.31（d,1H）,5.19（d,1H）,4.69（t,1H）,4.58（b
r d,2H）,4.29（AB,2H）,2.82（dd,1H）,2.63（dd,1
H）,1.43（s,9H）。

段階ＣＮ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ベンゾイルオキシ−４−オキソ
ペンタン酸β−ｔ−ブチルエステル：ジクロロメタン及びDMF各5mL中のＮ−アリルオキシカ
ルボニル−３−アミノ−５−ベンゾイルオキシ−４−オ
キソペンタン酸β−ｔ−ブチルエステル（266mg,0.679m
mol）及びフェニルプロピオニル−バリニル−アラニン
（228mg,0.679mmol）の溶液にPd（PPh₃）₂Cl₂約20mgを
加え、次いで水素化トリブチル錫（274μL,1.02mmol）
を適下した。５分後、混合物を０℃に冷却し、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（138mg,1.02mmol）及びエチルジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド（151mg,0.815mmo
l）を加えた。16時間後、混合物を酢酸エチルで希釈
し、1N塩酸で３回洗い、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗
った。混合物を硫酸ナトリウムで脱水、濾過及び濃縮し
た。1:1酢酸エチル：ジクロロメタンを溶離剤としてシ
リカゲル上でMPLCにより生成物を精製し、標記化合物を
得た。¹H NMR（200MHz,CD₃OD）δ8.04（br d,2H）,7.
72−7.10（m,8H）,5.13（s,2H）,4.78（t,1H）,4.4−4.
1（m,2H）,3.0−2.5（m,6H）,2.01（m,1H）,1.45（s,9
H）,1.38（d,3H）,0.90（d,3H）,0.85（d,3H）。

段階ＤＮ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ベンゾイルオキシ−４−オキソ
ペンタン酸：Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−ベンゾイルオキシ−４−オキソ
ペンタン酸β−ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸
に溶解した。30分後、混合物を濃縮し、標記化合物を得
た。¹H NMR（400MHz,CD₃OD）δ8.04（d,2H）,7.7−7.1
0（m,8H）,5.16（AB,2H）,4.78（t,1H）,4.33（q,1H）,
4.12（d,1H）,3.0−2.5（m,6H）,2.01（m,1H）,1.38
（d,3H）,0.89（d,3H）,0.84（d,3H）。

実施例２Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−（2,6−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸：段階ＡＮ−アリルオキシカルボニル−３−アミノ−５−（2,6
−ビストリフルオロメチルベンゾイルオキシ）−４−オ
キソペンタン酸β−ｔ−ブチルエステル：弗化カリウム（79mg,1.35mmol）及びＮ−アリルオキ
シカルボニル−３−アミノ−５−ブロモ−４−オキソペ
ンタン酸β−ｔ−ブチルエステル（215mg,0.614mmol）
をDMF5mL中で１分間撹拌した。2,6−ビストリフルオロ
メチル安息香酸（158mg,0.612mmol）を加え、混合物を
周囲温度で45分間撹拌した。混合物をエーテルで希釈
し、３回水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び
濃縮し、標記化合物を得た。¹H NMR（400MHz,CD₃OD）
δ8.10（d,2H）,7.89（t,1H）,5.94（m,1H）,5.32（d,1
H）,5.25−5.1（m,3H）,4.63（m,1H）,4.59（m,2H）,2.
83（dd,1H）,2.64（dd,1H）,1.43（s,9H）。

段階ＢＮ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−（26−ビストリフルオロメチル
ベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸β−ｔ−ブ
チルエステル：ジクロロメタン及びDMF各5mL中のＮ−アリルオキシカ
ルボニル−３−アミノ−５−（2,6−ビストリフルオロ
メチルベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸β−
ｔ−ブチルエステル（348mg,0.630mmol）及びフェニル
プロピオニル−バリニル−アラニン（212mg,0.630mmo
l）の溶液にPd（PPh₃）₂Cl₂約20mgを加えた後、水素化
トリブチル錫（254μL,0.95mmol）を滴下した。５分
後、混合物を０℃に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（128mg,0.945mmol）及びエチルジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド（145mg,0.756mmol）を加えた。1
6時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で３
回、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗った。混合物を硫酸
ナトリウムで脱水、濾過及び濃縮した。ジクロロメタン
中30％酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲル上でMPLCに
より生成物を精製し、標記化合物を得た。¹H NMR（200
MHz,CD₃OD）δ8.09（d,2H）,7.88（t,1H）,7.3−7.1
（m,5H）,5.16（AB,2H）,4.77（t,1H）,4.45−4.1（m,2
H）,3.0−2.5（m,6H）,2.01（m,1H）,1.43（s,9H）,1.3
8（２つのd,3H）,0.95−0.80（４つのd,6H）。

段階ＣＮ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−５−（2,6−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸：Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル−バリニル−アラニ
ニル）−３−アミノ−５−（2,6−ビストリフルオロメ
チルベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸β−ｔ
−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸に溶解した。30分
後、ジクロロメタン→ジクロロメタン中１％ギ酸及び４
％メタノールの勾配溶離剤によりシリカゲル上でMPLCに
より残渣を精製し、標記化合物を無色固体として得た。
¹H NMR（400MHz,CD₃OD）δ8.10（d,2H）,7.89（t,1
H）,7.3−7.1（m,5H）,5.3−5.0（ｖ br s,2H）,4.72
（m,1H）,4.33（q,1H）,4.11（d,1H）,2.91（d,2H）,2.
81（m,2H）,2.57（m,2H）,1.99（m,1H）,1.35（br s,3
H）,0.89（d,3H）,0.84（d,3H）。

実施例３Ｎ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５−ペンタフルオロベ
ンゾイルオキシペンタン酸：段階Ａ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−
ブロモペンタン酸ベンジルエステル：０℃のＮ−alloc−β−ベンジルアスパラギン酸（920
mg,3.0mmol）の溶液にNMM（3.6ml）及びIBCF（0.395mL,
3.6mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で10分間撹
拌後、CH₂N₂/エーテルを加え、混合物を10分間撹拌し
た。48％HBr（10mL）を加え、撹拌を20分間続けた。エ
ーテル（200mL）を加え、混合物を水（６×10mL）、ブ
ライン（10mL）で洗い、Na₂SO₄で脱水した。溶剤を濃縮
し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（1:3、エー
テル：ヘキサン）にかけ、ブロモメチルケトン890mgを
得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.4−7.22（5H,m）,5.9（2H,
m）,5.25（2H,d×３）,4.75（1H,m）,4.55（2H,m）,4.1
5（2H,s）,2.95（2H,d×４）。

段階Ｂ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−
ペンタフルオロベンゾイルオキシペンタン酸ベンジルエ
ステル：ブロモメチルケトン化合物（200mg,0.52mmol）のDMF
（5ml）溶液にKF（1.144mmol,66.56mg）を加えた。得ら
れた混合物を３分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香
酸を加え、混合物を１時間撹拌した。エーテル（100m
l）を加え、混合物をNaHCO₃水溶液で洗い、Na₂SO₄で脱
水し、溶剤を濃縮し、残渣をシリカブロックに通し（1:
1,エーテル：ヘキサン）、標記化合物（175mg）を得
た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.35（5H,m）,5.9（1H,m）,5.8
（1H,m）,5.25（2H,d×４）,5.22（2H,ABq）,5.12（2H,
s）,4.69（1H,m）,4.58（1H,d）,3.12（1H,d）,2.85（1
H,d）。

段階ＣＮ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５−ペンタフルオロベ
ンゾイルオキシペンタン酸ベンジルエステル：Ｎ−allocペンタフルオロベンゾイルオキシメチルケ
トン（130mg,0.252mmol）のCH₂Cl₂（3mL）溶液にPdCl₂
（Ph₃P）_２（触媒）を加えた後、（Bu）₃SnH（0.08mL）
を加えた。DMF（10mL）、AcTyr−Val−Ala（98mg）、HO
BT（80mg）及びEDC（45.6mg）を加えて混合物を５分間
撹拌した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。EtOA
c（100ml）を加え、混合物をNaHCO₃水溶液（10mL）で洗
った。溶剤を濃縮し、残渣をシリカ上でクロマトグラフ
ィー（95:5/CH₂Cl₂:MeOH）にかけ、標記化合物（65mg）
を得た。¹H NMR（CD₃OD）δ7.3（5H,m）,7.0（2H,d）,
6.67（2H,m）,5.2（1H,d）,5.15（1H,s）,4.85（2H,AB
q）,4.55（1H,m）,4.25（1H,d）,4.15（1H,d）,3.2−2.
7（5H,m）,2.05（1H,m）,1.9（3H,d）,1.35（3H,d）,0.
95（6H,m）。

段階ＤＮ−（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−アラニニ
ル）−３−アミノ−４−オキソ−５−ペンタフルオロベ
ンゾイルオキシペンタン酸：ベンジルエステル（25mg）のMeOH（3ml）溶液に10％P
d/C（触媒）を加え、混合物をH₂正圧下に２時間撹拌し
た。混合物をセライトで濾過し、溶剤を濃縮し、標記化
合物（14mg）を得、アセトン／ヘキサンから結晶させ
た。¹H NMR（CD₃OD）δ7.05（1H,d）,6.7（1H,d）,4.9
（2H,ABq）,4.55（1H,m）,4.3（1H,m）,4.15（1H,m）,
3.05−2.7（4H,m）,2.05（1H,m）,1.92（3H,s）,1.34
（3H,m）,0.95（6H,s）。

M/z Ｍ＋K⁺（754.4）,M＋Na⁺（740.3）,M⁺¹（718.2）,
637.7,645.6,563.2,546.2,413.2,376.4,305.3,279.2,20
5.9,177.8,163.1（親）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マツコス，マルカムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07728、フリーホールド、ローズ・コート・48 (72)発明者マジヤリ，アドナンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、エルム・アベニユー・285 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 5/00 - 5/08 A61K 38/00 - 38/06 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: 〈式中、Ｙは、（式中、ＸはＳ又はＯであり、ｍは０又は１である）で
あり； R₁は、（ａ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）C_1-3アルキルオ
キシ、（５）C_1-3アルキルチオ、（６）フェニルC_1-3ア
ルキルオキシ及び（７）フェニルC_1-3アルキルチオから
選ばれる〕、又は（ｂ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）イミダゾリル、（９）ベ
ンズイミダゾリル、（10）ピラジニル、（11）ピリミジ
ル、（12）キノリル、（13）イソキノリル、（14）ベン
ゾフリル、（15）ベンゾチエニル、（16）ピラゾリル、
（17）インドリル、（18）プリニル、（19）イソオキサ
ゾリル及び（20）オキサゾリル、並びに前記アリール基
（１）〜（20）の一及び二置換体（ここで置換基は独立
してC_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C_1-6アルキルア
ミノ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ及びC_1-6アル
キルカルボニルである）から成る群から選ばれる〕であ
り； R₂は、（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）C_1-3アルコキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキ
シ、（４）シアノ、（５）カルボキシ、（６）C_1-3アル
キル、（７）トリフルオロメチル、（８）トリメチルア
ミノ、（９）ベンジルオキシから成る群から独立して選
ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル、１−ナフチル、９−アントラシル及び2,3
又は４−ピリジルから成る群から選ばれ、置換基は
（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキル、
（４）ペルフルオロC_1-3アルキル、（５）ニトロ、
（６）シアノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）
フェニルカルボニル、（９）カルボキシ、（10）アミノ
カルボニル、（11）モノ及びジC_1-3アルキルアミノカル
ボニル、（12）ホルミル、（13）SO₃H、（14）C_1-3アル
キルスルホニル、（15）フェニルスルホニル、（16）ホ
ルムアミド、（17）C_1-3アルキルカルボニルアミノ、
（18）フェニルカルボニルアミノ、（19）C_1-3アルコキ
シカルボニル、（20）C_1-3アルキルスルホンアミドカル
ボニル、（21）フェニルスルホンアミドカルボニル、
（22）C_1-3アルキルカルボニルアミノスルホニル、（2
3）フェニルカルボニルアミノスルホニル、（24）C_1-3
アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及びトリC_1-3アルキル
アミノ、（26）アミノ、（27）ヒドロキシ並びに（28）
C_1-3アルキルオキシから成る群から独立して選ばれる〕
であり； AA₁は、（ａ）単結合又は（ｂ）式A I: ［式中、R₇は（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）アミノカル
ボニルアミノ、（10）アルキル部分が水素又はヒドロキ
シで置換され且つアミノが水素又はCBZで置換されたC
_1-4アルキルアミノ、（11）グアニジノ、（12）C_1-6ア
ルキルオキシ、（13）フェニルC_1-6アルキルオキシ、
（14）フェニルC_1-6アルキルチオから選ばれる〕及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は上記
と同義であり、該アリール基は一ないし二置換されてい
てもよく、置換基は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-6アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C
_1-6アルキルチオ及びC_1-6アルキルカルボニルである〕から成る群から選ばれる］のアミノ酸から成る群から選ばれ； AA₂は、Ｌ−又はＤ形態のバリンであり； AA₃は、Ｌ−又はＤ形態のアラニンである〉の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】AA₁が、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リ
シン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイ
ン、メチオニン、オルニチン、β−アラニン、ホモセリ
ン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン及びシトルリ
ンのＬ−及びＤ形態のアミノ酸から成る群から各々独立
して選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】R₁が、（ａ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）クロロ又はフルオロ、（４）
C_1-3アルキルオキシ及び（５）フェニルC_1-3アルキルオ
キシから選ばれる〕、又は（ｂ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
ンゾチエニル、（10）インドリル、（11）イソオキサゾ
リル及び（12）オキサゾリル、並びに前記C_6-10アリー
ル基（１）〜（12）の一ないし二置換体（ここで置換基
は独立してC_1-4アルキル、ハロ及びヒドロキシである）
から成る群から選ばれる〕であり； AA₁が、（ａ）単結合又は（ｂ）式A I: ［式中、R₇は（ａ）水素、（ｂ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）ヒドロキシ、（３）ハロ、（４）−Ｓ−C_1-4アル
キル、（５）−SH、（６）C_1-6アルキルカルボニル、
（７）カルボキシ、（８）−CONH₂、（９）C_1-4アルキ
ルアミノ及びアルキル部分がヒドロキシで置換されたC
_1-4アルキルアミノ、（10）グアニジノ、（11）C_1-4ア
ルキルオキシ、（12）フェニルC_1-4アルキルオキシ、
（13）フェニルC_1-4アルキルチオから成る群から選ばれ
る〕及び（ｃ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
ンゾチエニル、（10）インドリル、（11）イソオキサゾ
リル及び（12）オキサゾリルから成る群から選ばれ、該
アリール基は一ないし二置換されていてもよく、置換基
は各々独立してC_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C_1-6
アルキルアミノ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ及
びC_1-6アルキルカルボニルである〕から成る群から選ばれる］のアミノ酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】AA₁が単結合又は式A I: ［式中、R₇は、（ａ）置換C_1-6アルキル〔ここで置換基は（１）水素、
（２）C_1-4アルキルオキシ、（３）C_1-4アルキルチオ、
（４）フェニルC_1-4アルキルオキシ及び（５）フェニル
C_1-4アルキルチオから選ばれる〕、及び（ｂ）アリールC_1-6アルキル〔ここでアリール基は
（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）ピリジル、
（４）フリル、（５）チエニル、（６）チアゾリル、
（７）イソチアゾリル、（８）ベンゾフリル、（９）ベ
ンゾチエニル、（10）インドリル、（11）イソオキサゾ
リル及び（12）オキサゾリルとして定義され、アリール
基は一ないし二置換体でもよく、置換基は各々独立して
C_1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C_1-6アルキルアミ
ノ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ及びC_1-6アルキ
ルカルボニルである〕から成る群から選ばれる］のアミノ酸である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】R₁がC_1-3アルキル又は置換アリールC_1-6ア
ルキル（ここでアリールはフェニル、ナフチル、チエニ
ル又はベンゾチエニルであり、置換基は水素、ヒドロキ
シ、ハロ又はC_1-4アルキルである）であり； R₈及びR₉が、各々独立して（ａ）水素、（ｂ）C_1-6アル
キル、（ｃ）メルカプトC_1-6アルキル、（ｄ）ヒドロキ
シC_1-6アルキル、（ｅ）カルボキシC_1-6アルキル、
（ｇ）アミノカルボニルC_1-6アルキル、（ｈ）モノ若し
くはジC_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル、（ｉ）グアニ
ジノC_1-6アルキル、（ｊ）アミノC_1-6アルキル若しくは
カルボベンゾキシ置換したＮ−置換アミノC_1-6アルキル
又は（ｋ）アリールC_1-6アルキル（ここでアリール基は
フェニル及びインドリルから選ばれ、該アリール基は水
素、ヒドロキシ又はC_1-3アルキルで置換されている）で
ある請求項４に記載の化合物。
【請求項６】ＸがＳであり；ｍが０であり； R₂が、（ａ）四又は五置換フェニル〔ここで置換基は（１）C
_1-3アルコキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキシ、
（４）シアノ、（５）カルボキシ、（６）C_1-3アルキ
ル、（７）トリメチルアミノ及び（８）ベンジルオキシ
からなる群から独立して選ばれる〕、又は（ｂ）一、二又は三置換アリール〔ここでアリールはフ
ェニル及び2,3又は４−ピリジルから成る群から選ば
れ、置換基は（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3
アルキル、（４）ペルフルオロC_1-3アルキル、（５）ニ
トロ、（６）シアノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、
（８）フェニルカルボニル、（９）カルボキシ、（10）
アミノカルボニル、（11）モノ及びジC_1-3アルキルアミ
ノカルボニル、（12）ホルミル、（13）SO₃H、（14）C
_1-3アルキルスルホニル、（15）フェニルスルホニル、
（16）ホルムアミド、（17）C_1-3アルキルカルボニルア
ミノ、（18）フェニルカルボニルアミノ、（19）C_1-3ア
ルコキシカルボニル、（20）C_1-3アルキルスルホンアミ
ドカルボニル、（21）フェニルスルホンアミドカルボニ
ル、（22）C_1-3アルキルカルボニルアミノスルホニル、
（23）フェニルカルボニルアミノスルホニル、（24）C
_1-3アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及びトリC_1-3アル
キルアミノ、（26）アミノ、（27）ヒドロキシ並びに
（28）C_1-3アルキルオキシから成る群から独立して選ば
れる〕である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】ＸがＳであり；ｍが０であり； R₂が一、二又は三置換2,3又は４−ピリジル〔ここで置
換基は（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキ
ル、（４）ペルフロオロC_1-3アルキル、（５）ニトロ、
（６）シアノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）
フェニルカルボニル、（９）カルボキシ、（10）アミノ
カルボニル、（11）C_1-3アルキルアミノカルボニル、
（12）ホルミル、（13）SO₃H、（14）C_1-3アルキルスル
ホニル、（15）フェニルスルホニル、及び（16）トリC
_1-3アルキルアミノから成る群から独立して選ばれる〕
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】ＸがＳであり；ｍが０であり； R₂が一、二又は三置換２−ピリジル〔ここで置換基は
（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキル、
（４）トリフルオロメチル、（５）ニトロ、（６）シア
ノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）カルボキ
シ、（９）SO₃H、（10）C_1-3アルキルスルホニル、及び
（11）トリC_1-3アルキルアミノから成る群から独立して
選ばれる）であり； AA₁が単結合又は式A I: ［式中、 R₇は（ａ）C_1-6アルキル、（ｂ）置換フェニルC_1-3アル
キル〔ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又
はC_1-4アルキルである〕又は（ｃ）インドリルメチルで
ある］のアミノ酸である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】ＸがＳであり；ｍが０であり； R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又はヒドロキシフェ
ニルC_1-6であり； R₂が２−ピリジルであり； AA₁が単結合又は、チロシニル、ホモチロシニル、フェ
ニルアラニニル、ホモフェニルアラニニルもしくはトリ
プトファニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又は
ヒドロキシフェニルC_1-6アルキルであり； AA₁が単結合である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】R₁がフェニルエチル又はヒドロキシフェ
ニルエチルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニル、ホモチロシニル、フェニルアラニニ
ル、ホモフェニルアラニニル又はトルプトファニルであ
る請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】ＸがＯであり；ｍが０であり； R₂が（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）C_1-3アルコキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキ
シ、（４）シアノ、（５）カルボキシ、（６）C_1-3アル
キル、（７）トリメチルアミノ及び（８）ベンジルオキ
シから成る群から独立して選ばれる］、又は（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル及び2,3又は４−ピリジルから成る群から選
ばれ、置換基は（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C
_1-3アルキル、（４）ペルフルオロC_1-3アルキル、
（５）ニトロ、（６）シアノ、（７）C_1-3アルキルカル
ボニル、（８）フェニルカルボニル、（９）カルボキ
シ、（10）アミノカルボニル、（11）モノ及びジC_1-3ア
ルキルアミノカルボニル、（12）ホルミル、（13）SO
₃H、（14）C_1-3アルキルスルホニル、（15）フェニルス
ルホニル、（16）ホルムアミド、（17）C_1-3アルキルカ
ルボニルアミノ、（18）フェニルカルボニルアミノ、
（19）C_1-3アルコキシカルボニル、（20）C_1-3アルキル
スルホンアミドカルボニル、（21）フェニルスルホンア
ミドカルボニル、（22）C_1-3アルキルカルボニルアミノ
スルホニル、（23）フェニルカルボニルアミノスルホニ
ル、（24）C_1-3アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及びト
リC_1-3アルキルアミノ、（26）アミノ、（27）ヒドロキ
シ並びに（28）C_1-3アルキルオキシから成る群から独立
して選ばれる〕である請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】ＸがＯであり；ｍが０であり； R₂が（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）メトキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキシ、
（４）シアノ、（５）C_1-3アルキル及び（６）ベンジル
オキシから成る群から独立して選ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換フェニル〔ここで置換基は
（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキル、
（４）トリフルオロメチル、（５）ニトロ、（６）シア
ノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）カルボキ
シ、（９）SO₃H、（10）C_1-3アルキルスルホニル及び
（11）トリC_1-3アルキルアミノから成る群から独立して
選ばれる〕である請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】ＸがＯであり；ｍが０であり； R₂が（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）メチル、（２）ハロ、（３）ヒドロキシ及び
（４）シアノから成る群から独立して選ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換フェニル〔ここで置換基は
（１）ハロ、（２）メチル、（３）ニトロ、（４）シア
ノ、（５）アセチル、（６）メチルスルホニル及び
（７）トリメチルアミノから成る群から独立して選ばれ
る〕であり； AA₁が単結合又は式A I: 〔式中、R₇は（ａ）C_1-6アルキル、（ｂ）置換フェニル
C_1-3アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カル
ボキシ又はC_1-4アルキルである）又は（ｃ）インドリル
メチルである〕のアミノ酸である請求項15に記載の化合
物。
【請求項１７】R₇が（ａ）C_1-6アルキル、（ｂ）置換フ
ェニルC_1-3アルキル（ここで置換基は水素又はヒドロキ
シである）、又は（ｃ）インドリルメチルである請求項
16に記載の化合物。
【請求項１８】ＸがＯであり；ｍが０であり； R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又はヒドロキシフェ
ニルC_1-6アルキルであり； R₂がペンタフルオロフェニルであり； AA₁が単結合又は、チロシニル、ホモチロシニル、フェ
ニルアラニニル、ホモフェニルアラニニルもしくはトリ
プトファニルである請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又は
ヒドロキシフェニルC_1-6アルキルであり、 AA₁が単結合である請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】R₁がフェニルエチル又はヒドロキシフェ
ニルエチルである請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニル、ホモチロシニル、フェニルアラニニ
ル、ホモフェニルアラニニル又はトリプトファニルであ
る請求項18に記載の化合物。
【請求項２２】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニルである請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】ＸがＯであり；ｍが１であり、 R₂が、（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）C_1-3アルコキシ、（２）ハロ、（３）ヒドロキ
シ、（４）シアノ、（５）カルボキシ、（６）C_1-3アル
キル、（７）トリメチルアミノ及び（８）ベンジルオキ
シから成る群から独立して選ばれる〕、又は、（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル、１−ナフチル及び2,3又は４−ピリジルか
ら成る群から選ばれ、置換基は（１）フェニル、（２）
ハロ、（３）C_1-3アルキル、（４）ペルフルオロC_1-3ア
ルキル、（５）ニトロ、（６）シアノ、（７）C_1-3アル
キルカルボニル、（８）フェニルカルボニル、（９）カ
ルボキシ、（10）アミノカルボニル、（11）モノ及びジ
C_1-3アルキルアミノカルボニル、（12）ホルミル、（1
3）SO₃H、（14）C_1-3アルキルスルホニル、（15）フェ
ニルスルホニル、（16）ホルムアミド、（17）C_1-3アル
キルカルボニルアミノ、（18）フェニルカルボニルアミ
ノ、（19）C_1-3アルコキシカルボニル、（20）C_1-3アル
キルスルホンアミドカルボニル、（21）フェニルスルホ
ンアミドカルボニル、（22）C_1-3アルキルカルボニルア
ミノスルホニル、（23）フェニルカルボニルアミノスル
ホニル、（24）C_1-3アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及
びトリC_1-3アルキルアミノ、（26）水素、（27）ヒドロ
キシ及び（28）C_1-3アルキルオキシから成る群から独立
して選ばれる〕である請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】ＸがＯであり；ｍが１であり； R₂が（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）ハロ、（２）C_1-3アルキル及び（３）カルボキシ
から成る群から独立して選ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル、１−ナフチル及び2,3又は４−ピリジルか
ら成る群から選ばれ、置換基は（１）フェニル、（２）
ハロ、（３）C_1-3アルキル、（４）ペルフルオロC_1-3ア
ルキル、（５）ニトロ、（６）シアノ、（７）C_1-3アル
キルカルボニル、（８）フェニルカルボニル、（９）カ
ルボキシ、（10）アミノカルボニル、（11）C_1-3アルキ
ルアミノカルボニル、（12）ホルミル、（13）SO₃H、
（14）C_1-3アルキルスルホニル、（15）フェニルスルホ
ニル、（16）ホルムアミド、（17）C_1-3アルキルカルボ
ニルアミノ、（18）フェニルカルボニルアミノ、（19）
C_1-3アルコキシカルボニル、（20）C_1-3アルキルスルホ
ンアミドカルボニル、（21）フェニルスルホンアミドカ
ルボニル、（22）C_1-3アルキルカルボニルアミノスルホ
ニル、（23）フェニルカルボニルアミノスルホニル、
（24）C_1-3アルキルアミノ、（25）モノ、ジ及びトリC
_1-3アルキルアミノ、（26）アミノ、（27）水素、（2
8）ヒドロキシ並びに（29）C_1-3アルキルオキシから成
る群から独立して選ばれる〕である請求項23に記載の化
合物。
【請求項２５】ＸがＯであり；ｍが１であり； R₂が（ａ）四もしくは五置換フェニル〔ここで置換基は
（１）ハロ、（２）C_1-3アルキル及び（３）カルボキシ
から成る群から独立して選ばれる〕、又は（ｂ）一、二もしくは三置換アリール〔ここでアリール
はフェニル、１−ナフチル及び2,3又は４−ピリジルか
ら成る群から選ばれ、置換基は（１）フェニル、（２）
ハロ、（３）C_1-3アルキル、（４）トリフルオロメチ
ル、（５）ニトロ、（６）シアノ、（７）C_1-3アルキル
カルボニル、（８）カルボキシ、（９）SO₃H、（10）水
素、（11）C_1-3アルキルスルホニル及び（12）トリC_1-3
アルキルアミノから成る群から独立して選ばれる〕であ
る請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】ＸがＯであり；ｍが１であり； R₂が（ａ）ペンタフルオロフェニルもしくは2,3,4,6−テト
ラメチル−４−カルボキシフェニル、又は（ｂ）一、二又は三置換フェニル〔ここで置換基は
（１）フェニル、（２）ハロ、（３）C_1-3アルキル、
（４）トリフルオロメチル、（５）ニトロ、（６）シア
ノ、（７）C_1-3アルキルカルボニル、（８）カルボキ
シ、（９）SO₃H、（10）水素、（11）C_1-3アルキルスル
ホニル及び（12）トリC_1-3アルキルアミノから成る群か
ら独立して選ばれる〕である請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】ＸがＯであり；ｍが１であり； R₂が（ａ）ペンタフルオロフェニルもしくは2,3,4,6−テト
ラメチル−４−カルボキシフェニル、又は（ｂ）一、二又は三置換フェニル〔ここで置換基は
（１）Cl又はＦ、（２）メチル、（３）トリフロオロメ
チル、（４）シアノ、（５）アセチル、（６）水素、
（７）メチルスルホニル及び（８）トリメチルアミノか
ら成る群から独立して選ばれる〕であり； AA₁が単結合又は式A I: 〔式中、 R₇は（ａ）C_1-6アルキル、（ｂ）置換フェニルC_1-3アルキル
（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はC
_1-4アルキルである）又は（ｃ）インドリルメチルであ
る〕のアミノ酸である請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】R₂が（ａ）ペンタフルオロフェニルもしくは2,3,4,6−テト
ラメチル−４−カルボキシフェニルもしくは2,6−ジク
ロロフェニル、又は（ｂ）2,6−ジメチル−４−置換フェニル〔ここで置換
基は（１）メチル、（３）トリフルオロメチル、（４）
シアノ、（５）アセチル、（６）水素、（７）メチルス
ルホニル又は（８）トリメチルアミノから成る群から選
ばれる〕である請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】R₂が（ａ）ペンタフルオロフェニルもしくは2,3,4,6−テト
ラメチル−４−カルボキシフェニルもしくは2,6−ジク
ロロフェニル、（ｂ）2,6−ジメチル−４−シアノフェニルもしくは2,6
−ジメチル−４−トリメチルアミノフェニル、又は（ｃ）2,4,6−トリメチルもしくは2,6−ジメチルフェニ
ルもしくは2,6−ビストリフルオロメチルもしくは2,4,6
−トリストリフルオロメチルであり;R₇が（ａ）C_1-6ア
ルキル、（ｂ）置換フェニルC_1-3アルキル（ここで置換
基は水素又はヒドロキシである）、又は（ｃ）インドリ
ルメチルである請求項26に記載の化合物。
【請求項３０】ＸがＯであり；ｍが１であり； R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又はヒドロキシフェ
ニルC_1-6アルキルであり； AA₁が単結合又は、チロシニル、ホモチロシニル、フェ
ニルアラニニル、ホモフェニルアラニニルもしくはトリ
プトファニルである請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】R₁がメチル、フェニルC_1-6アルキル又は
ヒドロキシフェニルC_1-6アルキルであり； AA₁が単結合である請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】R₁がフェニルエチル又はヒドロキシフェ
ニルエチルである請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニル、ホモチロシニル、フェニルアラニニ
ル、ホモフェニルアラニニル又はトリプトファニルであ
る請求項30に記載の化合物。
【請求項３４】R₁がメチルであり； AA₁がチロシニルである請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】（ａ）Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニル
−バリニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソ−
５−（2,6−ビストリフルオロメチルベンゾイルオキ
シ）ペンタン酸；（ｂ）Ｎ−（Ｎ−フェニルプロピオニ
ル−バリニル−アラニニル）−３−アミノ−４−オキソ
−５−ベンゾイルオキシペンタン酸；及び（ｃ）Ｎ−
（Ｎ−アセチル−チロシニル−バリニル−アラニニル）
−３−アミノ−４−オキソ−５−（ペンタフルオロベン
ゾイルオキシ）ペンタン酸から成る群から選ばれる化合
物。