JPH05271274A - インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体 - Google Patents
インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体Info
- Publication number
- JPH05271274A JPH05271274A JP4333062A JP33306292A JPH05271274A JP H05271274 A JPH05271274 A JP H05271274A JP 4333062 A JP4333062 A JP 4333062A JP 33306292 A JP33306292 A JP 33306292A JP H05271274 A JPH05271274 A JP H05271274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- substituted
- hydrogen
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 インターロイキン-1βの媒介する不全ないし
疾病状態を治療するための医薬組成物の提供。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｙは： 【化２】 であり；Ｒ1 は、置換又は非置換のアルキル、アリール
等であり；Ｒ2 は、−ＣＮであり；ＡＡ1 、ＡＡ2 及び
ＡＡ3 は、それぞれ単結合及び各種アミノ酸から選ばれ
る〕の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。典型
例：N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−リシニル)-
3-アミノ-3- シアノプロピオン酸。
疾病状態を治療するための医薬組成物の提供。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｙは： 【化２】 であり；Ｒ1 は、置換又は非置換のアルキル、アリール
等であり；Ｒ2 は、−ＣＮであり；ＡＡ1 、ＡＡ2 及び
ＡＡ3 は、それぞれ単結合及び各種アミノ酸から選ばれ
る〕の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。典型
例：N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−リシニル)-
3-アミノ-3- シアノプロピオン酸。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、肺、中枢神経系、腎
臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌
尿性器系における炎症治療に有用な、置換ペプチド系誘
導体に係る。より具体的には、本発明はインターロイキ
ン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有用な、置換ペプ
チド性ラクトン類及びその開環形に係る。インターロイ
キン-1β変換酵素（ICE ）は、前駆体インターロイキン
-1β（IL-1β）を生理活性IL-1βに変換する作用を持つ
酵素として、特定されている。
臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌
尿性器系における炎症治療に有用な、置換ペプチド系誘
導体に係る。より具体的には、本発明はインターロイキ
ン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有用な、置換ペプ
チド性ラクトン類及びその開環形に係る。インターロイ
キン-1β変換酵素（ICE ）は、前駆体インターロイキン
-1β（IL-1β）を生理活性IL-1βに変換する作用を持つ
酵素として、特定されている。
【０００２】哺乳類のインターロイキン-1（IL-1）は、
炎症性反応の一部として細胞体が分泌する、免疫調節蛋
白である。IL-1産生をなす主たる細胞種は、末梢血単球
である。これ以外の細胞種にも、IL-1ないしIL-1様分子
を放出ないし含むとされているものがある。これらに
は、上皮細胞〔Luger ら、J. Immunol. 127: 1493-1498
(1981), Le ら、同誌 138: 2520-2526 (1987)及びLovet
t & Larson, J. Clin.Invest. 82: 115-122 (1988)〕、
結合組織細胞〔Ollivierreら、Biochem. Biophys. Res.
Comm. 141: 904-911 (1986), Leら、前出〕、ニューロ
ン由来細胞〔Giulian ら、J. Esp. Med. 164: 594-604
(1986)〕及び白血球〔Pistoia ら、J. Immunol. 136: 1
688-1692 (1986), Acresら、Mol. Immuno. 24: 479-485
(1987),Acresら、J. Immunol. 138: 2132-2136 (1987)
及びLindenmannら、同誌 140:837-839 (1988)〕があ
る。
炎症性反応の一部として細胞体が分泌する、免疫調節蛋
白である。IL-1産生をなす主たる細胞種は、末梢血単球
である。これ以外の細胞種にも、IL-1ないしIL-1様分子
を放出ないし含むとされているものがある。これらに
は、上皮細胞〔Luger ら、J. Immunol. 127: 1493-1498
(1981), Le ら、同誌 138: 2520-2526 (1987)及びLovet
t & Larson, J. Clin.Invest. 82: 115-122 (1988)〕、
結合組織細胞〔Ollivierreら、Biochem. Biophys. Res.
Comm. 141: 904-911 (1986), Leら、前出〕、ニューロ
ン由来細胞〔Giulian ら、J. Esp. Med. 164: 594-604
(1986)〕及び白血球〔Pistoia ら、J. Immunol. 136: 1
688-1692 (1986), Acresら、Mol. Immuno. 24: 479-485
(1987),Acresら、J. Immunol. 138: 2132-2136 (1987)
及びLindenmannら、同誌 140:837-839 (1988)〕があ
る。
【０００３】生理的に活性なIL-1は、二つの別個の形
式、即ち等電点約pI 5.2のIL-1α及び等電点約7.0 のIL
-1βとして存在する。両者はいずれも分子量約17,500を
有する〔Bayne ら、J. Esp. Med. 163: 1267-1280 (198
6)及びSchmidt,同誌, 160: 772(1984) 〕。このポリペ
プチドは、アミノ酸レベルで約27-33 % の相同性を示し
ており、進化的に保存されているようである〔Clark
ら、Nucleic Acids Res. 14: 7897-7914 (1986) 〕。
式、即ち等電点約pI 5.2のIL-1α及び等電点約7.0 のIL
-1βとして存在する。両者はいずれも分子量約17,500を
有する〔Bayne ら、J. Esp. Med. 163: 1267-1280 (198
6)及びSchmidt,同誌, 160: 772(1984) 〕。このポリペ
プチドは、アミノ酸レベルで約27-33 % の相同性を示し
ており、進化的に保存されているようである〔Clark
ら、Nucleic Acids Res. 14: 7897-7914 (1986) 〕。
【０００４】哺乳類のIL-1βは、分子量約31.4 kDaの細
胞関連前駆体として合成される〔Limjuco ら、Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 83: 3972-3976 (1986) 〕。前駆体
のIL-1βは、IL-1受容体と結合することができず、生理
的に不活性である〔Mosleyら、J. Biol. Chem. 262: 29
41-2944 (1987)〕。生理活性は、何らかの蛋白分解段階
で前駆体31.5 kDa形が17.5 kDaの成熟形に変換されたも
のに依存しているようである。前駆体IL-1βの成熟IL-1
βへの変換を阻止すれば、インターロイキン-1の活性を
有効に阻害できるという証拠は増大しつつある。
胞関連前駆体として合成される〔Limjuco ら、Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA 83: 3972-3976 (1986) 〕。前駆体
のIL-1βは、IL-1受容体と結合することができず、生理
的に不活性である〔Mosleyら、J. Biol. Chem. 262: 29
41-2944 (1987)〕。生理活性は、何らかの蛋白分解段階
で前駆体31.5 kDa形が17.5 kDaの成熟形に変換されたも
のに依存しているようである。前駆体IL-1βの成熟IL-1
βへの変換を阻止すれば、インターロイキン-1の活性を
有効に阻害できるという証拠は増大しつつある。
【０００５】哺乳類細胞のうち、IL-1βを産生する能力
のあるものを非限定的に示せば、ケラチノ細胞、内皮細
胞、メサンギウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚腺維芽細
胞、軟骨細胞、星状神経膠細胞、神経膠種、単核食細
胞、顆粒球、Ｔ及びＢ淋巴球及びＮＫ細胞がある。
のあるものを非限定的に示せば、ケラチノ細胞、内皮細
胞、メサンギウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚腺維芽細
胞、軟骨細胞、星状神経膠細胞、神経膠種、単核食細
胞、顆粒球、Ｔ及びＢ淋巴球及びＮＫ細胞がある。
【０００６】J.J.Oppenheim らが述べた〔Immunology T
oday, vol.7(2): 45-56 (1986)〕ように、インターロイ
キン-1の活性は多岐にわたる。軟骨基質の退化促進因子
である異化代謝産物もまた、IL-1のような胸腺細胞有糸
分裂促進の共活性を有し、軟骨細胞を刺激してコラゲナ
ーゼ中性プロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤を
放出することが認められた。加えて、蛋白分解誘導因子
と名付けられた血漿因子が筋肉細胞を刺激してプロスタ
グランジン類を産生し、これが蛋白分解をもたらしてア
ミノ酸を放出し、長期のうちには筋肉消耗につながり、
炎症誘発性急性症状応答及び胸腺細胞有糸分裂促進の共
活性を表すIL-1の断片であると思われている。
oday, vol.7(2): 45-56 (1986)〕ように、インターロイ
キン-1の活性は多岐にわたる。軟骨基質の退化促進因子
である異化代謝産物もまた、IL-1のような胸腺細胞有糸
分裂促進の共活性を有し、軟骨細胞を刺激してコラゲナ
ーゼ中性プロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤を
放出することが認められた。加えて、蛋白分解誘導因子
と名付けられた血漿因子が筋肉細胞を刺激してプロスタ
グランジン類を産生し、これが蛋白分解をもたらしてア
ミノ酸を放出し、長期のうちには筋肉消耗につながり、
炎症誘発性急性症状応答及び胸腺細胞有糸分裂促進の共
活性を表すIL-1の断片であると思われている。
【０００７】炎症に罹った細胞と創傷治癒において、IL
-1は種々の効果を有する。IL-1を皮下注射すると、好中
球の辺縁化及び多形核球（PMN ）血管外浸潤の多発につ
ながる。生体外試験により、IL-1がPMN の化学走化性誘
引剤であり、PMN を活性化して葡萄糖をより早く代謝し
てニトロブルーテトラゾリウムを還元し、そのリソソー
ム酵素を放出することが判明した。内皮細胞がIL-1に刺
激されて増殖すると、トロンボキサンを産生してより粘
着性となり凝血促進性となる。IL-1はまた、表皮細胞に
よるIV型コラーゲン産生を増進し、骨芽細胞増殖及びア
ルカリホスホターゼ産生を誘発し、骨芽細胞を刺激して
骨を再吸収する。大食細胞さえもIL-1に化学走化的に誘
引され、IL-1に相当するプロスタグランジン類産生をな
し、腫瘍破壊状態がより長期化しより活性となる旨が報
告されている。
-1は種々の効果を有する。IL-1を皮下注射すると、好中
球の辺縁化及び多形核球（PMN ）血管外浸潤の多発につ
ながる。生体外試験により、IL-1がPMN の化学走化性誘
引剤であり、PMN を活性化して葡萄糖をより早く代謝し
てニトロブルーテトラゾリウムを還元し、そのリソソー
ム酵素を放出することが判明した。内皮細胞がIL-1に刺
激されて増殖すると、トロンボキサンを産生してより粘
着性となり凝血促進性となる。IL-1はまた、表皮細胞に
よるIV型コラーゲン産生を増進し、骨芽細胞増殖及びア
ルカリホスホターゼ産生を誘発し、骨芽細胞を刺激して
骨を再吸収する。大食細胞さえもIL-1に化学走化的に誘
引され、IL-1に相当するプロスタグランジン類産生をな
し、腫瘍破壊状態がより長期化しより活性となる旨が報
告されている。
【０００８】IL-1は、骨吸収剤としても可能性があり、
マウスに注入すると高カルシウム血症をもたらし、骨再
吸収表面が増加する〔Sabatini,M. ら、PNAS 85: 5235-
5239, 1988〕。
マウスに注入すると高カルシウム血症をもたらし、骨再
吸収表面が増加する〔Sabatini,M. ら、PNAS 85: 5235-
5239, 1988〕。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】よって、式ＩのICE 阻
害剤が治療薬剤として有効であり得る病的症状は、骨髄
膜炎や卵管炎等、体位の如何を問わず活性感染状態にあ
る感染症；細菌性ショック、播種性血管内凝固症候群及
び／又は成人呼吸困難症候群等の感染症随伴症；抗原、
抗体及び／又は補体沈着に基づく急性又は慢性炎症；関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む炎症状態を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が
効果を示す免疫由来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロフ
ァージが関与する状態、例えば急性及び遅延性過敏症、
移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病
及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患を非限定的に包含
する。式ＩのICE 阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並び
に細胞外基質の過度沈着につながる病状の治療に有効で
ある。この種の疾病には、歯周疾患、間質性肺線維症、
硬変、全身性硬化症及びケロイド生成を含む。式ＩのIC
E 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子として産生
するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の腫瘍に
関連する悪液質の予防にも有用である。
害剤が治療薬剤として有効であり得る病的症状は、骨髄
膜炎や卵管炎等、体位の如何を問わず活性感染状態にあ
る感染症；細菌性ショック、播種性血管内凝固症候群及
び／又は成人呼吸困難症候群等の感染症随伴症；抗原、
抗体及び／又は補体沈着に基づく急性又は慢性炎症；関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む炎症状態を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が
効果を示す免疫由来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロフ
ァージが関与する状態、例えば急性及び遅延性過敏症、
移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病
及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患を非限定的に包含
する。式ＩのICE 阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並び
に細胞外基質の過度沈着につながる病状の治療に有効で
ある。この種の疾病には、歯周疾患、間質性肺線維症、
硬変、全身性硬化症及びケロイド生成を含む。式ＩのIC
E 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子として産生
するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の腫瘍に
関連する悪液質の予防にも有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】式Ｉの新規ペプチド性ア
ルデヒド類、その環状鎖互変異性体及び水和物は、イン
ターロイキン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有望で
あることが、ここに見出だされた。式Ｉの化合物は、
肺、中枢神経系、腎臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、
皮膚、胃腸管及び泌尿性器系における炎症治療に有用で
ある。
ルデヒド類、その環状鎖互変異性体及び水和物は、イン
ターロイキン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有望で
あることが、ここに見出だされた。式Ｉの化合物は、
肺、中枢神経系、腎臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、
皮膚、胃腸管及び泌尿性器系における炎症治療に有用で
ある。
【００１１】本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１６】
【００１３】〔式中、Ｙは：
【００１４】
【化１７】
【００１５】であり；Ｒ1 は、(a) 置換Ｃ1-12アルキル
（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ
及び(4) Ｃ1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、
(b) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1)
フェニル、(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、
(5) チエニル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、
(8) イミダゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラ
ジニル、(11)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノ
リル、(14)ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピ
ラゾリル、(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオ
キサゾリル及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれ
たものであるか、上記(1) ないし(20)に定義したアリー
ル基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ
1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6
アルキルカルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、
−ＣＮであり；ＡＡ1 は、(a) 単結合及び(b) 式ＡＩ：
（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ
及び(4) Ｃ1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、
(b) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1)
フェニル、(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、
(5) チエニル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、
(8) イミダゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラ
ジニル、(11)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノ
リル、(14)ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピ
ラゾリル、(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオ
キサゾリル及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれ
たものであるか、上記(1) ないし(20)に定義したアリー
ル基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ
1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6
アルキルカルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、
−ＣＮであり；ＡＡ1 は、(a) 単結合及び(b) 式ＡＩ：
【００１６】
【化１８】
【００１７】〔式中、Ｒ7 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6
アルキル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、
(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、
(6) Ｃ1-6 アルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8)
−ＣＯＮＨ2 、(9) アミノカルボニルアミノ、(10)Ｃ
1-4 アルキルアミノ｛ここでアルキル部分は水素又はヒ
ドロキシで置換されており、アミノは水素又はＣＢＺで
置換されている｝、(11)グアニジノから成る群から選ば
れる）及び(c) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリー
ル基は既に定義したものであり、該アリール基は一ない
し二置換（ここで各置換基は独立してＣ1-6 アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボ
ニルである）されていてもよい）から選ばれる〕のアミ
ノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ2 は、(a) 単結合及び
(b) 式ＡII：
アルキル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、
(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、
(6) Ｃ1-6 アルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8)
−ＣＯＮＨ2 、(9) アミノカルボニルアミノ、(10)Ｃ
1-4 アルキルアミノ｛ここでアルキル部分は水素又はヒ
ドロキシで置換されており、アミノは水素又はＣＢＺで
置換されている｝、(11)グアニジノから成る群から選ば
れる）及び(c) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリー
ル基は既に定義したものであり、該アリール基は一ない
し二置換（ここで各置換基は独立してＣ1-6 アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボ
ニルである）されていてもよい）から選ばれる〕のアミ
ノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ2 は、(a) 単結合及び
(b) 式ＡII：
【００１８】
【化１９】
【００１９】のアミノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ3
は、(a) 単結合及び(b) 式ＡIII ：
は、(a) 単結合及び(b) 式ＡIII ：
【００２０】
【化２０】
【００２１】〔式中、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立し
て(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は
(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ
1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 アルキルカルボ
ニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮＨ2 、(9) アミノ
カルボニルアミノ、(10)Ｃ1-4 アルキルアミノ｛ここで
アルキル部分は水素又はヒドロキシで置換されており、
アミノは水素又はＣＢＺで置換されている｝、(11)グア
ニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれ
る〕の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を包含す
る。
て(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は
(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ
1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 アルキルカルボ
ニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮＨ2 、(9) アミノ
カルボニルアミノ、(10)Ｃ1-4 アルキルアミノ｛ここで
アルキル部分は水素又はヒドロキシで置換されており、
アミノは水素又はＣＢＺで置換されている｝、(11)グア
ニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれ
る〕の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を包含す
る。
【００２２】上記範疇の一クラスは、Ｒ1 が、(a) 置換
Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロ
キシ及び(3) クロロ若しくはフルオロから選ばれる）、
(b)アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1)
フェニル、(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、
(5) チエニル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、
(8) ベンゾフリル、(9) ベンゾチエニル、(10)インドリ
ル、(11)イソオキサゾリル及び(12)オキサゾリルから成
る群から選ばれたものであるか、上記(1) ないし(12)に
定義したＣ6-10アリール基の一ないし二置換体｛ここで
置換基は独立してＣ1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシ
である｝である）であり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；ＡＡ
1 が、(a) 単結合及び(b) 式ＡＩ：
Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロ
キシ及び(3) クロロ若しくはフルオロから選ばれる）、
(b)アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1)
フェニル、(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、
(5) チエニル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、
(8) ベンゾフリル、(9) ベンゾチエニル、(10)インドリ
ル、(11)イソオキサゾリル及び(12)オキサゾリルから成
る群から選ばれたものであるか、上記(1) ないし(12)に
定義したＣ6-10アリール基の一ないし二置換体｛ここで
置換基は独立してＣ1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシ
である｝である）であり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；ＡＡ
1 が、(a) 単結合及び(b) 式ＡＩ：
【００２３】
【化２１】
【００２４】〔式中、Ｒ7 はアリールＣ1-6 アルキル
（ここでアリール基は既に定義したものであり、該アリ
ール基は一ないし二置換（ここで各置換基は独立してＣ
1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6
アルキルカルボニルである）されていてもよい）から選
ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ2 が
(a) 単結合及び(b) 式ＡII：
（ここでアリール基は既に定義したものであり、該アリ
ール基は一ないし二置換（ここで各置換基は独立してＣ
1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6
アルキルカルボニルである）されていてもよい）から選
ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ2 が
(a) 単結合及び(b) 式ＡII：
【００２５】
【化２２】
【００２６】のアミノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ3
が、(a) 単結合及び(b) 式ＡIII ：
が、(a) 単結合及び(b) 式ＡIII ：
【００２７】
【化２３】
【００２８】〔式中、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立し
て(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は
(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ
1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 アルキルカルボ
ニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮＨ2 、(9) Ｃ1-4
アルキルアミノ及びアルキル部分がヒドロキシで置換さ
れたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グアニジノから成る
群から選ばれる）及び(c)アリールＣ1-6 アルキル（こ
こでアリール基は既に定義したものであり、該アリール
基は一ないし二置換（ここで各置換基は独立してＣ1-6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アル
キルカルボニルである）されていてもよい）から選ばれ
る〕のアミノ酸から成る群から選ばれる、化合物であ
る。
て(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は
(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ
1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 アルキルカルボ
ニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮＨ2 、(9) Ｃ1-4
アルキルアミノ及びアルキル部分がヒドロキシで置換さ
れたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グアニジノから成る
群から選ばれる）及び(c)アリールＣ1-6 アルキル（こ
こでアリール基は既に定義したものであり、該アリール
基は一ないし二置換（ここで各置換基は独立してＣ1-6
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、
Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アル
キルカルボニルである）されていてもよい）から選ばれ
る〕のアミノ酸から成る群から選ばれる、化合物であ
る。
【００２９】このクラスの中には、ＡＡ1 、ＡＡ2 及び
ＡＡ3 が、それぞれ独立してグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ア
スパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シ
ステイン、メチオニン、オルニチン、β- アラニン、ホ
モセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン及びシ
トルリン等のアミノ酸のL-及びD-型から成る群から選ば
れた、化合物がある。
ＡＡ3 が、それぞれ独立してグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ア
スパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミ
ン、リシン、ヒドロキシリシン、ヒスチジン、アルギニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シ
ステイン、メチオニン、オルニチン、β- アラニン、ホ
モセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン及びシ
トルリン等のアミノ酸のL-及びD-型から成る群から選ば
れた、化合物がある。
【００３０】さらにこのクラスの中には、Ｒ1 が、Ｃ
1-3 アルキルであり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；Ｒ8 及び
Ｒ9 が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) Ｃ1-6 アルキ
ル、(c) メルカプトＣ1-6 アルキル、(d) ヒドロキシＣ
1-6 アルキル、(e) カルボキシＣ1-6 アルキル、(f) ア
ミノカルボニルＣ1-6 アルキル、(g) モノ若しくはジＣ
1-6 アルキルアミノＣ1-6 アルキル、(h) グアニジノＣ
1-6 アルキル、(i) アミノＣ1-6 アルキル若しくはカル
ボベンゾキシ置換したN-置換アミノＣ1-6 アルキル、
(j) カルバミルＣ1-6 アルキル又は(k) アリールＣ1-6
アルキル（ここでアリール基はフェニル及びインドリル
から選ばれ、該アリール基はヒドロキシ又はＣ1-3 アル
キルで置換されていてもよい）から選ばれる、化合物の
サブクラスがある。
1-3 アルキルであり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；Ｒ8 及び
Ｒ9 が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) Ｃ1-6 アルキ
ル、(c) メルカプトＣ1-6 アルキル、(d) ヒドロキシＣ
1-6 アルキル、(e) カルボキシＣ1-6 アルキル、(f) ア
ミノカルボニルＣ1-6 アルキル、(g) モノ若しくはジＣ
1-6 アルキルアミノＣ1-6 アルキル、(h) グアニジノＣ
1-6 アルキル、(i) アミノＣ1-6 アルキル若しくはカル
ボベンゾキシ置換したN-置換アミノＣ1-6 アルキル、
(j) カルバミルＣ1-6 アルキル又は(k) アリールＣ1-6
アルキル（ここでアリール基はフェニル及びインドリル
から選ばれ、該アリール基はヒドロキシ又はＣ1-3 アル
キルで置換されていてもよい）から選ばれる、化合物の
サブクラスがある。
【００３１】このサブクラスの中には、Ｒ1 が、メチル
であり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；Ｒ8 が、Ｃ1-6 アルキ
ルであり；Ｒ9 が、(a) 水素、(b) Ｃ1-6 アルキル、
(c) ベンジル、(d) p-ヒドロキシベンジル、(e)N- カル
ボベンゾキシアミノ-(n-ブチル）、(f) カルバミルメチ
ル、(g) カルバミルエチル、(h) インドール-2- イルメ
チル、(i) 置換フェニルＣ1-6 アルキル（ここで置換基
は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキルで
ある）、(j) 置換インドリルＣ1-6 アルキル（ここで置
換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキ
ルである）又は(k) 置換イミダゾリルＣ1-6 アルキル
（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ
1-4 アルキルである）から選ばれる、化合物がある。
であり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；Ｒ8 が、Ｃ1-6 アルキ
ルであり；Ｒ9 が、(a) 水素、(b) Ｃ1-6 アルキル、
(c) ベンジル、(d) p-ヒドロキシベンジル、(e)N- カル
ボベンゾキシアミノ-(n-ブチル）、(f) カルバミルメチ
ル、(g) カルバミルエチル、(h) インドール-2- イルメ
チル、(i) 置換フェニルＣ1-6 アルキル（ここで置換基
は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキルで
ある）、(j) 置換インドリルＣ1-6 アルキル（ここで置
換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1-4 アルキ
ルである）又は(k) 置換イミダゾリルＣ1-6 アルキル
（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣ
1-4 アルキルである）から選ばれる、化合物がある。
【００３２】本発明を例示するものとして、(a) N-(N-
アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ
-3- シアノプロピオン酸；(b) N-(N- アセチルチロシニ
ル−バリニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；(c) N-(N- アセチルチロシニル−バリニ
ル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸があ
る。
アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ
-3- シアノプロピオン酸；(b) N-(N- アセチルチロシニ
ル−バリニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；(c) N-(N- アセチルチロシニル−バリニ
ル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸があ
る。
【００３３】本発明はまた、式Ｉのインターロイキン-1
β阻害剤を活性成分として投与することを含む、それを
要する患者（ヒト及び／或いは酪農、食肉若しくは毛皮
産業で、又は愛玩用として飼育されている哺乳動物）に
おいて、インターロイキン-1及びインターロイキン-1β
の媒介ないし関連する上記したような不全ないし疾病状
態を治療するための、医薬組成物並びに治療方法にも関
連する。
β阻害剤を活性成分として投与することを含む、それを
要する患者（ヒト及び／或いは酪農、食肉若しくは毛皮
産業で、又は愛玩用として飼育されている哺乳動物）に
おいて、インターロイキン-1及びインターロイキン-1β
の媒介ないし関連する上記したような不全ないし疾病状
態を治療するための、医薬組成物並びに治療方法にも関
連する。
【００３４】これらの観点の例示として、本発明は式Ｉ
のインターロイキン-1β阻害剤を活性成分として投与す
ることを含む、そのような治療を要する患者における細
菌性ショック、同種移植片拒絶反応、炎症性腸炎及び慢
性関節リウマチから選ばれる疾病のための、医薬組成物
並びに治療方法にも関する。
のインターロイキン-1β阻害剤を活性成分として投与す
ることを含む、そのような治療を要する患者における細
菌性ショック、同種移植片拒絶反応、炎症性腸炎及び慢
性関節リウマチから選ばれる疾病のための、医薬組成物
並びに治療方法にも関する。
【００３５】本発明の化合物は、以下に概説するところ
により、また後続の実施例部分に詳説するようにして、
調製するのが便利である。
により、また後続の実施例部分に詳説するようにして、
調製するのが便利である。
【００３６】
【化２４】
【００３７】本図式に示した反応は、以下のようにして
進行する。FMOCアスパラギン酸β-メチルエステルをア
ンモニアと反応させて対応するα- 一級アミドとし、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）存在下にエチルジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC ）とカップ
リングする。このアミドをジメチルホルムアミド中で塩
化シアヌルで脱水してニトリルとする。FMOC保護基をジ
エチルアミンで除き、生じたアミンを再びEDC 及びHOBt
を使用してN-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン
（AcTyrValAla ）とカップリングする。最後にメチルエ
ステルをメタノール水中のジイソプロピルエチルアミン
で除くと、所望の阻害剤化合物が得られる。
進行する。FMOCアスパラギン酸β-メチルエステルをア
ンモニアと反応させて対応するα- 一級アミドとし、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）存在下にエチルジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC ）とカップ
リングする。このアミドをジメチルホルムアミド中で塩
化シアヌルで脱水してニトリルとする。FMOC保護基をジ
エチルアミンで除き、生じたアミンを再びEDC 及びHOBt
を使用してN-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン
（AcTyrValAla ）とカップリングする。最後にメチルエ
ステルをメタノール水中のジイソプロピルエチルアミン
で除くと、所望の阻害剤化合物が得られる。
【００３８】
【作用】以下の実施例に示されるように、式Ｉの本発明
化合物はインターロイキン-1βに関して生体外阻害活性
を有する。特に、これらの化合物は1 μM 未満のKiでも
前駆体インターロイキン-1βを開裂して活性なインター
ロイキン-1βとするインターロイキン-1β変換酵素を阻
害する旨が認められた。
化合物はインターロイキン-1βに関して生体外阻害活性
を有する。特に、これらの化合物は1 μM 未満のKiでも
前駆体インターロイキン-1βを開裂して活性なインター
ロイキン-1βとするインターロイキン-1β変換酵素を阻
害する旨が認められた。
【００３９】本発明はまた、式ＩのIL-1／ICE 阻害剤を
活性成分として投与することを包含する、前記したよう
なIL-1／ICE に由来する不全ないし疾病に罹った患者
（ヒト及び／或いは酪農、食肉若しくは毛皮産業で、又
は愛玩用として飼育されている哺乳動物）における、治
療方法にも関連する。
活性成分として投与することを包含する、前記したよう
なIL-1／ICE に由来する不全ないし疾病に罹った患者
（ヒト及び／或いは酪農、食肉若しくは毛皮産業で、又
は愛玩用として飼育されている哺乳動物）における、治
療方法にも関連する。
【００４０】よって、式ＩのICE 阻害剤が治療薬剤とし
て有効であり得る病的症状は、骨髄膜炎や卵管炎等、体
位の如何を問わず活性感染状態にある感染症；細菌性シ
ョック、播種性血管内凝固症候群及び／又は成人呼吸困
難症候群等の感染症随伴症；抗原、抗体及び／又は補体
沈着に基づく急性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸
炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵
炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含む炎症状態を非限
定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が効果を示す免疫由
来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロファージが関与する
状態、例えば急性及び遅延性過敏症、移植拒絶反応及び
移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症
を含む自己免疫疾患を非限定的に包含する。式ＩのICE
阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過
度沈着につながる、歯周疾患、間質性肺線維症、硬変、
全身性硬化症及びケロイド生成を含む病状の治療に有効
である。式ＩのICE 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成
長因子として産生するようなある種の腫瘍の治療、並び
にその種の腫瘍に関連する悪液質の予防にも有用であ
る。
て有効であり得る病的症状は、骨髄膜炎や卵管炎等、体
位の如何を問わず活性感染状態にある感染症；細菌性シ
ョック、播種性血管内凝固症候群及び／又は成人呼吸困
難症候群等の感染症随伴症；抗原、抗体及び／又は補体
沈着に基づく急性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸
炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵
炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含む炎症状態を非限
定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が効果を示す免疫由
来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロファージが関与する
状態、例えば急性及び遅延性過敏症、移植拒絶反応及び
移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症
を含む自己免疫疾患を非限定的に包含する。式ＩのICE
阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過
度沈着につながる、歯周疾患、間質性肺線維症、硬変、
全身性硬化症及びケロイド生成を含む病状の治療に有効
である。式ＩのICE 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成
長因子として産生するようなある種の腫瘍の治療、並び
にその種の腫瘍に関連する悪液質の予防にも有用であ
る。
【００４１】上記した疾病の治療に際して、式Ｉの化合
物は経口、局所、非経口、噴霧吸入又は直腸から、慣用
の医薬的に許容可能な担体、アジュバント及びベヒクル
を含む単位剤型に製剤して、投与することができる。こ
こでいう非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、小脳延髄槽内注射及び注入操作を含む。マウス、ラ
ット、馬、牛、羊、犬、猫、等の温血動物の治療以外
に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
物は経口、局所、非経口、噴霧吸入又は直腸から、慣用
の医薬的に許容可能な担体、アジュバント及びベヒクル
を含む単位剤型に製剤して、投与することができる。こ
こでいう非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、小脳延髄槽内注射及び注入操作を含む。マウス、ラ
ット、馬、牛、羊、犬、猫、等の温血動物の治療以外
に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００４２】活性成分を含有する医薬組成物は、経口使
用に適する剤型、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水
性若しくは油性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳
剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリ
キシル剤であり得る。経口使用を意図した組成物は、当
業界に医薬組成物調製の目的で知られた手法のいずれを
も使用して作ることができ、この種組成物は甘味剤、風
味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選ばれる一以上
の物質を、医薬として上品で口あたりのよいものとする
ために加えることができる。錠剤には、活性成分が錠剤
製造に適する非毒性で医薬的に許容可能な賦形剤と混合
した状態で含まれている。この種賦形剤の例は、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は
燐酸ナトリウム等の不活性稀釈剤；トウモロコシ澱粉又
はアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン
又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤である。錠剤は
コートしなくともよいが、常法によりコートして胃腸管
における崩壊及び吸収を遅延させ、もってより長期にわ
たり抑制した作用をなすようにしてもよい。例えばグリ
セリルモノ及びジステアレートのような時間遅延剤を使
うことができる。徐放性浸透医薬錠剤を調製する目的
で、米国特許第4,256,108; 4,166,452; 及び4,265,874
号記載の手法でコートすることもできる。
用に適する剤型、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水
性若しくは油性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳
剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリ
キシル剤であり得る。経口使用を意図した組成物は、当
業界に医薬組成物調製の目的で知られた手法のいずれを
も使用して作ることができ、この種組成物は甘味剤、風
味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選ばれる一以上
の物質を、医薬として上品で口あたりのよいものとする
ために加えることができる。錠剤には、活性成分が錠剤
製造に適する非毒性で医薬的に許容可能な賦形剤と混合
した状態で含まれている。この種賦形剤の例は、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は
燐酸ナトリウム等の不活性稀釈剤；トウモロコシ澱粉又
はアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン
又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤である。錠剤は
コートしなくともよいが、常法によりコートして胃腸管
における崩壊及び吸収を遅延させ、もってより長期にわ
たり抑制した作用をなすようにしてもよい。例えばグリ
セリルモノ及びジステアレートのような時間遅延剤を使
うことができる。徐放性浸透医薬錠剤を調製する目的
で、米国特許第4,256,108; 4,166,452; 及び4,265,874
号記載の手法でコートすることもできる。
【００４３】経口用途向けの製剤として、活性成分を不
活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウ
ム又はカオリン等と混合して硬ゼラチンカプセルとする
か；或いは活性成分を水又は油性媒体、例えば落花生
油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合して軟ゼラチ
ンカプセルとすることもできる。
活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウ
ム又はカオリン等と混合して硬ゼラチンカプセルとする
か；或いは活性成分を水又は油性媒体、例えば落花生
油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合して軟ゼラチ
ンカプセルとすることもできる。
【００４４】水性懸濁液には、活性成分を水性懸濁液調
製に適した賦形剤と混合して含む。この種賦形剤として
は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然
産ホスファチド或いはポリオキシエチレンステアレート
等のアルキレングリコール脂肪酸縮合物、ヘプタデカエ
チレンオキシセタノール等の酸化エチレンと長鎖脂肪族
アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエート等の酸化エチレン及び脂肪酸とヘキシ
トールから得られる部分エステルとの縮合物、又はポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等の酸化エチ
レン及び脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分
エステルとの縮合物であり得る分散剤ないし湿潤剤があ
る。水性懸濁液には、さらにp-ヒドロキシ安息香酸エチ
ル又はn-プロピル等の一以上の防腐剤、一以上の着色
剤、一以上の風味剤、及び蔗糖又はサッカリン等の一以
上の甘味剤を含んでもよい。
製に適した賦形剤と混合して含む。この種賦形剤として
は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然
産ホスファチド或いはポリオキシエチレンステアレート
等のアルキレングリコール脂肪酸縮合物、ヘプタデカエ
チレンオキシセタノール等の酸化エチレンと長鎖脂肪族
アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエート等の酸化エチレン及び脂肪酸とヘキシ
トールから得られる部分エステルとの縮合物、又はポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等の酸化エチ
レン及び脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分
エステルとの縮合物であり得る分散剤ないし湿潤剤があ
る。水性懸濁液には、さらにp-ヒドロキシ安息香酸エチ
ル又はn-プロピル等の一以上の防腐剤、一以上の着色
剤、一以上の風味剤、及び蔗糖又はサッカリン等の一以
上の甘味剤を含んでもよい。
【００４５】油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリ
ーブ油、ごま油又はココナツ油等の植物油、或いは液体
パラフィン等の鉱物油に懸濁して製剤することができ
る。油性懸濁液には、蜂蝋、硬パラフィン又はセチルア
ルコール等の濃厚化剤を含んでもよい。前記したような
甘味剤及び風味剤を添加して、口あたりのよい経口製剤
としてもよい。これら組成物には、アスコルビン酸等の
抗酸化剤を加えて保存性を向上させてもよい。
ーブ油、ごま油又はココナツ油等の植物油、或いは液体
パラフィン等の鉱物油に懸濁して製剤することができ
る。油性懸濁液には、蜂蝋、硬パラフィン又はセチルア
ルコール等の濃厚化剤を含んでもよい。前記したような
甘味剤及び風味剤を添加して、口あたりのよい経口製剤
としてもよい。これら組成物には、アスコルビン酸等の
抗酸化剤を加えて保存性を向上させてもよい。
【００４６】水を加えて水性懸濁液にするに適する分散
性粉剤及び顆粒では、活性成分を分散ないし湿潤化剤、
懸濁化剤及び一以上の防腐剤と混合してもよい。適する
分散ないし湿潤化剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示し
た。他に甘味剤、風味剤及び着色剤等の賦形剤が存在し
ていてもよい。
性粉剤及び顆粒では、活性成分を分散ないし湿潤化剤、
懸濁化剤及び一以上の防腐剤と混合してもよい。適する
分散ないし湿潤化剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示し
た。他に甘味剤、風味剤及び着色剤等の賦形剤が存在し
ていてもよい。
【００４７】本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマル
ジョンの形にあってもよい。油相はオリーブ油、落花生
油等の植物油、又は液体パラフィン等の鉱物油、或いは
それらの混合物であり得る。適する乳化剤は、アカシア
ゴム又はトラガカントゴム等の天然産ゴム類、大豆、レ
シチン等の天然産ホスファチド或いはソルビタンモノオ
レエート等の脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる
エステルないし部分エステル及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート等の前記部分エステルと酸化エ
チレンとの縮合物であり得る。このエマルジョンには、
甘味剤及び風味剤を含んでもよい。
ジョンの形にあってもよい。油相はオリーブ油、落花生
油等の植物油、又は液体パラフィン等の鉱物油、或いは
それらの混合物であり得る。適する乳化剤は、アカシア
ゴム又はトラガカントゴム等の天然産ゴム類、大豆、レ
シチン等の天然産ホスファチド或いはソルビタンモノオ
レエート等の脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる
エステルないし部分エステル及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート等の前記部分エステルと酸化エ
チレンとの縮合物であり得る。このエマルジョンには、
甘味剤及び風味剤を含んでもよい。
【００４８】シロップ及びエリキシル剤は、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の
甘味剤と共に製剤される。このような処方には、緩和
薬、防腐剤、風味剤及び着色剤等をさらに含んでもよ
い。医薬組成物を無菌注射用水性又は油性懸濁液の形と
してもよい。この懸濁液は、常法に基づき既に説明した
適する分散ないし湿潤化剤及び懸濁化剤を用いて調製す
ることができる。無菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジ
オール溶液中等の非経口投与可能な無毒稀釈剤ないし溶
媒中の、無菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用可
能なベヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食
塩水がある。さらに、無菌の固定化油が慣用的に溶媒な
いし懸濁媒体として用いられる。この目的には、合成モ
ノ又はジグリセリドを含む、いずれの種類の固定化油も
使用可能である。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射
製剤に使うことも知られている。
ン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の
甘味剤と共に製剤される。このような処方には、緩和
薬、防腐剤、風味剤及び着色剤等をさらに含んでもよ
い。医薬組成物を無菌注射用水性又は油性懸濁液の形と
してもよい。この懸濁液は、常法に基づき既に説明した
適する分散ないし湿潤化剤及び懸濁化剤を用いて調製す
ることができる。無菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジ
オール溶液中等の非経口投与可能な無毒稀釈剤ないし溶
媒中の、無菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用可
能なベヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食
塩水がある。さらに、無菌の固定化油が慣用的に溶媒な
いし懸濁媒体として用いられる。この目的には、合成モ
ノ又はジグリセリドを含む、いずれの種類の固定化油も
使用可能である。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射
製剤に使うことも知られている。
【００４９】式Ｉの化合物はまた、薬剤直腸投与用の坐
薬の形で投与することができる。このような組成物で
は、常用温度では固体だが直腸温度では液化し、従って
直腸部分で溶けて薬剤を放出するような、適する無刺激
性賦形剤と薬剤を混合する。このような物質は、ココア
バター及びポリエチレングリコールである。
薬の形で投与することができる。このような組成物で
は、常用温度では固体だが直腸温度では液化し、従って
直腸部分で溶けて薬剤を放出するような、適する無刺激
性賦形剤と薬剤を混合する。このような物質は、ココア
バター及びポリエチレングリコールである。
【００５０】局所投与のためには、式Ｉの化合物を含む
クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられ
る。この目的への応用として、局所用途には洗口剤及び
うがい薬を含むものとする。
クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられ
る。この目的への応用として、局所用途には洗口剤及び
うがい薬を含むものとする。
【００５１】前記したような症状の治療に際し、一日あ
たり用量レベルとしては約0.05 mgから約140 mg／kg体
重（患者あたり日量約2.5 mgから約7 g ）が有効であ
る。例えば、一日あたり約0.01 mg から約50 mg ／kg体
重（患者あたり日量約0.5 mgから約3.5 g ）投与によ
り、炎症を効果的に治癒させられる。
たり用量レベルとしては約0.05 mgから約140 mg／kg体
重（患者あたり日量約2.5 mgから約7 g ）が有効であ
る。例えば、一日あたり約0.01 mg から約50 mg ／kg体
重（患者あたり日量約0.5 mgから約3.5 g ）投与によ
り、炎症を効果的に治癒させられる。
【００５２】担体物質と結合して単位剤型とするための
有効成分の量は、被治療宿主及び投与の特定態様に応じ
て変わる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した剤型で
は、0.5 mgから5 g の活性剤を適量（全組成物あたり約
5 ないし約95 %まで変わり得る）の適する担体と共に含
み得る。単位剤型には、通常約1 mgから約500 mgの間の
活性成分を含む。
有効成分の量は、被治療宿主及び投与の特定態様に応じ
て変わる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した剤型で
は、0.5 mgから5 g の活性剤を適量（全組成物あたり約
5 ないし約95 %まで変わり得る）の適する担体と共に含
み得る。単位剤型には、通常約1 mgから約500 mgの間の
活性成分を含む。
【００５３】しかしながら、特定の患者のための具体的
な用量は、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一
般健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄
容易性、併用薬剤及び医療対象の特定病状の重篤度とい
ったものを含む、種々の要因により変化することを理解
されたい。
な用量は、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一
般健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄
容易性、併用薬剤及び医療対象の特定病状の重篤度とい
ったものを含む、種々の要因により変化することを理解
されたい。
【００５４】
【実施例】以下の実施例は、式Ｉの化合物調製法を説明
するためのものである。これをもって、本書特許請求の
範囲の項に記載された本件発明を限定するためのもので
あると解してはならない。
するためのものである。これをもって、本書特許請求の
範囲の項に記載された本件発明を限定するためのもので
あると解してはならない。
【００５５】実施例１ N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸 段階Ａ
アミノ-3- シアノプロピオン酸 段階Ａ
【００５６】
【化２５】
【００５７】N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−
アスパラギン酸β- メチルエステルα- アミド N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステル（4.66 mmol ）をエーテルに溶か
し、アンモニアガスで沈澱させた。固体を捕集し、数回
エーテルで洗い、減圧乾燥した。得られたものを10 mL
ずつのテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドに
溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt, 944 m
g, 6.99 mmol ）を加えた。溶液を0 ℃に冷やし、エチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC, 982 m
g, 5.12 mmol）を加えた。周囲温度で３時間後、混合物
を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で３回、飽和重曹水で
３回洗った。有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃
縮して無色固体を得た。これを熱酢酸エチルから結晶化
すると、1.044 g の表題製品が無色結晶性固体として得
られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.79 (d,2
H,J=7.47Hz, Ar-H ), 7.65 (d,2H, J=7.47Hz, Ar-H ),
7.38 (t,2H, J=7.38Hz, Ar-H ), 7.30 (t,2H,J=7.43Hz,
Ar-H ), 4.51 (dd,1H,J=5.44,7.89Hz, CHN ), 4.39
(m,2H,CH2 O), 4.22 (t,1H,J=6.96Hz,CHCH2 O), 3.66
(s,3H, Me), 2.84 (dd,1H,J=5.67,16.46Hz,CHH CO2 ),
2.68 (dd,1H,J=8.21,16.46Hz, CH HCO 2 ) ．段階Ｂ
アスパラギン酸β- メチルエステルα- アミド N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステル（4.66 mmol ）をエーテルに溶か
し、アンモニアガスで沈澱させた。固体を捕集し、数回
エーテルで洗い、減圧乾燥した。得られたものを10 mL
ずつのテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドに
溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt, 944 m
g, 6.99 mmol ）を加えた。溶液を0 ℃に冷やし、エチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC, 982 m
g, 5.12 mmol）を加えた。周囲温度で３時間後、混合物
を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で３回、飽和重曹水で
３回洗った。有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃
縮して無色固体を得た。これを熱酢酸エチルから結晶化
すると、1.044 g の表題製品が無色結晶性固体として得
られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.79 (d,2
H,J=7.47Hz, Ar-H ), 7.65 (d,2H, J=7.47Hz, Ar-H ),
7.38 (t,2H, J=7.38Hz, Ar-H ), 7.30 (t,2H,J=7.43Hz,
Ar-H ), 4.51 (dd,1H,J=5.44,7.89Hz, CHN ), 4.39
(m,2H,CH2 O), 4.22 (t,1H,J=6.96Hz,CHCH2 O), 3.66
(s,3H, Me), 2.84 (dd,1H,J=5.67,16.46Hz,CHH CO2 ),
2.68 (dd,1H,J=8.21,16.46Hz, CH HCO 2 ) ．段階Ｂ
【００５８】
【化２６】
【００５９】N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3
- アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステルα- アミド（1.044 g, 2.83 mmo
l）のジメチルホルムアミド（20 mL ）〔予め少なくと
も３日、3A及び13X 分子篩の存在下に放置する〕中の溶
液に、塩化シアヌル（784 mg, 4.25 mmmol）を添加し
た。15分後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で
３回、飽和重曹水で３回洗った。有機分を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、瀘過濃縮して無色固体を得た。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ヘキサン中の30 %酢酸エ
チルで溶離）MPLCで精製すると、920.2 mgの表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.79 (d,2H,J=7.51Hz, Ar-H ), 7.63 (d,2H, J=
7.37Hz, Ar-H ), 7.38 (t,2H, J=7.43Hz, Ar-H ), 7.30
(t,2H,J= 7.47Hz, Ar-H ), 4.88 (m,1H,CHN,部分的にCD
3 O H により隠蔽), 4.42 (d,2H,J= 6.54Hz,CH2 O), 4.
22 (t,1H,J=6.31Hz,CHCH2 O), 3.71 (s,3H, Me),2.92
(ABX,2H,CH2 CO2 ) ．段階Ｃ
- アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステルα- アミド（1.044 g, 2.83 mmo
l）のジメチルホルムアミド（20 mL ）〔予め少なくと
も３日、3A及び13X 分子篩の存在下に放置する〕中の溶
液に、塩化シアヌル（784 mg, 4.25 mmmol）を添加し
た。15分後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で
３回、飽和重曹水で３回洗った。有機分を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、瀘過濃縮して無色固体を得た。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ヘキサン中の30 %酢酸エ
チルで溶離）MPLCで精製すると、920.2 mgの表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.79 (d,2H,J=7.51Hz, Ar-H ), 7.63 (d,2H, J=
7.37Hz, Ar-H ), 7.38 (t,2H, J=7.43Hz, Ar-H ), 7.30
(t,2H,J= 7.47Hz, Ar-H ), 4.88 (m,1H,CHN,部分的にCD
3 O H により隠蔽), 4.42 (d,2H,J= 6.54Hz,CH2 O), 4.
22 (t,1H,J=6.31Hz,CHCH2 O), 3.71 (s,3H, Me),2.92
(ABX,2H,CH2 CO2 ) ．段階Ｃ
【００６０】
【化２７】
【００６１】N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−ア
ラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエス
テル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3- アミノ-3-
シアノプロピオン酸メチルエステル（900 mg）をジエチ
ルアミン（20 mL ）に溶解し、1 hr撹拌して濃縮した。
残渣をシリカゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタ
ンからジクロロメタン中の0.25 %アンモニア及び2.5 %
メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで精製すると、淡黄色
油状物が得られた。この油状物（101.5 mg, 0.792 mmo
l）のジメチルホルムアミド（5 mL）中の0 ℃の溶液
に、N-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（383
mg, 0.792 mmol）、次いでHOBt（214 mg, 1.58 mmol
）、最後にEDC （167 mg, 0.871 mmol）を加えた。周
囲温度で16 hr 後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N
塩酸で３回、稀重曹水で３回、水で２回洗った。有機分
を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃縮した。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタンからジク
ロロメタン中の20 %メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで
精製すると、表題製品が無色固体として得られた： 1Ｈ
ＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.03 (d,2H,J=8.62Hz, A
r-H ), 6.67 (d,2H, J=8.53Hz, Ar-H ), 5.08(t,1H, J=
6.73Hz,CHCN), 4.56 (dd,2H,J= 5.77,8.95Hz,CHNAc),
4.26 (q,1H,J=7.19Hz,CHMe ), 4.13 (d,1H,J=7.24Hz,CH
i-Pr), 3.72 (s,3H,MeO), 3.1-2.7 (m,4H,CH2 CO2 , CH
2 Ar), 2.03 (m,1H,CHMe2 ), 1.93 (s,3H,MeCON), 1.35
(d,3H,J=7.15Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=6.96Hz, CHM
e2 ) ．段階Ｄ
ラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエス
テル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3- アミノ-3-
シアノプロピオン酸メチルエステル（900 mg）をジエチ
ルアミン（20 mL ）に溶解し、1 hr撹拌して濃縮した。
残渣をシリカゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタ
ンからジクロロメタン中の0.25 %アンモニア及び2.5 %
メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで精製すると、淡黄色
油状物が得られた。この油状物（101.5 mg, 0.792 mmo
l）のジメチルホルムアミド（5 mL）中の0 ℃の溶液
に、N-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（383
mg, 0.792 mmol）、次いでHOBt（214 mg, 1.58 mmol
）、最後にEDC （167 mg, 0.871 mmol）を加えた。周
囲温度で16 hr 後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N
塩酸で３回、稀重曹水で３回、水で２回洗った。有機分
を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃縮した。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタンからジク
ロロメタン中の20 %メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで
精製すると、表題製品が無色固体として得られた： 1Ｈ
ＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.03 (d,2H,J=8.62Hz, A
r-H ), 6.67 (d,2H, J=8.53Hz, Ar-H ), 5.08(t,1H, J=
6.73Hz,CHCN), 4.56 (dd,2H,J= 5.77,8.95Hz,CHNAc),
4.26 (q,1H,J=7.19Hz,CHMe ), 4.13 (d,1H,J=7.24Hz,CH
i-Pr), 3.72 (s,3H,MeO), 3.1-2.7 (m,4H,CH2 CO2 , CH
2 Ar), 2.03 (m,1H,CHMe2 ), 1.93 (s,3H,MeCON), 1.35
(d,3H,J=7.15Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=6.96Hz, CHM
e2 ) ．段階Ｄ
【００６２】
【化２８】
【００６３】N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−ア
ラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル（26.6 m
g ）のメタノール（3 mL）及び水（3 mL）中の溶液に、
蒸溜したばかりのジイソプロピルエチルアミン（600 μ
L ）を加えた。周囲温度で3 hr後、混合物を濃縮した。
残渣をシリカゲル（7 x 250 mmカラム、ジクロロメタン
からジクロロメタン中の8 % 蟻酸及び32 %メタノールま
での傾斜溶離）MPLCで精製すると、20 mg の表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.04 (d,2H,J=8.53Hz, Ar-H ), 6.67 (d,2H, J=
8.58Hz, Ar-H ), 5.03 (t,1H, J=6.77Hz,CHCN), 4.57
(dd,2H,J= 5.77,8.99Hz,CHNAc), 4.28 (q,1H,J=7.20Hz,
CHMe), 4.14 (d,1H,J=7.29Hz, CHi-Pr), 2.99 (dd,1H,J
= 5.80,15.56Hz, CHHCO 2 ), 2.9-2.7 (m,3H,CH HCO
2 , CH2 Ar), 2.04 (m,1H,CHMe2 ), 1.90 (s,3H,MeCO
N), 1.36 (d,3H,J=6.60Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=7.60H
z,CH(Me) 2 ． 以下の追加化合物は、同様の手法により作成される：N-
(N- アセチルフェニルアラニニル−バリニル−アラニニ
ル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3- フェニル
プロピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シ
アノプロピオン酸；N-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；N-(N- アセチルフェニルアラニニル−バ
リニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピ
オン酸；N-(3- フェニルプロピオニル−バリニル -ε-C
BZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3
-(4-ヒドロキシフェニル）プロピオニル−バリニル -ε
-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-
(N- アセチルフェニルアラニニル−バリニル−リシニ
ル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3- フェニル
プロピオニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シア
ノプロピオン酸；及びN-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸。
ラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル（26.6 m
g ）のメタノール（3 mL）及び水（3 mL）中の溶液に、
蒸溜したばかりのジイソプロピルエチルアミン（600 μ
L ）を加えた。周囲温度で3 hr後、混合物を濃縮した。
残渣をシリカゲル（7 x 250 mmカラム、ジクロロメタン
からジクロロメタン中の8 % 蟻酸及び32 %メタノールま
での傾斜溶離）MPLCで精製すると、20 mg の表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.04 (d,2H,J=8.53Hz, Ar-H ), 6.67 (d,2H, J=
8.58Hz, Ar-H ), 5.03 (t,1H, J=6.77Hz,CHCN), 4.57
(dd,2H,J= 5.77,8.99Hz,CHNAc), 4.28 (q,1H,J=7.20Hz,
CHMe), 4.14 (d,1H,J=7.29Hz, CHi-Pr), 2.99 (dd,1H,J
= 5.80,15.56Hz, CHHCO 2 ), 2.9-2.7 (m,3H,CH HCO
2 , CH2 Ar), 2.04 (m,1H,CHMe2 ), 1.90 (s,3H,MeCO
N), 1.36 (d,3H,J=6.60Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=7.60H
z,CH(Me) 2 ． 以下の追加化合物は、同様の手法により作成される：N-
(N- アセチルフェニルアラニニル−バリニル−アラニニ
ル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3- フェニル
プロピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シ
アノプロピオン酸；N-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；N-(N- アセチルフェニルアラニニル−バ
リニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピ
オン酸；N-(3- フェニルプロピオニル−バリニル -ε-C
BZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3
-(4-ヒドロキシフェニル）プロピオニル−バリニル -ε
-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-
(N- アセチルフェニルアラニニル−バリニル−リシニ
ル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；N-(3- フェニル
プロピオニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シア
ノプロピオン酸；及びN-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸。
フロントページの続き (72)発明者 マルコルム・マツコス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07728、フリーホールド、ローズ・コー ト・48
Claims (14)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｙは： 【化２】 であり；Ｒ1 は、(a) 置換Ｃ1-12アルキル（ここで置換
基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ及び(4) Ｃ
1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、(b) アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) イミダ
ゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラジニル、(1
1)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノリル、(14)
ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピラゾリル、
(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオキサゾリル
及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれたものであ
るか、上記(1) ないし(20)に定義したアリール基の一な
いし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ1-6 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカ
ルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、−ＣＮであ
り；ＡＡ1 は、(a) 単結合及び(b) 式ＡＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ7 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) アミノカルボニルアミノ、(10)Ｃ1-4 アルキ
ルアミノ｛ここでアルキル部分は水素又はヒドロキシで
置換されており、アミノは水素又はＣＢＺで置換されて
いる｝、(11)グアニジノから成る群から選ばれる）及び
(c) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は既に
定義したものであり、該アリール基は一ないし二置換
（ここで各置換基は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る）されていてもよい）から選ばれる〕のアミノ酸から
成る群から選ばれ；ＡＡ2 は、(a) 単結合及び(b) 式Ａ
II： 【化４】 のアミノ酸から成る群から選ばれ；ＡＡ3 は、(a) 単結
合及び(b) 式ＡIII ： 【化５】 〔式中、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立して(a) 水素、
(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここで置換基は(1) 水素、
(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキ
ル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 アルキルカルボニル、(7)
カルボキシ、(8) −ＣＯＮＨ2 、(9) アミノカルボニル
アミノ、(10)Ｃ1-4 アルキルアミノ｛ここでアルキル部
分は水素又はヒドロキシで置換されており、アミノは水
素又はＣＢＺで置換されている｝、(11)グアニジノから
成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ1-6 アルキル
（ここでアリール基は既に定義したものであり、該アリ
ール基は一ないし二置換（ここで各置換基は独立してＣ
1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6
アルキルカルボニルである）されていてもよい）から選
ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれる〕の化合
物、又はその医薬的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、(a) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここ
で置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ及び(3) クロロ若
しくはフルオロから選ばれる）、(b) アリールＣ1-6 ア
ルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、(2) ナフチ
ル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニル、(6) チ
アゾリル、(7) イソチアゾリル、(8)ベンゾフリル、(9)
ベンゾチエニル、(10)インドリル、(11)イソオキサゾ
リル及び(12)オキサゾリルから成る群から選ばれたもの
であるか、上記(1) ないし(12)に定義したＣ6-10アリー
ル基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ
1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシである｝である）で
あり；Ｒ2 が、−ＣＮであり；ＡＡ1 が、(a) 単結合及
び(b) 式ＡＩ： 【化６】 〔式中、Ｒ7 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) Ｃ1-4 アルキルアミノ及びアルキル部分がヒ
ドロキシで置換されているＣ1-4 アルキルアミノ及び(1
0)グアニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリー
ルＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) ベンゾ
フリル、(9) ベンゾチエニル、(10)インドリル、(11)イ
ソオキサゾリル及び(12)オキサゾリルから成る群から選
ばれたものであり、該アリール基は一ないし二置換（こ
こで各置換基は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ
1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る）されていてもよい）から選ばれる〕のアミノ酸から
成る群から選ばれ；ＡＡ2が(a) 単結合及び(b) 式ＡI
I： 【化７】 〔式中、Ｒ8 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) Ｃ1-4 アルキルアミノ及びアルキル部分がヒ
ドロキシで置換されたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グ
アニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ば
れ；ＡＡ3 が、(a) 単結合及び(b) 式ＡIII ： 【化８】 〔式中、Ｒ9 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1-6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) Ｃ1-4 アルキルアミノ及びアルキル部分がヒ
ドロキシで置換されたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グ
アニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸から成る群から選ばれ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ＡＡ1 が、単結合又は式ＡＩ： 【化９】 〔式中、Ｒ7 はアリールＣ1-6 アルキル（ここでアリー
ル基は(1) フェニル、(2) ナフチル、(3) ピリジル、
(4) フリル、(5) チエニル、(6) チアゾリル、(7)イソ
チアゾリル、(8) ベンゾフリル、(9) ベンゾチエニル、
(10)インドリル、(11)イソオキサゾリル及び(12)オキサ
ゾリルとして定義され、該アリール基は一ないし二置換
（ここで各置換基は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカルボニルであ
る）されていてもよい）から選ばれる〕のアミノ酸であ
り；ＡＡ2 が式ＡII： 【化１０】 〔式中、Ｒ8 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1- 6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) Ｃ1-4 アルキルアミノ及びアルキル部分がヒ
ドロキシで置換されたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グ
アニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸であり；ＡＡ3 が式Ａ
III： 【化１１】 〔式中、Ｒ9 は(a) 水素、(b) 置換Ｃ1-6 アルキル（こ
こで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ、
(4) −Ｓ−Ｃ1-4 アルキル、(5) −ＳＨ、(6) Ｃ1- 6 ア
ルキルカルボニル、(7) カルボキシ、(8) −ＣＯＮ
Ｈ2 、(9) Ｃ1-4 アルキルアミノ及びアルキル部分がヒ
ドロキシで置換されたＣ1-4 アルキルアミノ及び(10)グ
アニジノから成る群から選ばれる）及び(c) アリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基は既に定義したもので
あり、該アリール基は一ないし二置換（ここで各置換基
は独立してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチ
オ及びＣ1-6 アルキルカルボニルである）されていても
よい）から選ばれる〕のアミノ酸である、請求項２記載
の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がＣ1-3 アルキル又はアリールＣ
1-6 アルキル（ここでアリール基はフェニル、ナフチ
ル、チエニル又はベンゾチエニルである）であり；Ｒ8
及びＲ9 が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) Ｃ1-6 ア
ルキル、(c) メルカプトＣ1-6 アルキル、(d) ヒドロキ
シＣ1-6 アルキル、(e) カルボキシＣ1-6アルキル、(f)
アミノカルボニルＣ1-6 アルキル、(g) モノ若しくは
ジＣ1-6 アルキルアミノＣ1-6 アルキル、(h) グアニジ
ノＣ1-6 アルキル、(i) アミノＣ1- 6 アルキル若しくは
カルボベンゾキシ置換したN-置換アミノＣ1-6 アルキル
又は(j) アリールＣ1-6 アルキル（ここでアリール基は
フェニル及びインドリルから選ばれ、該アリール基は水
素、ヒドロキシ又はＣ1-3 アルキルで置換されている）
から選ばれる、請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がメチル、フェニルＣ1-6 アルキル
又はヒドロキシフェニルＣ1-6 アルキルであり；ＡＡ1
が、単結合又は式ＡＩ： 【化１２】 〔式中、Ｒ7 は(a) Ｃ1-6 アルキル、(b) 置換フェニル
Ｃ1-3 アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ又はＣ1-4 アルキルである）又は(c) インドリ
ルメチルである〕のアミノ酸であり；Ｒ8 がＣ1-6 アル
キルであり；Ｒ9が(a) 水素、(b) Ｃ1-6 アルキル、(c)
アミノＣ1-4 アルキル、(d) N-カルボベンゾキシアミ
ノ-(n-ブチル）、(e) カルバミルメチル、(f) インドー
ル-2- イルメチル又は(g) 置換フェニルＣ1-3 アルキル
（ここで置換基は水素又はヒドロキシである）である、
請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ7 が(a) Ｃ1-6 アルキル、(b) 置換フ
ェニルＣ1-3 アルキル（ここで置換基は水素又はヒドロ
キシである）又は(c) インドリルメチルである、請求項
５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 がメチル、フェニルＣ1-6 アルキル
又はヒドロキシフェニルＣ1-6 アルキルであり；ＡＡ1
が単結合又はチロシニル、ホモチロシニル、フェニルア
ラニニル、ホモフェニルアラニニル若しくはトリプトフ
ァニルであり；ＡＡ2 が： 【化１３】 〔式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである〕であり；ＡＡ3
がアラニニル、リシニル又はε-CBZ- リシニルである、
請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 がフェニルＣ1-6 アルキル又はヒド
ロキシフェニルＣ1-6 アルキルであり；ＡＡ1 が単結合
であり；ＡＡ2 が： 【化１４】 〔式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである〕であり；ＡＡ3
がアラニニル、リシニル又はε-CBZ- リシニルである、
請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1 がフェニルエチル又はヒドロキシフ
ェニルエチルである、請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ1 がメチルであり；ＡＡ1 がチロシ
ニル、ホモチロシニル、フェニルアラニル、ホモフェニ
ルアラニル若しくはトリプトファニルであり；ＡＡ
2 が： 【化１５】 〔式中、Ｒ8 はＣ1-4 アルキルである〕であり；ＡＡ3
がアラニニル、リシニル又はε-CBZ- リシニルである、
請求項７記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ1 がメチルであり；ＡＡ1 がチロシ
ニルであり；ＡＡ2がロイシニルであり；そしてＡＡ3
がアラニニル、リシニル又はε-CBZ- リシニルである
か；Ｒ1 がメチルであり；ＡＡ1 がチロシニルであり；
ＡＡ2 がバリニルであり；そしてＡＡ3 がアラニニル、
リシニル又はε-CBZ- リシニルであるか；或いはＲ1 が
メチルであり；ＡＡ1 がチロシニルであり；ＡＡ2 がイ
ソロイシニルであり；そしてＡＡ3 がアラニニル、リシ
ニル又はε-CBZ- リシニルである、請求項１０記載の化
合物。 - 【請求項１２】 (a) N-(N- アセチルチロシニル−バリ
ニル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；
(b) N-(N- アセチルチロシニル−バリニル -ε-CBZ- リ
シニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；(c) N-(N-
アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ
-3- シアノプロピオン酸；(d) N-(N- アセチルフェニル
アラニニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；(e) N-(N- アセチルフェニルアラニニル
−バリニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3- シアノプ
ロピオン酸；(f) N-(N- アセチルフェニルアラニニル−
バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン
酸；(g) N-(3- フェニルプロピオニル−バリニル−リシ
ニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；(h) N-(3- フ
ェニルプロピオニル−バリニル -ε-CBZ- リシニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸；(i) N-(3- フェニルプ
ロピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シア
ノプロピオン酸；(j) N-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニル−バリニル−リシニル)-3-アミノ-3- シアノ
プロピオン酸；(k) N-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニル−バリニル -ε-CBZ- リシニル)-3-アミノ-3-
シアノプロピオン酸；及び(l) N-(3-(4-ヒドロキシフェ
ニル）プロピオニル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ
-3- シアノプロピオン酸から成る群から選ばれた化合
物。 - 【請求項１３】 Ｒ1 がフェニルメチル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
チル又はフェニルヘキシルであって、そのフェニル部分
が水素、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 ア
ルキルカルボニル、Ｃ1-3 アルキルチオ、Ｃ1-3 アルキ
ルアミノ、ハロ又はヒドロキシで置換されており；ＡＡ
1 が単結合であり；ＡＡ2 が単結合であり；ＡＡ3 がア
ラニニル、リシニル又はε-CBZ- リシニルである、請求
項２記載の化合物。 - 【請求項１４】 請求項１記載のインターロイキン-1β
阻害剤を活性成分として投与することを含む、それを要
する患者においてインターロイキン-1βの媒介する不全
ないし疾病状態を治療するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81116091A | 1991-12-19 | 1991-12-19 | |
| US811160 | 1991-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271274A true JPH05271274A (ja) | 1993-10-19 |
| JPH0717676B2 JPH0717676B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=25205738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4333062A Expired - Lifetime JPH0717676B2 (ja) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0547699A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0717676B2 (ja) |
| CA (1) | CA2085300A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008291039A (ja) * | 1994-06-17 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceut Inc | インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| GB2292149A (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-14 | Ferring Res Ltd | Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme |
| WO1996030395A2 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
| US6288037B1 (en) | 1996-01-29 | 2001-09-11 | Basf Aktiengesellschaft | Substrates and inhibitors for cysteine protease ICH-1 |
| US6610683B2 (en) | 1996-09-12 | 2003-08-26 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of infectious disease using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors |
| US6200969B1 (en) | 1996-09-12 | 2001-03-13 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors |
| US6531467B2 (en) | 1996-09-12 | 2003-03-11 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of inflammation using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors |
| GB9621985D0 (en) | 1996-10-22 | 1996-12-18 | Peptide Therapeutics Ltd | A solid-phase technology for the preparation of libraries of bi-directally functionalised drug-like molecules |
| US6054487A (en) * | 1997-03-18 | 2000-04-25 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids |
| GB9723407D0 (en) | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| EP1062210B1 (en) | 1998-03-09 | 2005-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors |
| RU2274642C2 (ru) | 1998-03-19 | 2006-04-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы каспаз |
| CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| GB0003111D0 (en) | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1712239A3 (en) | 2000-05-12 | 2007-08-22 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP4989456B2 (ja) | 2004-02-26 | 2012-08-01 | ベイラー リサーチ インスティテュート | 関節炎の全身処置のための組成物および方法 |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1980658A (zh) | 2004-05-27 | 2007-06-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂 |
| WO2011094426A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Caspase inhibitors |
| US9956260B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-05-01 | The J. David Gladstone Institutes | Treatment of HIV-1 infection and AIDS |
| PL3464336T3 (pl) | 2016-06-01 | 2022-05-16 | Athira Pharma, Inc. | Związki |
-
1992
- 1992-12-11 EP EP92203876A patent/EP0547699A1/en not_active Ceased
- 1992-12-14 CA CA002085300A patent/CA2085300A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-14 JP JP4333062A patent/JPH0717676B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008291039A (ja) * | 1994-06-17 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceut Inc | インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0717676B2 (ja) | 1995-03-01 |
| CA2085300A1 (en) | 1993-06-20 |
| EP0547699A1 (en) | 1993-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05271274A (ja) | インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体 | |
| JP3386125B2 (ja) | インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチジル誘導体 | |
| CA2071674C (en) | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme | |
| US5866545A (en) | Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme | |
| JP4009320B2 (ja) | インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター | |
| EP0722438B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cytokine production | |
| JP2768554B2 (ja) | 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体 | |
| WO1993014777A1 (en) | PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME | |
| EP0689538B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors | |
| JPH06508135A (ja) | 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体 | |
| CZ134996A3 (en) | Peptide compounds and their therapeutical application as maloproteinase inhibitors | |
| JP2000503635A (ja) | インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター | |
| JPH08503475A (ja) | 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体 | |
| FR2621317A1 (fr) | Tripeptides doues de proprietes immunostimulantes et antimetastasiques et procede pour leur preparation | |
| JPS6323897A (ja) | タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物 | |
| JPH11512733A (ja) | 金属プロテイナーゼとｔｎｆの放出に対するインヒビターとしてのチオ置換ペプチド | |
| CA2126687A1 (en) | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
| KR100979069B1 (ko) | 인자 Ⅶａ 억제제 | |
| WO2006083266A1 (en) | Inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems | |
| EP0848957A1 (en) | Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR | |
| US5932551A (en) | Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 | |
| JPH08104698A (ja) | トリコポリン誘導体 |