JP2001518922A - アリール−またはヘテロアリール−スルホンアミドで置換されたヒドロキサム酸誘導体、その製法およびその医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 アリール−またはヘテロアリール−スルホンアミドで置換されたヒドロキサム酸 誘導体、その製法およびその医薬としての使用 本発明は、可溶性ヒトＣＤ２３の形成の新規阻害物質、および可溶性ＣＤ２３ （ｓ−ＣＤ２３）の過剰産生に伴う症状、例えば自己免疫疾患およびアレルギー などの治療におけるその使用に関する。 ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体ＦｃｅＲＩＩ、Ｂｌａｓｔ２）は、Ｂおよび Ｔリンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、ランゲルハンス細胞、単 球および血小板を含む、種々の成熟細胞の表面上に発現された４５ｋＤａＩＩ型 インテグラルプロテインである（Ｄｅｌｅｓｐｅｓｓｅら、Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎ ｏｌ、４９［１９９１］１４９−１９１）。好酸球上にもＣＤ−２３様分子があ る（Ｇｒａｎｇｅｔｔｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４３［１９８９］３５８０ −３５８８）。ＣＤ２３は免疫応答の調整に関与する（Ｄｅｌｅｓｐｅｓｓｅら 、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ、１２５［１９９２］７７−９７）。ヒトＣＤ２３は ２つの特異的に調整された異性体ａおよびｂとして存在し、これらは細胞内Ｎ− 末端でのアミノ酸のみが異なる（Ｙｏｋｏｔａら、Ｃｅｌｌ、５５［１９８８］ ６１１−６１８）。人間において、構造的ａ型異性体は、Ｂ−リンパ球上のみで 見られるのに対し、ＩＬ４により誘発可能であるｂ型は、ＣＤ２３の発現能を有 するすべての細胞で見られる。 無傷の、細胞結合ＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は細胞表面から開裂し、これは蛋 白質加水分解事象の複雑な経路の結果として産生される多くの十分に定義された 可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ２３）の形成をもたらすことがわかっているが、 そのメカニズムはまだあまりよくわかっていない（Ｂｏｕｒｇｅｔら、Ｊ Ｂｉ ｏｌ Ｃｈｅｍ、２６９［１９９４］６９２７−６９３０）。まだ明らかにされ ていないが、これらの蛋白質加水分解事象の主要な可溶性フラグメント（Ｍｒ３ ７、３３、２９および２５ｋＤａ）は、そのすべてがｉ−ＣＤ２３に共通のＣ− 末端レクチン領域を保持し、３７ｋＤａフラグメントの初期形成により連続して 発生すると仮定される（Ｌｅｔｅｌｌｉｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１７２［ １９９０］６９３−７００）。別の細胞内開裂経路は、ｉ−ＣＤ２３からのＣ− 末端領域が異なる安定な１６ｋＤａのフラグメントをもたらす（Ｇｒｅｎｉｅｒ −Ｂｒｏｓｅｔｔｅら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２２［１９９２］１５７ ３−１５７７）。 いくつかの活性は、ヒトにおける膜結合ｉ−ＣＤ２３に起因し、このすべては ＩｇＥ調節に関与することが明らかにされている。特定の活性は、a)抗原提示、 b）ＩｇＥ媒介好酸球細胞毒性、c）リンパ節および脾臓の胚中心へのＢ細胞ホー ミング、およびd）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーションを含有する（Ｄｅｌｅ ｓｐｅｓｓｅら、Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、４９、［１９９１］１４９−１９１ ）。３種の高分子量可溶性ＣＤ２３フラグメント（Ｍｒ３７、３３および２９ｋ Ｄａ）は、多機能サイトカイン特性を有し、これはＩｇＥ産生において主たる役 割を果たすのは明らかである。このように、ｓ−ＣＤ２３の過剰形成は外因性喘 息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシ ーなどのアレルギー性疾患の特徴であるＩｇＥの過剰産生に関与する（ｓｕｔｔ ｏｎおよびＧｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ、３６６、［１９９３］４２１−４２８） 。 ｓ−ＣＤ２３に起因する他の生物学的活性は、Ｂ細胞増殖の刺激および単球か らのメディエイタの放出の誘発を包含する。このように、Ｂ−慢性リンパ球性白 血病の患者の血清（Ｓａｒｆａｔｉら、Ｂｌｏｏｄ、７１［１９８８］９４−９ ８）および慢性関節リウマチの患者の滑液（Ｃｈｏｍａｒａｔら、Ａｒｔｈｒｉ ｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、３６［１９９３］２３４−２４２）に おいて高レベルのｓ−ＣＤ２３が観察される。炎症においてＣＤ２３が関与して いることは、多くの資料により示唆される。 まず、ｓＣＤ２３は、活性化された場合に炎症の細胞媒介事象に関与する細胞 外受容体と結合することが報告されている。このように、ｓＣＤ２３は単球、Ｔ ＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６放出を直接活性化することが報告されている［Ａ ｒｍａｎｔら、ｖｏｌ１８０、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１００５−１０１１（１ ９９４）］。ＣＤ２３は、ＮＯ₂ ^-、過酸化水素およびサイトカイン（ＩＬ−１、 ＩＬ−６、およびＴＮＦ）放出を作動させる、単球／マクロファージ上のＢ２− インテグリン接着分子、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃと相互作用することが報告 されている［Ｓ．Ｌｅｃｏａｎｅｔ−Ｈｅｎｃｈｏｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、ｖ ｏｌ３；１１９−１２５（１９９５）］。最後に、ＩＬ−４またはＩＦＮはＣＤ ２３の発現およびヒト単球によるｓＣＤ２３としてのその放出を誘発する。膜結 合ＣＤ２３受容体のＩｇＥ／抗ＩｇＥ免疫複合体または抗ＣＤ２３ｍＡｂとのラ イゲーションは、ｃＡＭＰおよびＩＬ−６産生およびトロンボキサンＢ２形成を 活性化し、炎症におけるＣＤ２３の受容体に媒介される役割を証明する。 ＣＤ２３のこれらの種々の性質のために、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害する化合 物は、ａ）Ｂ細胞表面上のｉ−ＣＤ２３のレベルを維持することによるＩｇＥ合 成の負のフィードバック阻害の促進、およびｂ）ｓ−ＣＤ２３の高分子量可溶性 フラグメント（Ｍｒ３７、３３および２９ｋＤａ）の免役促進サイトカイン活性 の阻害の２倍の作用を有するであろう。加えて、ＣＤ２３開裂の阻害はｓＣＤ２ ３−誘発単球活性化およびメディエイタ形成を軽減し、これにより炎症性応答を 軽減するであろう。 ＴＮＦαは、不活性な前駆体における７６個のアミノ酸シグナル配列の特異的 開裂により刺激された細胞から放出され、成熟形態を生成する、プロ炎症性サイ トカインである。ＴＮＦαの開裂はメタロプロテアーゼにより行われることが報 告されている［Ｇｅａｒｉｎｇ、Ａ．Ｊ．Ｈ．ら、（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７０）５５５−５５７；ＭｃＧｅｅｈａｎ、Ｇ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｎａｔ ｕｒｅ ３７０、５５８−５６１；Ｍｏｈｌｅｒ、Ｋ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｎ ａｔｕｒｅ ３７０、２１８−２２０］。ＴＮＦ進行的酵素によりＴＮＦαの開 裂を阻害すると報告されている化合物は、特にヒドロキサミン酸種のマトリック スメタロプロテアーゼ阻害物質として広く記載されている。 ＴＮＦαは、細菌、内毒素、種々のウイルスおよび寄生生物に応答して種々の 細胞型において誘発され，その結果、ＴＮＦαに起因する生理学的機能は細菌、 寄生生物などによる急性感染に対する炎症応答に寄与することとなる（Ｄｉｎａ ｒｅｌｌｏ、Ｃ．Ａ．（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．４、１３３−１４５）。Ｔ ＮＦαの過剰産生は、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、クローン病および カヘキシーなどの病態に関与する（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、１９９２）。ＴＮＦα の成熟した活性形態へのプロセッシングの阻害は、したがってこれらの炎症性障 害の治療に有用である。ＴＮＦαもさらに、自己免疫疾患における組織の破壊に 寄与するが、これらの疾患における開始因子ではない。慢性関節リウマチにおけ るＴＮＦαの重要性を確認した場合、ＴＮＦα抗体が慢性関節リウマチモデルに おける短期研究において疾患の重度を軽減したことが明らかにされた［Ｅｌｌｉ ｏｔｔ、Ｍ．Ｊ．ら（１９９３）Ａｒｔｈｒｉｔ．Ｒｈｅｕｍ．１２、１６８１ −１６９０；Ｅｌｌｉｏｔｔら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ ３４４、１１２５− １１２７］。 本発明によれば、式（Ｉ）： [式中、Ｒはヒドロキシ、水素、アルケニル、アルキニルまたはアリールであ り、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを意味する]で示される化合物が提供 される。 本明細書において言及するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、本６ 個までの炭素原子を含む直鎖および分枝基を含有し、それらは、所望により、ア リール、ヘテロサイクリル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_2-6）アルケニルチオ 、（Ｃ_2-6）アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、（Ｃ_1-6） アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルキルチオ、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロ アルケニル、カルボキシおよびそのエステル、ヒドロキシ、およびハロゲンから な る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。 本明細書において用いるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、３個な いし８個の間の環炭素原子を有する基を含有し、それらは、所望により、アルキ ル、アルケニルおよびアルキニル基に関してすでに記載したように置換されてい てもよい。 本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語は、フェニル、およびナ フチル、例えば２−ナフチルを包含する。適当には、フェニルおよびナフチルを 包含するいずれのアリール基も、５個まで、好ましくは３個までの置換基で所望 により置換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル 、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（ Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ −およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カ ルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ −Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスル ホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル（Ｃ_1-6）ア ルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）アルキ ルを包含する。加えて、２個の隣接する環炭素原子は、（Ｃ_3-5）アルキレン鎖 で結合して炭素環式環を形成してもよい。このように「アリール」なる用語は、 少なくともそのうちの１つが芳香環であって、環が、例えば、前記のような３個 までの置換基で置換されていても、置換されていなくてもよい単環および融合環 を包含する。各環は、適当には、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原 子を有する。 本明細書において用いる場合「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる用語 は、適当には、特記しないかぎり、各環に４個までの、酸素、窒素および硫黄か ら選択されるヘテロ原子を含有し、環が例えば３個までの置換基で置換されてい てもよいし、置換されていなくてもよい、芳香族および非芳香族の単環および融 合環を包含する。各環は、適当には４ないし７個、好ましくは５または６個の環 原子を有する。融合複素環系は、炭素環式環を包含してもよく、複素環式環を１ 個だけ包含する必要がある。 本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、適当には、少 なくとも１個の芳香環（複素環または炭素環）を含むいずれかのヘテロサイクリ ル基を包含する。 好ましくは、ヘテロサイクリル基の置換基は、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル 、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（ Ｃ_1-6）アルキル、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−および ジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カルボキシ エステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキルカルボニル 、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキ ル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノス ルホニル、（Ｃ_1-6）アルキルチオ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6 ）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ_1-6）ア ルキルから選択される。 本発明の一態様において、Ｒはイソプロピル；イソブチル、または４−（トリ フルオロアセトアミド）ブチルであり、および／またはＲ１は、所望により、例 えばメトキシで置換されていてもよいフェニル基、例えば４−メトキシフェニル 、または融合芳香環、例えば２−ナフチル、または５−（２−ピリジル）チオフ ェン−２−イルである。 さらに別の態様によると、本発明は、アレルギー、炎症性障害、および自己免 疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防用医薬 を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、アレルギー、炎症性障害、および自己免 疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防法であ って、その治療、予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に式（Ｉ）の 化合物を投与することからなる方法を提供する。 本発明はさらに、アレルギー、炎症性障害、および自己免疫疾患などの、ｓ− ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防用医薬組成物であって、式 （Ｉ）の化合物および所望により医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物 を提供する。 特定の炎症性障害は、アルツハイマー病、多発性硬化症、および多梗塞痴呆な どのＣＮＳ障害、ならびに炎症による卒中および頭部外傷の後遺症を包含する。 さらに別の態様によると、本発明は、これに限定されないが、炎症、熱、心血 管作用、出血、凝集および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感染、 ショック状態、対宿主性移植片反応および自己免疫疾患を包含するＴＮＦにより 媒介される症状の治療または予防用医薬の産生における式（Ｉ）の化合物の使用 を提供する。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦにより媒介される症状の治療または 予防法であって、その治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動 物に式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および所望により医薬上許容される担体と を含んでなる、ＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防用医薬組成物を提 供する。 本発明者らは、意外にも、本発明の化合物はＣＤ２３プロセッシングおよびＴ ＮＦプロセッシングの両方の有効な選択的阻害物質であり、一方、マトリックス メタロプロテアーゼの阻害物質としてはほとんどまたは全く活性を有しないこと を見いだした。本発明のさらに別の態様は、したがって、ＴＮＦプロセッシング 阻害物質がマトリックスメタロプロテアーゼの阻害物質でないことを特徴とする 、ｓＣＤ２３により媒介される症状の治療または予防用医薬を製造するためのＴ ＮＦプロセッシング阻害物質の使用を提供する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および他の医薬上許容され る誘導体も本発明に包含されることは理解できるであろう。 式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、無機または有機酸由来の酸付加塩、例えば 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩 、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイ ン 酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩お よび安息香酸塩を包含する。 塩はさらに塩基を用いて形成できる。このような塩は、無機または有機塩基由 来の塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびモル ホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などの有機アミン 塩を包含する。 本発明の化合物は、いずれかの適当な常法の使用により、例えば特許公開番号 ＥＰ−Ａ−０６０６０４６に開示されている方法と類似する方法により調製して もよい。 したがって、本発明のさらに別の態様は、前記した式（Ｉ）の化合物の製法で あって： （ａ）式（ＩＩ）： ［式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義であり、Ｘはベンジルまたはトリメチルシ リルなどの保護基を意味する］ で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（ＩＩＩ）： [式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義である] で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を前記した式（Ｉ）の異なる化合物に変換することか らなる方法を提供する。 式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のさらに別の態様を形成する。 式（ＩＩ）の化合物は保護ヒドロキシルアミンとの反応により式（ＩＩＩ）の 化合物から調製できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）： [式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義であり、Ｙはｔ−ブチルなどの保護基を 意味する] で示さされる化合物の加水分解により調製できる。 ヒドロキサム酸についての適当な保護基は当該分野で周知であり、ベンジル、 トリメチルシリル、ｔ−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。 カルボン酸についての適当な保護基は当該分野で周知であり、ｔ−ブチル、ベ ンジルおよびメチルを包含する。 式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）： [式中、ＲおよびＹは前記と同意義である] で示される化合物を式：Ｒ¹ＳＯ₃Ｈ ［式中、Ｒ¹は前記と同意義である］ で示される化合物またはアリールスルホニルクロリドなどのその活性化誘導体と 反応させることにより調製できる。 出発物質および他の試薬は商業上入手可能であるか、または周知の常法により 合成できる。 立体異性体を包含する本発明の化合物の異性体は、このような異性体の混合物 または個々の異性体として調製できる。個々の異性体はいずれかの適当な方法に より調製でき、例えば個々の立体異性体は、キラルな基質から出発して立体特異 的化学的合成により調製するかまたはジアステレオ異性体の混合物を公知の方法 を用いて分離することにより調製できる。好ましい態様において、本発明は式（ ＩＡ）： の化合物を提供する。 化合物は実質的に純粋な形態で単離されるのが好ましい。 本明細書において記載したように、可溶性ヒトＣＤ２３形成の阻害物質は、有 用な医療特性を有する。好ましくは、活性化合物を医薬上許容される組成物とし て投与する。 組成物を好ましくは経口投与のために適合させる。しかしながら、これらを他 の投与方法、例えば、気道障害を治療する場合、スプレー、エアロゾルまたは他 の吸入のための常法；または心不全の患者については非経口投与のほかの方法に 適合させてもよい。他の代替投与方法は、舌下または経皮投与を包含する。 組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、坐剤、復元可能な散剤 、または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であっ てもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であるのが好まし い。 経口投与用単位投与形態は錠剤およびカプセルであり、例えば、シロップ、ア カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン などの結合剤；例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カル シウム、ソルビトールまたはグリシンなどの増量剤；例えばステアリン酸マグネ シウムなどの錠剤成型滑沢剤；例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプ ングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロースなどの崩壊剤；またはラウリ ル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有して もよい。 固体経口組成物は、ブレンド、充填または打錠の常法により調製される。大量 の増量剤を用いた組成物中に活性物質を分布させるために、繰返しブレンド操作 を行う。このような操作はもちろん当該分野で慣用的なものである。錠剤は通常 の製導慣習にて周知の方法に従って、特に腸溶コーティングでコートしてもよい 。 経口液体製剤は、例えば乳剤、シロップ、またはエリキシル剤の形態であって もよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品と してもよい。このような液体製剤は通常の添加剤、例えばソルビトール、シロッ プ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂などの懸濁化 剤；レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシアなどの乳化剤；例え ばアーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルなどの油状エステル、 プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油 を含んでいてもよい）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルま たはソルビン酸などの保存剤；および望ましいならば通常の矯味矯臭剤または着 色剤を含んでもよい。 非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて 調製され、用いる濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるか のいずれかである。溶液の調製において、化合物を注射用水中に溶解させ、適当 なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する前に濾過滅菌することができる 。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中 に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に 充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、 化 合物をビヒクル溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行うことができ ないこと以外は、実質的に同じ方法で調製される。化合物を滅菌ビヒクル中に懸 濁する前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌できる。有利には、化合物の均一 な分布を促進するために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を配合する。 本発明の組成物はさらに、適当には、気道へ適用するために、嗅薬またはネブ ライザー用エアロゾルまたは溶液として、あるいは吸入用微細粉末として、単独 またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせてもよい。このような場合、活 性化合物の粒子は適当には５０ミクロン未満の直径を有し、好ましくは１０ミク ロン未満、例えば１−５０ミクロン、１−１０ミクロンまたは１−５ミクロンの 範囲の直径を有する。 適当ならば、少量の他の抗喘息薬および気管支拡張薬、例えばイソプレナリン 、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリン、およびエフェドリンなど の交感神経作用性アミン；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン 誘導体およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイドおよびＡＣＴＨなどの副 腎刺激剤を配合してもよい。 組成物は、投与方法に応じて、０．１％ないし９９重量％、好ましくは１０な いし６０重量％の活性物質を含有する。吸入投与する場合の好ましい範囲は、１ ０−９９％、特に６０−９９％、例えば９０、９５または９９％である。 微細粒粉末製剤は、適当には計量した用量をエアロゾルで、あるいは適当な呼 吸活性化装置により投与する。 適当な計量した用量のエアロゾル処方は、通常の噴射剤、共溶媒、例えばエタ ノール、界面活性剤、例えばオレイルアルコール滑剤、例えばオレイルアルコー ル乾燥剤、例えば硫酸カルシウムおよび密度調節剤、例えば塩化ナトリウムを含 む。 ネブライザー用の適当な溶液は、標準的なネブライザー装置を用いて使用する ための、所望により、例えばｐＨ４−７間に緩衝し、２０ｍｇ／ｍｌまでの、さ らに一般的には０．１ないし１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する等張滅菌溶液で ある。 有効量は、本発明の化合物の相対的効力、治療する障害の重度および患者の体 重に依存する。適当には、本発明の組成物の単位投与形態は、０．１ないし１０ ００ｍｇ（吸入によると０．００１ないし１０ｍｇ）、より一般的には１ないし ５００ｍｇ、例えば１ないし２５または５ないし５００ｍｇの本発明の化合物を 含有する。このような組成物を１日に１ないし６回、より一般的には１日に２な いし４回、日用量が７０ｋｇの成人について１ｍｇないし１ｇ、より詳細には５ ないし５００ｍｇとなるように投与する。これは約１．４×１０^-2ｍｇ／ｋｇ／ 日ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、特に約７×１０^-2ｍｇ／ｋｇ／日ないし７ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 以下の実施例は、本発明を説明するものであって、何ら限定するものではない 。 実施例１ ２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］アミ ノ−３−メチルブチルアミド ａ）２−（Ｒ）−Ｎ−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］バリン ０℃のＤ−バリン（１０ｇ、８５．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ ０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（５９ｍｌ、４２ ７ミリモル）を、つづいて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２１ｇ、 １０２ミリモル）を添加した。溶液を外界温度に加温し、２日間撹拌した。有機 溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした。この溶 液を酢酸エチルで抽出し、ついで２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで 抽出した（２回）。これらの抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、白色固 体の標記化合物を得た（２２．１ｇ、９０％）。 ｂ）２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ アミノ−３−メチルブチルアミド ２−（Ｒ）−Ｎ−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］バリン（１ｇ、３ ．５ミリモル）のＤＭＦ（７２ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベン ゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、６２９ｍｇ、４．５ミリモル）、１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ、８７９ｍｇ、４ ．５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、３．８ミリモル）お よびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍｌ、３．８ミリモル）を添加し、溶液を１ ８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、ついで ク エン酸（１０％溶液）、炭酸水素ナトリウム（飽和）および食塩水で洗浄した。 溶液を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色泡状物を得、これをジエチルエーテルで トリチュレーションして、白色固体を得た（０．５ｇ、４８％）。 ＭＨ⁺ ３０３、ＭＮａ⁺ ３２５ 実施例２ ２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−［（２−ナフチル）スルホニル］アミノ−３− メチルブチルアミド これを、実施例１ｂの操作により、２−（Ｒ）−Ｎ−［（４−メトキシベンゼ ン）スルホニル］バリンおよび２−ナフチルスルホニルクロリドから、クリーム 色固体として調製した（４５％）。 ＭＮＨ₄ ⁺ ３４０ 実施例３ ａ）Ｎ（（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルスルホニル）−（Ｒ） −ロイシン 標記化合物を実施例１と同様にして調製した。 ；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３５５ ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα（（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルス ルホニル）−（Ｒ）−ロイシンアミド 標記化合物を実施例１と同様にして調製した。 ；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７０ 実施例４ ａ）Ｎε−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα（５−（２−ピリジル）チオ フェン−２−イルスルホニル）−（Ｒ）−リシン 標記化合物を実施例１と同様にして調製した。 ；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７０ ｂ）Ｎε−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα−（５−（ ２−ピリジル）チオフェン−２−イルスルホニル）−（Ｒ）−リシンアミド 標記化合物を実施例１と同様にして調製した。；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８５ ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルスル ホニル）−（Ｒ）−リシンアミド・トリフルオロ酢酸塩 Ｎε−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα−（５−（２− ピリジル）チオフェン−２−イルスルホニル）−（Ｒ）−リシンアミドをトリフ ルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１）ですべての出発物質が消失するまで（ｔ ｌｃ）反応させ、次に揮発性物質を除去することにより、標記化合物を調製した 。 ；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： [式中、Ｒはヒドロキシ、水素、アルケニル、アルキニルまたはアリールであ り、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを意味する] で示される化合物。 ２．Ｒがイソプロピル、イソブチルまたは４−（トリフルオロアセトアミド） ブチルであり、および／またはＲ１が置換されていてもよいフェニル基、または 融合芳香族基、または５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルである請求項 １記載の化合物。 ３．２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ アミノ−３−メチルブチルアミド ２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−［（２−ナフチル）スルホニル］アミノ−３− メチルブチルアミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα（（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルスルホ ニル）−（Ｒ）−ロイシンアミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎα（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イルスルホニ ル）−（Ｒ）−リシンアミドトリ・フルオロ酢酸塩からなる群から選択される化 合物。 ４．ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防用医薬を製造す るための前記した請求項いずれかに記載の化合物の使用。 ５．ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防法であって、請 求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物をこれを必要とするヒトまたはヒ ト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。 ６．ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与する障害の治療または予防用医薬組成物で あって、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物と、医薬上許容される 担体とを含んでなる医薬組成物。 ７．ＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防用医薬を製造するための請 求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ８．ＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防法であって、請求項１ない し３のいずれか１項に記載の化合物をこれを必要とするヒトまたはヒト以外の哺 乳動物に投与することからなる方法。 ９．ＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防用医薬組成物であって、請 求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含ん でなる医薬組成物。 １０．ＴＮＦプロセッシング阻害物質がマトリックスメタロプロテアーゼの阻 害物質でないことを特徴とする、ｓＣＤ２３により媒介される症状の治療または 予防用医薬を製造するためのＴＮＦプロセッシング阻害物質の使用。 １１．（ａ）式（ＩＩ）： [式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義であり、Ｘは保護基を意味する] で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（ＩＩＩ）： [式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義である] で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を前記した式（Ｉ）の別の化合物に変換することから なる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の製法。 １２．式（ＩＩ）： [式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義であり、Ｘは保護基を意味する] で示される化合物。