JPH0717676B2 - インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体 - Google Patents
インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチド性誘導体Info
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- JPH0717676B2 JPH0717676B2 JP4333062A JP33306292A JPH0717676B2 JP H0717676 B2 JPH0717676 B2 JP H0717676B2 JP 4333062 A JP4333062 A JP 4333062A JP 33306292 A JP33306292 A JP 33306292A JP H0717676 B2 JPH0717676 B2 JP H0717676B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
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- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
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- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【産業上の利用分野】本発明は、肺、中枢神経系、腎
臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌
尿性器系における炎症治療に有用な、置換ペプチド系誘
導体に係る。より具体的には、本発明はインターロイキ
ン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有用な、置換ペプ
チド性ラクトン類及びその開環形に係る。インターロイ
キン-1β変換酵素（ICE ）は、前駆体インターロイキン
-1β（IL-1β）を生理活性IL-1βに変換する作用を持つ
酵素として、特定されている。 哺乳類のインターロイキン-1（IL-1）は、炎症性反応の
一部として細胞体が分泌する、免疫調節蛋白である。IL
-1産生をなす主たる細胞種は、末梢血単球である。これ
以外の細胞種にも、IL-1ないしIL-1様分子を放出ないし
含むとされているものがある。これらには、上皮細胞
〔Luger ら、J. Immunol. 127: 1493-1498(1981), Le
ら、同誌 138: 2520-2526 (1987)及びLovett & Larson,
J. Clin.Invest. 82: 115-122 (1988)〕、結合組織細
胞〔Ollivierreら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 14
1: 904-911 (1986), Leら、前出〕、ニューロン由来細
胞〔Giulian ら、J. Esp. Med. 164: 594-604 (1986)〕
及び白血球〔Pistoia ら、J. Immunol. 136: 1688-1692
(1986), Acresら、Mol. Immuno. 24: 479-485 (1987),
Acresら、J. Immunol. 138: 2132-2136 (1987) 及びLin
denmannら、同誌 140:837-839 (1988)〕がある。 生理的に活性なIL-1は、二つの別個の形式、即ち等電点
約pI 5.2のIL-1α及び等電点約7.0 のIL-1βとして存在
する。両者はいずれも分子量約17,500を有する〔Bayne
ら、J. Esp. Med. 163: 1267-1280 (1986)及びSchmidt,
同誌, 160: 772(1984) 〕。このポリペプチドは、アミ
ノ酸レベルで約27-33 % の相同性を示しており、進化的
に保存されているようである〔Clark ら、Nucleic Acid
s Res. 14: 7897-7914 (1986) 〕。 哺乳類のIL-1βは、分子量約31.4 kDaの細胞関連前駆体
として合成される〔Limjuco ら、Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 83: 3972-3976 (1986) 〕。前駆体のIL-1βは、
IL-1受容体と結合することができず、生理的に不活性で
ある〔Mosleyら、J. Biol. Chem. 262: 2941-2944 (198
7)〕。生理活性は、何らかの蛋白分解段階で前駆体31.5
kDa形が17.5 kDaの成熟形に変換されたものに依存して
いるようである。前駆体IL-1βの成熟IL-1βへの変換を
阻止すれば、インターロイキン-1の活性を有効に阻害で
きるという証拠は増大しつつある。 哺乳類細胞のうち、IL-1βを産生する能力のあるものを
非限定的に示せば、ケラチノ細胞、内皮細胞、メサンギ
ウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚腺維芽細胞、軟骨細胞、
星状神経膠細胞、神経膠種、単核食細胞、顆粒球、Ｔ及
びＢ淋巴球及びＮＫ細胞がある。 J.J.Oppenheim らが述べた〔Immunology Today, vol.7
(2): 45-56 (1986)〕ように、インターロイキン-1の活
性は多岐にわたる。軟骨基質の退化促進因子である異化
代謝産物もまた、IL-1のような胸腺細胞有糸分裂促進の
共活性を有し、軟骨細胞を刺激してコラゲナーゼ中性プ
ロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤を放出するこ
とが認められた。加えて、蛋白分解誘導因子と名付けら
れた血漿因子が筋肉細胞を刺激してプロスタグランジン
類を産生し、これが蛋白分解をもたらしてアミノ酸を放
出し、長期のうちには筋肉消耗につながり、炎症誘発性
急性症状応答及び胸腺細胞有糸分裂促進の共活性を表す
IL-1の断片であると思われている。 炎症に罹った細胞と創傷治癒において、IL-1は種々の効
果を有する。IL-1を皮下注射すると、好中球の辺縁化及
び多形核球（PMN ）血管外浸潤の多発につながる。生体
外試験により、IL-1がPMN の化学走化性誘引剤であり、
PMN を活性化して葡萄糖をより早く代謝してニトロブル
ーテトラゾリウムを還元し、そのリソソーム酵素を放出
することが判明した。内皮細胞がIL-1に刺激されて増殖
すると、トロンボキサンを産生してより粘着性となり凝
血促進性となる。IL-1はまた、表皮細胞によるIV型コラ
ーゲン産生を増進し、骨芽細胞増殖及びアルカリホスホ
ターゼ産生を誘発し、骨芽細胞を刺激して骨を再吸収す
る。大食細胞さえもIL-1に化学走化的に誘引され、IL-1
に相当するプロスタグランジン類産生をなし、腫瘍破壊
状態がより長期化しより活性となる旨が報告されてい
る。 IL-1は、骨吸収剤としても可能性があり、マウスに注入
すると高カルシウム血症をもたらし、骨再吸収表面が増
加する〔Sabatini,M. ら、PNAS 85: 5235-5239, 198
8〕。
臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、皮膚、胃腸管及び泌
尿性器系における炎症治療に有用な、置換ペプチド系誘
導体に係る。より具体的には、本発明はインターロイキ
ン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有用な、置換ペプ
チド性ラクトン類及びその開環形に係る。インターロイ
キン-1β変換酵素（ICE ）は、前駆体インターロイキン
-1β（IL-1β）を生理活性IL-1βに変換する作用を持つ
酵素として、特定されている。 哺乳類のインターロイキン-1（IL-1）は、炎症性反応の
一部として細胞体が分泌する、免疫調節蛋白である。IL
-1産生をなす主たる細胞種は、末梢血単球である。これ
以外の細胞種にも、IL-1ないしIL-1様分子を放出ないし
含むとされているものがある。これらには、上皮細胞
〔Luger ら、J. Immunol. 127: 1493-1498(1981), Le
ら、同誌 138: 2520-2526 (1987)及びLovett & Larson,
J. Clin.Invest. 82: 115-122 (1988)〕、結合組織細
胞〔Ollivierreら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 14
1: 904-911 (1986), Leら、前出〕、ニューロン由来細
胞〔Giulian ら、J. Esp. Med. 164: 594-604 (1986)〕
及び白血球〔Pistoia ら、J. Immunol. 136: 1688-1692
(1986), Acresら、Mol. Immuno. 24: 479-485 (1987),
Acresら、J. Immunol. 138: 2132-2136 (1987) 及びLin
denmannら、同誌 140:837-839 (1988)〕がある。 生理的に活性なIL-1は、二つの別個の形式、即ち等電点
約pI 5.2のIL-1α及び等電点約7.0 のIL-1βとして存在
する。両者はいずれも分子量約17,500を有する〔Bayne
ら、J. Esp. Med. 163: 1267-1280 (1986)及びSchmidt,
同誌, 160: 772(1984) 〕。このポリペプチドは、アミ
ノ酸レベルで約27-33 % の相同性を示しており、進化的
に保存されているようである〔Clark ら、Nucleic Acid
s Res. 14: 7897-7914 (1986) 〕。 哺乳類のIL-1βは、分子量約31.4 kDaの細胞関連前駆体
として合成される〔Limjuco ら、Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA 83: 3972-3976 (1986) 〕。前駆体のIL-1βは、
IL-1受容体と結合することができず、生理的に不活性で
ある〔Mosleyら、J. Biol. Chem. 262: 2941-2944 (198
7)〕。生理活性は、何らかの蛋白分解段階で前駆体31.5
kDa形が17.5 kDaの成熟形に変換されたものに依存して
いるようである。前駆体IL-1βの成熟IL-1βへの変換を
阻止すれば、インターロイキン-1の活性を有効に阻害で
きるという証拠は増大しつつある。 哺乳類細胞のうち、IL-1βを産生する能力のあるものを
非限定的に示せば、ケラチノ細胞、内皮細胞、メサンギ
ウム細胞、胸腺上皮細胞、皮膚腺維芽細胞、軟骨細胞、
星状神経膠細胞、神経膠種、単核食細胞、顆粒球、Ｔ及
びＢ淋巴球及びＮＫ細胞がある。 J.J.Oppenheim らが述べた〔Immunology Today, vol.7
(2): 45-56 (1986)〕ように、インターロイキン-1の活
性は多岐にわたる。軟骨基質の退化促進因子である異化
代謝産物もまた、IL-1のような胸腺細胞有糸分裂促進の
共活性を有し、軟骨細胞を刺激してコラゲナーゼ中性プ
ロテアーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤を放出するこ
とが認められた。加えて、蛋白分解誘導因子と名付けら
れた血漿因子が筋肉細胞を刺激してプロスタグランジン
類を産生し、これが蛋白分解をもたらしてアミノ酸を放
出し、長期のうちには筋肉消耗につながり、炎症誘発性
急性症状応答及び胸腺細胞有糸分裂促進の共活性を表す
IL-1の断片であると思われている。 炎症に罹った細胞と創傷治癒において、IL-1は種々の効
果を有する。IL-1を皮下注射すると、好中球の辺縁化及
び多形核球（PMN ）血管外浸潤の多発につながる。生体
外試験により、IL-1がPMN の化学走化性誘引剤であり、
PMN を活性化して葡萄糖をより早く代謝してニトロブル
ーテトラゾリウムを還元し、そのリソソーム酵素を放出
することが判明した。内皮細胞がIL-1に刺激されて増殖
すると、トロンボキサンを産生してより粘着性となり凝
血促進性となる。IL-1はまた、表皮細胞によるIV型コラ
ーゲン産生を増進し、骨芽細胞増殖及びアルカリホスホ
ターゼ産生を誘発し、骨芽細胞を刺激して骨を再吸収す
る。大食細胞さえもIL-1に化学走化的に誘引され、IL-1
に相当するプロスタグランジン類産生をなし、腫瘍破壊
状態がより長期化しより活性となる旨が報告されてい
る。 IL-1は、骨吸収剤としても可能性があり、マウスに注入
すると高カルシウム血症をもたらし、骨再吸収表面が増
加する〔Sabatini,M. ら、PNAS 85: 5235-5239, 198
8〕。
【発明が解決しようとする課題】よって、式ＩのICE 阻
害剤が治療薬剤として有効であり得る病的症状は、骨髄
膜炎や卵管炎等、体位の如何を問わず活性感染状態にあ
る感染症；細菌性ショック、播種性血管内凝固症候群及
び／又は成人呼吸困難症候群等の感染症随伴症；抗原、
抗体及び／又は補体沈着に基づく急性又は慢性炎症；関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む炎症状態を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が
効果を示す免疫由来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロフ
ァージが関与する状態、例えば急性及び遅延性過敏症、
移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病
及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患を非限定的に包含
する。式ＩのICE 阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並び
に細胞外基質の過度沈着につながる病状の治療に有効で
ある。この種の疾病には、歯周疾患、間質性肺線維症、
硬変、全身性硬化症及びケロイド生成を含む。式ＩのIC
E 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子として産生
するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の腫瘍に
関連する悪液質の予防にも有用である。
害剤が治療薬剤として有効であり得る病的症状は、骨髄
膜炎や卵管炎等、体位の如何を問わず活性感染状態にあ
る感染症；細菌性ショック、播種性血管内凝固症候群及
び／又は成人呼吸困難症候群等の感染症随伴症；抗原、
抗体及び／又は補体沈着に基づく急性又は慢性炎症；関
節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循環障害及び脈管炎を含
む炎症状態を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤が
効果を示す免疫由来症には、Ｔ細胞及び／又はマクロフ
ァージが関与する状態、例えば急性及び遅延性過敏症、
移植拒絶反応及び移植対宿主疾患等の状態；Ｉ型糖尿病
及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患を非限定的に包含
する。式ＩのICE 阻害剤はまた、骨及び軟骨吸収、並び
に細胞外基質の過度沈着につながる病状の治療に有効で
ある。この種の疾病には、歯周疾患、間質性肺線維症、
硬変、全身性硬化症及びケロイド生成を含む。式ＩのIC
E 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子として産生
するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の腫瘍に
関連する悪液質の予防にも有用である。
【課題を解決するための手段】式Ｉの新規ペプチド性ア
ルデヒド類、その環状鎖互変異性体及び水和物は、イン
ターロイキン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有望で
あることが、ここに見出だされた。式Ｉの化合物は、
肺、中枢神経系、腎臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、
皮膚、胃腸管及び泌尿性器系における炎症治療に有用で
ある。本発明は、式Ｉ：
ルデヒド類、その環状鎖互変異性体及び水和物は、イン
ターロイキン-1β変換酵素（ICE ）阻害剤として有望で
あることが、ここに見出だされた。式Ｉの化合物は、
肺、中枢神経系、腎臓、関節、心内膜、心膜、眼、耳、
皮膚、胃腸管及び泌尿性器系における炎症治療に有用で
ある。本発明は、式Ｉ：
【化６】 〔式中、Ｙは：
【化７】 であり；Ｒ1 は、(a) 置換Ｃ1-12アルキル（ここで置換
基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ及び(4) Ｃ
1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、(b) アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) イミダ
ゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラジニル、(1
1)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノリル、(14)
ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピラゾリル、
(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオキサゾリル
及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれたものであ
るか、上記(1) ないし(20)に定義したアリール基の一な
いし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ1-6 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカ
ルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、−ＣＮであ
り；ＡＡ1 は、式ＡＩ：
基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ及び(4) Ｃ
1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、(b) アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) イミダ
ゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラジニル、(1
1)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノリル、(14)
ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピラゾリル、
(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオキサゾリル
及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれたものであ
るか、上記(1) ないし(20)に定義したアリール基の一な
いし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ1-6 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカ
ルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、−ＣＮであ
り；ＡＡ1 は、式ＡＩ：
【化８】 〔式中、Ｒ7 はp-ヒドロキシベンジルである〕のアミノ
酸であり；ＡＡ2 は、式ＡII：
酸であり；ＡＡ2 は、式ＡII：
【化９】 〔式中、Ｒ8 はイソプロピルである〕のアミノ酸であ
り；ＡＡ3 は、式ＡIII ：
り；ＡＡ3 は、式ＡIII ：
【化１０】 〔式中、Ｒ9 は、メチルである〕のアミノ酸である〕 の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。 上記範疇の一クラスは、Ｒ1 が、(a) 置換Ｃ1-6 アルキ
ル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ及び(3)
クロロ若しくはフルオロから選ばれる）、(b)アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) ベンゾ
フリル、(9) ベンゾチエニル、(10)インドリル、(11)イ
ソオキサゾリル及び(12)オキサゾリルから成る群から選
ばれたものであるか、上記(1) ないし(12)に定義したＣ
6-10アリール基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独
立してＣ1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシである｝で
ある）である、化合物である。 このクラスの中には、Ｒ1 が、Ｃ1-3 アルキルである、
化合物のサブクラスがあり、さらにその中には、Ｒ
1 が、メチルである、化合物がある。 本発明を例示するものとして、N-(N- アセチルチロシニ
ル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピ
オン酸がある。本発明はまた、式Ｉのインターロイキン
-1β阻害剤を活性成分として投与する ことを含む、それを要する患者（ヒト及び／或いは酪
農、食肉若しくは毛皮産業で、又は愛玩用として飼育さ
れている哺乳動物）において、インターロイキン-1及び
インターロイキン-1βの媒介ないし関連する上記したよ
うな不全ないし疾病状態を治療するための、医薬組成物
並びに治療方法にも関連する。 これらの観点の例示として、本発明は式Ｉのインターロ
イキン-1β阻害剤を活性成分として投与することを含
む、そのような治療を要する患者における細菌性ショッ
ク、同種移植片拒絶反応、炎症性腸炎及び慢性関節リウ
マチから選ばれる疾病のための、医薬組成物並びに治療
方法にも関する。 本発明の化合物は、以下に概説するところにより、また
後続の実施例部分に詳説するようにして、調製するのが
便利である。
ル（ここで置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ及び(3)
クロロ若しくはフルオロから選ばれる）、(b)アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) ベンゾ
フリル、(9) ベンゾチエニル、(10)インドリル、(11)イ
ソオキサゾリル及び(12)オキサゾリルから成る群から選
ばれたものであるか、上記(1) ないし(12)に定義したＣ
6-10アリール基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独
立してＣ1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシである｝で
ある）である、化合物である。 このクラスの中には、Ｒ1 が、Ｃ1-3 アルキルである、
化合物のサブクラスがあり、さらにその中には、Ｒ
1 が、メチルである、化合物がある。 本発明を例示するものとして、N-(N- アセチルチロシニ
ル−バリニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピ
オン酸がある。本発明はまた、式Ｉのインターロイキン
-1β阻害剤を活性成分として投与する ことを含む、それを要する患者（ヒト及び／或いは酪
農、食肉若しくは毛皮産業で、又は愛玩用として飼育さ
れている哺乳動物）において、インターロイキン-1及び
インターロイキン-1βの媒介ないし関連する上記したよ
うな不全ないし疾病状態を治療するための、医薬組成物
並びに治療方法にも関連する。 これらの観点の例示として、本発明は式Ｉのインターロ
イキン-1β阻害剤を活性成分として投与することを含
む、そのような治療を要する患者における細菌性ショッ
ク、同種移植片拒絶反応、炎症性腸炎及び慢性関節リウ
マチから選ばれる疾病のための、医薬組成物並びに治療
方法にも関する。 本発明の化合物は、以下に概説するところにより、また
後続の実施例部分に詳説するようにして、調製するのが
便利である。
【化１１】 本図式に示した反応は、以下のようにして進行する。FM
OCアスパラギン酸β-メチルエステルをアンモニアと反
応させて対応するα- 一級アミドとし、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBt）存在下にエチルジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド（EDC ）とカップリングする。
このアミドをジメチルホルムアミド中で塩化シアヌルで
脱水してニトリルとする。FMOC保護基をジエチルアミン
で除き、生じたアミンを再びEDC 及びHOBtを使用してN-
アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（AcTyrValAl
a ）とカップリングする。最後にメチルエステルをメタ
ノール水中のジイソプロピルエチルアミンで除くと、所
望の阻害剤化合物が得られる。
OCアスパラギン酸β-メチルエステルをアンモニアと反
応させて対応するα- 一級アミドとし、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBt）存在下にエチルジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド（EDC ）とカップリングする。
このアミドをジメチルホルムアミド中で塩化シアヌルで
脱水してニトリルとする。FMOC保護基をジエチルアミン
で除き、生じたアミンを再びEDC 及びHOBtを使用してN-
アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（AcTyrValAl
a ）とカップリングする。最後にメチルエステルをメタ
ノール水中のジイソプロピルエチルアミンで除くと、所
望の阻害剤化合物が得られる。
【作用】以下の実施例に示されるように、式Ｉの本発明
化合物はインターロイキン-1βに関して生体外阻害活性
を有する。特に、これらの化合物は1 μM 未満のKiでも
前駆体インターロイキン-1βを開裂して活性なインター
ロイキン-1βとするインターロイキン-1β変換酵素を阻
害する旨が認められた。 本発明はまた、式ＩのIL-1／ICE 阻害剤を活性成分とし
て投与することを包含する、前記したようなIL-1／ICE
に由来する不全ないし疾病に罹った患者（ヒト及び／或
いは酪農、食肉若しくは毛皮産業で、又は愛玩用として
飼育されている哺乳動物）における、治療方法にも関連
する。 よって、式ＩのICE 阻害剤が治療薬剤として有効であり
得る病的症状は、骨髄膜炎や卵管炎等、体位の如何を問
わず活性感染状態にある感染症；細菌性ショック、播種
性血管内凝固症候群及び／又は成人呼吸困難症候群等の
感染症随伴症；抗原、抗体及び／又は補体沈着に基づく
急性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心
内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循
環障害及び脈管炎を含む炎症状態を非限定的に包含す
る。式ＩのICE 阻害剤が効果を示す免疫由来症には、Ｔ
細胞及び／又はマクロファージが関与する状態、例えば
急性及び遅延性過敏症、移植拒絶反応及び移植対宿主疾
患等の状態；Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症を含む自己免
疫疾患を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤はま
た、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過度沈着につ
ながる、歯周疾患、間質性肺線維症、硬変、全身性硬化
症及びケロイド生成を含む病状の治療に有効である。式
ＩのICE 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子とし
て産生するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の
腫瘍に関連する悪液質の予防にも有用である。 上記した疾病の治療に際して、式Ｉの化合物は経口、局
所、非経口、噴霧吸入又は直腸から、慣用の医薬的に許
容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含む単位剤
型に製剤して、投与することができる。ここでいう非経
口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、小脳延髄槽
内注射及び注入操作を含む。マウス、ラット、馬、牛、
羊、犬、猫、等の温血動物の治療以外に、本発明の化合
物はヒトの治療において有効である。 活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する剤
型、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油
性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは
軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であり
得る。経口使用を意図した組成物は、当業界に医薬組成
物調製の目的で知られた手法のいずれをも使用して作る
ことができ、この種組成物は甘味剤、風味剤、着色剤及
び保存剤から成る群から選ばれる一以上の物質を、医薬
として上品で口あたりのよいものとするために加えるこ
とができる。錠剤には、活性成分が錠剤製造に適する非
毒性で医薬的に許容可能な賦形剤と混合した状態で含ま
れている。この種賦形剤の例は、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウム
等の不活性稀釈剤；トウモロコシ澱粉又はアルギン酸等
の顆粒化剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン又はアカシア等
の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸又はタルク等の潤滑剤である。錠剤はコートしなくと
もよいが、常法によりコートして胃腸管における崩壊及
び吸収を遅延させ、もってより長期にわたり抑制した作
用をなすようにしてもよい。例えばグリセリルモノ及び
ジステアレートのような時間遅延剤を使うことができ
る。徐放性浸透医薬錠剤を調製する目的で、米国特許第
4,256,108; 4,166,452; 及び4,265,874 号記載の手法で
コートすることもできる。 経口用途向けの製剤として、活性成分を不活性固体稀釈
剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリ
ン等と混合して硬ゼラチンカプセルとするか；或いは活
性成分を水又は油性媒体、例えば落花生油、液体パラフ
ィン又はオリーブ油と混合して軟ゼラチンカプセルとす
ることもできる。 水性懸濁液には、活性成分を水性懸濁液調製に適した賦
形剤と混合して含む。この種賦形剤としては、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びア
カシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然産ホスファチ
ド或いはポリオキシエチレンステアレート等のアルキレ
ングリコール脂肪酸縮合物、ヘプタデカエチレンオキシ
セタノール等の酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールと
の縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート等の酸化エチレン及び脂肪酸とヘキシトールから得
られる部分エステルとの縮合物、又はポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート等の酸化エチレン及び脂肪
酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの
縮合物であり得る分散剤ないし湿潤剤がある。水性懸濁
液には、さらにp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロ
ピル等の一以上の防腐剤、一以上の着色剤、一以上の風
味剤、及び蔗糖又はサッカリン等の一以上の甘味剤を含
んでもよい。 油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま
油又はココナツ油等の植物油、或いは液体パラフィン等
の鉱物油に懸濁して製剤することができる。油性懸濁液
には、蜂蝋、硬パラフィン又はセチルアルコール等の濃
厚化剤を含んでもよい。前記したような甘味剤及び風味
剤を添加して、口あたりのよい経口製剤としてもよい。
これら組成物には、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加え
て保存性を向上させてもよい。 水を加えて水性懸濁液にするに適する分散性粉剤及び顆
粒では、活性成分を分散ないし湿潤化剤、懸濁化剤及び
一以上の防腐剤と混合してもよい。適する分散ないし湿
潤化剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示した。他に甘味
剤、風味剤及び着色剤等の賦形剤が存在していてもよ
い。 本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形に
あってもよい。油相はオリーブ油、落花生油等の植物
油、又は液体パラフィン等の鉱物油、或いはそれらの混
合物であり得る。適する乳化剤は、アカシアゴム又はト
ラガカントゴム等の天然産ゴム類、大豆、レシチン等の
天然産ホスファチド或いはソルビタンモノオレエート等
の脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルな
いし部分エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート等の前記部分エステルと酸化エチレンとの
縮合物であり得る。このエマルジョンには、甘味剤及び
風味剤を含んでもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレン
グリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤と共に製
剤される。このような処方には、緩和薬、防腐剤、風味
剤及び着色剤等をさらに含んでもよい。医薬組成物を無
菌注射用水性又は油性懸濁液の形としてもよい。この懸
濁液は、常法に基づき既に説明した適する分散ないし湿
潤化剤及び懸濁化剤を用いて調製することができる。無
菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオール溶液中等の非
経口投与可能な無毒稀釈剤ないし溶媒中の、無菌注射用
溶液又は懸濁液であり得る。使用可能なベヒクル及び溶
媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さら
に、無菌の固定化油が慣用的に溶媒ないし懸濁媒体とし
て用いられる。この目的には、合成モノ又はジグリセリ
ドを含む、いずれの種類の固定化油も使用可能である。
加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射製剤に使うことも
知られている。 式Ｉの化合物はまた、薬剤直腸投与用の坐薬の形で投与
することができる。このような組成物では、常用温度で
は固体だが直腸温度では液化し、従って直腸部分で溶け
て薬剤を放出するような、適する無刺激性賦形剤と薬剤
を混合する。このような物質は、ココアバター及びポリ
エチレングリコールである。 局所投与のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。この目的
への応用として、局所用途には洗口剤及びうがい薬を含
むものとする。 前記したような症状の治療に際し、一日あたり用量レベ
ルとしては約0.05 mgから約140 mg／kg体重（患者あた
り日量約2.5 mgから約7 g ）が有効である。例えば、一
日あたり約0.01 mg から約50 mg ／kg体重（患者あたり
日量約0.5 mgから約3.5 g ）投与により、炎症を効果的
に治癒させられる。 担体物質と結合して単位剤型とするための有効成分の量
は、被治療宿主及び投与の特定態様に応じて変わる。例
えば、ヒトへの経口投与を意図した剤型では、0.5 mgか
ら5 g の活性剤を適量（全組成物あたり約5 ないし約95
%まで変わり得る）の適する担体と共に含み得る。単位
剤型には、通常約1 mgから約500 mgの間の活性成分を含
む。 しかしながら、特定の患者のための具体的な用量は、使
用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、
性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄容易性、併用
薬剤及び医療対象の特定病状の重篤度といったものを含
む、種々の要因により変化することを理解されたい。
化合物はインターロイキン-1βに関して生体外阻害活性
を有する。特に、これらの化合物は1 μM 未満のKiでも
前駆体インターロイキン-1βを開裂して活性なインター
ロイキン-1βとするインターロイキン-1β変換酵素を阻
害する旨が認められた。 本発明はまた、式ＩのIL-1／ICE 阻害剤を活性成分とし
て投与することを包含する、前記したようなIL-1／ICE
に由来する不全ないし疾病に罹った患者（ヒト及び／或
いは酪農、食肉若しくは毛皮産業で、又は愛玩用として
飼育されている哺乳動物）における、治療方法にも関連
する。 よって、式ＩのICE 阻害剤が治療薬剤として有効であり
得る病的症状は、骨髄膜炎や卵管炎等、体位の如何を問
わず活性感染状態にある感染症；細菌性ショック、播種
性血管内凝固症候群及び／又は成人呼吸困難症候群等の
感染症随伴症；抗原、抗体及び／又は補体沈着に基づく
急性又は慢性炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心
内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、循
環障害及び脈管炎を含む炎症状態を非限定的に包含す
る。式ＩのICE 阻害剤が効果を示す免疫由来症には、Ｔ
細胞及び／又はマクロファージが関与する状態、例えば
急性及び遅延性過敏症、移植拒絶反応及び移植対宿主疾
患等の状態；Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症を含む自己免
疫疾患を非限定的に包含する。式ＩのICE 阻害剤はま
た、骨及び軟骨吸収、並びに細胞外基質の過度沈着につ
ながる、歯周疾患、間質性肺線維症、硬変、全身性硬化
症及びケロイド生成を含む病状の治療に有効である。式
ＩのICE 阻害剤はさらに、IL-1を自己分泌成長因子とし
て産生するようなある種の腫瘍の治療、並びにその種の
腫瘍に関連する悪液質の予防にも有用である。 上記した疾病の治療に際して、式Ｉの化合物は経口、局
所、非経口、噴霧吸入又は直腸から、慣用の医薬的に許
容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含む単位剤
型に製剤して、投与することができる。ここでいう非経
口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、小脳延髄槽
内注射及び注入操作を含む。マウス、ラット、馬、牛、
羊、犬、猫、等の温血動物の治療以外に、本発明の化合
物はヒトの治療において有効である。 活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する剤
型、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油
性懸濁液、分散性粉体若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは
軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であり
得る。経口使用を意図した組成物は、当業界に医薬組成
物調製の目的で知られた手法のいずれをも使用して作る
ことができ、この種組成物は甘味剤、風味剤、着色剤及
び保存剤から成る群から選ばれる一以上の物質を、医薬
として上品で口あたりのよいものとするために加えるこ
とができる。錠剤には、活性成分が錠剤製造に適する非
毒性で医薬的に許容可能な賦形剤と混合した状態で含ま
れている。この種賦形剤の例は、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウム
等の不活性稀釈剤；トウモロコシ澱粉又はアルギン酸等
の顆粒化剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン又はアカシア等
の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸又はタルク等の潤滑剤である。錠剤はコートしなくと
もよいが、常法によりコートして胃腸管における崩壊及
び吸収を遅延させ、もってより長期にわたり抑制した作
用をなすようにしてもよい。例えばグリセリルモノ及び
ジステアレートのような時間遅延剤を使うことができ
る。徐放性浸透医薬錠剤を調製する目的で、米国特許第
4,256,108; 4,166,452; 及び4,265,874 号記載の手法で
コートすることもできる。 経口用途向けの製剤として、活性成分を不活性固体稀釈
剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリ
ン等と混合して硬ゼラチンカプセルとするか；或いは活
性成分を水又は油性媒体、例えば落花生油、液体パラフ
ィン又はオリーブ油と混合して軟ゼラチンカプセルとす
ることもできる。 水性懸濁液には、活性成分を水性懸濁液調製に適した賦
形剤と混合して含む。この種賦形剤としては、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びア
カシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然産ホスファチ
ド或いはポリオキシエチレンステアレート等のアルキレ
ングリコール脂肪酸縮合物、ヘプタデカエチレンオキシ
セタノール等の酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールと
の縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート等の酸化エチレン及び脂肪酸とヘキシトールから得
られる部分エステルとの縮合物、又はポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート等の酸化エチレン及び脂肪
酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの
縮合物であり得る分散剤ないし湿潤剤がある。水性懸濁
液には、さらにp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロ
ピル等の一以上の防腐剤、一以上の着色剤、一以上の風
味剤、及び蔗糖又はサッカリン等の一以上の甘味剤を含
んでもよい。 油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま
油又はココナツ油等の植物油、或いは液体パラフィン等
の鉱物油に懸濁して製剤することができる。油性懸濁液
には、蜂蝋、硬パラフィン又はセチルアルコール等の濃
厚化剤を含んでもよい。前記したような甘味剤及び風味
剤を添加して、口あたりのよい経口製剤としてもよい。
これら組成物には、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加え
て保存性を向上させてもよい。 水を加えて水性懸濁液にするに適する分散性粉剤及び顆
粒では、活性成分を分散ないし湿潤化剤、懸濁化剤及び
一以上の防腐剤と混合してもよい。適する分散ないし湿
潤化剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示した。他に甘味
剤、風味剤及び着色剤等の賦形剤が存在していてもよ
い。 本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形に
あってもよい。油相はオリーブ油、落花生油等の植物
油、又は液体パラフィン等の鉱物油、或いはそれらの混
合物であり得る。適する乳化剤は、アカシアゴム又はト
ラガカントゴム等の天然産ゴム類、大豆、レシチン等の
天然産ホスファチド或いはソルビタンモノオレエート等
の脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルな
いし部分エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート等の前記部分エステルと酸化エチレンとの
縮合物であり得る。このエマルジョンには、甘味剤及び
風味剤を含んでもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレン
グリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤と共に製
剤される。このような処方には、緩和薬、防腐剤、風味
剤及び着色剤等をさらに含んでもよい。医薬組成物を無
菌注射用水性又は油性懸濁液の形としてもよい。この懸
濁液は、常法に基づき既に説明した適する分散ないし湿
潤化剤及び懸濁化剤を用いて調製することができる。無
菌注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオール溶液中等の非
経口投与可能な無毒稀釈剤ないし溶媒中の、無菌注射用
溶液又は懸濁液であり得る。使用可能なベヒクル及び溶
媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さら
に、無菌の固定化油が慣用的に溶媒ないし懸濁媒体とし
て用いられる。この目的には、合成モノ又はジグリセリ
ドを含む、いずれの種類の固定化油も使用可能である。
加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射製剤に使うことも
知られている。 式Ｉの化合物はまた、薬剤直腸投与用の坐薬の形で投与
することができる。このような組成物では、常用温度で
は固体だが直腸温度では液化し、従って直腸部分で溶け
て薬剤を放出するような、適する無刺激性賦形剤と薬剤
を混合する。このような物質は、ココアバター及びポリ
エチレングリコールである。 局所投与のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。この目的
への応用として、局所用途には洗口剤及びうがい薬を含
むものとする。 前記したような症状の治療に際し、一日あたり用量レベ
ルとしては約0.05 mgから約140 mg／kg体重（患者あた
り日量約2.5 mgから約7 g ）が有効である。例えば、一
日あたり約0.01 mg から約50 mg ／kg体重（患者あたり
日量約0.5 mgから約3.5 g ）投与により、炎症を効果的
に治癒させられる。 担体物質と結合して単位剤型とするための有効成分の量
は、被治療宿主及び投与の特定態様に応じて変わる。例
えば、ヒトへの経口投与を意図した剤型では、0.5 mgか
ら5 g の活性剤を適量（全組成物あたり約5 ないし約95
%まで変わり得る）の適する担体と共に含み得る。単位
剤型には、通常約1 mgから約500 mgの間の活性成分を含
む。 しかしながら、特定の患者のための具体的な用量は、使
用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、
性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄容易性、併用
薬剤及び医療対象の特定病状の重篤度といったものを含
む、種々の要因により変化することを理解されたい。
【実施例】以下の実施例は、式Ｉの化合物調製法を説明
するためのものである。これをもって、本書特許請求の
範囲の項に記載された本件発明を限定するためのもので
あると解してはならない。実施例１ N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸 段階Ａ
するためのものである。これをもって、本書特許請求の
範囲の項に記載された本件発明を限定するためのもので
あると解してはならない。実施例１ N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸 段階Ａ
【化１２】 N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステルα- アミド N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステル（4.66 mmol ）をエーテルに溶か
し、アンモニアガスで沈澱させた。固体を捕集し、数回
エーテルで洗い、減圧乾燥した。得られたものを10 mL
ずつのテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドに
溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt, 944 m
g, 6.99 mmol ）を加えた。溶液を0 ℃に冷やし、エチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC, 982 m
g, 5.12 mmol）を加えた。周囲温度で３時間後、混合物
を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で３回、飽和重曹水で
３回洗った。有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃
縮して無色固体を得た。これを熱酢酸エチルから結晶化
すると、1.044 g の表題製品が無色結晶性固体として得
られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.79 (d,2
H,J=7.47Hz, Ar-H ), 7.65 (d,2H, J=7.47Hz, Ar-H ),
7.38 (t,2H, J=7.38Hz, Ar-H ), 7.30 (t,2H,J=7.43Hz,
Ar-H ), 4.51 (dd,1H,J=5.44,7.89Hz, CHN ), 4.39
(m,2H,CH 2 O), 4.22 (t,1H,J=6.96Hz,CHCH2 O), 3.66
(s,3H, Me), 2.84 (dd,1H,J=5.67,16.46Hz,CHH CO2 ),
2.68 (dd,1H,J=8.21,16.46Hz, CH HCO 2 ) ．段階Ｂ
酸β- メチルエステルα- アミド N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステル（4.66 mmol ）をエーテルに溶か
し、アンモニアガスで沈澱させた。固体を捕集し、数回
エーテルで洗い、減圧乾燥した。得られたものを10 mL
ずつのテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドに
溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt, 944 m
g, 6.99 mmol ）を加えた。溶液を0 ℃に冷やし、エチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC, 982 m
g, 5.12 mmol）を加えた。周囲温度で３時間後、混合物
を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で３回、飽和重曹水で
３回洗った。有機分を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃
縮して無色固体を得た。これを熱酢酸エチルから結晶化
すると、1.044 g の表題製品が無色結晶性固体として得
られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.79 (d,2
H,J=7.47Hz, Ar-H ), 7.65 (d,2H, J=7.47Hz, Ar-H ),
7.38 (t,2H, J=7.38Hz, Ar-H ), 7.30 (t,2H,J=7.43Hz,
Ar-H ), 4.51 (dd,1H,J=5.44,7.89Hz, CHN ), 4.39
(m,2H,CH 2 O), 4.22 (t,1H,J=6.96Hz,CHCH2 O), 3.66
(s,3H, Me), 2.84 (dd,1H,J=5.67,16.46Hz,CHH CO2 ),
2.68 (dd,1H,J=8.21,16.46Hz, CH HCO 2 ) ．段階Ｂ
【化１３】 N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3- アミノ-3-
シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステルα- アミド（1.044 g, 2.83 mmo
l）のジメチルホルムアミド（20 mL ）〔予め少なくと
も３日、3A及び13X 分子篩の存在下に放置する〕中の溶
液に、塩化シアヌル（784 mg, 4.25 mmmol）を添加し
た。15分後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で
３回、飽和重曹水で３回洗った。有機分を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、瀘過濃縮して無色固体を得た。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ヘキサン中の30 %酢酸エ
チルで溶離）MPLCで精製すると、920.2 mgの表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.79 (d,2H,J=7.51Hz, Ar-H ), 7.63 (d,2H, J=
7.37Hz, Ar-H ), 7.38 (t,2H, J=7.43Hz, Ar-H ), 7.30
(t,2H,J= 7.47Hz, Ar-H ), 4.88 (m,1H,CHN,部分的にCD
3 O H により隠蔽), 4.42 (d,2H,J= 6.54Hz,CH 2 O), 4.
22 (t,1H,J=6.31Hz,CHCH2 O), 3.71 (s,3H, Me),2.92
(ABX,2H,CH 2 CO2 ) ．段階Ｃ
シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン
酸β- メチルエステルα- アミド（1.044 g, 2.83 mmo
l）のジメチルホルムアミド（20 mL ）〔予め少なくと
も３日、3A及び13X 分子篩の存在下に放置する〕中の溶
液に、塩化シアヌル（784 mg, 4.25 mmmol）を添加し
た。15分後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N 塩酸で
３回、飽和重曹水で３回洗った。有機分を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、瀘過濃縮して無色固体を得た。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ヘキサン中の30 %酢酸エ
チルで溶離）MPLCで精製すると、920.2 mgの表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.79 (d,2H,J=7.51Hz, Ar-H ), 7.63 (d,2H, J=
7.37Hz, Ar-H ), 7.38 (t,2H, J=7.43Hz, Ar-H ), 7.30
(t,2H,J= 7.47Hz, Ar-H ), 4.88 (m,1H,CHN,部分的にCD
3 O H により隠蔽), 4.42 (d,2H,J= 6.54Hz,CH 2 O), 4.
22 (t,1H,J=6.31Hz,CHCH2 O), 3.71 (s,3H, Me),2.92
(ABX,2H,CH 2 CO2 ) ．段階Ｃ
【化１４】 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3- アミノ-3-
シアノプロピオン酸メチルエステル（900 mg）をジエチ
ルアミン（20 mL ）に溶解し、1 hr撹拌して濃縮した。
残渣をシリカゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタ
ンからジクロロメタン中の0.25 %アンモニア及び2.5 %
メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで精製すると、淡黄色
油状物が得られた。この油状物（101.5 mg, 0.792 mmo
l）のジメチルホルムアミド（5 mL）中の0 ℃の溶液
に、N-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（383
mg, 0.792 mmol）、次いでHOBt（214 mg, 1.58 mmol
）、最後にEDC （167 mg, 0.871 mmol）を加えた。周
囲温度で16 hr 後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N
塩酸で３回、稀重曹水で３回、水で２回洗った。有機分
を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃縮した。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタンからジク
ロロメタン中の20 %メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで
精製すると、表題製品が無色固体として得られた： 1Ｈ
ＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.03 (d,2H,J=8.62Hz, A
r-H ), 6.67 (d,2H, J=8.53Hz, Ar-H ), 5.08(t,1H, J=
6.73Hz,CHCN), 4.56 (dd,2H,J= 5.77,8.95Hz,CHNAc),
4.26 (q,1H,J=7.19Hz,CHMe ), 4.13 (d,1H,J=7.24Hz,CH
i-Pr), 3.72 (s,3H,MeO), 3.1-2.7 (m,4H,CH 2 CO2 , CH
2 Ar), 2.03 (m,1H,CHMe2 ), 1.93 (s,3H,MeCON), 1.35
(d,3H,J=7.15Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=6.96Hz, CHM
e 2 ) ．段階Ｄ
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル N-フルオレニルメチルオキシカルボニル-3- アミノ-3-
シアノプロピオン酸メチルエステル（900 mg）をジエチ
ルアミン（20 mL ）に溶解し、1 hr撹拌して濃縮した。
残渣をシリカゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタ
ンからジクロロメタン中の0.25 %アンモニア及び2.5 %
メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで精製すると、淡黄色
油状物が得られた。この油状物（101.5 mg, 0.792 mmo
l）のジメチルホルムアミド（5 mL）中の0 ℃の溶液
に、N-アセチルチロシニル−バリニル−アラニン（383
mg, 0.792 mmol）、次いでHOBt（214 mg, 1.58 mmol
）、最後にEDC （167 mg, 0.871 mmol）を加えた。周
囲温度で16 hr 後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、2 N
塩酸で３回、稀重曹水で３回、水で２回洗った。有機分
を硫酸ナトリウムで脱水し、瀘過濃縮した。これをシリ
カゲル（22 x 300 mm カラム、ジクロロメタンからジク
ロロメタン中の20 %メタノールまでの傾斜溶離）MPLCで
精製すると、表題製品が無色固体として得られた： 1Ｈ
ＮＭＲ（400 MHz, CD3 OD）δ7.03 (d,2H,J=8.62Hz, A
r-H ), 6.67 (d,2H, J=8.53Hz, Ar-H ), 5.08(t,1H, J=
6.73Hz,CHCN), 4.56 (dd,2H,J= 5.77,8.95Hz,CHNAc),
4.26 (q,1H,J=7.19Hz,CHMe ), 4.13 (d,1H,J=7.24Hz,CH
i-Pr), 3.72 (s,3H,MeO), 3.1-2.7 (m,4H,CH 2 CO2 , CH
2 Ar), 2.03 (m,1H,CHMe2 ), 1.93 (s,3H,MeCON), 1.35
(d,3H,J=7.15Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=6.96Hz, CHM
e 2 ) ．段階Ｄ
【化１５】 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル（26.6 m
g ）のメタノール（3 mL）及び水（3 mL）中の溶液に、
蒸溜したばかりのジイソプロピルエチルアミン（600 μ
L ）を加えた。周囲温度で3 hr後、混合物を濃縮した。
残渣をシリカゲル（7 x 250 mmカラム、ジクロロメタン
からジクロロメタン中の8 % 蟻酸及び32 %メタノールま
での傾斜溶離）MPLCで精製すると、20 mg の表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.04 (d,2H,J=8.53Hz, Ar-H ), 6.67 (d,2H, J=
8.58Hz, Ar-H ), 5.03 (t,1H, J=6.77Hz,CHCN), 4.57
(dd,2H,J= 5.77,8.99Hz,CHNAc), 4.28 (q,1H,J=7.20Hz,
CHMe), 4.14 (d,1H,J=7.29Hz, CHi-Pr), 2.99 (dd,1H,J
= 5.80,15.56Hz, CHHCO 2 ), 2.9-2.7 (m,3H,CH HCO
2 , CH 2 Ar), 2.04 (m,1H,CHMe2 ), 1.90 (s,3H,MeCO
N), 1.36 (d,3H,J=6.60Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=7.60H
z,CH(Me) 2 ． 以下の追加化合物は、同様の手法により作成される：N-
(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロピオニル−バリニル−
アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸。
アミノ-3- シアノプロピオン酸 N-(N- アセチルチロシニル−バリニル−アラニニル)-3-
アミノ-3- シアノプロピオン酸メチルエステル（26.6 m
g ）のメタノール（3 mL）及び水（3 mL）中の溶液に、
蒸溜したばかりのジイソプロピルエチルアミン（600 μ
L ）を加えた。周囲温度で3 hr後、混合物を濃縮した。
残渣をシリカゲル（7 x 250 mmカラム、ジクロロメタン
からジクロロメタン中の8 % 蟻酸及び32 %メタノールま
での傾斜溶離）MPLCで精製すると、20 mg の表題製品が
無色固体として得られた： 1ＨＮＭＲ（400 MHz, CD3
OD）δ7.04 (d,2H,J=8.53Hz, Ar-H ), 6.67 (d,2H, J=
8.58Hz, Ar-H ), 5.03 (t,1H, J=6.77Hz,CHCN), 4.57
(dd,2H,J= 5.77,8.99Hz,CHNAc), 4.28 (q,1H,J=7.20Hz,
CHMe), 4.14 (d,1H,J=7.29Hz, CHi-Pr), 2.99 (dd,1H,J
= 5.80,15.56Hz, CHHCO 2 ), 2.9-2.7 (m,3H,CH HCO
2 , CH 2 Ar), 2.04 (m,1H,CHMe2 ), 1.90 (s,3H,MeCO
N), 1.36 (d,3H,J=6.60Hz,CHMe), 0.93 (t,6H,J=7.60H
z,CH(Me) 2 ． 以下の追加化合物は、同様の手法により作成される：N-
(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロピオニル−バリニル−
アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルコルム・マツコス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07728、フリーホールド、ローズ・コー ト・48
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｙは： 【化２】 であり；Ｒ1 は、(a) 置換Ｃ1-12アルキル（ここで置換
基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ、(3) ハロ及び(4) Ｃ
1-6 アルキルカルボニルから選ばれる）、(b) アリール
Ｃ1-6 アルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、
(2) ナフチル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニ
ル、(6) チアゾリル、(7) イソチアゾリル、(8) イミダ
ゾリル、(9) ベンズイミダゾリル、(10)ピラジニル、(1
1)ピリミジル、(12)キノリル、(13)イソキノリル、(14)
ベンゾフリル、(15)ベンゾチエニル、(16)ピラゾリル、
(17)インドリル、(18)プリニル、(19)イソオキサゾリル
及び(20)オキサゾリルから成る群から選ばれたものであ
るか、上記(1) ないし(20)に定義したアリール基の一な
いし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ1-6 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びＣ1-6 アルキルカ
ルボニルである｝である）であり；Ｒ2 は、−ＣＮであ
り；ＡＡ1 は、式ＡＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ7 はp-ヒドロキシベンジルである〕のアミノ
酸であり；ＡＡ2 は、式ＡII： 【化４】 〔式中、Ｒ8 はイソプロピルである〕のアミノ酸であ
り；ＡＡ3 は、式ＡIII ： 【化５】 〔式中、Ｒ9 はメチルである〕のアミノ酸である〕 の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、(a) 置換Ｃ1-6 アルキル（ここ
で置換基は(1) 水素、(2) ヒドロキシ及び(3) クロロ若
しくはフルオロから選ばれる）、(b) アリールＣ1-6 ア
ルキル（ここでアリール基は(1) フェニル、(2) ナフチ
ル、(3) ピリジル、(4) フリル、(5) チエニル、(6) チ
アゾリル、(7) イソチアゾリル、(8)ベンゾフリル、(9)
ベンゾチエニル、(10)インドリル、(11)イソオキサゾ
リル及び(12)オキサゾリルから成る群から選ばれたもの
であるか、上記(1) ないし(12)に定義したＣ6-10アリー
ル基の一ないし二置換体｛ここで置換基は独立してＣ
1-4 アルキル、ハロ及びヒドロキシである｝である）で
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がＣ1-3 アルキルである、請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がメチルである、請求項３記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がアリールＣ1-6 アルキル（ここで
アリール基はフェニル、ナフチル、チエニル又はベンゾ
チエニルであるか、上記アリール基の一ないし二置換体
｛ここで置換基は独立してＣ1-4 アルキル、ハロ及びヒ
ドロキシである｝である）である、請求項２記載の化合
物。 - 【請求項６】 Ｒ1 がフェニルメチル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペン
チル又はフェニルヘキシルであって、そのフェニル部分
が水素、Ｃ1-3 アルキル、ハロ又はヒドロキシで置換さ
れている、請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 がフェニルエチル又はヒドロキシフ
ェニルエチルである、請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 (a) N-(N- アセチルチロシニル−バリニ
ル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸；及
び(b) N-(3-(4-ヒドロキシフェニル）プロピオニル−バ
リニル−アラニニル)-3-アミノ-3- シアノプロピオン酸
から成る群から選ばれた化合物。
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|---|---|---|---|
| US81116091A | 1991-12-19 | 1991-12-19 | |
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|---|---|
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