ES2259812T3 - Derivados de (3r)-3-amino-4-carboxibutiraldehido inhibidores de la liberacion de interleuquina-1/beta. - Google Patents
Derivados de (3r)-3-amino-4-carboxibutiraldehido inhibidores de la liberacion de interleuquina-1/beta.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de (3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído de fórmula general (I), en la que X representa un alquiloxi C{sub,1-4}-carbonilo, un fenil-(alquiloxi C{sub,1-2})carbonilo opcionalmente sustituido, un alquil C{sub,1-4}-carbonilo o un grupo fenil-(alquil C{sub,1-3})-carbonilo opcionalmente sustituido, n representa 1 ó 0, Y representa, cuando n = 1, un tetrapéptido de fórmula general Y{sub,4}-Y{sub,3}-Y{sub,2}-Y{sub,1}, un tripéptido de fórmula general Y{sub,3}-Y{sub,2}-Y{sub,1}, un dipéptido de fórmula general Y{sub,2}-Y{sub,1} o un residuo aminoácido de fórmula general Y{sub,1}, o cuando n = 0, un {al}-hidroxiacil- tripéptido de fórmula general Q{sub,4}-Y{sub,3}-Y{sub,2}-Y{sub,1}, un {al}-hidroxiacil-dipéptido de fórmula general Q{sub,3}-Y{sub,2}- Y{sub,1} o un resto {a1}- hidroxiacil-aminoacilo de fórmula general Q{sub,2}-Y{sub,1}; en la que Y{sub,1}-Y{sub,4} representa un residuo seleccionado entre el grupo de los siguientes L- o D-aminoácidos: alanina, aloisoleucina, ciclohexil-glicina, fenil-alanina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ácido pipecólico, prolina, tirosina y valina; y Q{sub,2}-Q{sub,4} representa un grupo acilo seleccionado entre los siguientes {al}-hidroxiácidos de configuración R o S: ácido 2-cicloheptil-2-hidroxi-acético, ácido 2-ciclohexil-3-hidroxiacético, ácido 3-ciclohexil-láctico, ácido 3-fenil-láctico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metilvalérico, ácido mandélico o ácido láctico, y sales de los mismos formadas con bases orgánicas o inorgánicas y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención de fórmula general (I) son inhibidores valiosos de la enzima convertidora de la interleuquina-1{be}.
Description
Derivados de
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
inhibidores de la liberación de
interleuquina-1/beta.
Esta invención se refiere a los nuevos derivados
de
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
de fórmula general (I),
donde
- X
- representa un alquiloxicarbonilo(C_{1-4}), un grupo fenil(alquiloxi(C_{1-2}))carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo(C_{1-4}) o un grupo fenil(alquil(C_{1-3}))carbonilo opcionalmente sustituido,
- n
- representa 1 ó 0,
- Y
- representa, en el caso de n=1, un tetrapéptido de fórmula general Y_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un tripéptido de fórmula general Y_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un dipéptido de fórmula general Y_{2}-Y_{1} o un residuo de aminoácido de fórmula general Y_{1}; o en el caso de n=0, un \alpha-hidroxiacil-tripéptido de fórmula general Q_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un \alpha-hidroxiacil-dipéptido de fórmula general Q_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un residuo de \alpha-hidroxiacil-aminoacilo de fórmula general Q_{2}-Y_{1},
- \quad
- donde
- Y_{1}-Y_{4} representan un residuo seleccionado de entre el grupo formado por los siguientes L o D aminoácidos: alanina, aloisoleucina, ciclohexilglicina, fenilalanina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ácido pipecólico, prolina, tirosina y valina, y
- Q_{2}-Q_{4} representan un grupo acilo seleccionado de entre los siguientes \alpha-hidroxiácidos de configuración R o S: ácido 2-cicloheptil-2-hidroxiacético, ácido 2-ciclohexil-2-hidroxiacético, ácido 3-ciclohexilláctico, ácido 3-fenilláctico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metil-valérico, ácido mandélico o ácido láctico,
así como a las sales de los mismos
formadas con bases orgánicas o inorgánicas, y a las composiciones
farmacéuticas que las
contienen.
Los compuestos de fórmula general (I) de la
invención tienen propiedades terapéuticas valiosas, particularmente
un efecto inhibidor de la enzima de conversión de la
interleuquina-1\beta. En consecuencia, se pueden
emplear para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias
como artritis, colitis, hepatitis, glomerulonefritis y miocarditis,
así como en el choque séptico.
Ejemplos representativos particularmente
valiosos de los compuestos de fórmula general (I) de la invención
son los siguientes:
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(metoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutilraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-valil-L-histidilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-valil-L-glutaminilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-aloisoleucil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-leucil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-metionil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-ciclohexilglicil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-(acetil-L-fenilalanil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxipropionil)-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxipropionil)-L-tirosil-L-valil-L-pipecolinilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxipropionil)-L-tirosil-L-valil-L-prolilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxi-3-fenilpropionil)-L-valil-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxi-3-ciclohexilpropionil)-L-valil-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-ciclohexil-2-hidroxiacetil)-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-cicloheptil-2-hidroxiacetil)-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxi-3-metilbutiril)-L-alanilamino)]-4-carboxibutiraldehído,
-
(3R)-3-[(2S,3S)-(2-hidroxi-3-metilvaleril)-L-alanilamino)]-4-carboxibutiraldehído,
y sus sales formadas con bases
orgánicas o
inorgánicas.
Los compuestos de fórmula general (I) de la
invención particularmente preferentes son:
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído
y
(3R)-3-(etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído
y sus sales formadas con bases
orgánicas o
inorgánicas.
Las abreviaturas de los aminoácidos, sus
sustituyentes y los péptidos construidos a partir de los mismos
están de acuerdo con el estado de la técnica anterior, por ejemplo
en J. Biol. Chem. 264, 668 (1989).
- Arg =
- L-arginina [ácido (2R)-2-amino-5-guanidinopentanoico],
- Ala =
- L-alanina [ácido (2S)-2-aminopropiónico],
- Ale =
- L-aloisoleucina [ácido (2S,3R)-2-amino-3-metilvalérico],
- Asn =
- L-asparagina [ácido (2S)-2-amino-3-carbamoilpropiónico],
- Asp =
- ácido L-aspártico [ácido (2S)-2-amino-3-carboxipropiónico],
- hAsp =
- ácido L-\beta-homoaspártico [ácido (3R)-3-amino-4-carboxibutírico],
- Chg =
- L-2-ciclohexilglicina [ácido (2S)-2-amino-2-ciclohexilacético],
- Gln =
- L-glutamina [ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutírico],
- Glu =
- ácido L-glutámico [ácido (2S)-2-amino-4-carboxibutírico],
- Gly =
- glicina (ácido 2-aminoacético),
- His =
- L-histidina [ácido (2S)-2-amino-3-(imidazolil)propiónico],
- Ile =
- L-isoleucina [ácido (2S,3S)-2-amino-3-metilvalérico],
- Leu =
- L-leucina [ácido (2S)-2-amino-4-metilvalérico],
- Lys =
- L-lisina [ácido (2S)-2,6-diaminocaproico],
- Met =
- L-metionina [ácido (2S)-2-amino-4-metilmercaptobutírico],
- Phe =
- 3-fenil-L-alanina [ácido (2S)-2-amino-3-fenilpropiónico],
- Pip =
- ácido L-pipecólico [ácido (2S)-piperidin-2-carboxílico],
- Pro =
- L-prolina [ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico],
- Ser =
- L-serina [ácido (2S)-2-amino-3-hidroxipropiónico],
- Tyr =
- L-tirosina [ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propiónico],
- Val =
- L-valina [ácido (2S)-2-amino-3-metilbutírico]
\vskip1.000000\baselineskip
- cHga =
- ácido L-2-cicloheptilglicólico [ácido (2S)-2-cicloheptil-2-hidroxiacético],
- Hma =
- ácido L-hexahidromandélico [ácido (2S)-2-ciclohexil-2-hidroxiacético],
- Hmb =
- ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutírico,
- Hmv =
- ácido (2S)(3S)-2-hidroxi-3-metilvalérico,
- Hpl =
- ácido L-hexahidrofenilláctico [ácido (2S)-2-hidroxi-3-ciclohexilpropiónico],
- Lac =
- ácido L-láctico [ácido (2S)-2-hidroxipropiónico],
- Man =
- ácido L-mandélico [ácido (2S)-2-fenil-2-hidroxiacético],
- Pla =
- ácido L-fenilláctico [ácido (2S)-2-hidroxi-3-fenilpropiónico],
- Pla(OH) =
- ácido L-(4-hidroxifenil)láctico [ácido (2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)propiónico]
\vskip1.000000\baselineskip
- Ac =
- acetilo,
- Boc =
- t-butoxicarbonilo,
- Eoc =
- etoxicarbonilo,
- DCB =
- 2,6-diclorobenzoiloxi,
- DMB =
- 2,6-dimetilbenzoiloxi,
- Moc =
- metoxicarbonilo,
- PhP =
- 3-fenilpropionilo,
- Z =
- benciloxicarbonilo,
- Z(OH) =
- 4-hidroxibenciloxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas de los aminoácidos solos
representan el aminoácido L respectivo. El aminoácido D se señala
por separado, por ejemplo,
3-fenil-D-alanina =
D-Phe. El guión antes y después de la abreviatura
del aminoácido designa un átomo de hidrógeno perdido del grupo amino
o un grupo hidroxi perdido del grupo carboxi, respectivamente. En
consecuencia,
Eoc-Ala-Tyr-Val-Ala-hAsp-H
representa
etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanil-3-amino-4-carboxibutiraldehído.
La interleuquina-1
(IL-1), una citoquina, formada por ejemplo en
monocitos por la acción de infecciones, lesión tisular o antígenos,
ejerce múltiples efectos locales y sistémicos [C.A. Dinarello: Blood
77, 1627 (1991)]. Es más conocida como citoquina inductora de
inflamación pero favorece también la proliferación y diferenciación
de varias células mientras en otras células influye en la síntesis y
liberación de enzimas, hormonas, factores de coagulación sanguíneos
y proteínas de la fase aguda. La IL-1 es responsable
de la activación de los procesos inflamatorios y del mantenimiento
de las inflamaciones seguidas de una lesión tisular [C.A. Dinarello
y S.M. Wolff: N. Engl. J. Med., 328, 106 (1993)]. Se confirma
el papel patológico directo de IL-1 en la artritis
reumatoide y la osteoartritis (una mayor producción de
IL-1 en las células y altos niveles en plasma y en
fluido sinovial son indicadores de estas enfermedades). Además, es
un mediador importante en diversas otras enfermedades como
colangitis, encefalitis, endocarditis, pancreatitis y vasculitis. En
otras enfermedades como la coagulación intravascular diseminada, que
se desarrolla como consecuencia de infecciones, y/o en lesiones
tisulares ejerce su acción perjudicial junto con las citoquinas
inflamatorias (TNF\alpha). En otras enfermedades el
inmunomodulador, el papel de inmunoadyuvante de la
IL-1 se hace predominante, por ejemplo en la
enfermedad injerto contra huésped, rechazos del injerto,
hipersensibilidad aguda y retardada y en las enfermedades
autoinmunes, por ejemplo diabetes mellitus de tipo I y esclerosis
múltiple. Como factor de crecimiento autocrino, la
IL-1 desempeña un papel en algunas enfermedades
neoplásticas, principalmente en la leucemia mielogénica aguda.
La IL-1 existe en dos formas
estructuralmente diferentes, IL-1\alpha e
IL-1\beta, codificadas por dos genes distintos
[C.J. March: Nature 315, 641 (1985)]. La
IL-1\alpha y la IL-1\beta se
sintetizan en forma de una proteína precursora con 271 y 269
residuos de aminoácidos respectivamente, que son transformados
mediante proteólisis limitada en la proteína madura con 158 y 153
elementos, respectivamente [B.S. Mosley y col.: J. Biol Chem.
262, 2941 (1987)]. Todos los monocitos, macrófagos,
linfocitos T y B, células NK, astrocitos, fibroblastos,
condrocitos, células endoteliales, células epiteliales de timo y
células de glioma son capaces de sintetizar la IL-1.
Ambas formas de IL-1 inducen efectos básicamente
similares sobre el mismo receptor de IL-1. El
precursor y la forma madura de IL-1\alpha son
ambos activos mientras que solamente la forma madura con 153
elementos de IL-1\beta ejerce una actividad
biológica [R.A. Black y col.: J. Biol Chem 263, 9437 (1989)].
La IL-1\beta es el agente producido en mayores
cantidades, esto es entrando en la circulación sanguínea, por ello
los efectos sistémicos de IL-1 pueden atribuirse a
IL-1\beta.
Durante la activación del precursor de
IL-1\beta (proIL-1\beta) la
enzima que induce la conversión (ICE: enzima de conversión
IL-1\beta) desdobla los enlaces entre Asp27 y
Gly28 así como Asp116 y Ala117. El resultado del último
desdoblamiento es el fragmento 117-269, la
IL-1\beta madura, biológicamente activa [P.R.
Sleath y col.: J. Biol Chem. 265, 14526 (1990) y N.A.
Thornberry y col.: Nature 356, 768 (1992)]. La secuencia de
aminoácidos de los sitios de desdoblamiento y su proximidad:
La ICE se sintetiza también intracelularmente
como péptido precursor con 404 residuos de aminoácidos. En esta
molécula se desdoblan 4 enlaces Asp-X de forma
autocatalítica. La enzima activa está construida a partir de los dos
fragmentos 120-297 (p20) y 317-404
(p10) que existen en la forma tetramérica
(p20)_{2}/(p10)_{2} [K.P. Wilson y col.: Nature
370, 270 (1994)].
Durante la identificación la ICE demostró ser
una cisteína-proteasa: contenía una parte funcional
cisteína (Cys285) que pudo ser fácilmente alquilada y estaba
inhibida por la péptido-diazometilcetona. Este tipo
de inhibidor puede reaccionar solamente con las proteasas de
cisteína. La ICE no estaba inhibida por el otro inhibidor
tradicional de cisteína-proteasa, del tipo epoxi E64
[R.A. Black y col.: FEBS Lett. 247, 389 (1989)] sino que
estaba inhibida por el inhibidor característico de
serina-proteasa
3,4-dicloro-isocumarina [K.P. Wilson
y col.: Nature 370, 270 (1994)]. Los sustratos se desdoblan
por la ICE después del residuo de Asp que está representado por
P_{1} en la fórmula general de los sustratos
(P_{n}-...-P_{2}-P_{1}-\downarrow-P_{1}'-...-P_{n}'-),
pero el residuo de aminoácido que lo precede -P_{2}- puede ser muy
diferente (Ala, His, Gln, Lys, Asp). Este papel de P_{1} puede
observarse en las serina-proteasas mientras que la
especificidad del sustrato de las cisteína-proteasas
depende más del tipo de P_{2} (L. Polgar: Mechanism of Protease
Action, CRC Press, Boca Raton, 1989, Capítulo 4). Todos estos
descubrimientos sugieren que la ICE es una
cisteína-proteasa específica con propiedades
distintas a las de las cisteína-proteasas conocidas
[M.A. Ator y R.E. Dolle: Current Pharmaceutical Design 1, 191
(1995)].
Los intentos para inhibir la
IL-1\beta se justifican por su papel patológico.
Su función puede ser bloqueada mediante la inhibición de su
biosíntesis, por la liberación o unión-receptor. A
partir de múltiples estrategias se ha prestado mayor atención a la
búsqueda de antagonistas receptores. Desgraciadamente, los agentes
de bajo peso molecular más útiles en terapia demostraron ser pobres
antagonistas. Los glucocorticoides, los mejores inhibidores de la
biosíntesis, tenían una actividad principal diferente y, además,
presentaban también serios efectos secundarios. Las estrategias para
inhibir la IL-1 se ampliaron más con el
descubrimiento de la ICE, la enzima de conversión de la
proIL-1\beta. Reconociendo la estructura y la
función de la ICE se pueden desarrollar inhibidores de bajo peso
molecular, los cuales inhiben la autocatálisis de la enzima, el
desarrollo de la ICE activa y/o su acción proteolítica sobre la
proIL-1\beta gracias a lo cual no se libera
ninguna IL-1\beta activa, consecuentemente no
aparece ninguna IL-1\beta en la circulación
sanguínea.
Es sabido que tanto las cisteína- como las
serina-proteasas pueden ser inhibidas por aldehídos
peptídicos con una secuencia de aminoácido similar a la secuencia
anterior al enlace peptídico (\downarrow) desdoblado en los
sustratos: P_{n}-...-P_{2}-P_{1} [J.C. Powers
y J.W. Harper: en Protease Inhibitors (A.J. Barrett and G.
Salvesen, eds.), Elsevier, Amsterdam, 1986, Capítulo 3; D.H. Rich:
ídem, Capítulo 4]. Las subunidades del péptido P_{1} y de la
serina-proteasa S_{1}, así como las subunidades
del péptido P_{2} y de la cisteína-proteasa
S_{2} participan en el reconocimiento de los sitios respectivos.
En primer lugar, éstos se acoplan unos a otros, lo que rápidamente
viene seguido de la interacción de otras subunidades
P_{n}/S_{n}, seguido de la adición entre el grupo
\alpha-CHO del aminoácido P_{1} y el grupo OH
activo de la serina o el grupo SH de la cisteína en las proteasas.
Se forman un hemiacetal y un tiohemiacetal, respectivamente, que son
análogos no productivos del intermedio tetrahédrico formado con el
grupo CO-NH del substrato que debe desdoblarse. La
reacción es reversible, los aldehídos peptídicos son inhibidores
reversibles de las serina-proteasas y de las
cisteína-proteasas.
Las diazometil-cetonas o
halometil- y aciloximetil-cetonas peptídicas
análogas son inhibidores irreversibles adecuados de las
cisteína-proteasas. El grupo
C-terminal del residuo de aminoácido P_{1} en
estos inhibidores es
\alpha-CO-CHN_{2} y
\alpha-CO-CH_{2}-X
(X = grupo halógeno o aciloxi), respectivamente. En la primera fase
de su reacción con las cisteína-proteasas se forma
un tiohemiacetal -de forma similar a la reacción mencionada
anteriormente-, que se convierte más tarde en la forma
S-alquil más estable
-\alpha-CO-CH_{2}-S-;
es decir, la parte peptídica de
P_{n}-..-P_{2}-P_{1} del inhibidor está unida
al átomo S de la cisteína de la proteasa por un puente metileno.
En lo que sigue, la proximidad de los sitios de
desdoblamiento en proIL-1\beta, la secuencia
23-32 (A) y 112-121 (B), se
representa como un fragmento de sustrato en el cual cada parte de
aminoácido 5 que precede y sigue el sitio de desdoblamiento
(\downarrow) viene indicado por P_{5}-P_{1} y
P_{1}'-P_{5}', respectivamente:
Los primeros inhibidores reversibles e
irreversibles de la ICE, el aldehído tetrapeptídico
Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H
y la diazometilcetona análoga
Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-CHN_{2},
respectivamente, fueron descritos por N.A. Thornberry y col. [Nature
356, 768 (1992) and K.T. Chapman y col.: solicitud de patente
europea publicada No. 519.748]. Es evidente que, de acuerdo con lo
anterior, la secuencia de los derivados peptídicos deriva de los
fragmentos de sustrato: P_{4} y P_{3} procedentes de B, P_{2}
procedente de A y P_{1} procedente de ambos. En la serie de
aldehídos se prepararon el tripéptido
(Z-Val-His-Asp-H)
y el pentapéptido
(Eoc-Ala-Tyr-Val-His-Asp-H)
que corresponden a la secuencia B (junto con el análogo
Eoc-Ala-Tyr-Val-Ala-Asp-H
que contiene Ala en la posición P_{2}) [I. Faust y col.: en
Peptides, Proceedings of the 13th American Peptide Symposium, 1993
(R.S. Hodges and J.A. Smith, eds.) ESCOM, Leyden, 1994, pp.
589-591]. Dentro del alcance de los inhibidores
irreversibles, después de la diazometilcetona anterior se prepararon
principalmente aciloximetilcetonas, por ejemplo
Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-CH_{2}DMB
y
PhP-Val-Ala-Asp-CH_{2}DMB
[N.A. Thornberry y col.: Biochemistry 33, 3934 (1994)] y
Z-Val-Ala-Asp-CH_{2}DCB
[C.V.C. Prasad y col.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 315 (1995)
y R.E. Dolle y col.: solicitudes de patentes europeas publicadas
Nos. 623.592 y 623.606]. Además, se sintetizaron derivados en los
cuales los grupos aspartil-metiloxiacil o
aspartil-metiloxi-(hetero)aril se unieron a
otros residuos peptídicos u otras partes no peptídicas [por ejemplo,
R.E. Dolle y col.: solicitud de patente internacional publicada WO
95 25 741 (1995) y solicitud de patente europea publicada No.
644.198)].
La publicación internacional WO 95/35308 A
describe compuestos que tienen una estructura cercana a la
estructura de los compuestos según la invención. Aunque esta
referencia reivindique compuestos/péptidos que comprenden la
estructura \beta-amino-aldehído en
C terminal, que es similar a la de los compuestos según la
invención, los ejemplos de esta referencia ilustran exclusivamente
compuestos/péptidos que comprenden unidades estructurales
\alpha-aminoaldehído (cetona) en el C
terminal.
En modelos celulares in vitro, la
liberación de IL-1\beta está inhibida por los
inhibidores de ICE tanto reversibles como irreversibles a unos
valores IC_{50} \leq 10 \muM [D.K. Miller y col.: Ann. N.Y.
Acad. Sci. 696, 133 (1994); P.R. Elford y col.: Br. J.
Pharmacol. 115, 601 (1995); K. Németh y col.: Int. J.
Immunopharmac. 17, 985 (1995)]. La eficacia in vivo
de los inhibidores de ICE se confirmó también en los casos de
Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H
y
Z-Val-Ala-Asp-CH_{2}DCB
en ratones, en el modelo de "cámara tisular" así como en fiebre
inducida por lipopolisacáridos (LPS) o en modelos de choque séptico
[B.E. Miller y col.: J. Immunol. 154, 1331 (1994); D.S.
Fletcher y col.: J. Interf. Cytok. Res. 15, 243 (1995); P.R.
Elford y col.: Br. J. Pharmacol. 115, 601 (1995)].
El objetivo de la presente invención consiste en
preparar inhibidores de la liberación de
interleucina-1\beta activos.
Se ha descubierto de forma inesperada que la
liberación de interleucina-1\beta desde células
sanguíneas puede ser inhibida con los peptidil derivados de
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
de la invención, es decir con aldehídos peptídicos donde la
subunidad P_{1} es un \beta-aminoaldehído. El
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
es un homólogo del \alpha-aldehído del ácido
L-aspártico
[(2R)-2-amino-3-carboxipropionaldehído)],
es decir \alpha-aldehído del ácido
L-\beta-homoaspártico
(hAsp-H). No se conoce todavía el efecto inhibidor
de los \beta-aminoaldehídos, o de sus acil o
peptidil derivados respectivamente, en las cisteína- o
serina-proteasas en la literatura. C.V.C. Prasad y
col. [Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 315 (1995)] demostraron que
el grupo \alpha-CO del residuo Asp, la parte del
aminoácido P_{1} del inhibidor, está desempeñando un papel
principal en la inhibición enzimática. A saber, mientras que
Z-Asp-CH_{2}DCB [es decir,
Z-NH-CH(CH_{2}COOH)-CO-CH_{2}DCB]
tiene un efecto inhibidor significativo de la ICE,
Z-hAsp-CH_{2}DCB [es decir
Z-NH-CH(CH_{2}COOH)-CH_{2}-CO-CH_{2}DCB]
con un grupo \beta-CO es ineficaz.
Esta invención se refiere a los nuevos derivados
de
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
de fórmula general (I) en la cual
- X
- representa un alquiloxicarbonilo(C_{1-4}), un grupo fenil(C_{1-2} alquiloxi)carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo(C_{1-4}) o un grupo fenil(alquil(C_{1-3}))carbonilo opcionalmente sustituido,
- n
- representa 1 ó 0,
- Y
- representa, en el caso de n=1, un tetrapéptido de fórmula general Y_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un tripéptido de fórmula general Y_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un dipéptido de fórmula general Y_{2}-Y_{1} o un residuo de aminoácido de fórmula general Y_{1} o, en el caso de n=0, un \alpha-hidroxiacil-tripéptido de fórmula general Q_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un \alpha-hidroxiacil-dipéptido de fórmula general Q_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un residuo de \alpha-hidroxiacil-aminoacilo de fórmula general Q_{2}-Y_{1},
- \quad
- donde
- Y_{1}-Y_{4} representan un residuo seleccionado de entre el grupo de los siguientes L o D aminoácidos: alanina, aloisoleucina, ciclohexilglicina, fenilalanina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ácido pipecólico, prolina, tirosina y valina, y
- Q_{2}-Q_{4} representan un grupo acilo seleccionado de entre los siguientes \alpha-hidroxiácidos de configuración R o S: ácido 2-cicloheptil-2-hidroxiacético, ácido 2-ciclohexil-2-hidroxiacético,ácido 3-ciclohexilláctico, ácido 3-fenilláctico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metilvalérico, ácido mandélico o ácido láctico,
y sales de los mismos formadas con
bases orgánicas o inorgánicas, y composiciones farmacéuticas que las
contienen.
Los compuestos de la presente invención se
preparan adecuadamente utilizando los procedimientos generales
descritos posteriormente y más explícitamente en los Ejemplos
siguientes.
Los compuestos de fórmula general (I), donde X,
n e Y tienen el mismo significado que anteriormente, se preparan
mediante el acoplamiento de un derivado
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
dotado de grupos protectores adecuados, por ejemplo
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal, con el residuo peptídico
(X)_{n}-Y, eliminando los grupos
protectores del producto y aislando el derivado peptídico de fórmula
general (I) en forma de una sal orgánica o inorgánica.
El
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal, un derivado protegido de un
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído,
intermedio clave adecuado en la síntesis de los compuestos de
fórmula general (I), colocando a reflujo
benziloxicarbonil-4-t-butil-L-aspartildiazometano
en una solución de metanol en presencia de Ag_{2}O, convirtiéndose
el metil éster del ácido
(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-t-butoxibutírico
así formado después de saponificación en el,
5-dimetilpirazolido, entonces se reduce este último
compuesto con hidruro de litio-aluminio, se
transforma el aldehído producido con un éster de ácido ortofórmico
en el dietil acetal, se desdobla el grupo benziloxicarbonilo por
hidrogenación y se aísla el
(3R)-3-amino-4-t-utoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal obtenido.
La parte peptídica de fórmula general
(X)_{n}-Y de los compuestos de fórmula
general (I) se prepara, en el caso de n=1, empezando en el C
terminal del éster del aminoácido de fórmula general Y_{1}
siguiendo los métodos usuales utilizados en la síntesis peptídica, y
construyendo la parte tetrapeptídica de fórmula general
Y_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1},
la parte tripeptídica de fórmula general
Y_{3}-Y_{2}-Y_{1} o la parte
dipeptídica de fórmula general Y_{2}-Y_{1}
deseadas y acoplando a éstas o, si se deseara, al éster de Y_{1},
el grupo acilo de fórmula general X, saponificando el
acil-péotido éster o el
acil-aminoácido éster obtenido y aislando el
acil-péptido o el
acil-aminoácido.
La parte peptídica de fórmula general
(X)_{n}-Y de los compuestos de fórmula
general (I) se prepara en el caso de n=0 cuando las partes
\alpha-hidroxiacilaminoácido son utilizadas como
bloques constructivos, por ejemplo la parte
\alpha-hidroxiacil-tripéptido de
fórmula general
Q_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1},
la parte
\alpha-hidroxiacil-dipéptido de
fórmula general
Q_{3}-Y_{2}-Y_{1} o la parte
\alpha-hidroxiacil-aminoacil de
fórmula general Q_{2}-Y_{1}, mediante acilación
de la parte tripeptídica de fórmula general
Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, de la parte
dipeptídica de fórmula general Y_{2}-Y_{1} o de
la parte aminoácido de fórmula general Y_{1}, en su forma éster,
con un \alpha-hidroxiácido de fórmula general
Q_{4} o Q_{3} o Q_{2}, protegido en el grupo
\alpha-hidroxi por ejemplo con un grupo
tetrahidropiranilo, saponificación del
\alpha-hidroxiacil-péptido o del
\alpha-hidroxiacil-aminoácido
éster y aislando el
\alpha-hidroxiacil-tripéptido de
fórmula general
Q_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1},
el \alpha-hidroxiacil-dipéptido de
fórmula general
Q_{3}-Y_{2}-Y_{1} o el
\alpha-hidroxiacilaminoácido de fórmula general
Q_{2}-Y_{1}.
Los compuestos de fórmula general (I) de la
invención, donde X, n e Y tienen el mismo significado que
anteriormente, inhiben la liberación de IL-1\beta,
por ejemplo de monocitos de sangre humana. Se utilizó un método
in vitro para medir este efecto de los compuestos. Principio
del método: bajo la acción de un lipopolisacárido (LPS), un
constituyente de la pared celular de bacterias Gram negativas, que
sirven de antígeno, se activan las células inmunes en la sangre y se
producen factores característicos (por ejemplo citoquinas y enzimas)
y luego se liberan parcialmente en el entorno. Para la producción de
citoquinas inflamatorias (por ejemplo IL-1) que
aparecen durante la activación celular, los monocitos representan
los elementos celulares más importantes de la sangre. En base a las
investigaciones de DeForge [J. Immunol. 148, 2133 (1992)] y
de DeGroote [Cytokine, 4, 239 (1992)], los monocitos no
estaban separados de la sangre sino que para el ensayo se utilizó
sangre humana completa heparinizada. La sangre fue incubada con los
aldehídos peptídicos y el LPS inductor en un termostato de CO_{2}
durante 24 horas a 37ºC. Después de inducir la sangre con LPS se
midió la cantidad de IL-1\beta en el plasma
sanguíneo mediante el método ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent
Assay). Los valores medidos en los grupos tratados (LPS más
aldehído peptídico) se relacionaron con los valores medidos en el
grupo control (tratado solamente con LPS). El efecto inhibidor de
los aldehídos peptídicos sobre la producción de
IL-1\beta fue caracterizado por los valores
IC_{50}. Se calcularon los valores IC_{50} a partir de los datos
de los aldehídos peptídicos medidos en 5 concentraciones diferentes.
Según estos datos, la liberación de IL-1\beta de
sangre completa humana fue inhibida por
Ac-Tyr-Val-Ala-hAsp-H,
Eoc-Ala-Tyr-Val-Ala-hAspH
y
Lac-Tyr-Val-Ala-hAsp-h
con los valores IC_{50} de 1,82\pm0,79; 7,09\pm0,10 y
11,0\pm3,5 respectivamente.
Los compuestos de la invención, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son utilizados con propósitos
terapéuticos bien solos o bien, preferentemente, en forma de
formulaciones farmacéuticas. La invención se refiere también a estas
formulaciones.
Las formulaciones farmacéuticas comprenden una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como vehículos
farmacéuticamente aceptables, materiales de carga, diluyentes y/o
demás excipientes farmacéuticos.
Los vehículos, diluyentes o materiales de carga
anteriormente mencionados pueden ser agua, alcoholes, gelatina,
lactosa, sacarosa, almidón, pectina, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, varios aceites de origen animal o vegetal, y
además glicoles, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol. Los
excipientes farmacéuticos pueden ser conservantes, varios emulgentes
naturales o sintéticos, agentes dispersantes o humidificadores,
materiales colorantes, agentes aromatizantes, materiales
amortiguadores, materiales que favorecen la desintegración y demás
materiales que mejoran la biodisponibilidad del ingrediente
activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden prepararse en las formulaciones usuales, tales como
composiciones orales (administradas por la boca, como pastillas,
cápsulas, polvos, píldoras, grageas o granulados), así como
composiciones parenterales (medicamentos administrados evitando el
sistema gastrointestinal, como inyecciones, infusiones,
supositorios, parches o ungüentos).
El nivel de dosis terapéutica de los compuestos
de la invención depende del estado de salud particular y de la edad
de los pacientes y varía en consecuencia; por consiguiente, su nivel
es fijado por el médico que diseña el tratamiento. La dosis oral o
parenteral diaria (por ejemplo, i.v.) puede ser de 0,01 a 1.000
mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,25 a 20 mg/kg de peso
corporal.
Esta invención se refiere también a un método
para tratar a aquellos pacientes (incluidos el ser humano y/o
animales mamíferos) que sufren de trastornos o enfermedades que
pueden atribuirse a la IL-1\beta/ICE tal como se
ha descrito anteriormente, y de forma más específica, a un método de
tratamiento que implica la administración de inhibidores de la
IL-1\beta/ICE de fórmula (I) como constituyentes
activos.
En consecuencia, los estados de enfermedad en
los cuales los inhibidores de la ICE de fórmula (I) pueden resultar
útiles como agentes terapéuticos incluyen, sin limitarse a, choque
péptico, condiciones inflamatorias como artritis reumatoide,
colitis, hepatitis, glomerulonefritis, miocarditis, etc.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan
el alcance de la invención.
Los valores R_{f} citados en los ejemplos se
determinaron por cromatografía en capa fina utilizando gel de sílice
como adsorbente (DC-Alufolien Kieselgel 60
F_{254}, Merck, Darmstadt), en los siguientes disolventes de
desarrollo:
- 1.
- Acetato de etilo
- 2.
- Acetato de etilo - hexano (1:2)
- 3.
- Acetato de etilo - piridina - ácido acético - agua (960:20:6:11)
- 4.
- Acetato de etilo - piridina - ácido acético - agua (480:20:6:11)
- 5.
- Acetato de etilo - piridina - ácido acético - agua (240:20:6:11)
- 6.
- Acetato de etilo - piridina - ácido acético - agua (120:20:6:11)
- 7.
- Acetato de etilo - piridina - ácido acético - agua (60:20:6:11)
- 8.
- Cloroformo - ácido acético (95:5)
- 9.
- Cloroformo - acetona (95:5)
Los factores de capacidad (k') especificados en
los ejemplos se determinaron con el aparato "Pharmacia LKB
analytical HPLC System Two" como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
- Columna:
- VYDAC C-18 fase reversa: 10 \mum, 300 \ring{A}, 4 x 250 mm
- Amortiguador A:
- 0,1% de ácido trifluoroacético en agua
- Amortiguador B:
- 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo
- \quad
- Gradientes aplicados a 1 ml/min, caudal 0,30 min 0-60% de amortiguador B
\vskip1.000000\baselineskip
La detección del contenido peptídico en los
eluatos se realizó con luz UV a 214 nm. La concentración de la
muestra era de 1 mg/ml de amortiguador A, volumen de inyección de 25
\mul.
Los espectros de masa FAB fueron
registrados en un aparato Finnigan MAT 8430 a una resolución de
1250. Parámetros: voltaje del acelerador de iones: 3 kV, temperatura
de la fuente iónica: 25ºC, matriz: m-nitrobenzil
alcohol, gas FAB: xenon y voltaje del acelerador FAB: 9 kV.
Las medidas de ionización positiva ESI se
realizaron en un aparato VG Quattro 4000 (Fisons Instrument). Se
disolvieron las muestras en una mezcla
acetonitrilo-agua (1:1) que contenía un 0,1% de
ácido fórmico y se introdujeron con un bucle de muestra de 50 \mul
en la fuente iónica a un caudal disolvente vehículo de
81-100 \mul/min. Parámetros: voltaje del
acelerador de iones: 50 V, potencial capilar: 3,53 kV, temperatura
de la fuente iónica: 100-120ºC, potencial del cono:
35,0 V, energía iónica: 2,6 V, resolución (masas pequeñas/grandes):
14,0/14,2, disco de recogida de datos (16 puntos/Da).
Se obtuvieron los espectros NMR con un
espectrómetro Bruker AC250. Los desplazamientos químicos están
registrados en una escala \delta (\delta_{TMS} =
0_{ppm}).
Las rotaciones específicas
([\alpha]_{D}) se determinaron a 20ºC.
\newpage
Paso
1
0,2 g (0,5 mmol) de
acetil-L-tirosil-L-valil-L-alanina
(Ejemplo 1, Paso A5) y 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-(amino)-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4), además de 0,08 g (0,52 mmol) de
N-hidroxibenzotriazol se disuelven en 2 ml de
dimetilformamida, luego se añade 0,1 g (0,52 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción
durante una hora a 0ºC, a continuación durante 5 horas a temperatura
ambiente. Se filtra la diciclohexilurea precipitada, se lava con 2 x
0,5 ml de dimetilformamida, se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 10 ml de
acetato de etilo, se lava en neutro primero con 3 ml de NaHCO_{3}
al 5%, luego con agua, finalmente se seca la solución sobre sulfato
de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. El residuo sólido se frota con dietil
éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un desecador a
vacío.
Rendimiento: 0,22 g (35 mmol, 74%)
R_{f}(5) = 0,65
El espectro de masas ESI (637
[M+H]^{+}) confirma la estructura esperada.
Paso
2
0,18 g (0,29 mmol) del aldehído peptídico
protegido (Ejemplo 1, Paso 1) se disuelven en 2 ml de ácido
trifluoroacético y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2
horas, luego se diluye la mezcla con 10 ml de diisopropil éter y se
deja reposar en el refrigerador durante 3 horas. Se filtra el
precipitado formado, se lava con diisopropil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,14 g (95%)
R_{f}(5) = 0,15
HPLC: k' = 2,75
El espectro de masas FAB (507
[M+H]^{+}) confirma la estructura esperada.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
9,60 (t, 1H, HC=O); 9,15 (s, 1H, Ar-OH);
8,10-8,00 (m, 3H, 3xNH); 7,82 (d, 1H, NH); 7,08 (dm,
2H, ArH); 6,65 (dm, 2H, ArH); 4,50 (m, 2H, 2xNCH); 4,10 (m, 2H,
2xNCH); 3,00-2,40 (m, 4H, 2xCH_{2}); 1,30 (m, 1H,
CH); 1,25 (d, 3H, CH_{3}); 0,90 (d, 3H, CH_{3}); 0,88 (d, 3H,
CH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue:
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 2,69 g (8,0 mmol) de
benziloxicarbonil-L-valil-L-alaninato
de metilo [E. Klieger and E. Schröder: Ann. Chem. 661, 193
(1963)] en 25 ml de metanol, se añaden 0,72 g (8,0 mmol) de ácido
oxálico anhidro y 0,1 g de catalizador Pd/C, luego se somete la
mezcla a hidrogenación a 20ºC aproximadamente. Se elimina por
filtración el catalizador y se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo cristalino con
dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 2,2 g (7,5 mmol, 93,75%)
R_{f}(7) = 0,50
Pto. fus.: 156-158ºC
\newpage
Paso
A2
Se suspenden 2,04 g (7,0 mmol) de metil
L-valil-L-alaninato
hidrogenooxalato (Ejemplo 1, Paso 1A) en 10 ml de dimetilformamida,
entonces se añaden 1,96 ml (14 mmol) de trietilamina y 3,45 g (7,0
mmol) de benziloxicarbonil-L-tirosin
2,4,5-triclorofenil éster. Se agita la mezcla de
reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se evapora a
una presión de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo
en 30 ml de acetato de etilo, se lava la solución con 3 x 10 ml de
agua, 10 ml de NaHCO_{3} al 5% y 3 x 10 ml de agua, a continuación
se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo gelatinoso con
dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 3,16 g (6,33 mmol, 90%)
R_{f}(3) = 0,70
Pto. fus.: 179-181ºC
[\alpha]_{D} = -32,5º (c=0,5,
metanol)
Paso
A3
Se disuelven 2,99 g (6,0 mmol) de
benziloxicarbonil-L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 1, Paso A2) en 30 ml de dimetilformamida, se
añaden 0,2 g de catalizador Pd/C, luego se somete la mezcla a
hidrogenación a 20ºC aproximadamente. Se elimina por filtración el
catalizador y se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo con dietil éter, se
filtra, se lava con dietil éter y se seca en un desecador a
vacío.
Rendimiento: 1,81 g (4,9 mmol, 82%)
R_{f}(6) = 0,50
Se utiliza directamente el producto en el
siguiente paso de acilación.
Paso
4
Se disuelven 0,73 g (2,0 mmol) de
L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 1, Paso A3) en 5 ml de dimetilformamida, luego se
añaden 0,4 g (2,2 mmol) de acetato de p-nitrofenilo.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda
la noche, luego se evapora a una presión de 2,0-2,5
kPa. Se disuelve el residuo en 15 ml de acetato de etilo, se lava la
solución con 3 x 5 ml de agua, 5 ml de KHSO_{4} 1M y 3 x 5 ml de
agua, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a
una presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo con
dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,66 g (1,62 mmol, 81%)
R_{f}(5) = 0,30
Pto. fus.: 193-195ºC
Paso
5
Se disuelve 0,60 g (1,47 mmol) de
acetil-L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 1, Paso A4) en 10 ml de acetona y se saponifica
con hidróxido sódico 1M en presencia del indicador timolftaleína. Se
elimina por destilación la acetona de la mezcla de reacción a una
presión de 2,0-2,5 kPa, luego se añaden 2 ml de agua
y se extrae la mezcla con 3 ml de dietil éter. Se acidifica la capa
acuosa con KHSO_{4} 1M a un pH = 3, se satura con cloruro de sodio
sólido y se extrae con 3 x 5 ml de acetato de etilo. Los extractos
agrupados de acetato de etilo se lavan con 3 ml de una disolución de
NaCl al 15%, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a una
presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo con
dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,37 g (1,0 mmol, 63%)
R_{f}(6) = 0,40
Pto. fus.: 245-247ºC
[\alpha]_{D} = -21,9º (c=1,
metanol).
Análisis para C_{19}H_{27}N_{3}O_{6}
(393,43)
| Calculado: | %C = 58,00; | %H = 6,92; | %N = 10,68 | |
| Encontrado: | %C = 57,35; | %H = 6,95; | %N = 10,3 |
Compuesto
B
Paso
B1
Se disuelven 12,6 g (25 mmol) de sal de
diciclohexilamonio del ácido
N-benziloxicarbonil-4-t-butil-L-aspártico
en 75 ml de acetato de etilo y 27,5 ml de una disolución de
KHSO_{4} 1M. Se separan las fases, se lava con agua neutra la fase
de acetato de etilo, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro y
se evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve
el residuo en 50 ml de tetrahidrofurano, se enfría a -15ºC,
entonces, bajo agitación constante, se añaden 2,8 ml (25 mmol) de
N-metilmorfolina y 3,3 ml (25 mmol) de cloroformiato
de isobutilo. Después de agitar durante 5 minutos se diluye la
mezcla de reacción con 30 ml de dietil éter, se filtran las sales
precipitadas y se lavan con 2 x 10 ml de dietil éter. A continuación
se añaden al filtrado 30 mmol de diazometano en una solución de
dietil éter, se deja reposar la mezcla de reacción durante una hora
a 0ºC, se lava con 2 x 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio
y se evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se
disuelve el aceite residual,
N-benziloxicarbonil-4-t-butil-L-aspartildiazometano
[R_{f}(3) = 0,80], en 50 ml de metanol anhidro y se coloca
a reflujo después de añadir 0,58 g (2,5 mmol) de óxido de plata
durante 8 horas. Se deja enfriar la mezcla, se filtra sobre una capa
de carbono y se evapora a una presión de 2,0-2,5
kPa. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de
sílice utilizando un disolvente de desarrollo acetato de
etilo:n-hexano (2:3). Se agrupan las fracciones con
R_{f}(2) = 0,50 y se evaporan a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 40 ml de
acetona y se saponifica con hidróxido de sodio 1M en presencia del
indicador timolftaleína. Al final de la reacción, se neutraliza la
solución con KHSO_{4} 1M y se evapora la acetona a baja presión.
En primer lugar se transforma la solución acuosa en alcalina, se
extrae con 30 ml de dietil éter, luego se acidifica con KHSO_{4}
1M a un pH = 3 y se extrae con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Se
reunen las soluciones de acetato de etilo, se secan sobre sulfato de
sodio y se evaporan a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se
disuelve el residuo en 30 ml de dietil éter, se añaden 4,95 ml (25
mmol) de diciclohexilamina. Se filtra la sal precipitada, se lava
con dietil éter y se seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 7,88 g (15,2 mmol, 61%)
R_{f}(1) = 0,60
Pto. fus.: 108-110ºC
[\alpha]_{D} = -3,2º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{29}H_{46}N_{2}O_{6}
(518,68)
| Calculado: | %C = 67,15; | %H = 8,93; | %N = 5,4 | |
| Encontrado: | %C = 67,2; | %H = 9,0; | %N = 5,2 |
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 7,35 (m, 5H, ArH); 5,00 [dd
(AB); 2H, OCH_{2}]; 4,8 (m, 1H, NCH); 2,82 [m, 2H, NCH (DCHA)];
2,50-2,10 (m, 4H, 2xCH_{2});
2,00-1,00 [m, 20H, 10xCH_{2} (DCHA)]; 1,38 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}]
Paso
B2
Se disuelven 5,2 g (10 mmol) de sal de
diciclohexilamonio del ácido
(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-t-butoxicarbonilbutírico
(Ejemplo 1, Paso B1) en 30 ml de acetato de etilo y 11 ml de una
disolución de KHSO_{4} 1M. Se separan las capas, se lava con agua
neutra la capa de acetato de etilo, luego se seca sobre sulfato de
sodio y se evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se
disuelve el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano, se refrigera la
solución a -20ºC, luego, bajo agitación constante, se añaden 1,11 ml
(10 ml) de N-metilmorfolina y 1,32 ml (10 mmol) de
cloroformiato de isobutilo. Se agita la mezcla durante 10 minutos, a
continuación se introducen 0,96 g (10 mmol) de
3,5-dimetilpirazol disuelto en 10 ml de
tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos
a -10ºC, luego durante una hora a 0ºC. Se eliminan por filtración
las sales y se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 30 ml de
acetato de etilo, se lava la solución con 3 x 10 ml de agua, 10 ml
de KHSO_{4} 1M, 3 x 10 ml de agua, 10 ml de NaHCO_{3} al 5% y 3
x 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora
a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se supone que los 3,33
g (8,0 mmol) de aceite obtenido son el producto deseado
[R_{f}(1) = 0,80] que se utiliza directamente en el
siguiente paso.
^{1}H-NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta: 7,25 (m, 5H, ArH); 5,90 (s, 1H, =CH); 5,80
(d, 1H, NH); 4,50 (m, 1H, NCH); 3,48 (dd, 1H,
OC-CH_{a}); 3,33 (dd, 1H,
OC-CH_{b}); 2,62 (m, 2H, CH_{2}); 2,47 (s, 3H,
CH_{3}); 2,19 (s, 3H, CH_{3}); 1,40 [(s, 9H,
(CH_{3})_{3}]
Paso
B3
Se disuelven 3,12 g (7,5 mmol) de
3,5-dimetilpirazolido del ácido
(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-t-butoxicarbonilbutírico
(Ejemplo 1, Paso B2) en 20 ml de tetrahidrofurano y agitando a -30ºC
se añade una solución de 7,5 mmol de hidruro de
litio-aluminio en tetrahidrofurano. Se agita la
mezcla de reacción durante 30 minutos, luego se acidifica la mezcla
bajo refrigeración y agitación a un pH = 3 con KHSO_{4} 1M diluido
con 50 ml de acetato de etilo, se lava con 3 x 10 ml de agua, se
seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el aceite residual
[R_{f}(2) = 0,35 (aldehído) y 0,20
(3,5-dimetilpirazol)] en 3 ml de metanol, entonces
se añade una disolución de 1,17 g (11,25 mmol) de hidrogenosulfito
de sodio en 15 ml de agua. Se agita la solución durante una hora,
luego se extrae con 3 x 5 ml de dietil éter. Se añaden 1,6 g (15
mmol) de carbonato de sodio y 10 ml de acetato de etilo a la fase
acuosa lavada y se sigue agitando durante otras 2 horas. Se separan
las fases, se lava la fase de acetato de etilo con agua, se seca
sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. El residuo es 2,07 g (6,46 mmol) de
aldehído puro [R_{f}(2) = 0,35)], que se disuelve en 10 ml
de etanol anhidro, a continuación se le añaden 6,64 ml (40 mmol) de
ortoformiato de trietilo y 3 gotas de ácido trifluoroacético y se
deja reposar la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se
diluye la mezcla de reacción con 20 ml de n-hexano y
20 ml de agua, se lava la capa orgánica con 3 x 10 ml de NaHCO_{3}
al 5% y 3 x 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y
se evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Rendimiento: 2,6 g (6,6 mmol, 88%)
R_{f}(2) = 0,60
El espectro de masas FAB
(396[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 7,38 (m, 5H, ArH); 7,24 (d,
1H, NH); 5,00 (s, 2H, OCH_{2}]; 3,90 (m, 1H, NCH);
3,60-3,45 (m, 4H, OCH_{2}); 2,32 (dd, 2H,
CH_{2}); 1,65 (t, 2H, CH_{2}); 1,36 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}]; 1,08 (t, 3H, CH_{3}); 1,07 (t, 3H,
CH_{3})
Paso
B4
Se disuelven 2,56 g (6,5 mmol) de
(3R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B3) en 10 ml de etanol y se hidrogena
la solución a 20ºC aproximadamente en presencia de 0,20 g de
catalizador Pd/C. Se elimina por filtración el catalizador y se
evapora el filtrado a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se
supone que el residuo, 1,7 g (6,5 mmol) de un aceite
[R_{f}(5) = 0,25], es el producto objetivo y se utiliza
directamente en la reacción de acoplamiento.
El espectro de masas FAB (262
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Ejemplo
2
Paso
1
A partir de 0,25 g (0,5 mmol) de
etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanina
(Ejemplo 2, Paso A4) y 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4) y utilizando cantidades
proporcionales de reactivos y disolventes, se acoplan los
componentes y se aísla el producto final de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 1.
Rendimiento: 0,32 g (0,43 mmol, 85%)
R_{f}(5) = 0,70
El espectro de masas ESI (738
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se transforman 0,22 g (0,3 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 2, Paso 1) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 2 utilizando las
cantidades proporcionales de reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,17 g (95%)
R_{f}(5) = 0,25
HPLC: k' = 4,11
Los espectros de masas FAB y ESI (608
[M+H]^{+}) confirman la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,5 (ancho, 1H, COOH);
9,60 (s, 1H, HC=O); 9,15 (ancho, 1H, Ar-OH); 8,02
(d, 1H, NH); 8,00 (d, 1H, NH); 7,30 (d, 1H, NH); 7,05 (dm, 2H, ArH);
6,63 (dm, 2H, ArH); 4,50 (m, 1H, NCH); 4,19 (m, 1H, NCH); 4,00 (q,
2H, OCH_{2}); 3,50 (m, 3H, 3xNCH); 1,19 (d, 6H, 2xCH_{3}); 1,17
(d, 3H, CH_{3}); 1,07 (d, 3H, CH_{3}); 0,88 (t, 3H,
CH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue.
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 0,89 g (10 mmol) de
L-alanina en 30 ml de una mezcla dioxano/agua (2:1),
luego se añaden 20 ml de hidróxido de sodio 1M y se enfría la mezcla
a 0ºC. Se introducen, gota a gota, 0,96 ml (10 mmol) de
cloroformiato de etilo con agitación constante. Después de agitar
durante una hora se elimina por destilación el dioxano a una presión
de 2,0-2,5 kPa, se extrae el residuo con 10 ml de
dietil éter, se acidifica con KHSO_{4} 1M a un pH = 3, luego se
extrae la mezcla con 3 x 10 ml de acetato de etilo. Los extractos
agrupados de acetato de etilo se lavan con 2 x 10 ml de agua, se
secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 10 ml de
dietil éter y se añaden 1,37 ml (12 mmol) de ciclohexilamina. Se
filtran los cristales formados, se lavan con dietil éter y se secan
al aire.
Rendimiento: 1,54 g (5,92 mmol, 59%)
R_{f}(5) = 0,60
Pto. fus.: 115-116ºC
[\alpha]_{D} = +1º (c=1, metanol)
Análisis para C_{12}H_{24}N_{2}O_{4}
(260,328)
| Calculado: | %C = 55,36; | %H = 9,29; | %N = 10,76 | |
| Encontrado: | %C = 55,2; | %H = 9,4; | %N = 10,65 |
Paso
A2
Se disuelven 2,6 g (10 mmol) de sal de
ciclohexilamonio de
etoxicarbonil-L-alanina (Ejemplo 2,
Paso A1) en 30 ml de acetato de etilo y 12 ml de KHSO_{4} 1M. Se
separan las fases, la fase de acetato de etilo se lava con agua
neutra, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a una
presión de 2,0-2,5 kPa hasta aproximadamente 15 ml.
Se enfría el concentrado a 0ºC y agitando se añaden 2,93 g (11 mmol)
de pentaclorofenol y 2,26 g (11 mmol) de diciclohexilcarbodiimida,
entonces se deja reposar la mezcla de reacción durante 16 horas. Se
elimina por filtración la diciclohexilurea precipitada y se evapora
el filtrado a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota
el residuo con diisopropil éter, se filtra, se lava con diisopropil
éter y se seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 3,3 g (8,06 mmol, 80%)
R_{f}(9) = 0,75
Pto. fus.: 154-155ºC
[\alpha]_{D} = -43,56º (c=1,
metanol).
Análisis para C_{12}H_{10}NO_{4}Cl_{5}
(409,493)
| Calculado: | %C = 35,19; | %H = 2,46; | %N = 3,42; | %Cl = 43,29 | |
| Encontrado: | %C = 35,2; | %H = 2,5; | %N = 3,4; | %Cl = 43,3 |
Paso
A3
Se disuelven 0,91 g (2,5 mmol) de
L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 1, Paso A3) en 4,0 ml de dimetilformamida, luego
se añaden 1,02 g (2,5 mmol) de
etoxicarbonil-L-alaninato de
pentaclorofenilo (Ejemplo 2, Paso 2A) y 0,28 ml (2,5 mmol) de
N-metilmorfolina. Se deja reposar la mezcla de
reacción durante toda la noche, después de lo cual se evapora a una
presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo
gelatinoso con acetato de etilo, se filtra el precipitado obtenido,
se lava con acetato de etilo y se seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 1,09 g (2,15 mmol, 89%)
R_{f}(5) = 0,55
Pto. fus.: 189-193ºC
[\alpha]_{D} = -58,65º (c=0,5,
metanol)
Paso
A4
Se transforman 0,94 g (1,85 mmol) de
etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 2, Paso A3) de acuerdo con el método descrito en
el Ejemplo 1, Paso A5 utilizando las cantidades proporcionales de
reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,8 g (1,62 mmol, 87%)
R_{f}(5) = 0,30
Pto. fus.: 214-216ºC
[\alpha]_{D} = -54,5º (c=0,5,
metanol).
El espectro de masas ESI (495
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Análisis para C_{23}H_{34}N_{4}O_{8}
(494,534)
| Calculado: | %C = 55,86; | %H = 6,93; | %N = 11,33 | |
| Encontrado: | %C = 55,3; | %H = 6,95; | %N = 10,8 |
Ejemplo
3
Paso
1
A partir de 0,22 g (0,5 mmol) de
etoxicarbonil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alanina
(Ejemplo 3, Paso A6) y 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4) y utilizando las cantidades
proporcionales de reactivos y disolventes, se acoplan los
componentes y se aisla el producto final de acuerdo con el proceso
descrito en el Ejemplo 1, Paso A1.
Rendimiento: 0,25 g (0,36 mmol, 73%)
R_{f}(1) = 0,55
Pto. fus.: 159-163ºC
El espectro de masas ESI (681
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se transforman 0,20 g (0,3 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 3, Paso 1) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 2 utilizando las
cantidades proporcionales de reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,14 g (0,25 mmol, 87%)
R_{f}(4) = 0,20
HPLC: k' = 4,65
Los espectros de masas FAB y ESI (551
[M+H]^{+}) confirman la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
9,60 (ancho, 1H, HC=O); 9,20 (ancho, 1H, Ar-OH);
8,02 (d, 1H, NH); 8,00 (d, 1H, NH); 7,83 (d, 1H, NH); 7,20 (d, 1H,
NH); 7,12 (dm, 2H, ArH); 6,66 (dm, 2H, ArH); 4,40 (m, 1H, NCH); 4,10
(m, 4H, 2xNCH, OCH_{2}); 3,92 (m, 1H, NCH);
3,00-2,40 (m, 4H, 2xCH_{2});
1,90-1,00 (m, 5H, 2xCH_{2}, CH); 1,15 (d, 6H,
2xCH_{3}); 0,9 (d, t, 6H, 2xCH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue.
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 11,6 g (50 mmol) de clorhidrato de
L-tirosinato de metilo [E. Schröder: Ann. Chem.
692, 241 (1966)] en 100 ml de cloroformo y 50 ml de
NaHCO_{3} 1M. Se enfría el sistema bifásico a 0ºC, luego, con
agitación constante, gota a gota, se añaden 4,2 ml (55 mmol) de
cloroformiato de etilo y 55 ml de NaHCO_{3} 1M. Se agita la mezcla
de reacción durante una hora a 0ºC, luego durante otra hora a
temperatura ambiente. Se separan las fases y se lava la fase acuosa
con 50 ml de cloroformo. Se lavan las soluciones de cloroformo
agrupadas con HCl 0,5M y 3 x 20 ml de agua, se secan sobre sulfato
de sodio anhidro y se evaporan a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se supone que el residuo de 9,9 g
(37mmol) de un aceite [R_{f}(3) = 0,86] es el producto
objetivo que se utiliza directamente en el siguiente paso.
Paso
A2
Se disuelve el
etoxicarbonil-L-tirosinato de metilo
obtenido en el Paso A1 en 50 ml de metanol y se saponifica en
presencia del indicador timolftaleína con hidróxido de sodio 2M. Al
final de la reacción [R_{f}(3) = 0,30] se elimina por
destilación el metanol a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Se lava la solución acuosa residual con 2 x 10 ml de acetato de
etilo, luego se acidifica a un pH = 3 con ácido clorhídrico 3M. Se
extrae el aceite separado con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las
soluciones de acetato de etilo agrupadas se lavan con agua neutra,
se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan a una presión
de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 40 ml de
diisopropil éter, y luego se añaden 4,57 ml (40 mmol) de
ciclohexilamina. Se filtran los cristales precipitados, se lavan con
diisopropil éter y se secan al aire.
Rendimiento: 12,52 g (35,5 mmol, 96%)
R_{f}(3) = 0,30
Pto. fus.: 173-180ºC
[\alpha]_{D} = +40,4º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{18}H_{28}N_{2}O_{5}
(352,437)
| Calculado: | %C = 61,34; | %H = 8,01; | %N = 7,95 | |
| Encontrado: | %C = 61,5; | %H = 8,0; | %N = 7,7 |
Paso
A3
Se disuelven 13,4 g (30 mmol) de
2,4,5-triclorofenil éster de
benziloxicarbonil-L-isoleucina [J.
Pless and R.A. Boissonas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963)]
en 30 ml de dimetilformamida, luego se añaden 4,17 g (30 mmol) de
clorhidrato de L-alaninato de metilo [S.
Goldschmidt and K.K. Gupta: Chem. Ber. 98, 2831 (1965)] y 4,2
ml (30 mmol) de trietilamina. Se deja reposar la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se evapora a una
presión de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 60
ml de acetato de etilo, se extrae con 3 x 10 ml de ácido clorhídrico
1M, 3 x 10 ml de agua, 3 x 10 ml de una disolución de NaHCO_{3} al
5% y 3 x 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se
evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el
residuo con dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se
seca en un desecador a vacío.
Rendimieto: 8,4 g (24 mmol, 80%)
R_{f}(5) = 0,83
Pto. fus.: 174-175ºC
[\alpha]_{D} = -45,7º (c=1,
metanol)
Paso
A4
Se disuelven 7,45 g (21,3 mmol) de
benziloxicarbonil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 3, Paso A3) en 140 ml de metanol, luego se añaden
1,9 g (21,3 mmol) de ácido oxálico y se hidrogena la mezcla en
presencia de 0,3 g de catalizador Pd/C. Al final de la reacción
[R_{f}(7) = 0,3] se elimina por filtración el catalizador y
se evapora el filtrado a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Se cristaliza el residuo con dietil éter, se filtran los cristales,
se lavan con dietil éter y se secan en un desecador a vacío.
Rendimiento: 5,57 g (18,2 mmol, 85%)
R_{f}(7) = 0,30
La recristalización de 1,0 g de sustancia a
partir de una mezcla de 2 ml de metanol y 20 ml de dietil éter
produce 0,7 g de producto.
[\alpha]_{D} = -7,46º (c=1,
metanol)
Análisis para
C_{12}H_{22}N_{2}O_{7}\cdot1/2H_{2}O (315,320)
| Calculado: | %C = 45,70; | %H = 7,35; | %N = 8,88 | |
| Encontrado: | %C = 45,8; | %H = 7,9; | %N = 8,8 |
Paso
A5
Se disuelven 1,8 g (5 mmol) de sal de
ciclohexilamonio de
etoxicarbonil-L-tirosina (Ejemplo 3,
Paso A2) en 20 ml de acetato de etilo y 6 ml de KHSO_{4} 1M. Se
separan las fases, se lava con agua neutra la fase de acetato de
etilo, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una
presión de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 5
ml de dimetilformamida, se refrigera a -15ºC y, con agitación
constante, se añaden 0,55 ml (5 mmol) de
N-metilmorfolina y 0,66 ml de cloroformiato de
isobutilo. A los 10 minutos, se añade la siguiente solución
refrigerada a -15ºC: 1,5 g (5 mmol) de metil
L-isoleucil-L-alaninato
oxalato (Ejemplo 3, Paso A4) y 1,4 ml (10 mmol) de trietilamina en 5
ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción bajo
enfriamiento durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente
durante otros 30 minutos, luego se filtra y evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en 30 ml de
acetato de etilo, se lava con 2 x 10 ml de KHSO_{4} 1M y 2 x 10 ml
de agua, y se evapora a 2,0-2,5 kPa. Se cristaliza
el residuo con dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se
seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 2,2 g (4,88 mmol, 97%)
R_{f}(5) = 0,74
Pto. fus.: 210-212ºC
Paso
A6
Se disuelven 1,8 g (4 mmol) de
etoxicarbonil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 3, Paso A5) en 30 ml de metanol y se saponifica
con hidróxido de sodio 2M en presencia del indicador timolftaleína.
Se concentra la mezcla de reacción a 5-10 ml a una
presión de 2,0-2,5 kPa, se diluye con 20 ml de agua
y se extrae con 2 x 5 ml de acetato de etilo. Se acidifica la
solución acuosa con KHSO_{4} 1M a un pH = 3 y se extrae con 3 x 20
ml de acetato de etilo. Se agrupan las soluciones de acetato de
etilo, se lavan con agua neutra, se secan sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporan a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Se cristaliza el residuo con dietil éter, se filtra, se lava con
dietil éter y se seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 1,35 g (3,08 mmol, 77%)
R_{f}(5) = 0,37
Pto. fus.: 213-219ºC
[\alpha]_{D} = -28,4º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{21}H_{31}N_{3}O_{7}
(437,482)
| Calculado: | %C = 57,65; | %H = 7,14; | %N = 9,60 | |
| Encontrado: | %C = 57,3; | %H = 7,15; | %N = 9,3 |
Ejemplo
4
Paso
1
Se disuelven 0,25 g (0,5 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-lactil-L-tirosil-L-valil-L-alanina
(Ejemplo 4, Paso A5), 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4) y 0,08 g (0,52 mmol) de
N-hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida,
luego se añaden 0,1 g (0,52 mmol) de diciclohexilcarbodiimida a 0ºC.
Se agita la mezcla de reacción durante una hora a 0ºC, luego durante
5 horas a temperatura ambiente. Se filtra la diciclohexilurea
precipitada, se lava con 2 x 0,5 ml de dimetilformamida y se evapora
el filtrado a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se
disuelve el residuo en 10 ml de acetato de etilo, se lava en neutro
con 3 ml de una disolución al 5% de NaHCO_{3}, luego con agua, se
seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo en
0,5-1,0 ml de acetato de etilo y se somete a
cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo como
eluyente. Se agrupan las fracciones que contienen el producto
principal puro y se evaporan a una presión de
2,0-2,6 kPa. Se frota el residuo con éter de
petróleo, se filtra, se lava con éter de petróleo y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,20 g (0,26 mmol, 52%)
R_{f}(1) = 0,55
El espectro de masas FAB (751
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se disuelven 0,10 g (0,13 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 4, Paso 1) en 2 ml de ácido
trifluoroacético y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2
horas. Luego se diluye la mezcla con 10 ml de diisopropil éter y se
deja en el refrigerador durante 3 horas. Se filtra el sólido
precipitado, se lava con diisopropil éter y se seca en un desecador
a vacío.
Rendimiento: 0,06 g (0,11 mmol)
R_{f}(6) = 0,33
HPLC: k' = 2,82
El espectro de masas FAB (537
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
960 (ancho, 1H, HC=O); 9,15 (ancho, 1H, Ar-OH); 8,06
(d, 1H, NH); 8,04 (d, 1H, NH); 7,98 (d, 1H, NH); 7,57 (d, 1H, NH);
6,95 (dm, 2H, Arh); 6,65 (dm, 2H, ArH); 4,55 (m, 1H, NCH); 4,48 (m,
1H, NCH); 3,90 (q, 1H, OCH); 3,00-2,40 (m, 4H,
2xCH_{2}); 2,00-1,00 (m, 3H, CH_{2}, CH); 1,12
(d, 3H, CH_{3}); 1,08 (d, 3H, CH_{3}); 0,85 (d, t, 6H,
2xCH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue.
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 2,7 g (30 mmol) de ácido
L-láctico en 40 ml de metanol anhidro, luego se
añaden 0,03 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se coloca
a reflujo. Al final de la reacción [R_{f}(8) = 0,40
(éster), 0,08 (ácido)] se evapora la solución a una presión de
2,0-2,5 kPa, se disuelve el residuo en 20 ml de
acetato de etilo, se lava en neutro con una disolución al 15% de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se
evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se supone que
el residuo, 2,5 g (24 mmol, 80%) de un aceite [R_{f}(8) =
0,40, éster] es el producto del título.
Paso
A2
Se disuelven 0,7 g (6,7 mmol) de
L-lactato de metilo (Ejemplo 4, Paso A1) en 10 ml
de diclorometano, luego se añaden 0,79 ml (8,6 mmol) de
3,4-dihidropirano y 0,2 ml de HCl/EtOAc
(0,11-0,15 g/ml) con agitación y enfriamiento con
hielo. A continuación, se deja reposar la mezcla durante toda la
noche, luego se diluye con 10 ml de diclorometano, se lava con 2 x 5
ml de agua, 2 x 5 ml de una disolución al 5% de NaHCO_{3} y 2 x 5
ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a
una presión de 2,0-2,5 kPa. El aceite residual es
O-tetrahidropiranil-L-lactato
de metilo [R_{f}(8) = 0,55, rendimiento: 0,98 g (5,2 mmol),
78%)], que se disuelve en 20 ml de metanol y se saponifica con
hidróxido de sodio 1M en presencia del indicador timoftlaleína
[tiempo de reacción de aproximadamente 4 horas, R_{f}(8) =
0,45, ácido]. Se neutraliza la mezcla de reacción con KHSO_{4} 1M
y se elimina por destilación el metanol a una presión de
2,0-2,5 kPa. El residuo acuoso se transforma en
alcalino con hidróxido de sodio 1M (1-2 ml), se
extrae con 5 ml de dietil éter, se acidifica con KHSO_{4} 1M (pH =
3-4), se satura con cloruro de sodio y se extrae
con 3 x 5 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados de
acetato de etilo son lavados con una disolución al 15% de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan a una
presión de 2,0-2,5 kPa. El aceite residual es ácido
O-tetrahidropiranil-L-láctico
[R_{f}(8) = 0,45, rendimiento: 0,78 g (4,5 mmol, 86%)], que
se disuelve en 5 ml de dietil éter y luego se añaden 1,2 ml (6 mmol)
de diciclohexilamina. Se evapora la solución a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo (Pto. ebu..:
30-50ºC) con 5 ml de éter de petróleo y se seca al
aire.
Rendimiento: 0,96 g (2,7 mmol, 52%)
Pto. fus.: 94-95ºC
[\alpha]_{D} = -21,9º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{20}H_{37}NO_{4}.
(355,504)
| Calculado: | %C = 67,56; | %H = 10,49; | %N = 3,94 | |
| Encontrado: | %C = 67,6; | %H = 10,6; | %N = 3,9 |
Paso
A3
Se disuelven 1,47 g (4,14 mmol) de sal de
diciclohexilamonio del ácido
O-tetrahidropiranil-L-láctico
(Ejemplo 4, Paso A2) en 15 ml de acetato de etilo y 5 ml de
KHSO_{4} 1M. Se separan las fases, se lava en neutro la fase de
acetato de etilo con una disolución al 15% de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el aceite residual, ácido
O-tetrahidropiranil-L-láctico,
(0,64 g, 3,67 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC.
Con agitación constante se añaden 0,79 g (4 mmol) de
2,4,5-triclorofenol y 0,79 g (3,85 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida. Se deja reposar la mezcla de reacción
durante 5 horas. Se elimina por filtración la diciclohexilurea
separada y se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. El residuo es de 1,47 g (4 mmol) del
producto [R_{f}(8) = 0,72] que contiene un
1-2% de 2,4,5-triclorofenol
[R_{f}(8) = 0,62] y diciclohexilurea [R_{f}(8) =
0,55].
Paso
A4
Se disuelven 0,72 g (2 mmol) de
2,4,5-triclorofenil éster del ácido
O-tetrahidropiranil-L-láctico
(Ejemplo 4, Paso A3) y 0,55 g (1,5 mmol) de
L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 1, Paso A3) en 5 ml de dimetilformamida. Se deja
reposar la mezcla de reacción durante toda la noche, luego se
evapora a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se disuelve el
residuo en 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de KHSO_{4} 1M, se lava
en agua neutra la capa de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de
sodio anhidro y se evapora a 2,0-2,5 kPa. Se frota
el residuo con éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en
un desecador a vacío.
Redimiento: 0,58 g (1,11 mmol, 74%)
R_{f}(1) = 0,60
Paso
A5
Se disuelven 0,525 g (1 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-lactil-L-tirosil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 4, Paso A4) en 5 ml de acetona y se saponifica
con hidróxido de sodio 1M en presencia del indicador timolftaleína.
El tiempo de reacción es de aproximadamente 3 horas. A continuación,
se neutraliza la mezcla de reacción con KHSO_{4} 1M y se elimina
por destilación la acetona a una presión de 2,0-2,5
kPa. Después de añadir 5 ml de agua, se ajusta el pH del residuo con
hidróxido de sodio 1M hasta un valor de 8-9, se
extrae con 5 ml de dietil éter y se acidifica con KHSO_{4} 1M
hasta aproximadamente pH = 3. Se extrae el aceite separado con 3 x 5
ml de acetato de etilo, las soluciones combinadas de acetato de
etilo se lavan con agua neutra, se secan sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporan a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Se frota el residuo con dietil éter, se filtra, se lava con dietil
éter y se seca en un desecador a vacío.
Rendimiento: 0,34 g (0,67 mmol, 67%)
R_{f}(4) = 0,30
[\alpha]_{D} = -51,8º (c=0,5,
metanol)
El espectro de masas FAB (508
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Ejemplo
5
Paso
1
A partir de 0,26 g (0,5 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-lactil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alanina
(Ejemplo 5, Paso A4) y 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4), aplicando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4, Paso 1 y utilizando las cantidades
proporcionales de reactivos y disolventes, se acoplan los
componentes y se aísla el producto final.
Rendimiento: 0,11 g (0,14 mmol, 30%)
R_{f}(1) = 0,55
El espectro de masas FAB (765
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se transforman 0,10 g (0,13 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 5, Paso 1) por medio del método
aplicado en el Ejemplo 4, Paso 2.
Rendimiento: 0,03 g (0,05 mmol, 42%)
R_{f}(4) = 0,35
HPLC: k' = 3,52
El espectro de masas FAB (551
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
9,60 (t, 1H, HC=O); 9,14 (s, 1H, ArOH); 8,12 (d, 2H, 2xNH); 8,02 (d,
1H, NH); 7,57 (d, 1H, NH); 6,90 (dm, 2H, ArH); 6,59 (dm, 2H, ArH);
5,40 (ancho, 1H, OH); 4,52 (m, 1H, NCH); 4,43 (m, 1H, NCH); 4,10 (m,
2H, 2xNCH); 3,90 (q, 1H, OCH); 3,00-2,40 (m, 4H,
2xCH_{2}); 1,80-1,00 (m, 5H, 2xCH_{2}, CH); 1,17
(d, 3H, CH_{3}); 1,08 (d, 3H, CH_{3}); 0,85 (d, 3H, CH_{3});
0,82 (t, 3H, CH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue.
Compuesto
A
Paso
A1
Se condensan 3,06 g (10 mmol) de
hidrogenooxalato de metil
L-isoleucil-L-alaninato
(Ejemplo 3, Paso A4) y 4,94 g (10 mmol) de
2,4,5-triclorofenil éster de
benziloxicarbonil-L-tirosina de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Paso A2, utilizando
cantidades proporcionales de reactivos y disolventes.
Rendimiento: 3,75 g (7,3 mmol, 73%)
R_{f}(5) = 0,80
Pto. fus.: 167-169ºC
[\alpha]_{D} = -36,8º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{7}
(513,354)
| Calculado: | %C = 63,14; | %H = 6,87; | %N = 8,18 | |
| Encontrado: | %C = 62,0; | %H = 6,8; | %N = 8,15 |
Paso
A2
Se disuelven 3,6 g (7 mmol) de
benziloxicarbonil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 5, Paso A1) en 70 ml de dimetilformamida y se
hidrogena en presencia de 0,15 g del catalizador Pd/C. Al final de
la reacción [R_{f}(6) = 0,20] se elimina por filtración el
catalizador y se evapora el filtrado a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo con dietil éter, se
filtra el precipitado, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 2,33 g (6,16 mmol, 88%)
R_{f}(7) = 0,50
Paso
A3
Se disuelven 0,57 g (1,5 mmol) de
L-tirosil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 5, Paso A2) y 0,54 g (1,5 mmol) de
2,4,5-triclorofenil éster de ácido
O-tetrahidropiranil-L-láctico
(Ejemplo 4, Paso A3) en 5 ml de dimetilformamida. Se deja reposar la
solución durante 4 horas, luego se evapora a 2,0-2,5
kPa. Se disuelve el residuo en 10 ml de acetato de etilo, se lava
con 3 x 5 ml de KHSO_{4} 1M y 3 x 5 ml de agua, se seca sobre
sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. El residuo es un aceite (0,8 g)
[R_{f}(1) = 0,55] que se utiliza directamente en el
siguiente paso.
\newpage
Paso
A4
Se saponifican 0,8 g (1,5 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-lactil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alanilato
de metilo (Ejemplo 5, Paso A3) de acuerdo con el método aplicado en
el Ejemplo 4, Paso A5, utilizando las cantidades proporcionales de
reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,37 g (0,71 mmol, 47%)
R_{f}(4) = 0,70
[\alpha]_{D} = -56,05º (c=0,5,
metanol)
El espectro de masas FAB (552
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Ejemplo
6
Paso
1
Se acoplan 0,21 g (0,5 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-fenillactil-L-valil-L-alanina
(Ejemplo 6, Paso A5) y 0,13 g (0,5 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4) de acuerdo con el método descrito
en el Ejemplo 1, Paso 1, utilizando las cantidades proporcionales de
reactivos y disolventes, luego se aísla el producto final.
Rendimiento: 0,17 g (0,25 mmol, 50%)
R_{f}(1) = 0,65
El espectro de masas FAB (664
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se disuelven 0,1 g (0,15 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 6, Paso 1) en 2 ml de ácido
trifluoroacético y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2
horas, luego se diluye la mezcla con 10 ml de diisopropil éter y se
deja reposar en el refrigerador durante 3 horas. Se filtra el
precipitado formado, se lava con diisopropil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,03 g (0,06 mmol)
R_{f}(5) = 0,40
HPLC: k' = 4,46
El espectro de masas FAB (450
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
9,50 (ancho, 1H, HC=O); 8,25 (d, 1H, NH); 8,16 (d, 1H, NH); 7,52 (d,
1H, NH); 7,20 (m, 5H, ArH); 4,38 (m, 1H, HCO);
4,20-4,05 (m, 3H, 3xNCH); 3,00 (dd, 1H, CH); 2,75
(dd, 1H, CH); 2,40 (d, 2H, CH_{2}); 1,90 (m, 1H, CH);
2,00-1,00 (m, 2H, CH_{2}); 1,12 (d, 3H, CH_{3});
0,75 (d, 3H, CH_{3}); 0,70 (d, 3H, CH_{3})
Se puede preparar las materias primas como
sigue.
\newpage
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 3,32 g (20 mmol) de ácido
L-fenilláctico en 40 ml de metanol anhidro, se
añaden 0,02 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se coloca
a reflujo. Al final de la reacción [R_{f}(8) = 0,55
(éster), 0,10 (ácido)] se evapora la mezcla a una presión de
2,0-2,5 kPa, se disuelve el residuo en 20 ml de
acetato de etilo, se lava con agua neutra, se seca sobre sulfato de
sodio anhidro y se evapora a una presión de 2,0-2,5
kPa. El residuo es un aceite (3,02 g, 16,7 mmol, 83%)
[R_{f}(8) = 0,55], que supuestamente es el producto del
título.
Paso
A2
Se disuelven 3,0 g (16,65 mmol) de
L-fenillactato de metilo (Ejemplo 6, Paso A1) en 30
ml de diclorometano. Con agitación y enfriamiento con hielo se
añaden 2,0 g (21,8 mmol) de 3,4-dihidropirano y 0,5
ml de HCl/EtOAc (0,11-0,15 g/ml) y se deja reposar
la solución durante toda la noche. Luego se diluye la mezcla de
reacción con 25 ml de diclorometano, se lava con 2 x 10 ml de agua,
2 x 10 ml con una disolución al 5% de NaHCO_{3} y con 2 x 10 ml de
agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una
presión de 2,0-2,5 kPa. El aceite residual es
O-tetrahidropiranil-L-fenillactato
de metilo [R_{f}(8) = 0,60, rendimiento: 3,8 g (14,4 mmol,
86%)] que se disuelve en 50 ml de metanol y se saponifica con
hidróxido de sodio 1M en presencia del indicador timolftaleína [el
tiempo de reacción asciende hasta aproximadamente 4 horas,
R_{f}(8) = 0,45 (ácido)]. Se neutraliza la mezcla de
reacción con KHSO_{4} 1M y se elimina por destilación el metanol a
una presión de 2,0-2,5 kPa. La solución acuosa
residual se transforma en alcalina con hidróxido de sodio 1M
(1-2 ml), se extrae con 5 ml de dietil éter, se
acidifica con KHSO_{4} 1M (pH = 3-4) y se extrae
con 3 x 10 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados de
acetato de etilo se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporan a una presión de 2,0-2,5 kPa.
El aceite residual es ácido
O-tetrahidropiranil-L-fenilláctico
[R_{f}(8) = 0,45, rendimiento: 3,92 g (9,09 mmol, 63%)],
que se disuelve en 15 ml de dietil éter, luego se añaden 1,8 ml (9
mmol) de diciclohexilamina y se deja reposar la solución en el
refrigerador durante toda la noche. Se filtra el producto
precipitado, se lava con dietil éter y se seca al aire.
Rendimiento: 3,45 g (8 mmol, 57%)
Pto. fus.: 147ºC
[\alpha]_{D} = -8,96º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{28}H_{41}NO_{4}
(431,596)
| Calculado: | %C = 72,35; | %H = 9,58; | %N = 3,24 | |
| Encontrado: | %C = 72,5; | %H = 9,65; | %N = 3,0 |
Paso
A3
Se disuelven 1,7 g (4 mmol) de sal de
diciclohexilamonio del ácido
O-tetrahidropiranil-fenilláctico
(Ejemplo 6, Paso A2) en 15 ml de acetato de etilo y 5 ml de
KHSO_{4} 1M. Se separan las fases, se lava en neutro la fase de
acetato de etilo con una solución al 15% de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una presión de
2,0-2,5 kPa. Se disuelve el residuo aceitoso en 5 ml
de tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC. Con agitación constante se
añaden 0,87 g (4,4 mmol) de 2,4,5-triclorofenol y
0,86 g (4,2 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, luego se deja reposar
la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 horas. Se elimina
por filtración la diciclohexilurea precipitada y se evapora el
filtrado a una presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el
residuo con n-hexano, se filtra, se lava con
n-hexano y se seca al aire.
Rendimiento: 0,92 g (2,14 mmol)
R_{f}(8) = 0,73
Pto. fus.: 110-116ºC
Análisis para C_{20}H_{19}O_{4}Cl_{3}
(429,723)
| Calculado: | %C = 55,90; | %H = 4,46; | %N = 24,75 | |
| Encontrado: | %C = 56,7; | %H = 4,8; | %N = 24,1 |
Paso
A4
A partir de 0,55 g (1,9 mmol) de
hidrogenooxalato de metil
L-valil-L-alaninato
(Ejemplo 1, Paso A1) y 0,82 g (1,9 mmol) de
2,4,5-triclorofenil éster del ácido
O-tetrahidropiranil-fenilláctico
(Ejemplo 6, Paso A3) y utilizando las cantidades proporcionales de
reactivos y disolventes, se aplica el procedimiento descrito en el
Ejemplo 4, Paso A4 para la condensación de los componentes y el
aislamiento del producto, salvo que se frota el residuo de
evaporación con éter de petróleo.
Rendimiento: 0,6 g (1,43 mmol, 75%)
R_{f}(1) = 0,55
Pto. fus.: 124-125ºC
[\alpha]_{D} = -39,8º (c=1,
metanol)
Análisis para C_{23}H_{34}N_{2}O_{6}
(434,518)
| Calculado: | %C = 63,57; | %H = 7,89; | %N = 6,45 | |
| Encontrado: | %C = 64,0; | %H = 8,15; | %N = 6,5 |
Paso
A5
Se disuelven 0,46 g (1,1 mmol) de
O-tetrahidropiranil-L-fenillactil-L-valil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 6, Paso A4) en 5 ml de acetona y se saponifica
con hidróxido de sodio 1M en presencia del indicador timolftaleína.
El tiempo de reacción es de aproximadamente 3 horas. Luego se
neutraliza la mezcla de reacción con KHSO_{4} 1M y se elimina por
destilación la acetona a una presión de 2,0-2,5 kPa.
Se añaden 5 ml de agua al residuo y se ajusta el pH a
8-9 con hidróxido de sodio 1M, luego se extrae la
solución con 5 ml de dietil éter y se acidifica a pH 3 con
KHSO_{4} 1M. Se extrae el aceite separado con 3 x 5 ml de acetato
de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con
agua neutra, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan a
una presión de 2,0-2,5 kPa.
Rendimiento: 0,4 g (1 mmol, 91%) de espuma
solidificada
R_{f}(1) = 0,30
El espectro de masas FAB (421
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Análisis para
C_{22}H_{32}N_{2}O_{6}\cdot1/2H_{2}O (429,519)
| Calculado: | %C = 61,59; | %H = 7,73; | %N = 6,53 | |
| Encontrado: | %C = 61,3; | %H = 7,75; | %N = 6,25 |
Paso
1
Se acoplan 0,24 g (0,6 mmol) de
acetil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alanina
(Ejemplo 7, Paso A2) y 0,16 g (0,6 mmol) de
(3R)-3-amino-4-t-butoxicarbonilbutiraldehído
dietil acetal (Ejemplo 1, Paso B4) y se aísla el producto final de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, utilizando
las cantidades proporcionales de reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,36 g (0,58 mmol, 96%)
R_{f}(5) = 0,75
El espectro de masas FAB (651
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Paso
2
Se transforman 0,19 g (0,3 mmol) del aldehído
peptídico protegido (Ejemplo 7, Paso 1) de acuerdo con el método
aplicado en el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando las cantidades
proporcionales de reactivos y disolventes.
Rendimiento: 0,15 g (95%)
R_{f}(5) = 0,30
HPLC: k' = 3,4
Los espectros de masas FAB y ESI (521
[M+H]^{+}) confirman la estructura supuesta.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta: 12,30 (ancho, 1H, COOH);
9,57 (ancho, 1H, HC=O); 7,99 (d, 1H, NH); 7,98 (d, 1H, NH); 7,96 (d,
1H, NH); 7,87 (d, 1H, NH); 7,02 (dm, 2H, ArH); 6,62 (dm, 2H, ArH);
4,45 (m, 2H, 2xNCH); 4,21 (m, 2H, 2xNCH); 3,00-2,40
(m, 4H, 2xCH_{2}); 1,74 (s, 3H, CH_{3}CO);
2,00-1,00 (m, 3H, CH, CH_{2}); 1,15 (d, 3H,
CH_{3}); 0,85 (d, t, 6H, 2xCH_{3})
Se pueden preparar las materias primas como
sigue:
Compuesto
A
Paso
A1
Se disuelven 1,9 g (5 mmol) de
L-tirosil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 5, Paso A2) en 15 ml de piridina anhidra, se
enfría a 0ºC, luego con agitación constante se introduce 1,0 ml de
anhídrido acético. Se agita la mezcla de reacción sin enfriamiento
durante 2 horas, luego se evapora a 2,0-2,5 kPa. Se
disuelve el residuo en 25 ml de acetato de etilo, se lava con agua
neutra, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a una
presión de 2,0-2,5 kPa. Se frota el residuo sólido
con dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 1,5 g (3,56 mmol, 71%)
R_{f}(6) = 0,60
[\alpha]_{D} = -39,3º (c=1,
metanol)
Análisis para
C_{21}H_{31}N_{3}O_{6}\cdot1/2H_{2}O (430,490)
| Calculado: | %C = 58,59; | %H = 7,49; | %N = 9,76 | |
| Encontrado: | %C = 58,0; | %H = 7,3; | %N = 9,4 |
Paso
A2
Se disuelve 1,0 g (2,37 mmol) de
acetil-L-tirosil-L-isoleucil-L-alaninato
de metilo (Ejemplo 7, Paso A1) en 10 ml de metanol y se saponifica
con hidróxido de sodio 1M en presencia del indicador timolftaleína.
Se concentra la mezcla de reacción a 3-5 ml a una
presión de 2,0-2,5 kPa, se diluye el concentrado con
10 ml de agua, se acidifica con KHSO_{4} 1M a un pH 3, se extrae
con 3 x 10 ml de n-butanol saturado con agua, las
soluciones combinadas de n-butanol se lavan con 3 x
10 ml de agua saturada con n-butanol y se evapora a
una presión de 2,0-2,5 kPa. Se cristaliza el residuo
con dietil éter, se filtra, se lava con dietil éter y se seca en un
desecador a vacío.
Rendimiento: 0,70 g (1,72 mmol, 73%)
R_{f}(7) = 0,55
[\alpha]_{D} = -24,5º (c=1,
metanol)
El espectro de masas FAB (408
[M+H]^{+}) confirma la estructura supuesta.
Análisis para
C_{20}H_{29}N_{3}O_{6}\cdot1/2H_{2}O (416,464)
| Calculado: | %C = 57,67; | %H = 7,26; | %N = 10,09 | |
| Encontrado: | %C = 57,65 | %H = 7,3; | %N = 9,5 |
Claims (7)
1. Derivados de
(3R)-3-amino-4-carboxibutiraldehído
de fórmula general (I),
donde
- X
- representa un alquiloxicarbonilo(C_{1-4}), un grupo fenil(alquiloxi(C_{1-2} ))carbonilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilcarbonilo(C_{1-4}) o un grupo fenil(alquil(C_{1-3}))carbonilo opcionalmente sustituido,
- n
- representa 1 ó 0,
- Y
- representa, en el caso de n=1, un tetrapéptido de fórmula general Y_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un tripéptido de fórmula general Y_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un dipéptido de fórmula general Y_{2}-Y_{1} o un residuo de aminoácido de fórmula general Y_{1}, o en el caso de n=0, un \alpha-hidroxiacil-tripéptido de fórmula general Q_{4}-Y_{3}-Y_{2}-Y_{1}, un \alpha-hidroxiacil-dipéptido de fórmula general Q_{3}-Y_{2}-Y_{1} o un residuo de \alpha-hidroxiacil-aminoacilo de fórmula general Q_{2}-Y_{1},
- \quad
- donde
- Y_{1}-Y_{4} representan un residuo seleccionado de entre el grupo formador por los siguientes L o D aminoácidos: alanina, aloisoleucina, ciclohexilglicina, fenilalanina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ácido pipecólico, prolina, tirosina y valina, y
- Q_{2}-Q_{4} representan un grupo acilo seleccionado de entre los siguientes \alpha-hidroxiácidos de configuración R o S: ácido 2-cicloheptil-2-hidroxiacético, ácido 2-ciclohexil-2-hidroxiacético, ácido 3-ciclohexilláctico, ácido 3-fenilláctico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metilvalérico, ácido mandélico o ácido láctico,
y las sales de los mismos formadas
con bases orgánicas o
inorgánicas.
2.
(3R)-3-(acetil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído
y las sales del mismo formadas con bases orgánicas o
inorgánicas.
3.
(3R)-3-(etoxicarbonil-L-alanil-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino)-4-carboxibutiraldehído
y las sales del mismo formadas con bases orgánicas o
inorgánicas.
4.
(3R)-3-[(2S)-(2-hidroxipropionil)-L-tirosil-L-valil-L-alanilamino]-4-carboxibutiraldehído
y las sales del mismo formadas con bases orgánicas o
inorgánicas.
5. Composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula general (I),
caracterizada porque los significados de X, n e Y son tal
como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma que se mezcla adicionalmente con los vehículos
y aditivos comúnmente utilizados en la industria farmacéutica.
6. Compuestos de fórmula general (I),
caracterizados porque los significados de X, n e Y son tal
como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos para su utilización como medicamento.
7. Utilización de los compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de pacientes que padecen de
trastornos o enfermedades relacionadas directa o indirectamente con
la liberación de IL-1\beta en el organismo, que
consisten en inflamaciones tales como artritis, colitis, hepatitis,
glomerulonefritis, miocarditis o choque séptico.
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